DD227964A5 - Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern Download PDF

Info

Publication number
DD227964A5
DD227964A5 DD84266851A DD26685184A DD227964A5 DD 227964 A5 DD227964 A5 DD 227964A5 DD 84266851 A DD84266851 A DD 84266851A DD 26685184 A DD26685184 A DD 26685184A DD 227964 A5 DD227964 A5 DD 227964A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
carbon atoms
ethenylphenyl
hydrogen
ethyl
oxamate
Prior art date
Application number
DD84266851A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl G Grozinger
James T Oliver
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of DD227964A5 publication Critical patent/DD227964A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diazin-Ethylphenyloxamid-saeuren und -estern fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen fuer die Behandlung immunologischer, inflammatorischer und allergischer Erkrankungen wie allergisches Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Heuschnupfen, Nesselfieber, Nahrungsmittelallergien und aehnlichem, die auch oral wirksam sind. Erfindungsgenmaess werden Verbindungen der Formelhergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. a.;R3 Wasserstoff, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Di(alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)amino-(alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Acetamido; R4 Wasserstoff, Amino, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder -HN-CO-CO-OR1; und, wenn R1 Wasserstoff ist, die nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Diazin-ethenylphenyloxamidsäuren und -ester sowie deren Salze, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Verfahren zum Einsatz dieser Verbindungen bei der Behandlung immunologischer, inflammatorischer und allergischer Erkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Cromoglycat, das normalerweise als Natriumsalz verabreicht wird, ist ein wirkungsvolles und nützliches Antiallergikum, das normalerweise für die Behandlung von Bronchialasthma verordnet wird. Cromoglycat ist seit vielen Jahren als wirksamer Bronchodilator eingeführt, wenn es als Feststoff inhaliert wird. Es ist allerdings auch bekannt, daß es gewisse Nachteile aufweist, beispielsweise ist es bei oraler Gabe nicht aktiv, was die Suche nach neuen, oral wirksamen Antiallergica erforderlich macht. In der Patent- und wissenschaftlichen Literatur ist eine Anzahl von Oxamatderivaten beschrieben worden. Beispiele dieses Standes der Technik sind die folgenden:
a) 4-substituierteThiazol-2-oxamidsäuren, US-PS 4 238 496 sowie
b) N,N'-(Phenylen)dioxamidsäure und deren Derivate, DE-OS 2 362 409.
In diesem Stand der Technik werden allerdings keine Diazinethenylphenyloxamidsäuren oder deren -ester oder -salze beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere immunologischen, antiinflammatorischen und antiallergischen Eigenschaften, die für die Behandlung allergischer Krankheiten geeignet und auch oral wirksam sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer
Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Diazinethenylphenyloxamidsäuren der Formel
0 0 OR1
ti Il 1
C - C -
NH-C-C-OR1 (I)
A-CH
hergestellt, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Di(alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen)-amino-(alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder -HN-CO-CO-OR1; A ist
oder
: ν
R3 ist Wasserstoff, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkanoyloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Di(alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen)-amino-(alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Acetamido; und und R4 ist Wasserstoff, Amino, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen OdCr-HN-CO-CO-OR1; und wenn R1 Wasserstoff ist, die nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, insbesondere deren Alkalisalze und die primären
oder sekundären Aminsalze.
Ein bevorzugter kleinerer Kreis besteht in jenen Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff oder Ethyl, R2 Wasserstoff, A
der Rest
-3- 668
R.
oder
R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff oder -HN-CO-CO-OR1 ist, sowie deren nichttoxische, pharmakologisch annehmbare
Salze.
Die von der Formel I erfaßten Verbindungen können durch Umsetzen eines [2-(Aminophenyl)ethenyl]diazins der Formel
Δ - GH = CH
(ID
worin A und R2 die in Formel I genannte Bedeutung aufweisen, mit einem Oxalathalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, oder mit einem Dialkyloxalat hergestellt werden, gefolgt von Hydrolyse der Estergruppe.
Die Reaktion wird vorzugsweise durch Lösen oder Suspendieren einer Verbindung der Formel Il oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung in einem inerten flüssigen Madium ausgeführt und Vermischen des Oxalsäurederivates langsam, vorzugsweise tropfenweise mit der Lösung oder Suspension. Beispiele geeigneter inerter flüssiger Medien sind Benzen, Toluen, Xylen, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Darüberhinaus wird bevorzugt eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um die bei der Reaktion freigesetzte Säure neu neutralisieren. Da die Reaktion stark exotherm ist, sollte das Oxalsäurederivat langsam und erforderlichenfalls unter Kühlen hinzugegeben werden.
