DD219194A5 - Verfahren zur herstellung kristalliner benzothiazindioxid-salze - Google Patents
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Abstract
Die wasserloeslichen Ethylendiamin-, Monoethanolamin- und Diethanolamin-Salze von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wurden hergestellt. Diese neuen kristallinen Salze sind in der Therapie als nicht-steroidale anti-arthritische Mittel brauchbar.
Description
Verfahren- zur Herstellung kristalliner Benzothiazindioxid-
Salze - - ' ' -'.-
Anwendungsgebiet der Erfindung ;
Die Erfindung bezieht sich auf neue und brauchbare Benzothiazindioxid-Salze. Spezieller ist sie mit bestimmten neuen kristallinen, nicht-hygroskopischen/ wasserlöslichen Salzen von N- (6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid befaßt/ die von besonderem Wert im Hinblick auf ihre einzigartige Kombination chemotherapeutischer, und physikalischer Eigenschaften sind..
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche gemacht, neue und bessere entzündungshemmende Mittel zu erhalten. Größtenteils gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese und das Testen verschiedener Steroid-Verbindungen, wie die Corticosteroide, oder nicht-stefoider Verbindungen saurer Natur,' wie Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, darunter ein
neues, alsPiroxicam bekanntes Mittel. Die letztere Substanz ist ein Vertreter aus-einer Klasse entzündungshemmender 4-·. Hydroxy-2H-1 ,^-benzothiazin-S-carboxamid-i,1-dioxide, beschrieben und beansprucht in der US-PS 3 591 584. Doch bei der andauernden Suche nach verbesserten entzündungshemmenden Mitteln besteht ein deutlicher Bedarf an anti-arthritischen Mitteln mit hoher Wasserlöslichkeit und anderen wünschenswerten Eigenschaften und insbesondere angepaßt an orale, topische oder parenterale Verabreichung. In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 66.459A, veröffentlicht am 8. Dezember 1982, sind die Ethylendiamin—, Monoethanolamin- und Diethanolamin-Sal-ze von Piroxicam offenbart.
ν -
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung .
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß bestimmte neue kri- /"' . stalline., nicht-hygroskopische, wasserlösliche Basensalze- von N- (6-Methyl-2-pYrid.yl)i-2-mefhyl-4-hydroxy-2H-l , 2-benzothiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid als laicht-steroidale therapeutische Mittel zum Lindern schmerzhafter Entzündungszustände brauchbar 'sind, wie sie z.B. durch rheumatoide Arthritis verursacht werden. Die erfindungsgemäßen neuen Salze werden ausgewählt aus der Gruppe.bestehend aus den Ethylendiamin-, Monoethanolamin- und Diethanolamin-Salzen von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-
i ' -',
hydroxy-2H-1,2-benzothxazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das eine
saure Verbindung der Formel ·
ist,.Worin R 6TMethyl-2-pyridyl ist. Die neuen Ethylendiamin-, Monoethanolamin- und Diethanolamin-Salze der Erfindung sind kristalline, nicht-hygroskopische, rasch sich auflösende Feststoffe mit hoher Wasserlöslichkeit und besitzen außerdem aus-
gezeichnete chemische und physikalische Stabilität. ,Daher sind sie besonders wertvoll als nicht-steroidale therapeutische. Mittel zur Behandlung schmerzhafter Entzündungszustände, insbesondere solcher, die durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, und eignen sich besonders zur Verwendung in verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen, einschließlich solchen, die für orale, topische oder parenterale Verabreichung ausgelegt sind. Das Diethanolamin-Salz ist das am meisten bevorzugte Salz der ^Erfindung.
Nach dem zur.Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Salze angewandten Verfahren wird N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit wenigstens einer äquivalenten Molmenge einer organischen Aminbase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamin, Monoethanolamin und Diethanolamin, zusammengebracht. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie Wasser,oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropariol, usw., oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylerichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylendichlorid und s-Tetrachlorethan usw., durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich von etwa 200C bis zu etwa 100 0C liegt, für eine Zeitspanne von etwa 0,25 bis etwa 1 h. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Salz-Produkt leicht in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. zunächst durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch, darauf durch Verreiben des anfallenden festen Rückstands oder des rohen Konzentrat-Produkts mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Ethylacetat/Chloroform usw. Andererseits kann man auch die Notwendigkeit der Isolierung.vermeiden, indem man wässrige- Lösungen des Salzes, wie in situ gebildet, durch geeignete Einstellung der Konzentration der Lösung verwendet.
