JPS6084285A - 結晶性ベンゾチアジンジオキシド塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規且つ有用なベンゾチアジンジオキシド塩に
関する。より詳細には、本発明は化学療法特性及び物理
的特性の特有の組合せの観点から特に価値のあるＮ−（
６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド１．１−ジオキシドの特定の新規な結晶性非吸湿性
水溶性塩に関する。

従来の技術 過去において、新規かつより良い抗炎症剤を得るだめに
種々の試みがなされてきた。その大部分は、コルチコス
テロイドのような種々のステロイド化合物及びフェニル
ブタシン、インドメサシン等の酸性の非ステロイド化合
物の合成と試験であって、その中にピロキシカムとして
知られる新規薬剤が含まれている。ピロキシカムは米国
特許第３５７１５８４号に記載されている一群の抗炎症
性４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルポキサミド１，１−ジオキシドである８しかし、
改良された抗炎症剤の開発において、高度な水溶性と他
の望ましい特性、峙て経口、局所または非経口投与に適
した特性を有する抗関節炎剤の必要性が明らかとなった
。公告されたヨーロッパ特許出願第６６４５９Ａ号（１
９８２年１２月８日公告）において、ピロキシカムのエ
チレンジアミン、モノエタノールアミンおよびジェタノ
ールアミン塩が開示されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明によれば、Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−
２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−６−カルボキサミド１．１−ジオキシドの特定
の新規非吸湿性水溶性塩基塩がリューマチ性関節炎など
で生じるような痛みのひどい炎症を軽減するのに有用で
あることがわかった。本発明の新規項はＮ７（６−メチ
ル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２
Ｉ（−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド１
．１−ジオキシド、すなわち次式の酸性化合物 ２ （式中Ｒは６−メチル−２−ピリジル）のエチレンジア
ミン、モノエタノールアミンおよびジェタノールアミン
塩からなる群より選択されろ。

本発明の新規エチレンジアミン、モノエタノールアミン
及びジェタノールアミン塩は結晶性、非吸湿性であり、
高い水溶性によって急速に溶解し、すぐれた化学的及び
物理的安定性Ｚ有する。したかって、これらの塩は特に
リューマチ性関節炎によってひき起される痛みのひどい
炎症の治療のための非ステロイド治療薬として特に価値
があり、也々の剤形（経口、局所または非経口投与のた
めのものを含む）において使用される。ジェタノールア
ミン塩が本発明のもつとも好ましい塩である。

本発明の新規塩ン製造するのに使用される方法としては
、Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カ
ルボキサミド１．１−ジオキシトン少くとも等モル量の
、エチレンジアミン、モノエタノールアミンおよびジェ
タノールアミンからなる群から選択される有機アミン塩
基と接触させる。この反応は通常、水またはメタノール
、エタノールまたはイソプロパツールのような低級アル
コールのような極性溶媒中で、あるいは塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンおよびＳ−
四塩化エタン等のようなハロゲン化炭化水素溶媒中で行
なわれる。一般に、この反応は約り０℃〜約１００℃の
範囲で約０．２５〜約１時間行なわれる。反応が完了す
ると、所望の塩生成物は従来方法、たとえばまず溶媒を
反応混合物から蒸発させ、得られた固体残渣または粗濃
縮生成物を酢酸エチル／クロロホルム等の適当な溶媒系
で研相することによって容易に単離する。

別法として、反応の場で形成した塩の水溶液の濃度を適
当に調節することによって単離する必要がなくなる。

本発明の新規な塩を製造するに要する出発化合物はすべ
て公知化合物である。たとえば、Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジ
オキシドはＪ、Ｇ。

Ｌａｔｎｂａｒｄｉｎｏの米国特許、第：ｌＳ、５９１
．５８４号およびＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、１６　。