Da die meisten [2-(Aminophenyl)ethyl]diazine wenig löslich sind, ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch über einen längeren Zeitraum mit oder ohne Rühren stehen zu lassen, beispielsweise über Nacht, bevor das Reaktionsprodukt isoliert wird.
Das Reaktionsgemisch wird in üblicherweise aufgearbeitet, d. h. durch Verdampfen des inerten flüssigen Mediums, Extrahieren des Restes mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ether, Ethylacetat, Chloroform, Hexan oder Gemischen von zwei beliebigen oder mehreren dieser. Reinigen der Extraktlösung, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Restes. In einigen Fällen ist eine weitere Reinigung durch Säulenchromatografie vorteilhaft.
Falls ein Endprodukt der Formel I erwünscht ist, in dem R1 Wasserstoff bedeutet, wird die Estergruppe durch Hydrolyse mit einem basischen oder sauren Katalysator entfernt. Als solche Katalysatoren sind geeignet starke Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Il können über ein zweistufiges Verfahren hergestellt werden:
a) Umsetzen eines Nitrobenzaldehyds mit einem Methyldiazin (Pyrimidin, Pyrazin oder Pyridazin) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure, Ameisensäure oder ähnlichen, um zu einem intermediären [2-(Nitrophenyl)ethenyl]diazin zu gelangen nach
folgendem Reaktionsschema
-4- 668
b) Reduktion des [2-(Nitrophenyl)ethenyl]diazins zum entsprechenden Amin mit einem Metall oder Metallsalz wie Eisen, Zinn oder Zink in einer wäßrigen Säure nach A. J. Bechamp, Ann. Chim.Phys. [3] 48,186 (1854).
Die Herstellung einiger [2-(Nitrophenyl)ethenyl]diazine ist in der Literatur beschrieben worden. Beispielsweise kann 4-[2-(p-Nitrophenyl)ethenyl]2-aminopyridin
nach dem Verfahren hergestellt werden, das in C. A. 62:10448-c (JP-PS 19652,1964) beschrieben ist. Ähnlich können die Verbindungen
NH,
nach allgemeinen Verfahren hergestellt werden, die J. Med. Chem. 1290 (1970), J. Chem. Soc. C 1344(1967) und J. Pharm. Soc. Jap.
72, 909 (1953) beschrieben sind.
Mittels des oben beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Endprodukte der Formel I hergestellt, gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder niederer Alkylester:
Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Ethanol-aminsalz; Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-3-oxamat; 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-2-oxamat; 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-2-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-2-hydroxyphenyl-4-oxamat;
Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-5-chlorphenyl-3-oxamat;
Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-3-N,N-dimethylamino-ethoxyphenyl-4-oxamat; Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-4-N,N-dimethylamino-ethoxyphenyl-3-oxamat; Diethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-2,4-dioxamat; Ethyl 2-(2,6-diethoxypyrimidin-4-yl)-ethenylphenyl-4-oxamat;
Ethyl 2-(2-methyl-6-aminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; Ethyl 2-(6-methylpyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; Ethyl 2-(2-acetamidopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamat; 2-(2-acetarnidopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure-trirnethansalz; Ethyl 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(2-Pyrazinyl)-ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Natriumsalz; Ethyl 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-3-oxamat;2-(2-Pyrazinyl)-ethenylphenyl-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl 2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)-ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(2-Methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamidsäurehydrat-Diethanolaminsalz; Ethyl 2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamat-Hemihydrat; 2-(2-Methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure-Ditromethansalz; Ethyl 2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamat; 2-(2-Carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure-Tetranatriumsalz-Dihydrat; Ethyl 2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; Ethyl 2-(3-chlorpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(3-Chlorpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl 2-(3-ethylpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(3-Ethylpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethyl 2-(6-chlorpyridazin-3-yl)ethenylphenyl-4-oxamat; 2-(6-Chlorpyridazin-3-yl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-Ethanolaminsalz; Ethoxyethyl 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-4-oxamat; Ethoxyethyl 2-(2-methyl-6-aminopyrimidin-4-yl)-ethenylphenyl-4-oxamat-Hemihydrat.