Die zur Herstellung der neuen Salze dieser Erfindung erforderlichen Ausgangsmaterialien sind alle bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist N- (6-Methy1-2-pyridyl) ^-methyl^-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in der US-PS 3 591
584 von J. G. . Lombardi'nο . sowie in der Veröffentlichung von J. G. Lombardino et al. im Journal-of Medicinal Chemistry, Bd. 16, S-. ( 493 (1973), einschließlich die Gesamtsynthese aus leicht zugänglichen organischen Materialien, beschrieben. Die zur Herstellung der neuen Amin-Additionssalze dieser Erfindung eingesetzten Amin-Basen sind alle im Handel erhältliche Materialien.
Die N- (_6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydrdxy-2H-1 , 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-Salze der Erfindung sind leicht an die therapeutische Verwendung als anti-arthritische Mittel angepaßt. Beispielsweise zeigt das Diethanolamin-Salz yon N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4^hydroxy-2Hl-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, ein typisches und bevorzugtes Mittel der Erfindung, entzündungshemmende Aktivität im Carrageenaninduzierten Rattenpfotenödem-Standardtest (beschrieben von CA. Winter et al.', Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , Bd. 111, S. 54 4 (1962)), wo es, 'wie gefunden wurde, eine beträchtliche Hemmung beim Anschwellen bei einem Dosisgehalt von 33 mg/kg, auf oralem Wege verabreicht, verursacht. Die hier beschriebenen Benzothiazindioxid-Salze zeigen zusätzliche Vorteile.. Beispielsweise ist, obgleich N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid als solches sehr schlecht wasserlöslich ist, das Diethanolamin s al ζ von N- (6-Methyl-2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid leicht blitzlöslich (d.h. sofort löslich) in dem Lösungsmittel und sollte daher nach oraler Verabreichung rascher in den Blutstrom absorbiert werden, als das entsprechende,weniger lösliche Calciumsalz oder sogar das wasserfreie Natriumsalz der speziellen Verbindung (die beide nach der bereits in der US-PS 3 591 584 angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden). Zudem liefert dieses spezielle Salz eine wasserklare, bequem zusammenzustellende stabile wässrige Lösung selbst bei relativ hohen Konzentrationsgehalten >ίθ mg/ ml)>. Die anderen Salze der Erfindung liefern auch ähnliche Ergebnisse.. Dies ist eine wirklich über-, raschende Tatsache, wenn man berücksichtigt/ daß da^s Triethanolam-insal-z von N-( 6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1 , 2-benzothiazin-3-c.arboxair.id-1 ,1 -dioxid hygroskopisch und schwer
zu isolieren ist und daß das einfache Ammoniumsalz sich als höchst instabil erwiesen hat, wenn es Trocknungsbedingungen unter Vakuum unterworfen wird. Ferner ist das entsprechende Natriumsalz ι auch hygroskopisch und in Wasser schlecht löslich. Andererseits sind die erfindungsgemäßen neuen Salze alle kristalline, nicht-hygroskopische Feststoffe, die daher in hochreiner Form leicht isoliert werden. Diese besonderen Eigenschaften erleichtern weiter die Massenverarbeitung der Salze zu fertigen pharmazeutischen Dosierungsformen, die besonders angepaßt sind an die Verwendung bei entweder oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung usw. Zudem-steuert ihre relativ kurze Plasma-Halbwertszeit, verglichen mit dem entsprechenden 6-Desmethyl-Analogon (das Piroxicam ist), noch einen weiteren Vorteil bei, wenn solche akuten Human-Erkrankungszustände,. wie Schmerzen und dergleichen, behandelt werden. .