Ｐ４９３（１９７３）［記載され、これらの文献には容
易に入手し得る有機化合物からの全合成が記載されてい
る。本発明の新規なアミン付加塩を製造するのに使用さ
れるアミン塩基はすべて市販の化合物である、 本発明のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−２Ｉ−Ｉ−１，２−ベンゾチアジ
ン−６−カルボキサミド１．１−ジオキシド塩は抗関節
炎剤として治療用に容易に使用できる。たとえば、Ｎ−
（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１．１−ジオキシドのジェタノールアミン塩は本
発明の典型的且つ好適な薬剤であって標準的カラゲニン
誘導ラット後肢浮腫試験において抗炎症活性を示す。（
：　Ｃ、Ａ、Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘ
ｐ。

１１ｉｏ！、Ｍｅｄ、Ｖｏｌ、１１１．Ｐ５４４　（１
９６２）］この試験では、経口投与によって３３１ｎ９
／ｋｌｉｌの投与量で浮腫で充分な阻止が見られた。

ここに記載されたベンゾチアジンジオキシド塩はさらに
有利な点がある。たとえば、たとえＮ−（６−メチル−
２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
’１’、２−ペンツチアジンー６−カルボキサミド１．
１−ジオキシド自体が非常に水溶性に乏しくても、Ｎ−
（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｉ−ｆ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシドのジェタノールアミン塩
は上記溶媒中で容易に瞬間的に溶けるので上記化合物の
相当する可溶性のもつと小さなカルシウム塩または無水
のナトリウム塩（両者は米国特許第３、５９１．５８４
号に示された方法により装造される）よりも経口投与後
血流に吸収されるのが早い。

さらに、この特定の塩は比較的高い湯度レベル（１０ｍ
９／ｍｅ　）でさえも水のように透明な都合好く配合さ
れた安定した水溶液となる。本発明の他の塩も同様の結
果をもたらす。このことは、Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジル）−２−メチル−４、−ヒドロキシ−２Ｉ−Ｉ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド１，１−
ジオキシドのトリエタノールアミン塩が吸湿性で単離が
困難で、簡単なアンモニウム塩が真空下に乾燥条件にさ
らすと高度に不安定になるのが見られることからすれば
本当に驚くべき事実である。さらに、相当するナトリウ
ム塩も吸湿性でわずかしか水に溶けない。

一方、本発明の新規塩もすべて結晶性で非吸湿性の固体
であって、高度忙純粋な結晶形で容易に単離できる。こ
れらの特定の特性はこれらの塩を特に経口、外用または
非経口投与用に適した最終的剤形にバルク加工するのに
適している。さらに、これらの血漿中半減期は相当する
６−ジスメチル同族体（ピロキシカム）に比較して短い
ので痛みなどの急性の症状を処置するのにより好都合で
ある。

ここで述べた塩は上述の経路のいずれかによって抗関節
炎剤として投与できる。一般に、これらの塩は１日当り
約５．０■〜約１０００９の投与範囲で投与されよう、
しかし処置される患者の体重及び症状ならびに選択され
た投与経路に依って必然的に変動するであろう。約ｏ、
ｏａダ〜約１６■／ｋｙ（体重）７日の投与レベルが通
常好ましいが。

医薬に対する個々の反応ならびに投与剤形のタイプ及び
投１’＆行う時間的間隔に依って変化する。

いくつかの場合上記範囲の下限以下の投与レベルが適゛
当であり、他の場合、該範囲以上のレベルが使用され、
より少量ずつの投与量に分けて与えられる。

本発明の塩は単独であるいは医薬用担体と組合せて広範
囲の剤形で上記棟々の経路で投与できる。

すなわち、これらの塩は錠剤、カプセル、軟およヒ硬質
ロセンジ、トローチ、硬質キャンディ−１粉末、噴霧剤
、クリーム、９ｆ薬、生薬、シェリー、ペースト、ロー
ション、軟膏、水溶液および水性懸濁液、注射液、エリ
キシル、シロップ等の形で種々の医薬用不活性担体と組
合せることができる。