-5- 668
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ehtyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamat
1.2 g Ethyloxalylchlorid wurden tropfenweise zu einer Suspension von 30 ml Methylenchlorid und 1,3 g
4-[2-(p-Aminophenyl)ethenyl]pyrimidin gegeben, die 1,6 ml Pyridin enthielt, und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch gewaschen, zuerst mit einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung, dann mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung. Danach wurde es über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde aus Chloroform und Petrolether umkristallisiert, wobei man
1.3 g (66,3% der Theorie) der Titelverbindung erhielt, die einen Schmelzpunkt von 171-1730C aufwies. Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
24,2 g p-Nitrobenzaldehyd, 15,5 g 4-Methylpyrimidin und 16,7 g Essigsäureanhydrid wurden bei Zimmertemperatur gemischt und das Gemisch bei 120°C über 5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, bis sich Kristalle abschieden. Die Zugabe von Ether ergab 28 g (77% der Theorie) 4-[2-(p-Nitrophenyl]pyrimidin, Schmelzpunkt 213-215 °C.
100 ml 4N Salzsäure wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 28 g 4-[2(p-Nitrophenyl)ethenyl]pyrimidin, 250 ml Ethanol und 28 g Eisenfeilspänen gegeben. Die Reaktionstemperatur stieg auf 65 "Can, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur zwei Stunden gerührt. Dann wurde Wasser hinzugegeben, gefolgt von 200 ml einer wäßrigen 30%igen Kaliumhydroxidlösung und 1 Liter Chloroform. Das Gemisch wurde über Celit filtriert, die Chloroformschicht abgetrennt und letztere über Natriumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert. Die Zugabe von Ether führte zu 10,3 g (42,4% der Theorie) 4-[2-(p-Aminophenyl)ethenyl]pyrimidin, Schmelzpunkt 227-230°C, das als Ausgangsverbindung ohne weitere Reinigung diente.
Beispiel 2
2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-4oxamidsäure und dessen Ethanolaminsalz
13,5 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise zu einer Suspension von 4 g Ethyl 4-[2-(4-pyrimidinyl)ethenyl]-phenyloxamat (siehe Beispiel 1) in 50 ml Wasser und 50 ml Ethanol gegeben, und zwar unter starkem Rühren, bis sich eine klare Lösung bildete. Die erhaltene Lösung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wurde getrocknet und man erhielt 2 g 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamidsäure, Schmelzpunkt 214-216°C.
Die Säure wurde in ein Gemisch aus 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1 g Ethanolamin suspendiert und der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man erhielt 1,3 g (29% der Theorie) des Ethanolaminsalzes der Säureverbindung, Schmelzpunkt 202-205 °C.
Beispiel 3
Ethyl 2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4 oxamat
19 ml Ethyloxalylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 13,5 g 4-[2-(p-Aminophenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidin in 75 ml trockenem Pyridin gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der Verlauf der Reaktion periodisch durch Dünnschichtchromatografie überprüft wurde. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das Rohprodukt wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und über eine Silicagel-Säule gereinigt. Nach der Umkristallisation aus Chloroform und Ether erhielt man 9,0 g (34% der Theorie) Ethyl 2-[2-(ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenyl]phenyl-4 oxamat, Schmelzpunkt 191 -193°C.
Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 21,8 g 2-Amino-4-methylpyrimidin und 30,2 g p-Nitrobenzaldehyd in 45 ml Ameisensäure wurde 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 1 I Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit 5N Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das rohe Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagel-Säule gereinigt, wobei man 27,8 g (57% der Theorie) 4-[2-(p-Nitrophenyl)ethenyl]2-aminopyrimidin, Schmelzpunkt 214—216°C erhielt, das für die nächste Stufe ohne Reinigung eingesetzt wurde.