Die hier beschriebenen Salze-können als anti-arthritische Mittel nach jedem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Salze in Dosen im Bereich von etwa 5,0 bis zu etwa 1000 mg pro Tag verabreicht, wenngleich notwendigerweise Schwankungen eintreten werden, in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu Behandelnden und dem speziell gewählten Verabreichungsweg. Eine Dosierung im Bereich von etwa 0,08 mg bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag wird gewöhnlich bevorzugt/ wenngleich Schwankungen in Abhängigkeit von der Einzelreaktion auf das Medikament sowie von der Art der pharmazeutischen Zusammenstellung und der Zeitabstände, in denen eine .' solche Verabreichung durchgeführt wird, eintreten können. In manchen Fällen können Dosierungen unter der Untergrenze des vorerwähnten Bereichs angemessen sein, während in anderen Fällen höhere Werte angewandt werden können, unterteilt in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg.
Die erfindungsgemäßen Salze können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach den zuvor angegebenen verschiedenen Verabreichungswegen in einer breiten Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können
mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von,Tabletten, ^Kapseln, weichen und harten Rauten-, Rundpastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Balsam, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Lösungen und Suspensionen,, Injektionslösungen, Elixieren, Sirup und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene -'nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Ferner können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen liegen die erfin- ; dungsgemäßen Salze in, solchen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% vor. ·
Für orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie mikrokristalliner Cellulose, Natriumeitrat,
'Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln/ wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen, mit Granulierbindemit-' telii, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und /Talkum, oft sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Hartgelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Lösungen und Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden ,. kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen ,. Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspen-
. derenden Mitteln, sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen dieser Aminsalze in Sesam- oder Erdnußöl oder in.wässrigem Propylenglykol oder wässrigem Ethanol, sowie sterile wässrige Lösungen in destil-
Iiertem Wasser verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeignet gepuffert (pH 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht sein. Diese wässrigen Lösungen eignen sich für intravenöse Injektionszwecke. Die öligen Lösungen eignen sich für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke. Außerdem ist es auch möglich, die vorgenannten Amin-Additionssalze topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut oder des Auges mit Hilfe von Cremes, Gelees, Pasten, Salben, Lösungen und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis behandelt werden.
Die Anti-Entzündungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beim zuvor erwähnten Carrageenin-induzierten Ratten-pfotenödem-Standardtest demonstriert. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (mit einem Gewicht von 150-190 g) als Reaktion auf plantare Injektion von Carrageeninbestimmt. Das Carrageenan wird als einprozentige wässrige Suspension (0,05 ml) 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert, der normalerweise in Form einer wässrigen Lqsung gegeben wird. Die Ödembildung wird dann durch Messen des Volumens der injizierten Pfote zu'Beginn sowie 3h nach .der Carrageenin-Injektion ermittelt. Die Volumenzunähme 3 h nach Carrageenin-Injektion stellt die Individualreaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn der Unterschied der Reaktion zwischen den mit Wirkstoff behandelten Tie ren (6 Ratten/Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die den Träger alleine erhält, beim Vergleich mit den Ergebnissen, die durch Standardverbindungen, wie Acetylsalicylsäure, zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide oral verabreicht, signifikant ist.
Zu einer gut gerührten Suspension von 3,0 g (0,00869 Mol) N-'
(6-Methy1-2-pyridyl)-2—methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- / 3-carboxamid-1,1-dioxid in 450 ml Wasser wurden 560 mg (0,00913 Mol) 2-Aminoethanol gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad (unter kräftigem Rühren) etwa 5 min erwärmt. Die so erhaltene grün-gelbe Lösung wurde dann filtriert, um eine kleine Menge Wasserunlösliches zu entfernen, darauf das anfallende Filtrat im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Verreiben des letzteren Materials mit 300 ml eines Chloroform/Ethylacetat (2:3 Volumina)-Lösungsmittelsystems und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur ( 20°C) über Nacht ( 16h) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre ergab dann, einen festen Niederschlag, der anschließend abgenutscht und unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. So wurden letztlich 2,96 g /(84%) des reinen kristallinen Monoethanolaminsalzes von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 193-195°C, erhalten. Das Reinprodukt wurde weiter durch IR-Absorptionsspektren und Elementaranalyse charakterisiert.