そのような担体は固体の希釈剤または充填剤、滅菌水性
媒体および踵々の無毒性有機溶媒である。

さらＩＣ１経口医薬組成物は適当に１を味剤あるいは付
香剤を添加できる。一般に、本発明の塩はこれらの剤形
の中に約０．５〜約９０重量係の濃度範囲で存在する。

経口投与のためには、微結晶セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグ
リシンのような棹々の補助剤を含有する錠剤をでんぷん
、好ましくはとうもろこし、ばれいしよまたはタピオカ
でんぷん、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のよう
な種々の崩壊剤及ヒポリビニルビロリドン、ゼラチンお
よヒアラビアゴムのような顆粒化結合剤といっしょに使
用することができる。さらにステアリン酸マグネシウム
、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤は
しばしば錠剤化の目的のために非常に有用である。同様
なタイプの固体組成物を硬質ゼラチンカプセルの充填剤
として使用することもできる。乳糖および高分子量ポリ
エチレングリコールも好適材料である。経口投与のため
に水溶液および水性懸濁液および／またはエリキシルが
望ましいときは、活性成分を種々の甘味剤または付香剤
、着色剤および所望ならば乳化剤および／または懸濁剤
ケ水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
および種々の同様の組合せのような希釈剤といっしょに
混合することができる。

非経口投与のためには、これらのアミン塩のごま油、落
花生油または水性プロピレングリコールまたは水性エタ
ノール中の溶液および蒸留水中の滅菌水溶液を使用でき
る。水溶液は適当に緩衝化（ＰＨ８）Ｌ、液体希釈剤は
ます等張にすべきである。これらの水溶液は静脈注射に
適している。

さらに上記アミン付加塩は、皮膚や眼の炎症を標準的調
剤によるクリーム、シェリー、ペースト、軟膏、溶液に
よって局所に投与することも可能である。

本発明の化合物の抗炎症活性は上述のカラゲニン誘導ラ
ット後肢浮腫試験で示される。この試験で抗炎症活性は
雄のアルピノラット（体重１５０−１９０．９）の足裏
にカラゲニンを注射して生せしめた後肢の浮腫形成の阻
止係として測定する。

この薬剤を通常水溶液の形で経口投与して１時間後にカ
ラゲニンを１４水溶液として０．０５　ｍｌ注射する。

次いで浮腫形成は最初およびカラゲニン注射の３時間後
に注射された方の足の容積を測定することによって測定
される。カラゲニン注射の３時間後の容量の増加は個々
の反応ビ示す。薬物処理された動物（６匹のラット／群
）と媒体のみ与えられた対照群との間の反応の相違がア
セチルサリチル酸１００　ｍｆ／ｋｆｌまたはフェニル
ブタシン６６、ｍ９　／　ｋ１７のような標準的化合物
を経口投与して得られた結果と比較して有意であれば活
性であると考えられる。

実施例 例１ ４５０ｍ１の水中３．０．ｌｉ’（０，００８６９モル
）のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−
４−ヒドロキシ−２，Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボキサミド１，１−ジオキシドのよく攪拌された
懸濁液に、５６０Ｉｎ９（０，００９１３モル）の２−
アミンエタノールを加え得られた混合物を水蒸気浴上で
約５分間激しく攪拌しながら加熱した。そのようにして
得られた黄緑色の溶液ｗ濾過して少量の水不溶性物質を
除去し、得られたｆ液を真空濃縮してガム状固体とした
。これ乞６ｏｏｍｉのクロロホルムと酢酸エチル（容量
比２：３）の溶媒系で研和し、室温（２０℃）で−晩乾
燥窒素雰囲気下に攪拌し、固体沈殿物を得、これを吸引
ｒ過により回収し、五酸化リン上で高度の真空下に一定
重量になるまで乾燥した。このように、最終的に融点１
９３−１９５℃のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−
２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−６−カルボキシド１，１−ジオキシドを２．９
６ｇ（８４４）得た。この精製された生成物をさらに赤
外線スペクトルと元素分析によって分析した。