100 ml4N Salzsäure wurden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 21,8 g 4-[2-(p-Nitrophenyl)ethenyl]2-aminopyrimidin, 250 ml Ethanol und 22 g Eisenfeilspäne gegeben. Während der Zugabe erhöhte sich die Reaktionstemperatur auf 65 °C, und das Rühren wurde über 2 Stunden bei 650C fortgesetzt. Dann wurde Wasser hinzugegeben, gefolgt von 200 ml wäßriger Natriumhydroxidlösung und 1 I Chloroform. Anschließend wurde die Chloroformschicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen und Zugabe von Ether erhielt man 13,5 g (71,7% der Theorie) 4-[2-(p-Aminophenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidin, das als Ausgangsverbindung ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen und Verfahrensweisen analog der beschriebenen in den vorhergehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel hergestellt:
-6- 668 51
Schmelz Bsp.Hr0 A ' R2 NHCOGOOR1 · puakt oG
H 3-KHGOGOOG0H,- 127-128
1 Jl 11 .5-JAiIlOU ο UU ^ 011C
^ |] H 3-HHGOCOOH 161-163
Sthanolaminsalz
H 2-NHCOCOOC^i-L- 105-110
7 L M H 2-NHCOCOOH 151-153
Ethanolaminsalz
N TI
8 ! Jl 2-OH 4-IHCOGOOC2H5 145-H7
9- f U 5-Cl 3-HHGOCOOC2H1- 147-148
10 . ; Π 3-0GH2GH2NCGH3)2 4-NHCOGOOC2H5 156-159
11 IN 4-0GH2GH2N(CH3)2 3-NHCOGOOC2H5 176-178
^^ SesqLiih.ydrochlorid
2-IiHCOCOOC9Hc 4-IHCOCOOC9H,- 135 -
H 4-NHCOGOOG9H,- 156 bis
* * 159
H 4-HHCOCOOCHc 267 bis
^ 5 269
15 1 H H 4-NHGOCOOG9Hp- 149 bis
d 0 151
Bsp. IT r β
-C-HN ^V-^
-7- 668 51
R2 HHCOCOOR1 Schmp,
3-IiHCOCOOG0H,- 234 bis
ά 5 β
I)
CX
HHCOCOOC0Hr
HHCOCOOH
!THCOCOOC
IiHCOCOOH
3-HHCOCOOH Tromethansalz 195 bis 197
4-HHCOCOOC2H5 203 bis 205
4-HHC0C0QH £thanolaminsalz 199 bis 201
4-HHCOCOOC2H5 165 bis 166
4-HHCOCOOH Hatriumsalz >300
3-HHCOCOOC2H5 131-133
H 3-HHCOCOOH 205-206 Sthanolaminsalz
4-HHCOCOOH
Diethanolamin-
Hydratsalz
274-275
4-HHCOCOOa2H5
203-205
3-HHCOCOOC0H5 197-199 Hemihydrate Ό
3-HHCOCOOH 197-199 Di-Tromethansalz
Bsp „Ir.
ITHGOGOOR
3chmp,°C
-8- 668
H 3-HHGOCOQG2H5 199-201
0 0
it U
0-C-G-H
3-N -GOCOO' >35O Tetrauatriumsalζ Dihydrat
4-KHGOCOOC2H5
4-KHGOG00H Btlianolaminsalz
4-HHGOGOOC2E
4-HHCOGOOH
Ξthanolaminaalz
4-HHGOGOOC2H5
4-NHCOCOOH
.S thaiao lamins alz
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, das sind jene von der Formel I oben erfaßten sowie deren nichttoxischen, pharmakologisch annehmbare Salze, weisen nützliche pharmakodynamische Eigenschaften auf. Insbesondere zeigen sie immunologische, antiinflammatorische und antiallergische Wirkungen bei Warmblütern wie Ratten und sind daher nützlich für die Behandlung allergischer Krankheiten wie allergisches Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Heuschnupfen, Nesselfieber, Nahrungsmittelallergien und
ähnlichem.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden vergleichsweise mit Cromoglycat getestet, um in vivo die
antiallergische Wirksamkeit zu bestimmen.
Die antiallergischen Eigenschaften wurden bei Ratten mittels des passiven Haut-Anaphylaxietests (PCA), der im wesentlichen von Goose und Blair (Immunology 16: 749-760,1969) beschrieben worden ist. Rattenserum wurde verdünnt, so daß die Hautreaktionen mit Durchmessern zwischen 10 und 15 mm an unempfindlichen Ratten hervorgerufen wurden.
Der PCA-Test wurde doppelt durchgeführt durch Injizieren von 0,1 ml dieser Antiserumverdünnung auf jeder Seite des rasierten Rückens der Ratten. Zwanzig Stunden später wurden derartig behandelte Ratten intravenös (i. v.) mit 0,02 mg Ovalbumin in 0,5 ml 1%iger Evan's Blau-Lösung injiziert innerhalb fünf Minuten nach der intravenösen Verabreichung oder 30 Minuten nach der oralen
Verabreichung der Testverbindungen.