•Analyse berechnet für C18H22N4O5S: C 53,20 H 5,46 N 13,79
gefunden . ' : C 52,97 H 5,46- N 13,51 >
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 3,0 g (0,00869 Mol) N-(6-Methyl-2-,pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,^-benzothiazin-S-carboxamid-1,1-dioxid in 450 ml Wasser wurden 960 mg (0,0096 Mol) Diethanolamin gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad weitere 5 min erwärmt. Die so erhaltene gelbe wässrige Lösung wurde dann filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen, darauf das anfallende Filtrat im Vakuum zu einem gelben, viskosen öl als zurückbleibende Flüssigkeit.eingeengt. Behandeln des letzteren Materials mit 300 ml eines Chloroform/Ethylacetat (2:3 Volumina)-Lösungsmittelsystems und anschließendes Rühren,bei Raumtemperatur ( 200C) über Nacht ( 16 h) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre ergab dann einen gelben
kristallinen Niederschlag, der anschließend abgenutscht und unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. So wurden letztlich 2,73 g (70 %) des reinen kristallinen Diethanolaminsalzes von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1^-benzothiazin-B-carboxamid-1,1-dioxid, Schmp. 166-167°C, erhalten. Das Reinprodukt wurde durch IR-Absorptionsspektren und Elementaranalyse weiter charakterisiert.
Analyse berechnet für C30H26N4O6S: C 53,33 H 5,82 N 12,44 gefunden : C 53,00 H 5,31 N 12,41
Zu einer Suspension von 3,0 g (0,0O869 Mol) N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 4 50 ml Wasser wurden 550 mg (0,00913 Mol) Ethylendiamin (0,61 ml) unter Rühren gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad (mit fortgesetztem kräftigem Rühren) 5 min erwärmt. Die so erhaltene warme wässrige Lösung wurde dann filtriert, um eine kleine Menge Unlösliches zu entfernen, darauf das anfallende Filtrat im Vakuum zu einem harzartigen grün-gelben öl als Rückstand eingeengt. Verreiben des letzteren Materials mit 300 ml eines Ethylacetat/Chloroform (3:2 Volumina) -Lösungsmittelsystems und anschließendes Rühren bei Raum-; temperatur ( 20°C) über Nacht ( 16 h).unter trockener Stickstof fatmosphäre ergab dann einen gelben festen Niederschlag, der anschließend abgenutscht und unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. So wurden letztlich 2,88 g (82 %) des reinen kristallinen Ethylendiaminsalzes von N- (6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1^-benzothiazin-S-carboxamid-i,1-dioxid, Schmp. 185-187°C, erhalten. Das Reinprodukt wurde durch IR-Absorptionsspektren und Elementaranalyse weiter charakterisiert.
Analyse berechnet für C1RH ,N1-O11S: C 53,33- H 5,75 N 17,27 gefunden ' ~ : C 53,05 H 5,65 N 16,92.
Beispiel 4 ; '
Eine trockene feste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch 'Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt: .
Ethylendiamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5/88
mikrokristalline Cellulose . 34,00
Maisstärke, U.S.P. 9,08
Magn'esiumstearat .1,04
Nachdem die getrocknete Zusammensetzung gründlich gemischt /ist, werden aus dem anfallenden Gemisch Tabletten gepreßt, jede Tablette von solcher Größe, daß sie 5 mg des aktiven Bestandteils enthält. Andere Tabletten werden auch in ähnlicher Weise hergestellt, die 10, 25 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem lediglich die geeignete Menge des Tablettengemischs in jedem Falle verwendet wird.
Beispiel 5 . : '
Eine trockene, feste, pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Zusammenbringen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Monoethanolamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 59,21
Dicalciumphosphat, wasserfrei 230,10
Maisstärke, U.S.P. . " . 32,50
Natriumlaurylsülfat 0,32
Magnesiumstearat · . 2,87
Das so hergestellte getrocknete feste Gemisch wird dann gründ-
lieh bewegt, um ein pulverförmiges Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist. Hartgelatine (Nr. 2)-Kapseln, die die pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, werden dann hergestellt, indem eine ausreichende Materialmenge in jedem Fall verwendet wird, um jede Kapsel mit 5Ö mg des aktiven Bestandteils zu versorgen.