元素分析値： Ｃｌ８Ｈ２□Ｎ４０５Ｓトシテ計算値：　Ｃ，５３，２
０；Ｈ，５，４６；Ｎ、１３．７９ 実測値：Ｃ，５２，９７；Ｈ，５，４６；Ｎ、１３．５
１例２ ４５０ｍ１の水中３．０ｇ（０，００８６９モル）のＮ
−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１．１−ジオキシドの懸濁液に９６０ダ（０，
００９６モル）のジェタノールアミンを加え、得られた
混合物を５分間水蒸気浴上で加熱した。得られた黄色水
溶液を次いでｒ過していくつかの不溶性成分ヶ除去し、
得られた：ＩＰ液を真空濃縮して黄色粘稠油状物を残留
油状物として得た。この油状物を３０Ｍのクロロホルム
と酢酸エチル（容量比２：６）の溶媒系で処理し、室温
（２０℃）で−晩（１６時間）乾燥窒素雰囲気下に攪拌
し、黄色結晶を沈殿させ、これを続いて吸引濾過により
回収し、高度な真空下に五Ｉ’Ａ々化リンで一定ｉｔと
なるまで乾燥した。このようにして最終的に２．７３．
９（７０４）のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−２
−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルポキサミドー１，１−ジオキシドの結晶
性ジェタノールアミン塩（融点１６６−１６７℃）を１
１５だ。この精製物乞さらに赤外吸収スペクトルと元素
分析によって分析した。

元素分析値： Ｃ２ｏ■ｌ２ｏＮ、０６Ｓとして計算値：　Ｃ，５３，
３３；Ｈ，５Ｂ２　；Ｎ、１２．４４ 実測値：　Ｃ，５３，００；Ｈ，５，３１；Ｎ、１２．
４１例６ ４５０ｍ／の水中３．０，１０．００８６９モル）のＮ
−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシドの懸濁液に５５０ｍ９（０
，００９１３モル）のエチレンジアミン（０，６１ｍ１
）を攪拌しながら加え、得られた混合物を水蒸気浴上で
連続的に激しく攪拌しながら５分間加熱した。このよう
にして得られた温水溶液を次いで濾過して少量の不溶性
成分を除去し、得られたＰ液を真空下に濃縮してガム状
緑黄色の油状物を残渣として得た。この残渣を６００ｍ
１の酢酸エチルとクロロホルム（容量比３：２）の溶媒
系で研和し、室温（２０℃）で−晩（１６時間）乾燥窒
素雰囲気中で攪拌して黄色固体を沈殿させ、続いてこれ
を吸引濾過により回収し、高度の真空下に五酸化リンで
、重量一定となるまで乾燥した。このようにして最終的
Ｋ　２．８８　ｇ（８２係）のＮ−（６−メチル−２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルポキサミド１，１−ジオ
キシドの精製結晶エチレンジアミン塩（１％Ｌａ１８５
−１８７℃）を得た。この精製生成物をさらに赤外吸収
スペクトルと元素分析によって分析した。

元素分析値： Ｃｌ８Ｈ２３Ｎ５０４Ｓとして計算値：Ｃ，５３，３３
；Ｈ，５，７５；Ｎ、　１７．２７実測値：Ｃ，５３，
０５；Ｈ，５，６５：Ｎ、１６．９２例４ 下記材料ン下記組成の重量割合でブレンドすることによ
り乾燥固体医薬組成物ン得た：Ｎ−（６−メチル−２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオ
キシ・ドのエチレンジアミン塩　５．８８ 微結晶セルロース　３４．００ コーンスターチ（米国薬局方）　９０８ステアリン酸マ
グネシウム　１．０４ 乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、得られた混合物
から錠剤を打錠し、各錠剤を５ダの活性成分を含有する
ような大きさとなるようにした。

適当量の上記錠剤ブレンドを使用することにより各々活
性成分’ｋｌ　０．２５および５ｏｍｇ含む錠剤を同様
に！！！遺した。

例５ 下記材料を下記重量割合でブレンドすることにより乾燥
固体医薬組成物を製造した： Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１１２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシドのモノメタノールアミン
塩　５９２１ リン酸二カルシウム（無水）　２３０．１０コーンスタ
ーチ（米国薬局方）　１２．５０ラウリル硫酸ナトリウ
ム　０．３２ ステアリン酸マグネシウム　２，８７ このように製造した乾燥固体混合物を徹底的に攪拌して
あらゆる点で完全に均一な粉末とした。