Dreißig Minuten nach der Ovalbuminerregung, wurden die Ratten durch Ersticken mit CO2 getötet und die Haut wurde bespiegelt.
Die Durchmesser in Millimeter der blau gefärbten Flächen wurden gemessen, und der Hauptdurchmesser wurde bestimmt. Die kreisförmige Fläche wurde berechnet, und die Hauptfläche in Quadratmillimetern der Kontrollgruppe wurde als Hundert % gesetzt.
Die Ergebnisse der Verbindungstestgruppen wurden als Prozentsatz Änderung von diesen Kontrollwerten ausgedrückt. Aus Dosis-abhängigen Kurven wurde die Dosis eingeschätzt, die die Größe der blau gefärbten Fläche um 50% (ED50) verringert.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieses Tests für einige repräsentativer spezifische Verbindungen der vorliegenden
Erfindung.
-g- 668
Verb. ED50
Bsp. Nr. Name mg/kg, p. ο.
Cromoglycat inaktiv
1 Ethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamat 1,4
4 Ethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-3 oxamat 2,8
5 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl-3 oxamidsäure-
Ethanolaminsalz 12,3
7 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylpheny!-2 oxamidsäure-
Ethanolaminsalz 8
8 Ethyl 2-(4-pyrimidinylethenyl-2-hydroxyphenyl-
4 oxamat 4,5
9 Ethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-5-chlor-
phenyl-3-oxamat 2
12 Diethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-
2,4-dioxamat 2
13 Ethyl 2-{2,6-diethoxypyrimidin-4-yl)-
ethenylphenyl-4-oxamat 30
14 Ethyl 2-(2-methyl-6-aminopyrimidin-4-yl)-ethenylphenyl-4-oxamat 10
15 Ethyl 2-(6-methylpyrimidin-4-yl)ethenyl-
phenyl-4-oxamat 1,1
18 Ethyl 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-
oxamat 1
20 Ethyl 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-4-
oxamat 4,6
21 2-(2-Pyrazinyl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-
Natriumsalz 10
22 Ethyl 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-3-
oxamat 4
23 2-(2-Pyrazinyl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure-
Ethanolaminsalz < 1
24 Ethyl 2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat 0,3
25 2-(2-Methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamidsäure-hydrat-
diethanolaminsalz 4,0
3 Ethyl 2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)-
ethenylphenyl-4-oxamat 8
Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung warmblütigen Tieren topisch, peroral, parenteral, rektal oder über den Atemweg als aktiver Bestandteil in käuflichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen bestehen im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer wirksamen Menge des aktiven Bestandteiles.
Bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I auf oralem Wege können sie in Form von Sirupi, Tabletten, Kapseln, Pillen und ähnlichem verarbeitet werden. Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen in dosierten Einheitsformen vor oder in einer Form, bei der sie der Patient sich selbst in einer einzelnen Dosis verabreichen kann. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, ist jeder pharmazeutische Träger einsetzbar, der zur Formulierung fester Zusammensetzungen geeignet ist. Beispiele für solche Trägerstoffe sind verschiedene Stärken, Lactose, Glucose, Saccharose, Zellulose, Dikalziumphosphat, und Kalk. Die Zusammensetzungen können auch in Form einer einnehmbaren Kapsel (zum Beispiel aus Gelatine) vorliegen, die die Verbindung enthält; oder in Form eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder einer Suspension. Zu geeigneten flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen gehören Ethylalkohol, Glycerin, Salzlösung, Wasser, Propylenglykol oder Sorbitollösung, wobei diese mit Geschmacks- oder Farbstoffen verarbeitet werden können, um Sirupi zu erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf anderem als oralem Wege verabreicht werden. Entsprechend pharmazeutischen Routineverfahren können die Zusammensetzungen beispielsweise zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen oder in injizierbarer Form als eine wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verabreicht werden, wie z. B. steriles pyrogenfreies Wasser oder ein parenteral annehmbares Öl oder ein Gemisch von Flüssigkeiten, die bakteriostatischen Mittel, Antioxidantien, Schutzmittel, Puffer oder andere Lösungsbestandteile, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen, Dickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Additive enthält. Derartige Formen können als dosierte Einheitsform vorliegen, wie Ampullen oder Einmal-Injektionsvorrichtungen, oder als Mehrfachdosisröhrchen, wie als Flasche, aus der die entsprechende Dosis abgezogen werden kann oder in fester Form oder als Konzentrat, das zur Herstellung injizierbarer Formulierungen verwendet werden kann.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch verabreicht werden über die Atemwege als ein Aerosol oder eine Lösung für ein Sprühgerät, oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation, allein oder in Kombination mit einem inerten Trägerstoff wie Lactose. In einem solchen Fall haben die Teilchen der aktiven Verbindung Durchmesser von weniger als 20 Mikrometer, vorzugsweise von weniger als 10 Mikrometer. Erforderlichenfalls können geringe Mengen anderer Antiallergica, Antiasthmatika und Bronchodilatoren, beispielsweise sympathomimetische Amine wie Isoprenalin, Isoetharin, Metaproterenol, Salbutamol, Phenylephrin, Fenoterol und Ephedrin; Xanthinderivate wie Theophyllin und Aminophyllin; Kortikosteroide wie Prednisolon und adrenale Stimulantien wie ACTH können dazu gehören.