Eine wässrige Propylenglykol-Lösung, die das Diethanolamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid enthält, wird durch Lösen der letzteren Verbindung in Propylenglykol - Wasser (1:4 auf Gewichtsbasis), 1 Gew.-% Trinatriumphosphat enthaltend und auf einen in Erscheinung tretenden pH von 8,0 eingestellt, hergestelltDie verwendete Menge der Verbindung ist so, daß die anfallende lösung 5 mg des aktiven Bestandteils pro ml Lösung enthält. Die Lösung wird dann durch Filtrieren durch eine Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,2 ^m sterilisiert. Die so erhaltene sterile wässrige Propylenglykol-Lösung eignet sich dann für intramuskuläre Verabreichung an Tiere.
Beispiel 7
Eine wässrige, injizierbare Lösung wird hergestellt, indem zuerst 1 Gew.-Teil des Monoethanolarain-Salzes von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit 2,5 Gewichtsteilen Dinatriumphosphat mit Mörser und Pistill innig zusammengemischt werden. Das so erhaltene verriebene, trockene Gemisch wird dann mit Ethylenoxid sterilisiert und darauf aseptisch in Ampullen eingebracht und verschlossen. Für intravenöse Verabreichung wird eine ausreichende Menge destillierten Wassers vor Verwendung in jede der gefüllten Ampullen gebracht, um letztlich eine Lösung zu liefern, die 10 mg des aktiven Bestandteils pro ml injizierbarer Lösung enthält.
Eine Tablettenzusanunenstellung wird durch Zusammenmischen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:
Monoethanolamiinsalz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-
4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 23,92
mikrokristalline Cellulose 311,03
modifizierte verkleisterte (vorgelatinierte) Stärke,
N. F. . ' 84,00
Magnesiumstearat 0,945
Natriumlaurylsulfat ' 0,105 ·
Nachdem die getrocknete Zusammensetzung gründlich gemischt ist, werden' aus dem anfallenden, Gemisch Tabletten gepreßt, jede Ta- ', blette; von solcher Größe, daß sie 20 mg des aktiven Bestandteils enthält. Andere Tabletten werden auch ähnlich hergestellt, die 5, 10 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, in_dem lediglich die geeignete Menge der Tablettenmischung in jedem Falle verwendet wird. . ι
Eine Tablettenzusammenstellung wird durch Zusammenmischen der folgenden Bestandteile in den nachfolgend' angegebenen Gewichts-Verhältnissen hergestellt: . ·
Das Monoethanolamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 23,69
Dicalciumphosphat, wasserfrei 113,37
Polyvinylpyrrolidon 50,00
modifizierte, verkleisterte (vorgelatinierte) Stärke,
N.F. ' . . · x 10,00
Magnesiumstearat , 2,6 5
Natriumlaurylsulfat 0,294
Nachdem die getrocknete Zusammensetzung gründlich gemischt ist, werden Tabletten aus dem anfallenden Gemisch gepreßt, jede Tablette von solcher Größe, daß sie 20 mg des aktiven Bestandteils enthält. Weitere Tabletten werden auch in ähnlicher Weise hergestellt, die 5, 10 bzw. 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten, indem lediglich" die geeignete Menge des Tablettengemischs in jedem Falle verwendet wird.
Claims (10)
- P.C. (PH) 6744/GNJErfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen, nichthygroskopischen, wasserlöslichen Ethylendiamin-, Mönoethanolamin- oder Diethanolamin-Salzes von N- (6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hyäroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, gekennzeichnet-dadurch, daß N-(6-Methyl-2^pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1^-benzothiazin-S-carboxamid-i,1-dioxid mit Ethylendiamin, Monoethanolamin oder Diethanolamin umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß wenigstens eine Moläquivalentmenge an Ethylendiamin, Monoethanolamin oder Diethanolamin relativ zu N-(6-Methyl-2-pyridyl) -2-methy 1-4-hydroxy-2H-1 , 2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid eingesetzt wird., ' . 1 .
- 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem polaren protischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durchgeführt wird.' ' ...
- 6. Verfahren nach Punkt -5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
- 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 2O0C bis zu etwa 10O0C durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Ethylendiamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.
- 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Monoethanolamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird. -·
- 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß, das Diethanolamin-Salz von N-(6-Methyl-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-171-dioxid hergestellt wird.
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