各々の場合充分量の材料を使用して上記医薬組成物を含
有する硬ゼラチン（肩２）カプセルをつくり、各カプセ
ルが５０ダの活性成分を含有するよ５にした。

例６ Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−２Ｉ（−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド１，１−ジオキシドのジェタノールアミン
塩を含有するプロピレングリコール水溶前は、この化合
物乞、１重量壬のリン１毀三ナトＩＪウムを含み見掛は
上のＰ　Ｈ８，０に調節されているプロピレングリコー
ルと水（重量比１：４）の混合物に溶解することによっ
て製造した。

使用された化合物の量は得られた溶液がｉ７ｇ当り５７
ｎ９の活性成分を含むような量であった、次いでこの溶
？ｎｏ、２ミリポアサイズのセルロース膜乞通して濾過
することによって滅菌した。このようにして得られた滅
菌プロピレングリコール溶液は動物に筋肉内投与するの
に適している。

例７ １重量部のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドのモノエタノ
ールアミン塩と２．５重量部のリン酸二すトリウムとを
乳鉢と乳棒でまず緊密に混合することによって注射用水
溶液を調製した。

このようにして得られた粉末乾燥混合物を次いでエチレ
ンオキシドで滅菌し、その後無菌的にバイアルに入れ密
封した、静脈注射のためには、使用前に充分量の蒸留水
Ｚ各充填バイアルに加えて最終的に注射用溶液ｍｌ当り
活性成分１０ｍ９ｙａｌ−含有する溶液暑提供する。

例８ 下記組成の材料を下記重址割合でブレンドすることによ
って錠剤配合物が製造された：Ｎ−（６−メチル−２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルポキサミド１．１−ジオ
キシド２３．９２微結晶セルロース　３１１．０３ 変性プレゼラチン化スターチＮ、Ｆ、８４．００ステア
リン酸マグネシウム　０．９４５ラウυル硫酸ナト１ノ
ウム　０．１０５上記乾燥組成物を徹底的にブレンドし
、得られた混合物から打錠し、各錠剤を２０Ｉｖの活性
成分を含有するような大きさにした。各々適当な量の錠
剤ブレンドを使用することにより、同様にして各々錠剤
当り５，１０および１５■の活性成分を含む他の錠剤を
製造した。

例９ 下記材料を下記組成の重量割合で使用することにより錠
剤配合物ン製造した： Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシドのモノエタノールアミン
塩　２３．６９ リン酸二カルシウム（無水”）　１１３．３７ポリビニ
ルビロリドン　５０．００ 変性プレゼラチン化スターチ（Ｎ、Ｆ）　１０．００ス
テアリン酸マグネシウム　２．６５ ラウリル硫酸ナトリウム　０．２９４ 乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、得られた混合物
を打錠して各錠剤が２０ｍｇの活性成分を含有するよう
な大きさにした。さらに同様にして各々適当な量の錠剤
ブレンドを使用して各錠剤当り各々５，１０および５０
１＋ｌｆ？の活性成分２含む錠剤をつくった。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチ
   ル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
   ３−カルボキサミド１．１−ジオキシドのエチレンジア
   ミン、モノエタノールアミンおよびジェタノールアミン
   塩からなる群より選択された結晶性非吸湿性水溶性有機
   アミン塩。 （２）　エチレンジアミン塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （３）モノエタノールアミン塩である特許請求のｆ＃、
   Ｉ２１ｉ第１項記載の化合物。 （４）　ジェタノールアミン塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ＋５１Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−２−メチル
   −４−ヒドロキシ−２Ｍ−１，２−ベンゾチアジン−３
   −カルボキサミド１．１−ジオキシドのエチレンジチミ
   ン、モノエタノールアミンおよびジェタノールアミン塩
   からなる群より選択された結晶性非吸湿性水溶性有機ア
   ミン塩および医薬として適当な担体からなる関節炎治療
   用組成物。 （６）化合物がＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−２
   −メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
   ジン−６−カルボキシアミド１．１−ジオキシドのジェ
   タノールアミン塩である特１ｆｆ請求の範囲第５項記載
   の組成物。