Erfindurigsgemäße Verbindungen können auch als Salbe, Creme, Lotion, Gel, Aerosol oder Lösung für die topische Anwendung auf Haut, Nase oder Auge verarbeitet werden.
-ίο- 668
In einer beliebigen der vorher genannten Formulierungen kann eine Dosiseinheit von 1 bis 500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der speziell eingesetzten Verbindung ab, vom Zustand des Patienten, von den Verabreichungsabständen und vom Weg der Verabreichung, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpermasse.
Wie es praktisch üblich ist, liegen die Zusammensetzungen normalerweise geschriebene oder gedruckte Hinweise für die Anwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung bei, in diesem Falle als Antiallergikum für die Prophylaxe und Behandlung von z. B. Asthma, Heuschnupfen, Rhinitis oder allergischem Ekzem.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf üblichem Wege mit entsprechenden pharmazeutischen Trägersubstanzen sowie Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen vermischt und geformt, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder unter Zusatz der entsprechenden Begleitstoffe suspendiert oder gelöst in Wasser oder in einem Öl zum Beispiel Maisöl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral und parenteral in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. Als Injektionsmedium wird Wasser bevorzugt, das Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält, die üblicherweise für Injektionslösungen verwendet werden. Zu Additiven dieser Art gehören beispielsweise Tartrat-, Zitrat-, und Azetatpuffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumbisulfat, Natrimmetabisulfat oder Ascorbinsäure), Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie Flüssig-Polyethylenoxide) zur Viskositätsregulierung und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden.
Es können auch Schutzmittel hinzugesetzt werden, falls dies erforderlich ist, wie Benzoesäure, Methylenpropylparaben, Benzalkoniumchlorid oder andere quaternäre Ammoniumverbindungen.
Zu festen Trägermaterialien, die verwendet werden können, gehören zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannitol, Methylzellulose, Mikrokristallin-Zellulose, Talkum, pyrogenes Siliziumdioxid, Dikalziumphosphat und Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie Polyethylenglykol).
Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und/oder Süßungsmittel enthalten. Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von Pudern oder Salben eingesetzt werden, wofür sie zum Beispiel mit pulverisierten, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder üblichen Salbengrundlagen vermischt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern eine Anzahl pharmazeutischer Zusammensetzungen als Dosiseinheit, die aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktivem Bestandteil besteht und die beste Art des Einsatzes der Erfindung in Betracht zieht.
Beispiel 36
Tabletten
Die Tablettenzusammensetzung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Ethyl 2-(2-methyl-5-ethoxyoxalyl-
pyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4oxamat 0,010 Teile
Stearinsäure 0,010 Teile
Dextrose 1,890 Teile
Gesamt 1,910 Teile
Zubereitung: Die Bestandteile wurden in üblicher Weise miteinander vermischt und das Gemisch zu Tabletten von 1,91 g verpreßt, wobei jede von ihnen eine orale Dosiseinheit darstellte, die 10 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
Beispiel 37
Die Zusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt (Salbe):
Ethyl 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-
4 oxamat 2,000 Teile
rauchende Salzsäure 0,011 Teile
Natriumpyrosulfit 0,050 Teile
Gemisch 1:1 Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000 Teile
weiße Vaseline 5,000 Teile
synthetisches Bergamottöl 0,075 Teile
destilliertes Wasser q. s. ad 100,000 Teile
Zubereitung: Die Bestandteile wurden in üblicherweise gleichmäßig zu einer Salbe vermischt. 100 g dieser Salbe enthielten 2,0 g des aktiven Bestandteils.
Beispiel 38
Inhalationsaerosol
Die Aerosolzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Ethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4
oxamat 1,00 Teile
Sojabohnenlecithin 0,20 Teile
Treibgasgemisch (Freon 11,12 und 14) q. s. 100,00Teile
Zubereitung: Die Bestandteile wurden in üblicher Weise verarbeitet und die Zusammensetzung in einen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt, das 0,5 bis 2,0 mg des aktiven Bestandteiles pro Ventilbetätigung freigibt.
-11- 668
Beispiel 39
Hypodermatische Lösung
Die Lösung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-(2-Methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-
4-yl)ethenylphenyl-4oxamat-Diethanolaminsalz 5,0 Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Teile
Natriumsalz des EDTA 0,5 Teile
Natriumchlorid 8,5 Teile
Bidestilliertes Wasser q. s. ad 1 000,0 Teile
Zubereitung: Die einzelnen Bestandteile wurden in einer ausreichenden Menge an bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung auf die angezeigte Konzentration mit weiterem bidestilliertem Wasser verdünnt, die erhaltene Lösung filtriert, bis sie frei von suspendierten Teilchen war und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in 1 ml-Ampullen gefüllt, die entsprechend danach sterilisiert und versiegelt wurden. Jede Ampulle enthält 5 mg an aktivem Bestandteil.
Irgendeine der anderen von der Formel I erfaßten Verbindungen oder dessen nichttoxisches, pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz kann in den Beispielen 36 bis 39 für die entsprechende aktive Verbindung eingesetzt werden. Desgleichen kann die Menge an aktivem Bestandteil in diesen erläuternden Beispielen variiert werden, um den oben genannten Dosisbereich zu erreichen. Femer kann die Menge und die Art des inerten pharmazeutischen Trägerbestandteiles variiert werden, um besondere Forderungen zu erfüllen.

Claims (2)

  1. Erfindungsansprüche:
    worin R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R2 ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Di(alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)amino-(alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder -HN-CO-CO-ORi;
    A ist
    oder
    R3 ist Wasserstoff, Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Alkanoloxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Di(alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) amino-(alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Acetamido; und R4 ist Wasserstoff, Amino, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder -HN-CO-CO-OR1; oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wenn R, Wasserstoff ist und gegebenenfalls deren pharmazeutischer Verabreichungsform, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Amins der Formel
    H = CH
    CH = CH
    oder
    CH = CH
    worin R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Oxalathalogenid oder mit einem Dialkyloxalat, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der Estergruppe und gegebenenfalls durch Salzbildung der freien Säure und gegebenenfalls Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Mischen einer auf obige Weise hergestellten Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der R1 Wasserstoff oder Ethyl, R2 Wasserstoff, A ein Rest der Formel
  2. -2- 668 51
    odar
    R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff oder-HN-CO-CO-OR1 darstellen. 3.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Verbindungen herstellt: Diethyl-2-(4-pyrimidyl)ethenylphenyl-2,4-dioxamat; Ethyl
    2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)-ethenylphenyl-4-oxamat;
    das Ethanolaminsalz von 2-(2-Pyrazinyl)ethenylphenyl-3-oxamidsäure;
    Ethyl 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4 oxamat;
    Ethyl 2-(6-methylpyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4 oxamat oder
    Ethyl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamat.
DD84266851A 1983-09-01 1984-08-31 Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern DD227964A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52852283A 1983-09-01 1983-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD227964A5 true DD227964A5 (de) 1985-10-02

Family

ID=24106021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84266851A DD227964A5 (de) 1983-09-01 1984-08-31 Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0137979B1 (de)
JP (1) JPS60142968A (de)
KR (1) KR900001217B1 (de)
AT (1) ATE38224T1 (de)
AU (1) AU569541B2 (de)
CA (1) CA1219873A (de)
CS (1) CS241100B2 (de)
DD (1) DD227964A5 (de)
DE (1) DE3474817D1 (de)
DK (1) DK158725C (de)
ES (1) ES8505934A1 (de)
FI (1) FI84477C (de)
GR (1) GR80245B (de)
HU (1) HU192576B (de)
IE (1) IE59035B1 (de)
IL (1) IL72833A (de)
NO (1) NO843477L (de)
NZ (1) NZ209405A (de)
PH (1) PH22753A (de)
PT (1) PT79163B (de)
SU (1) SU1342410A3 (de)
ZA (1) ZA846826B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
WO1992000963A1 (fr) * 1990-07-12 1992-01-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de styryle et leur utilisation comme medicaments
JP2832923B2 (ja) * 1990-07-13 1998-12-09 吉富製薬株式会社 スチリル化合物およびその医薬用途
PE20000174A1 (es) * 1998-01-12 2000-03-17 Novartis Ag Piridinilpirimidinaminas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1259685A (en) * 1969-04-03 1972-01-12 Soc D Etudes Prod Chimique Amino-pyrimidine derivatives
US3993679A (en) * 1972-12-20 1976-11-23 The Upjohn Company Cyano phenylene dioxamic molecules
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US3953468A (en) * 1974-03-15 1976-04-27 The Upjohn Company 3-Cyano thiophen-2-yl oxamic acid and derivatives
CA1066714A (en) * 1974-06-10 1979-11-20 John B. Wright Pharmaceutical n-phenyloxamic acid derivatives
DE2828091A1 (de) * 1978-06-27 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester
JPS5761028A (en) * 1980-09-30 1982-04-13 Sanyo Chem Ind Ltd Formation of heat-insulating primer layer and heat-insulating structure

Also Published As

Publication number Publication date
ATE38224T1 (de) 1988-11-15
DE3474817D1 (en) 1988-12-01
CS241100B2 (en) 1986-03-13
AU569541B2 (en) 1988-02-04
EP0137979A1 (de) 1985-04-24
AU3260084A (en) 1985-03-07
KR900001217B1 (ko) 1990-02-28
EP0137979B1 (de) 1988-10-26
NZ209405A (en) 1987-05-29
DK418484A (da) 1985-03-02
IE842237L (en) 1985-03-01
GR80245B (en) 1985-01-03
CS654584A2 (en) 1985-07-16
NO843477L (no) 1985-03-04
FI843417A0 (fi) 1984-08-30
DK158725B (da) 1990-07-09
ES535572A0 (es) 1985-06-16
IL72833A (en) 1987-09-16
HU192576B (en) 1987-06-29
FI84477C (fi) 1991-12-10
JPS60142968A (ja) 1985-07-29
FI84477B (fi) 1991-08-30
KR850002258A (ko) 1985-05-10
IL72833A0 (en) 1984-11-30
IE59035B1 (en) 1993-12-15
PT79163B (en) 1986-11-18
ZA846826B (en) 1986-04-30
HUT37129A (en) 1985-11-28
DK158725C (da) 1990-12-10
ES8505934A1 (es) 1985-06-16
FI843417A7 (fi) 1985-03-02
PT79163A (en) 1984-09-01
DK418484D0 (da) 1984-08-31
PH22753A (en) 1988-11-28
SU1342410A3 (ru) 1987-09-30
CA1219873A (en) 1987-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3011490C2 (de)
DE68906834T2 (de) Pyrimidopyrimidinderivate.
DE1695556B2 (de) 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE69115526T2 (de) 2,4-Pyrimidindionderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2713389C2 (de)
DE2149249B2 (de) 4-Amino-6-arylpyrimidine
DD158776A5 (de) Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD216014A5 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen mit einem heterocyclischen distickstoffkern
EP0122488B1 (de) Bis-(Piperazinyl- bzw. Homopiperazinyl)-Alkane
DD223710A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl (piperazinyl oder homopiperazinyl)-propyl-(harnstoffen oder thioharnstoffen).
DD227964A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazin-ethenylenyloxamidsaeuren und -estern
DE2913295C2 (de)
EP0072960A2 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3785076T2 (de) Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate.
DE2513930A1 (de) 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carbonsaeuren und deren derivate
US4886801A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
CH637955A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze.
US4681884A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
DE2630469A1 (de) N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
AT300797B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen
DE2638081A1 (de) Eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu chinolincarbonsaeuren
DD224591A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyl)alkylthiolen

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee