DD223710A5

DD223710A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl (piperazinyl oder homopiperazinyl)-propyl-(harnstoffen oder thioharnstoffen).

Info

Publication number: DD223710A5
Application number: DD84264150A
Authority: DD
Inventors: John P Devlin; Karl D Hargrave; Edward Barsumian; Genus I Possanza
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1984-06-14
Publication date: 1985-06-19
Also published as: EP0129207B1; FI76327B; FI842408A0; DK294084A; PH24059A; JPH0469147B2; AR242377A1; PL147413B1; SU1387877A3; PL248207A1; AU2940484A; NO842417L; ES8506651A1; GR82367B; ES537662A0; ZA844527B; PL252851A1; CA1219260A; ES8600255A1; ATE33023T1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylalkyl(piperazinyl- oder homopiperazinyl)-propyl-(harnstoffen oder -thioharnstoffen) fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antiallergischen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formelhergestellt, die eine Wirksamkeit als Antihistamine oder Inhibitoren von Uebertraegerfreisetzung aus Basophilen oder Darmzellen aufweisen. In der Formel bedeuten beispielsweise: R1, R2 und R3 unabhaengig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy u. a.; R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl u. a.; n 1, 2, 3 oder 4; m 0 oder 1; p 2, 3 oder 4; X Sauerstoff oder Schwefel.

Description

A-

Berlin, den 18. 12. 1984 AP C 07 D/264150/6 64 066/12/37

Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylalkyl(piperazinyl- oder ho«nopiperazinyl)-propyl-(harnstoffen oder -thioharnstoffen)

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Phenylalkyl(piperazinyl oder homopiperäziriyl)* propyl-(harnstoffe oder -thioharnstoffe) und deren nichttoxische Säureadditionssalze mit wertvollen pharraakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiallergischer Wirkung.

Die erfindungsgeraäS hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung immunologischer, inflammatorischer und allergischer Krankheiten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der DE-OS 2 727 469 (1978) (Chera.Abs., 90, 186989r , 1979) sind unter anderem 3-substituierte 1-Phenylpiperazinylpropylharnstoffe bekannt geworden, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-Phenylpiperazinylpropylhexahydropyrimidin-dionen dienen, die selbst wiederum Serotonin-Antagonisten und Inhibitoren der Thrombozytenäggregation sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antiallergiscnerV Eigenschaften.

¹ * . t

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt diö Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen rait den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemaß wird eine neue Klasse von Phenylalkyl(pipe razinyl- oder homopiperazinyl)ρropyi-(harnstoffen oder -thioharnstoffen) hergestellt, die durch die Formel I dargestellt werden.

(CH₂)_n-N N -(CH₂)_p - NHCNHR₄

worin R₁, R₂ und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkylthio, Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, Di(niederalkyl)amino oder Trihalotnethyl

sind..; ' . ' · . '

R₄ ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl, oder

Phenyl, substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Di(Niederalkyl)aminoethoxycarbonyl,₍Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbarayl, Tetrazolyl oder Sulfamyl;

η ist 1, 2, 3 oder 4;

m ist 0 oder 1 ;

ρ ist 2, 3 oder 4; und

X ist Sauerstoff oder Schwefel;

oder ein nichttoxisches, pharraakologisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen.

Unter dem hier allein oder in Zusammensetzungen verwendeten Begriff "Niederalkyl" ist eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoflien zu verstehen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder "Tertiärbutyl'. Unter dem Begriff "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen. Der Begriff "Niederalkoxy" bezeichnet eine geradkettig'e oder verzweigte' gesättigte aliphatischa Ethergruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy. Der Begriff "Niederalkanoyl" bezeichnet einen von einer geradkettigen oder verzweigten. ^l gesättigten aliphatischen Karbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Acylrest, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl. Unter dem Begriff "Niederalkanoyloxy". ist ein niederer Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, der an eine Sauerstoffbindung gebunden ist, wie Acetoxy und Propionyloxy. Der Begriff "Niederalkoxycarbonyl" bezeichnet eine veresterte Carboxygruppe der Formel R--OCO-,

worin R₅ eine geradkettig© oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie Methoxycarbonyl, Ethoxy-• carbonyl-, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl« Der Begriff "Niederälkoxyethoxycarbonyl" bezeichnet eine Gruppe der Formel R₅-OCH₂CH₂OCO- , worin R₅ Methyl oder Ethyl ist. Der Begriff "Di(Niederalkyl)aminoethyl bezeichnet eine Gruppe der Formel (Ry)₂NCH₂CH₂- ;-worin R₇ Methyl oder Ethyl ist. Die Begriffe ^wNiederalkylthio% "Miederalkylsulfonyl" und "Niederalkylsulfinyl" bezeichnen die entsprechenden Gruppen der Formeln RgS- , RoSO₂ und RgSO , worin R_Q eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. .

Für die Fachleute sollte klar sein, daß die durch R., R„ und R₃ in Formel I dargestellten .Gruppen identisch sein können oder voneinander verschieden. Die durch R₁, R₂und R_ dargestellten Gruppen können an einer beliebigen Position des Phenylrings substituiert sein, Allerdings sind die Verbindungen bevorzugt, in denen eine der durch R₁, R₂ und R_ dargestellten Gruppen in para-Stellurig steht. Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R₂ Wasserstoff, R_ eine andere Gruppe als Wasserstoff und R. eine in para-Stellung substituierte andere Gruppe als Wasserstoff ist. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, worin R₂ und R^ jeweils Wasserstoff und R, eine in para-Stellung substituierte Gruppe , die nichtVVasserstoff ist, darstellen. Die Verbindungen, in denen Rp und R 'Wasserstoff sind und R₁ Chlor, vorzugsweise in para-Stellung substituiert, sind die,bevorzugtesten. Wenn R^- in Formel I ein substituierter Phenylrest ist, kann der Phenylring einen oder zwei. Substituenten aufweisen ,die

sich an einer beliebigen Stelle des Phenylrings befinden, ausgenommen dann, wenn R, einen durch Niederaikoxycarbonyl oder Carboxy substituierten Phenylrest darstellt. Diese Substituenten können sich nicht in ortho-Stellung des Phenylrings befinden.

Fachleute werden einschätzen können, daß bei m=0 in Formel I die Verbindungen der Formel I Piperazine der Formel Ia

- N

N - (CH₂)_p-NH-C-NHR₄ (Ia)

sind, worin R., R„, R₃, R₄, X, η und ρ die vorher genannte Bedeutung aufweisen. Wenn m in Formel I eins ist, sind die Verbindungen der Formel I Homopiperazine der Formel Ib

- N

-.(CH₂)_p-NH-C-NHR₄ (Ib)

worin R₁, Rp, R,, R₄, X, η und ρ die hier bereits genannte Bedeutung haben. Die Piperazinverbindungen der Formel Ia sind bevorzugt. .

In Untergeordneten Aspekten betrifft die Erfindung folgende 'Verbindungs-klassen oder deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze:

a)eine Verbindung der Formel Ia oder Ib/ worin R^₁ Rp und R, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,

;, Niederalkyl, Hydroxy/ Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, Di(Niederalkyl)amino oder Trihalometh,yl bedeutet ; R> ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, mit 3 bis:8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder. Phenyl substituiert mit Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkaxycarbonyl, Cyan oder Nitro ;

':. ,η ist I^ 2, 4 oder 3; -.' '

ρ ist 3; und _: ./ ' ;

X ist Sauerstoff öder Schwefel;

b) eine Verbindung der Formel Ia oder Ib, worin

R₁ Chlor ist ; R^ und R_ sind jeweils Wasserstoff ; R. ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxyc'arbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan , Nitro, Nieder-. al.kylthio. Di:(nied8ralkyl)aminoe.thoxycarbonyl, Nieder-

alkylsulfonyl, Miede'ralkylsulfinyl, Carbamyl, Tetrazolyl .: oder Sulfarayl; η ist 1; ρ ist 3; und X ist Sauerstoff oder Schwefel ' .

c) eine Verbindung der Formal

(CH₂)_n -N N -(CH₂)_p-NH-C-NHR₄ (Ha)

,oder

(CH₂)_n - N . N -(CH₂)_p-NH-C-NHR₄ (lib)

worin Ry und R„ jevveils unabhängig VoneinanderWasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkylthio, Halogen, Nitro, Cyan, ' Niederalkoxycarbonyl, Di(Nxederalkyl)amino, oder Trihaloraethyl darstellen ; R₁ ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Allyl, Cycloalkyl mit 3 bis SKohlen- stoffatomen, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Di(niederalkyl)aminoethoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbatnyl, Tetrazolyl oder Sulfamyl; η ist ~1, 2, 3 oder 4; ρ ist 2, 3 oder 4; und X ist Sauerstoff oder Schwefel;

d) eine Verbindung aar Formel Ha oder Hb, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, Qi(Niederalkyl)araino oder Trihalomethyl darstellen; .R₄ ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl'mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder

Phenyl substituiert mit 'Nieder alkyl. Halogen, Niederalk-', oxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan oder Nitro; η ist 1, 2, 3 oder 4; ρ ist 3; und X ist Sauerstoff oder Schwefel;'-...

e) eine Verbindung der Formel Ha oder Ub₁ worin

R₁ Chlor ist; Rp ist Wasserstoff; R- ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederälkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, MJ-ederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan ,, Nitro, Niederalkylthio, Di(Niederalkyl)ajnindethoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbämyl, Tetrazölyl oder Sulfamyl; η ist 1; p"ist 3; und X ist Sauerstoff oder Schwefel;

f) eine Verbindung der Formel Ha oder'Hb, worin

R. Chlor ist; R₂ ist Wasserstoff; R. ist Phenyl substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Carboxy, Niedsralkoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Di(Nieder-. alkyl)aminoethoxycarbonyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbamyl, Tetrazolyl oder SuIfamyl; η ist 1; ρ ist 3; und X ist Sauerstoff ;

g) eine Verbindung: der Formel Ha oder Hb, worin

R_ Wasserstoff, R, Chlor, R, Phenyl substituiert durch Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl; η ist 1; p. ist 3; und X Sauerstoff darstellt.

Bei den oben beschriebenen Verbindungen sind jene bevorzugt, in denen X Sauerstoff darstellt. Verbindungen mit n=l und/ oder p=3 sind bevorzugt. Wenn R. in den oben beschriebenen

Verbindungen eine niedere Alkylgruppe ist, beträgt die bevorzugte Kettenlänge der Alkylgruppe zwischen 1 und Kohlenstoffatomen.

Die durch die Formel I erfaßten Verbindungen können über die folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

Umsetzung einer Verbindung der Formel

(CHJ- N .N-(CH₂)_p NH₂ (II)

worin R.,- R₂, R₃, ρ, η und m die vorher genannte Bedeutung aufweisen rait einer Verbindung der Formel

R₄ - N = C = X (III)

worin R₄ und X dis vorher genannte Bedeutung aufweisen.

Verfahren B

Umsetzung einer Verbindung dsr Formal

(IV)

worin R^, R^, R , η und m die vorher genannte Bedeutung auf-

weisen, mit einer Verbindung der Formel

Y — CQH₂-).._p.-·— NHCNH - R₄ (V)

worin R., ρ und X die vorher genannte Bedeutung aufweisen und Y ein reaktionsfähiger Substituent ist, der mit einem Ämin reagiert, um eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung zu bilden ,beispielsweise Halogen, ein aktivierter Ester, Hydroxy ,Sehwef elsäureestar, Sulfonsäureester "oder ähnliches.

Verfahren G

Umsetzung einer Verbindung der Formel

CH«) — Y (VI)

worin R₁, R₂-, R,, η und m die vorher genannte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel

R₄-NHCNH-(CH₂) —N NH (VII)

worin Rai Χ* ρ und ra die vorher genannte Bedeutung aufweisen».

Die Umsetzung nach dem Verfahren A kann in An- oder Abwesenheit eines Lösuagsiiiittsls durchgeführt werden, Aprotonischa organische Lösungsmittel wie Toluol oder andere"'Kohlenwasser-

Stofflösungsmittel, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid können eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur hangt von der Ausgangsverbindung und vom eingesetzten - Lösungsmittel für die Reaktion ab und liegt normalerweise zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des Gemisches. Die Reaktionszeit ist temperaturabhängig und kann zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden liegen. Es ist bevorzugt - aber nicht unbedingt erforderlich - die Reaktion in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin oder Alkaliraetallkarbonat. durchzuführen. '' '

Die Umsetzungen nach den Verfahren B und C können in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wäßrige oder organisch inerte Lösungsmittel können eingesetzt werden abhängig von der Art der Reaktionsteilnehraer. Zu. solchen Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstofflösungsmittel, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid , Ethoxyethanol und niedere Alkohole mit bis fünf Kohlenstoffatomen, unter Zusatz oder ohne Zusatz von Wasser. Es ist bevorzugt aber nicht unbedingt erforderlich - die Reaktion- in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin oder Alkaliraetallkarbonat durchzuführen.

Die durch die Formel I erfaßten Verbindungen sind basisch, wodurch sie Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden, Beispiele für nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze sind jene, die tnit Halogenwasserstoff säuren, insbesondere mit Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propion-

säure, Buttersäure, Essigsäure, Succinsäure, Methansulfonslure, Benzolsulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure oder ähnlichen Additionssalze bilden«

Die Ausgangsverbindungen fur die Verfahren A bis C sind bekannte Verbindungen und können über bekannte Verfahren hergestellt werden.

Mit Ausnahme der Verbindungen, in den R. eine niedere Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, inhibieren die Verbinjdyngen d@r formel I in vitro die Histajnin-erzeugte Konzentration a?n isolierten Guineaschwein-Ileuin und sind bei warmblütigen Lebewesen zur Antagonisierung der Wirkung von Histamin am Histaniin(Hl)rezeptor verwendbar. Die Verbindungen de.r Formel I können daher als Antihistaffiinmittel zur Behandlung allergischer Krankheiten eingesetzt werden, beispielsweise bei allergischer Rhinitis, vasomotorischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Heuschnupfen, Nesselfieber und Nahrungsraittelallergien. Einige Verbindungen der Formel I weisen keine ZNS-Nebenwirkungen auf wie Sedierung, die normalerweise mit der Antihistamintherapie verbunden ist. Insbesondere l-{3(4-£S-Chlorbenzyl}piperazin-l-yl)-propyl)-3~{4-carboxyphenyl)-harnstoff und l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(ethoj<ycarbonylphenyl)-. harnstoff, so wurde gefunden, weisen keine signifikanten ZNS-Wirkungen auf bei Untersuchung in einem Standardmausneuropharsakolbgischen Profil.

Mit Ausnahme der Verbindungen,in denen R₄ Phenyl ist, das . durch sine Carboxygruppe substituiert ist, inhibieren die Verbindungen der Formal I auch in vitro die IgE-übertragene

Freisetzung, von Histamin aus menschlichen peripheren Blutleukozyten (Basophilen) und aus peritonealen Darmzsllen von Ratten und sind bei warmblütigen Lebewesen zur Inhibierung der Antigen-erzeugten zellulären Freisetzung von Histamin und/oder Überträgern der allergischen Reaktion verwendbar. Übertrager^reisetzungen aus Basophilen und Darmzellen treten bei vielen allergischen und inflamraatorischen Krankheiten auf, wie bei allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Heuschnupfen, Nesselfieber, Nahrungsmittelallergien und ähnlichen.

Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung warmblütigen Lebewesen topisch, peroral, parenteral oder über die Aterawege als aktive Bestandteile in üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen enthalten einen inerten pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge des aktiven Bestandteiles. "Die oralen und die topischen Wege sind bevorzugt.

Wenn die Verbindungen dsr vorliegenden. Erfindung auf oralem Wege verabreicht werden, können sie in Form von Sirupi, Tabletten, Kapseln, Pillen und ähnlichem vorliegen. Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form siner Einheitsdosis vor oder in einer Form, in aer der Patient sie sich selbst als einzelne Dosis verabreichen kann, v'/enn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger eingesetzt werden, der zur Formulierung fester Zusammensetzungen geeignet ,ist. Beispiele für darartige Träger sind verschieden Stärken, Lactose, Glucose, Saccharose, Zellulose, Dikalziuraphosphat und Kalk. Die Zusammen-

Setzungen können auch in Form von einnehmbaren Kapseln (zum Beispiel aus Gelatine) Vorliegen, die die Verbindung enthalten, oder in Fora eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder einer Suspension. Geeignete flüssige pharmazeutische Trägerstoffe sind beispielsweise Ethylalkohol, Glycerin, Kochsalzlösung, Wasser,Propylenglykol Sorbitollösung, die zur Bildung von Sirupi mit Geschmacks- und Farbstoffen versetzt sein können. „ : '

Die erfindungsgemäSen Verbindungen können auch auf anderem als dem oralen Weg verabreicht werden. Entsprechend pharmazeutischen .Routineverfahren können die Zusammensetzungen foraulisrt werden beispielsweise für die rektale Verabreichung als Zäpfchen oder als Gabe in injizierbarer Form in ainer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit wie steriles, pyrogenfreies Wasser oder einem parenteral annehmbaren öl oder einem Flüssigkeitsgemisch, das bakteriöstatische Mittel, Antioxidantien, Schutzmittel, Puffer oder andere gelöste Stoffe enthält, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu raachen, Dickungsmittel, Suspensionsmittel oder anders pharmazeutisch annehmbare Additive. Derartige Formulierungen können in dosierten Einheiten als Ampullen oder Einmal-Injektionsvorrichtungen oder in Multi-Oosis-

behältern ..wie z. B, in einer Flasche, aus der die entspre- :

chende Dosis entnommen werden kann, oder als Feststoff oder

\ ' ·-' :. .· ' . ..-als Konzentrat, das dazu verwendet werden kann, eina injizierbare Formulierung herzustellen, bereitgestellt .werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in geeigneter

Fo'rm· für die Verabreichung über die Atemwege bereitgestellt

werden, beispielsweise als Aerosol oder als Lösung für ein Sprühgerät oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation, allein oder in Kombination mit einem inerten Trägerstoff wie Lactose. In solchen Fällen haben die Teilchen der aktiven Verbindungen geeigneterweise Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer, vorzugsweise von weniger als 10 Mikrometer. Wo es zweckmäßig erscheint, können kleine Mengen anderer antiallergischer und antiasthmatischer Bronchodilatoren, "_ beispielsweise syrapathikuswirksarae Amine wie Isoprenalin, .'---· ' ' ~Tsoetharin, Metaproterenol, Salbutamol, Phenylephrin, Fenoterol und Ephedrin ; Xanthinderivata wie Theophyllin und Aminophyllinr und Kortikosteroide wie Prednisolon und adrenale Stiraulantien wie ACTH hinzugegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salbe, Crem, Lotion, Gel, Aerosol oder Lösung für die topische Anwendung auf Haut, Nase oder Auge bereitgestellt werden. Für die Anwendung auf der Haut kann darüberhinaus ein Hautfärbemittel formuliert werden.

Topische Losungen für die Nase und das Auge können neben den erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Puffer, Tonizitätseinstellniittel, mikrobielle Schutzmittel, Antioxidantien und Viskositätserhöhende Mittel in einem wäßrigen Medium enthalten. Beispiele für Mittel zur Erhöhung der Viskosität sind Polyvinylalkohol, Zellulosederivata, Polyvinylpyrrolidon , Polysorbate oder Glycerin. Zu hinzuzusetzenden mikrobiellen Schutzmitteln gehören 3enzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol oder Phenylethylalkohol. Topische Zubereitungen für das.Auge können auch als Salben bereitgestellt werden in einer geeigneten inerten Base, bestehend

aus Mineralöl, Vaseline, Polyethylenglykolen oder Lanolinderivaten, zusammen.mit mikrobiellen Schutzmitteln.

In einer beliebigen systemischen Formulierung kann eine geeignete Dosiseinheit zwischen 1 Und 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Bevorzugt ist eine Dosiseinheit

"·' i\ ... , . . -

von 1 bis 200 Big. Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von der speziell eingesetzten Verbindung ab, von der Art des zu behandelnden Zustandes und dessen Schwere, votn Zustand des Patienten und von Folge und Weg der Verabreichung. Ira allgemeinen liegt die systematische Dosis im Bereich von etwa 1 bis etwa 200 mg pro tag für einen ' 'Pa't''ite-η'^ Von "'ötsva 70 bis 80 kg. Bevorzugt ist ein Dosisbereich von etwa 1 bis etwa lÖO mg pro Tag. ' . \ : '.. -. ; / .. ' ' ' .' ' .

Für die topische Verabreichung werden Formulierungen bevorzugt, die 0,001 bis 1,0 % aktiven Bestandteil enthalten', ,vorzugsweise 0,01 bis 0,1 %* .

Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die erfindungsgeraäßen Verbindungen¹ in üblicher ^!-Veise mit einem entsprechenden pharmazeutischen Träger soviie Aroraa-, Geschmacks- und Farbstoffen vermischt und zu Tabletten oder Kapseln geformt oder' unter Zusatz entsprechender Begleitstoffe in Wasser oder in einem öl, beispielsweise Maisöl, suspendiert oder gelöst.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral und parenteral in flüssiger oder fester Forin verabreicht werden. Als Injektionsmedium wird die Verwendung von Wasser bevorzugt , das. die üblicherweise: für Injektionslösungen verwen-

deten Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und/oder Puffer enthält* Zu Additiven dieser Art gehören beispielsweise Tartrat-, Zitrat- und Azetatpuffer, Ethanol, PropyIenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumbisulfit, Natriuraraetabisulfit, und Ascorbinsäure), Polymere mit hohem Molekulargewicht (wie .flüssige Polyethylenoxide) zur Viskositätsregulierung und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden.

Weitere Zusatzmittel können erforderlichenfalls auch hinzugefügt werden wie Benzoesäure, Methyl- oder Propylperaben, Benzalkoniumchlorid oder andere quaternäre Aninioniumverbindungen.

Zu verwendbaren festen Trägeraaterialien gehören beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol, Methylzellulose, mikrokristalline Zellulose, Talkum, Kieselerde, zweibasisches Kalziutnphosphat und Polymere mit hoher Molmasse (wie Polyethylenglykol).

Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können gevvünschtenfalls Geschmacks- und/oder Süßungsmittel enthalten« Für die topische Anwendung können die Verbindun-' gen der vorliegenden Erfindung auch in Form von Pulvern oder Salben vorliegen, wobei sie für diesen Zweck mit- beispielsweise puderförtnigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder üblichen Salbengrundlagen vermischt werden können.

Die Ausgangsverbindungen für die Verfahren A bis C sind bekannte Verbindungen und/oder können durch bekannte Ver-.fahren hergestellt werden. ,

Ausführungsbeispiel . ,

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und werden anderen Fachleuten das Verständnis erleichtern. Die Erfindung wird dafasi nicht auf die unten angeführten Einzelbeispiele beschränkt.

Beispiel 1

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-1-yl)ρröpyl)-3^cyclohexylh-arnstof f-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 2,0 g (7,5 tnMol) l-(3-Aminopropyl)r-4-(4-chlorbenzyl)piperazin und 1,6 g (12,8 mMol)) Cyclohexylisocyanat in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Zimmertemperatur 30 Minuten geröhrt. -,-Das Reaktionsgepisch wurde unter vermin- derteßi Druck eingedampft und das Restöl in 10 ral Ethanol gelost. Das Rohprodukt wurde als weißer Feststoff durch Zusatz von Wasser ausgefällt, durch Filtration gesammelt und zweimal aus Gyclohexan urakristallisiert. Man erhielt 1,62 g (56 % Ausbeute) l-{3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yljpröpyl)-3-cyclohexanharnstoff als weiSen kristallinen Feststoff , Schmelzpunkt- 109 bis 112 ⁰C. Dieses Produkt wurde in 20 ml Methylenchlorid durch Zusatz eines Oberschusses an wasserfreier Salzsäure.als Dihydrochlorid gefällt.' Um- , kristallisation aus Wasser führte zur Titelverbindung als farblose'Kristalle, Schmelzpunkt 184 bis 187 ⁰C.

Seispiel 2 '

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-1-yl)propyl)-3-methylharnstoff-Dihydrochiorid

Eine Lösung von 2,68 g (IO mMol) l-(3-Arainopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin und 0,57 g (10 mMol) Methylisocyanat in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rest über eine Silicagel-Säule (1 Zoll χ 24 Zoll) chromatografiert unter Verwendung eines Methanol-Ammoniumhydroxid-Gradienten (3 - 6 %) mit Methylenchlorid ,als Eluierungsmittel. Das Produkt (1,0 g; 31 % Ausbeute) wurde in 20 ml Methylenchlorid/Ether (1:1) gelöst und die Lösung mit wasserfreier Salzsäure behandelt, um die Titelverbindung als farblose Kristalle auszufällen:, Schmelzpunkt 193 bis 207 ⁰C (Zers.).

Beispiel 3

l-(3-(4-(4-Chiorbehzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-n-butylharnstoff-Dihydrochlorid-Heraihydrat

Eine Lösung von. 2,67 g (10 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin in 50 ml Methylenchlorid wurde zwei Stunden mit 1,09 g (11 mMol) n-Butylisocyanat am Rückfluß gehalten. Das Rsaktionsg'emisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rest mit etherischer Salzsäure behandelt* Die Umkristallisation des Niederschlages aus Methylenchlorid/Methanol führte zur Titelverbindung als farblose Kristalle (-3,2 g; 71 % Ausbeute), Schmelzpunkt 222 bis 223 ⁰C.

Beispiel 4

l-(3-(4-(4-Chrorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-n-hexylharnstoff-Oihydröchlorid.

Es wurde wie im Beispiel 3 verfahren unter Einsatz von

3,77 g (10 mMol) l-(3-Ajninopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 50 ml Tetrahydrofuran, 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin und 1,41 g (10 mMol) n-Hexylispcyanat. Umkristallisation aus Ethanol führte zu 4,00 g (83 % Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 214 bis 215 ⁰C. , '

Beispiel 5 , . . . ' . ......

. '. \ .

l-(3-(4-(4^chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-n-octyl-

hafnstpf f-Dihyd.rQchlorid ^: .

Es wurde wie im Beispiel 4 verfahren unter Einsatz von 3,77 g (10 aiMol) l-(3-Afflinopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Tri.-hydrochloridj50 ml Tetrahydrofuran, 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin und 1,55 g (10 mMol) n-Octylisocyanat, Umkristaliisation aus Methanol/Ethanol/Wasser führte zu 3,1 g der Titelverbindung (62 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 229 bis 230 ⁰C.

Beispiel 6 '..-.' :.· . . ; · · ;

l-(3-(4-(4-rluorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-cyclohaxyI-harnstoff-Dihydrachlorid-Monohydrat

Eine Lösung von 2,0 g (8 mMol) l-(3-Arainopropyl)-4-(4-fluor-' benzyl)piperazin und 1,0 g (8 mMol) Cyclohexylisocyanat in 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgeraisch wurde eingedampft und .der Rest-' mit 20 ml Ethervermischt. Die Etherlösung wurde filtriert und das Filtrat auf eine Silicagslsäule (300 g) gegeben und im gleichen Lösungsmittel entwickelt. Die das Produkt ent-

haltenden Fraktionen wurden mit Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniurahydroxid (45:5:1) eluiert, wobei man nach Eindampfen 2,6 g (Ausbeute 85 %) l-(3-(4-(4-Fluorbenzyl)piperazin-l-yl)-propyl)-3-cyclohexylharnstoff als fahlgelbes öl.erhielt. Das Produkt wurde in Ether gelöst, mit etherischer-Salzsäure gefällt und aus Ethanol urnkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung als farblose Kristalle (2,96 g, Ausbeute 80 %), Schmelzpunkt 203 bis 206 °C.

Beispiel 7

l-(3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)propyl)-3-cyclohexylharnstoff-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 2g (12,9 mMol) l-(3-Afliinopropyl)-4-benzylpiperazin in 50 ral Methylenchlorid und 1,6 g . (12,9 mMol) Cyclohexylisocyanat wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgeraisch wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt als Dihydrochlorid aus Ether in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise ausgefüllt. Nach Umkristallisation aus Ethylalkohol erhielt man die TitelverbindÜng als farblose Kristalle (3,62 g; 65 % Ausbeute); Schmelzpunkt 202 bis .213 °C.

Beispiel 8

l-(3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)propyl)-3-phenylharnstoff

Eine Lösung von 3,0 g (12,9 mMol) l-(3-A;ninopropyl)-4~benzyl· piperazin und 1,54 g (12,9 mMol) Phenylisocyanat in 20 ml Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck

aufkonzentriert und .der Rest aus wäßrigem Aceton kristallisiert, wobei man die Titelverbindung als farblose Kristalle (2,77 g; 61 % Ausbeute) erhielt, Schmelzpunkt 45 bis 47 ⁰C.

Beispiel 9

, l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-phenylharnstoff -

Eine Lösung von 2,0 g (7,5 mMol) l-(3-Aniinopropyl)-4-(4- . chlprbenzyl)piperazin und 1,6 g (13,4 mMol) Phenylisocyanat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten geröhrt ·, 5 ml Ethanol wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde aus wäßrigem Ethanol > umkristälii'sier't und man erhielt 2,7 g des Rohproduktes, ,Die Urakristallisation aus dem .gleichen Lösungsmittel führte zu der Titelverbindung als farblose Kristalle (0,62 g ; 21 % Ausbeute)', Schmelzpunkt 135 bis 137 ⁰C.

Beispiel 10 .

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-chlorphenyl)harnstoff-Hydrochlorid

. Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise arbeitete man mit 2,67 g (10 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 50 ml Hethylenchlorid und 1,54 g (10· mMol) 4-Chlorphenylisocyanat, Die Urakristallisation aus Methylalkohol führte zur Titalverbindung (1,1 g; 25 % Ausbeute) als farblose. Kristalle, Schmelzpunkt 241 ⁰C

Beispiel 11 _

l-(3-(4-(4-Chlorben2yl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-methylphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid-Monohydrat

Nac.h der Verfahrensweise von Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen eingesetzt 2,67 g (lOmMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 50 ml Methylenchlorid und 1,33 g (10 fflMol) 4-Tolylisocyanat. Die Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid führte zu 0,81 g der Titelverbindung (17 % Ausbeute.) als farblose kristalle, Schmelzpunkt 131 bis

Beispiel 12 *

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)^3-(4-methoxyphenyl)harnstoff-Hydröchlorid

Nach der-Verfahrensweise des Beispiels 3 wurden folgende Verbindungen eingesetzt 5,09 g (19 mMol) l-(3-Aininopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 50 ml Methylenchlorid und .2,83 g (19 oiMol) 4-Metho;<yphenylisocyanat. Die Umkristallisation

"/ ' ; ' '

aus Methanol/Methylenchlorid führte zu 3,57 g der Titelverbindung (45 % Ausbeute) als orange-weiße Kristalle, Schmelzpunkt 237bxs 238 ⁰C.

Seispiel 13 > .

l-(3-{4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff-Hydrochlorid

Ss wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 gearbeitet

unter Einsatz von 7,54 g (20 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochrorid_# 50 ml Methylenchlorid, 50 ml Tetrahydrofuran, 8,4 ml (60 mMol) Triethylamin und 3,8 g (20 mMol) ^-Ethoxycarbonylphenylisocyanat. Die Ußikristallisation aus Methanol führte zu 3,11 g der Titelverbindung (34 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schinp. 233 bis 234 ⁰C,

Seispiel 14

l-(3~(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3--(4-carboxyphenyi)harnstoff-Hydrochlorid

Eine Lösung von 2,59 g (5,6 mMol) l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)-piperazin-l^yl)propyl)-3-(4-ethoxycarbonylphsnyl)här^^ Hydrochlorid in 75 ml Methanol wurde 8 Stunden mit 10 ml 1 N Wäßrigein Natriumhydroxid am Rückfluß gehalten. Das Reäktionsgeniisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rest in Wasser aufgelöst. Nach der Filtration wurde die Lösung mit Salzsäure sauer gemacht Und der feste Niederschlag gesammelt und mit Methanol gewaschen.' Man erhielt l,92.g der Titelverbindung (80 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 244 bis 245 ⁰C.

Seispiel 15 · ; . ' ' · . ;

^: · ' . ' ' ' Λ ' ' '' ^v · ' l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-f luorphenyl)harnsto.f f-Dihydrochlorid-Monohydrat

Es wurde nach der Verfahrensweise von 3eispiel 3 gearbeitst unter Einsatz von 3,77;g (10 mMol) ' 1—(3-Aminopröpyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 50 rnl Methylenchlorid,

10 ml Tetrahydrofuran, 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin und 1*37 g (10 mMol) 4-FluoΓph8πylisocyanat. Die Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid ergab 3,75 g der Titelverbindung (76 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Sohmp. 225 bis 228 ⁰C.

Beispiel 16 „

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-nitrophenyljharnstof f-Dihydrochlorid ^:

Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 gearbeitet unter Einsatz von 3,77 g (10 mMol) l-(3-Aminopropyl)~4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 50 ml Tetrahydrofuran, 4,2 ml (30 mMol) Triethylamin und 1,54 g (10 mMol) 4-Nitrophenylisocyanat. Die Umkristallisatiön aus Methanol/ Wasser führte zu 2,79 g der Titelverbindung (55.% Ausbeute) als gelb (Zers.).

Beispiel 17

als gelb-weiße Kristalle, Schmelzpunkt 230 bis 231 °C

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)ho!nopiperazin-l-yl)propyl)-3-cyclohexylharnstoff-Dihydrochlorid .

Eine Lösung von 2,15 g (7,7 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin in 30 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang ;nit 1,05 g,(8,5 mMol) Cyclo hexylisocyanat gerührt. Das Reaktionsgeraisch wurde unter vermindertem Druck zu einem öl konzentriert, das über Siiicagel chromatografiert -wurde (Methylenchlorid/Methanol/

Ärompniufflhydroxid: 97/2,5/0,5), wobei man l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)homopiperazin-l-yi)ρropyl)-3-cyclohexy!harnstoff als farbloses öl erhielt. Dieses öl wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure gefällt, um zu der Titelverbindung (2,25 g; 51 % Ausbeute) zu gelangen. Der weiße kristalline Feststoff wies einen Schmelzpunkt von 157 bis 175 ⁰C (Zers.) auf.

Beispiel 18 : .. . ' · ' ' \

l-(3-(4-{4-Chlorbenzyl)homopiperazin-l-yl)propyl)-3-phenylharnstoff-Dihydrochlorid .

1,03 g (3,7 mMol) l-(3-Aminopropyl)~4-(4-chlorbenzyl)hofnopiperäzin wurden irii.t 0,55 g (4,5 mMol) Phenylisocyanat In 15 nil Methylenchlorid zwei Stunden in gleicher Weise wie iniBeispiel 17 roiteinahder uragesetzt. Das Rohprodukt wurde isoliert, über Silicagel gereinigt und in analoger Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Man erhielt 1,23 g der Titelverbindung '(83 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schtnp. 125 bis 135 ⁰C. .

Beispiel 19 .. _;. ; . ' · ' ·. '

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-

cyclohexylthioharnstof.f - '

5,35 g (20 mMol) l-( 3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)'piperazin wurden mit 2,82 g (20 mMol) Cyclohexylisothiocyanat in 35 ml Methylenchlorid in gleicher v^/eise wie im Seispiel .17 miteinander umgesetzt. Das Rohprodukt wurde isoliert und über Silicagel in analoger Weise chromatografiert. Das

Produkt wurde einer Umkristallisation aus Methanol unterworfen, und man erhielt 2,98 g der Titelverbindung (35 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 127 bis 128 ⁰C

Beispiel 20 .

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-phenylthioharnstoff

5,36 g (20 niMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin wurden mit 2,82 g (21 siMo.l) Phenylisothiocyanat in 35 ψΐ Methylenchlorid nach dem im Beispiel 17 beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde isoliert und über Silicagel in analoger Weise chromatografiert. Nach Kristallisation aus Ethanol erhielt man 2,39 g der Titelverbindung (30 % Ausbeute) als blaß-weiSen, kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 155 bis 156 °C.

Beispiel 21

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)3-n-hexylthioharnstoff-Dihydrochlorid-Hemihydrat

Eine Lösung von 1,57 g (10 nMol) n-Hexylisothiocyanat in 100 ml Methylenchlorid wurde langsam zu einer Lösung.von 3,77 g (10 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid und 4,3 ml (31 mMol) Triethylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zv/ei- Stunden am Rückfluß gehalten, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet .(Natriumsulfat),. filtriert und das Salz mit etherischer Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 0,80 g der Titel-

verbindung (16 % Ausbeute) als blaß-weißes Pulver, Schmelzpunkt 182 bis 186 ⁰C,

Beispiel 22

l-(3-(4-(4-Chlorben2yl)piperazin-l-yl)propyl)-3-benzylharnstoff-Dihydrochlorid

Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 21 gearbeitet unter Verwendung von 1,33 g (10 mMol) Benzylisocyanat, 3 ,77 _vg (10 üjfripl) 1-,(3-Aiijinppropyl) -4_-( 4-chlo rbenzyl)piperazin-Trihydrochlqrid, 250 ml Methylenchlorid und 4,3 ml (31 mMol) Triethylamin, um zu 3,65 g der Titelverbindung (77 %) als farblose Kristalle zu gelangen, Schmelzpunkt 203 bis 206 ⁰C-

Beispiel 23 ' '',.:

l-(3^(4-(4-ChIorphenethyl)piperazin-1-yl)ρropyl)-3-nhexylharnstoff-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 1,27 g (10 mMol) n-Hexylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid wurden zu einer Lösung von 2,82 g (10 mMol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-chIorphenethyl)piperazin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch vrurde 5 Stunden am. RückfluS gehalten und dsnn im Vakuum auf konzentriert-, wobei man ein gelbes öl erhielt, das über Silicagel (Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid; 45/5/1) chroraatografiert wurde,'Die Fällung als Dihydrochlorid und Umkristallisation aus Ethanol führte zu 0,91 g der Titelverbindung ^;(19 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 230 bis 233 °C.

Beispiel 24

l_^3-(4-.(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-cyanphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid-Monohydrat

Ss wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 21 gearbeitet unter Verwendung von 1,44 g (10 mMol) 4-Cyanphenylisocyanat, 3,77 g (10 mMol) l-(3-Arainopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 75 ml Methylenchlorid und 4,3 ml (31 mMol) Triethylamin. Die Umkristallisation aus Methanol/ Ethanol führte zu 3,87 g der Titelverbiodung (77 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 236 - 238 ⁰C,

Beispiel 25

l-(3-(4-(3-(4-ChIorphenyl)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-3-n-hexylharnstoff-Dihydrochlorid

a) 35 g (35 mMol) Triethylamin wurden langsam zu einem Gemisch von 39 g (0,3 Mol) Chlorpropylamin-Hydrochlorid, 38,2 g (0,3 Mol) n-Hexylisocyanat und 500 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Losung 'wurde eine Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Ether behandelt und der farblose Feststoff abfiltriert. Die Etherlösung wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wobei man 57,0 g reinen l-(3-Chlorpropyl)-3-n-hexylharnstoff (86 % Ausbeute) als farblose Kristalle erhielt, Schmelzpunkt 48 bis 50 ⁰C.

b) ein Gemisch von 2,21 g (10 mMol) l-(3-Chlorpropyl)-3-nhexylharnstoff, 2,39 g (10 mMol) l-(3-(4-Chlorphenyl)-

propyl)piperazin, 1,01 g (10 mMol) Triethylamin und 25 ml Alkohol wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgeiaisch wurde rait Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene gelbe viskose 03, wurde über eine Silicagelsäule (Methylenchlorid/ Methanol; 93/7) gereinigt und mit etherischer Salzsäure gefällt, wobei man die Titelverbindung (1,6 g; 38 % Ausbeute) als farblose Kristalle erhielt, Schmelzpunkt 213 bis 216 ⁰C.

Seispiel 26 - . ' · .'^Λ' '

l-( 3- (4- (3-Trif luorinethyl-4-chlorbenzyl) piperazin -1-yl-) .propyl}-3->n-hexylharnstof f~Dihydrochlorid

a)£in Gemisch von l-(3-Chlorprbpyl)-3-n-hexylharnstoff (11,0 g 50 mMol), 43,0 g (500 mMol) Piperazin und 250 ml Ethanol wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rest in Wasser gelöst. Die erhaltene Losung wurde mit Methylenchlorid 'extrahiert, im Vakuum aufkonzentrisrt und der Rest über· Silicagel chromatografiert, um zu 6,7 g l-(3-, Piperazinylpropyl)-3-n-hexylharristoff als leicht gelbes öl zu gelangen, Schsjslzpunkt ./,Ausbeute 39 %* '

b) Ein Gemisch von 2,7 g (10 raMol) l-(3-Piperazinylpropyl)~ 3-n-hexylharnstoff, 2,29 g (10 .mMol) 3-Trifluormethyl-4-chlorbenzylchlorid, 1,01 g (.10 mMol) Triethylamin und

_x 30'ml Ethylalkohol wurden drei Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft undWasser zu dem Rest gegeben. Das Produkt wurde mit . Ether extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat ge-

trocknet und aufkonzentriert. Der Fällung des öligen Restes mit ätherischer Salzsäure folgte die Umkristallisation aus Alkohol und führte zu 3,1 g der Titelverbindung (58 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 215 bis 219 °C.

Beispiel 27 ' .

1_(3_(4-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)piperazin-1-yl)propyl) 3~(4-cyanphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid-Monohydrat

a) 13,8 g (137 mMol) Triethylamin wurde langsam zu einem, Gemisch von 17,8 g (137 mMol) 3-Chlorpropylamin-Hydrochlorid, 19,7 g (137 mMol) 4-Cyanphenylisocyanat und 200 ml Hethylenchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde solange gerührt, bis die mild exotherme Reaktion abgeschlossen war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein Teil des Ethers entfernt. Die farblosen Kristalle, die ausfielen, wurden filtriert und getrocknet, wobei man 17,5 g l-(3-Chlorpropyl)-3-(4-cyanphenyl)harnstoff (54 % Ausbeute) erhielt. Eine geringe Menge dieses Produktes wurde aus vVasser/Aceton umkristallisiert, um ein reines Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt 95 bis 97 ⁰C.

bj Ein Gemisch aus 3,57-g (15 mMol) l-(3-Chlorpropyl)-3- \ (4-cyanphenyl)h3rnstoff,. 3,58 g (15 mMol) l-(3-(4-Chlorphenyl)propyl)piperazin, 1,52 g (15 mMol) Triethylamin und 100 ml Ethanol wurde 35 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und zu dem. Rest Wasser gegeben. Das Produkt wurde mit Ether extra-

hiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene rötlich-gelbe öl yvurde über eine Silicagel-_N Säule gereinigt (Methylenchlorid/Methanol 9:1), um 2,8 g des Produktes als freie Base zu erhalten (42 % Ausbeute). Das Produkt wurde in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure gefällt, um nach der Utnkristallisation aus Wasser die Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten, Schmelzpunkt*, 219 bis 221 ⁰C. -.-... '

Beispiel 28 V'' : _e ;

i_(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)3-alIyI-harnstoff-Dihydrochlorid

'Eine Lösung von 2,0 g (20 mMol) Triethylamin in Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 7,54 g (20 mMöi) l-( 3-Aniinopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid und 1,56 g (20 mMol) Allylisocyanat in Hethylenchlorid gegeben. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene orange öl würde über eine Silicagel-Säule gereinigt (Hethylenchlorid/Methanol 9:1), mit etherischer Salzsäure gefällt und aus Ethanol/VVasser umkristallisiert. Man erhielt 2,1 g der Titelverbindung (25 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 232 bis 234 ⁰C.. :

Seispiel 29 " , _λ

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ac3tylphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid-Dihydrat .

Ein Geraisch aus 1,61 g (10 ^mMoI) 4-Acet'ylphenylisocyanat in 100 mlMethylenchlorid wurde zu einer Lösung von 3,77 g

(10 raMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 50 ml Methylenchlorid und 4,3 ml (31 raMol) Triethylamin gegeben. Das erhaltene Geraisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten, mit wäßrigem Natriumbikarbonat gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und das Produkt mit etherischer Salzsäure gefällt. Urakristallisation aus Ethanol führte zu der Titelverbindung (4,13 g; 82 % Ausbeute) als weißes Pulver, Schmelzpunkt > 197 ⁰C (leichte Zersetzung).

Beispiel 30

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-ethoxyphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid

Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 29 gearbeitet unter Verwendung von 1,63 g (10 mMol) 4-Ethöxyphenyiisocyanat, 3,77 g (10 raMol) l-(3-Aniinopropyl)-4-(4-chlorbenzylJpiperazin-Trihydrochlorid, 15 ml Methylenchlorid und 4,3 ml (31 njMol) Triethylamin. Die Urakristallisation aus Ethanol führte zu 3,42 g der Titelverbindung (68 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 225 bis 227 ⁰C.

Beispiel 31

1-(3-(4-(4-ChIorbenzy1)piperazin-1-yl)ρropyl)-3-(4-(nethylthio)phenyl)harnstoff-Dihydrochlorid-Monohydrat '

Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 29 gearbeitet unter Verwendung von 10,0 g (6.0,5 mMol) 4-(Methylthio)-phenylisocyanat, 22,8 g (60,5 mMol) i-(3-Aminopropyl)~4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 400 ml Methyls> .Chlorid und 25,8 ml (185 mMol) Triethylamin. Die Umkristalli-

sation aus Methanol/Wasser führte zu 27,3 g der Titelverbindung (89 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 212 bis 214 ⁰C.

Beispiel 32 .' . · ' ^:

l-(3-(4^(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(2-chlorphenyl-)harnstof f-Dihydrochlorid-Monohydrät

Es wurde nach ,der Verfahrensweise von Beispiel 29 gearbeitet unter Verwendung von 1,54 g (10 mMol) 2-Chlorphenyliso-.. cyan at/ 3,77 g (10 mMol) l-( 3-Aminopropyl )-4-(4-chlorbenzyl)· pipera^zin-Trihydrochlorid, 50 nil Methylenchlorid und 4,3 ral '(31.JnMoI)' Triethylamin. Umkristallisation aus Methanol führte zu 2,63 g der Titelyerbindung (53 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 222 bis 224 ⁰C.

Beispiel 33 -- · . , /

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyr)piperazin-l-yl)propyl)-3-(2,6-dichlorphenyljharnstoff-Dihydrochlorid . '

Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 29 gearbeitet unter Verwendung von 1,88 g (10 raMol) 2,6-Dichlorphenylisocyanat, 3,77 g (10 mMol) l-(3-A;ninopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin-Trihydrochlorid, 50 ral Methylenchlorid und ' 4,3 rnl (31 mMol) Triethylamin, Umkristallisation aus Methanol führte zu 2,75 g der Titelverbindüng (52 % 'Ausbeute) als farblose Kristalle/ Schmelzpunkt 246 bis 248 ⁰C.

Beispiel 34 .

l-{3-(4-(4-Chlorben2yl)pipera2in-l-yl)propyl)-3-(ndodecyl)harnstoff-Dihydrochlorid

Es wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 29 gearbeitet unter Verwendung von 2,11 g (10 mMol) -n-Dodecylisocyanat, 3,77 g (10 mMol) l-(3-Aminopropyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-Trihydrochlorid, 100 ml Me.thylenchlorid und 3|O3 g (30 mMol) Triethylamin. Die Urakristallisation aus Wasser , führte zu 3,21 g der Titelverbindung (58 % Ausbeute) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 215 bis 222 ⁰C.

Seispiel 35

l-(3-(4-(4-Chlorben2yl)pipera2in-l-yl)propyl)-3-(4-carbanjylphenyl)harnstof f-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 10,0 g (19,9 mMol) l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)-pipera2in-l-yl) ρ ropyl) -3- (4-cy.an phenyl) ha rns to f f -Dihyd rochlorid-Monohydrat, 120 tnl Eisessig und 80 ml konzentrierte Salzsäure wurden 30 Minuten lang bei 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann über Eis gegossen und .rait wäßrigem K hydrdxid basisch gemacht* Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das ausgefällte Sal2 (mittels etherischer Salzsäure) anschliessend mehrmals aus Ethanol umkristallisiert.· Man erhielt 3,54 g der Titelverbindung (38 % Ausbeute), als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 224 bis 225 ⁰C. .

Beispiel 36

l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(4-t-butylphenyl)harnstoff-Oihydrochlorid

Eine Lösung aus 4,22 g (20 njMol) 3-Iodpropylisocyanat in 25 ml Ether wurde zu einer Lösung von 2,98 g (20 raMol) 4-t-Butylanilin in 25 ral Ether gegeben und die erhaltene Lösung 3,Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 4,18 g (20 mfiol) 4-Chlorbenzylpiperazin in 50 ral Ethanol hinzugesetzt und die erhaltene Lösung 24 Stünden am RückfluS gehalten« Dann wurde dem Geraisch wäßriges Natriürabikärbonat zugegeben Und das Produkt mit Methylenchlorid extrahier^» über Natriumsulfat getrocknet und das Salz mit etherischer Salzsäure gefällt. Nach mehrmaliger ^kristallisation mit Ethanol erhielt man 3,73 g der Titelverbindung (33 % Ausbeute) als farblose Kristalle , Schmelzpunkt240 bis ZAt ⁰C.

Beispiel 37 · .

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie im Beispiel 36 aus äquimolaren Mengen' von 3-Iodpropylisocyanat, dem entsprechend substituierten Anilin und 4-Chlorbenzyipiperazin hergestellt. ';·...

A. l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3- (3-carboxyphenyl)harnstof f.-Oihydrochlorid

3, l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl)propyi)-3-(3-ethoxycarbonyIphenyl)harnstoff-DihydrochIo rid

.C, l-(3-{4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3~

(3-carban2ylphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid ,

(3-hydroxy-4-carbatnylphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid

E« l-(3-(4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(3-hydroxy-4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid

F. l-(3-(4ⁱ-(4-Chlorphenyl}piperazin-l-yl)propyi)-3-(3-hydroxy-4-carboxyphenyl)harnstoff-Dihydrochiorid

G. l-(3-(4-{4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(3-fnethoxy-3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff-Dihydrochlprid

H* l-(3-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyi)-3-(3-niethoxy~4-carboxyphenyl)harnstof f-Dihydrochlorid

I. l-(3-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid

J. l-(3-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-(3-ethoxycarbonyl-4-hydroxyphehyl)harnstoff-Dihydrochlorid

K. l-(3-(4-{4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyl}-3-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)harnstoff-Dihydrochlorid

L. l-(3-(4-{4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl)propyl)-3-{3-ethoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)harnstoff-Dihydrochloride

Beispiel 58

Die in vitro-Inhibierung der Histaninfreisetzuhg aus menschlichen Leukozyten (3asophilen) und aus peritonealen Darmzellen von Ratten durch die Verbindungen der Formel I kann entsprechend den folgenden biochemischen Testverfahren demonstriert werden:

A. Verfahren zur Inhibierungsbestimmung der Histarainfreisetzung von menschlichen Leukozyten (basophil) in vitro

'·.· ' - ' . ( ' 1. Abtrennung der Leukozyten; Es wurde nach einer Modifii, zierung der Methode von Lichtenstein, L. und Osier, A«, ν ö. Exp. Med. 120, 507 gearbeitet. Heparinisiertes menschliches Blut (80 bis · 100 ml) wurden mit 20 ml 0,2 %iger Salzlösung vermischt, die 0,6 g Dextrose und 1,2 g Dextran enthielten. Das Gemisch wurde in Propylen-Zentrifugenröhrchen 60 bis 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gehalten, ura die Trennung der Erythrozyten vom Blutplättchen-Leukozytenreichen Oberstehenden vonstätten gehen zu lassen. Das Überstehende wurde entfernt und & Minuten bei 110 χ g in der Kälte zentrifugiert. Das Leukozytenklümpchen wurde zweimal mit Tris-Puffer gewaschen und schließlich in 150 bis 180 ml Tris-AGM-Puffer mit 1-2 χ 10 Zellen pro ml suspendiert.

2. Reaktionsgemisch: Die Reaktion wurde in 12 χ 75 ram Plaströhrchen bei einem Gesaratvolumen von 1,25 ml durchgeführt. Zum Reaktionsraedium gehörte 0,05 ml Kaninchen-Anti-Human IgE (das Antigen), 0,02 ml aar Testverbindung in Wasser bei Konzentrationen von 10 - 10.00/uM und 1,0 /ül der Leukozytensuspension, Das Reaktionsgemisch wurde, bei 37 ⁰C in einem geschüttel-. ten Wasserbad für SO Minuten inkubiert. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden die Röhrchen zentrifugiert 'und die Oberstehenden gesammelt. Aus den Oberstehenden wurde das Protein durch Fällung mit 0,2 ml Perchlorsäure entfernt. .

3. Histaminassay: Die Histaminfreisetzung wurde mittels der automatischen flüorometrischen Methode von Siraganian, W. und Hook, VV., im Kapitel 102 des Manual of clinical Immunology 2. Auflage, Herausgeber Rose, R, und Friedmann, H., publiziert von der American Society for Microbiology, Washington, DC, 1980» Die Prozentzahl der Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

. (Kontrolle - Blindprobe) - (Testprobe - Blindpr.J ±nn

(Kontrolle - Blindprobe)

Die Konzentration, die 50 % Inhibierung (IC^₀) der Histaminfreisetzung hervorruft, wurde aus einem Diagramm interpoliert, wo Prozent Inhibierung, gegen den Logarithmus der Konzentration des Arzneimittels aufgetragen wurde. . .·' ;

Verfahren zur Inhibitorenbestimmung der Histaminfreisetzung aus peritonealen Darmzellen von Ratten

1. Gewinnung der peritonealen Darmzellen: Nach dem Töten der Ratten mit Ether wurden 20 ral Minimum Essential Medium (MEM), die 20 Einheiten/ml KHeparin enthielten, in das Peritoneum injiziert. Das Abdomen wurde eine Minute massiert und die Spülflü.ssigkeit gesammelt. Die peritonealen Zellen wurden bei 1800 U/min acht Minuten in der Kälte zentrifugiert. Nach zweimaligem Waschen mit Tris-A-Pufrar wurden die Zellen resuspendiert in Tris-ACM-Puffar bei 2-4 χ ΙΟ⁶ Zellen pro ml. , :

2. Reaktionsgemisch: Die Reaktion wurde in 12 χ 75 ram Plaströhrchen bei einem Gesamtvolumen von 1,25 ml durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gehörten 0,5 ml (10 - 1Ö00 /Ug) Schaf-Anti-Ratten IgE oder Ovalbumin, 0,2 ml der Testverbindung in Wasser bei Konzentrationen ,im Bereich von 10 - 1000 ^uM, 0,5 ml Phosphatidyl-Serin-Lösung (20 - 60yug für jedes Röhrchen) und 0,5 ml Zellsuspension.

Das Reaktionsgemisch wurde in einem Schuttelwasserbad 60 Minuten bei 37 C inkubiert. Nach Abschluß der Reak-. tionι·.wurdend£e Röhrchen zentrifugiert und* das Oberstehende gesammelt. Das- Protein wurde aus dem Oberstehenden durch Fällung mit 0,2 ^:ral 8 %iger Perchlorsäure entfernt.

3. Histaminassay: Die Histafflinfreisetzung wurde über die automatische fluorometrische Methode von Siraganian, s. o._t gemessen. Die Konzentration, die eine 50 %ige Inhibierung (ICj-j-.) der Histarainfreisetzung hervorruft,

wurde wie in Abschnitt A. ermittelt.

Die Testergebnisse der Verbindungen der Formel I be-,treffend die Inhibierung der,Histaminfreisetzung von menschlichen Leukozyten (Sasophile) gemäß.Verfahrens-" weise A., weiter oben, sind aus dar. Tabelle A zu entnehmen.

Tabelle A	Inhibierung
Testverbindung	^IC50 C^M)
(Beispiel Nr.)	50
1	300
2	50
3	8
4	15
5	5P
. 6	240
7	400
8	78
9	30
10	37
11	80
12	190
13	> 1000
14	20
15	30
16	13
17	15 -
18	25
19	37
20	Int.^X
21	112
22	15 '
23	81
24	10
25	Int,^x
25	.' 20
'27	120
28	115
29	35
30

^x Int. = Interferenz rait dem Testverfahren

Die Testergebnisse der Verbindungen der Formal I für die Inhibierung der Histaminfreisetzung aus peritonealen-Darmzellen von Ratten gemäß Verfahrensweise B, ist ,aus Tabelle B zu entnehmen.

Tabelle B	Inhibierung
Testverbindung '	IC₅₀ OuM)
(Beisρlsi Nr.)	108
• ι ' ·. : '	110
': '4 .. ^;; · · .	'210
5 . "·.. .' .·.	> IQOO'
; " '·9;. .. . ^^v. . ' . .-.	150
' ,24 . ' ·. ' ' ·

Beispiel 59 . " . . , . .

Der Antagonismus des Histamineffekts auf die Konzentration des isolierten Guineaschweinileurns durch die Verbindungen der Formel 1 kann nach dem Verfahren von Possanza, G., Bauen, A«,und Stewart, P., Int, Arch. Allergy Appl. Immunol. 49, 289 (1975) bestimmt werden. Der Inhibierungsgrad wird als Differenz zwischen der durch Histamin (E'ndkonzentration 0,2^gZmI) allein hervorgerufenen Kontraktion und der, dia in Anwesenheit von sowohl Histamin als auch der Testverbindung zu beobachten ist. Die Inhibierungsaktivität der Test- " verbindung wurde als Konzentration ausgedrückt der Verbindung;, die 50 % Reduzierung der .kontraktilen Reaktion (IC₅₀) hervorruft. '

Bei Test nach dem oben genannten Verfahren ergaben die Verbindungen aer Formel I die aus Tabelle C zu entnehmenden Ergebnisse.

Tabelle C

Testverbindung	Inhibierung
(Beispiel Nr.)	IC₅₀ (^M)
1	0,015
2	0,63
3	0,07
4.	. 0,05
5	0,75
6 '	0,11
7	0,32
8	0,21
9	0,05
10	0,15
11	0,065
12	0,015
13	Ö,li
14	0,21
15	0,06
16	0,018
17	0,15
18	0,55-
19	0,11
20	0,10
21	0,08
22	0.23
23 '	0,02
24	0,008

Fortsetzung Tabelle C

	Testverbindung	Inhibierung
	(Beispiel Nr.)	^IC50 .(/*«)
	25 ' . . ·	0,13
' 1	.' - ^2δ · - .	0,09 ....
	.' ' . 27 '	⁽ 0,11
	28	0,17
	29	0,02
	.30	-
Beispiel 40
Tabletten		..-.- .

Eine Tablettenzusaramensetzung wurde aus folgenden Bestandteilen zusajnnjenges teilt:

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-1-yl)-P ropy1)-3- (4-e t hoxyca rbon y1)ha rns t ο f f-

Hydrochlorid Stearinsäure Dextrose

- ' Gesamt

Herstellung; . . ' . .

Dia Bestandteile wurden in üblicher Weise vermischt und das Gemisqh zu i,9i g Tabletten verpreßt, von denen jede eine orale Dosiseinheit darstellte, die 10 mg des aktiven Bestandteiles enthielt. .

0,010 Teile-0,010 Teile 1,890 Teile 1,910 Teile

Beispiel 41 .

Salbe ·

Die Salbenzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:

1«(.3_(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-l-yl)propyl)-

-3-(4-methoxyphenyl)-Harnstoff-Hydrochlorid 2,000 Teile

rauchende Salzsäure . . 0,011 Teile.

Natriumpyrosulfit · . 0,050 Teile

1:1 Geraisch Cerylalkohol und Stearylalkohol 20,000 Teile

Weiße Vaseline 5,000 Teile

synthetisches Bergaraott-Öl 0,075 Teile destilliertes Wasser . bis 100,000 Teile

Herstellung: .

Die Bestandteile wurden in üblicher Weise gleichmäßig zu einer Salbe miteinander, vermischt, wobei 100 g Salbe 2,0 g des aktiven Bestandteiles enthielten.

Beispiel 42 .

I η ha la t lon s -Ae r os ο 1

Die Aerosolzusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:.

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin-1-yl)-

propyl)3-n-hexylharnstoff-Oihydrochlorid 1,00 Teile Sojabohnenlecithin 0,20 Teile

Treibgasgeraisch (Freon 11, 12 und 14) bis 100,00 Teile

Herstellung:

Die Bestandteile wurden in üblicher Weise miteinander vermischt und die Zusammensetzung in Aerosolbehälter gefüllt, die ein Meßventil aufweisen, das 0,5 bis 2,0 rag des aktiven Bestandteiles pro Ventilbetätigung freigaben.

Seispiel 43 · - .

Hypodermatische Lösung

Die Lösung wurde aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt :; · ', - . · .' ."

i-(3(4(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl)propyl)-3-

(4-carboxyphenyl)harnstoff-Hydrochiorid-. .

Hemihydrat , . . · 5,0 Teile

Natriumpyrosulfit .' 1,0 Teile

Natriumsalz von EDTA . ' _ 0,5 Teile

Matriurachlorid ' 8,5 Teils'

. Bidestilliertes Wasser · . V bis 1000,0 Teile

Herstellung: . . _r ,

Die einzelnen Bestandteile wurden in einer ausreichenden Menge bidestilliertem'Wasser gelöst, die Lösung wurde auf die angezeigte Konzentration mit weiterem bidestiliiartera Wasser verdünnt, die erhaltene Lösung wurde filtriert, bis sie frei von suspendierten Teilchen war und das Filtrat wurde unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt , die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen wurden. CJede Ampulle enthielt 5 mg an aktivem Bestandteil.

Beispiel 44 /

Topische Lösung (ophthaltnisch oder nasal)

Die Lpsungszusararaensetzung wurde aus folgenden Bestandteilen zusammengestellt:

l-(3-(4-(4-ChIorbenzyl)piperazin~l-yl)propyl)~

-3~(4-cyanphenyl)harnstoff-Hydrochlorid 0,020 Teile "

Dinatriumhydrogenphosphat ' 0,758 Teile

Dihydrogennatriumphosphat 0,184 Teile

Natriumchlorid 0,365 Teile

Polyvinylalkohol 3,500 Teile

Benzalkoniutnchlorid 0,010 Teile

Destilliertes Wasser bis 100,000 Teile

Herstellung:

Die Bestandteile wurden in üblicher Weise zusammengegeben, um eine wäßrige Lösung zu bilden. Die Lösung wurde zweck- . mäßigerweise filtriert mit der für ophthalmische Lösungen erforderlichen sterilen Filtration. Oeder ml der Lösung enthielt 0,2 mg an aktivem Bestandteil.

Für den speziellen aktiven Bestandteil in den Beispielen .^: 40 bis 44 kann auch irgendeine andere durch die Formel I erfaßte Verbindung eingesetzt werden oder dessen nichttoxisches, pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz. Ähnlich kann auch die Menge an aktivem Bestandteil in diesen erläuternden Seispielen variiert werden innerhalb des oben, angegebenen Dosisbereiches, sowie Menge und Art des pharmazeutischen Trägers entsprechend speziellen Erfordernissen.

Während die vorliegende Erfindung an Hand bestimmter spezifischer Ausführungsformen erläutert worden ist, sollte für die Fachleute klar sein, daß sie nicht auf diese spezifischen Ausführungsforroen beschränkt ist und daß verschiedene Änderungen und Modifikationen möglich sind, ohne vom Wesen der Erfindung, oder vom Schutzuiaf ang der nachfolgenden Patentansprüche abzuweichen»

Claims

Erfindungsansρruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R„

'/—"Λ ^X

(CH₂J_n - N N -(CH₂)_p - NHCNHR₄

) J

worin R₁, R„ und R^ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff -Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoylöxy, Niederalkanoyl, Niederalkylthio, Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, Di(Niederalkyl)amino oder Trihaloraethyl ist;

R₄ ist.Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl. oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Carboxy, Nieder-, alkoxycarbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Di(niederalkyl)aminoethoxycarbonyl, Miederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbamyl, Tetrazolyl oder SuIfaniyl ;

η ist 1, 2, 3 oder 4 ;

m ist O oder 1 ; ·

ρ ist 2/3 oder 4 ; und

X ist Sauerstoff oder·Schwefel ;

oder deren nichttoxisches, pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz, gekennzeichnet dadurch, daS man

eine Verbindung der Formel

**- υ ι If \ \

- N N -(CH-V - NH

o)J

worin R,, R₂, R_, η, ρ und ra die in Punkt 1 genannte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel

R₄- U = C = X

umsetzt _r worin *R"a und X die ö'Ben genannte Bedeutung haben¹', oder daß man eine Verbindung der Formel

NH

worin R₁, Ry, R_, π und m die in Punkt 1 angegebene-Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel-

• . ... ; - -.· υ. - (^SH ₂)p " ^NH"^C~^NH - ^R4

worin R,, und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Y ein reaktionsfähiger. Substituents ist, der mit einem Ami.n¹ reagiert, um eine Kohlenstof'f-Stickst.off-Sindung. zu

bilden, beispielsweise Halogen, aktivierter Ester, Hydroxy, Schwefelsäureester^ Sulfonsäureester^ oder.' ähnliches , umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel

^Rl

worin R₁, R„, R-,, η und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel .

R₄- NHCNH(CH₂) - N NH

umsetzt, worin R₄, X und ρ und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und gegebenenfalls das Reaktion?· produkt in ein nichttoxisches, pharraakologisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung umwandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung gemäß Punkt 1 m gleich null ist.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, da3. ^: in der Verbindung gemäß Punkt 1 m gleich eins ist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung gemäß Punkt 2 der allgemeinen Formel

2 Χ

V l

^AV-(CH₂.)_n- N N - (^GH ₂)p - ^NH..- ^C - ^NHR4

entspricht, worin R. und R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff , Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederaikanoyloxy, Niederalkanoyl, Niederalkyithio, Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkoxycarbonyl, Di(niederalkyl)atnino oder Trihalömethyl darstellen ;

Ma ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3; bis 8 Kohienstoffatomen , Allyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, . Niederalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Niederalkanoyl, .-Nieder-./' alkoxycarbonyl, NiederalkOxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkyithio, Di(Niederalkyl)arainoethoxycarbonyT, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Carbamyl, Tetrazpiyl oder SuIfamyl ;

η ist 1,2, 3 oder 4 ;

ρ ist 2, 3 oder 4 ; und

X ist Sauerstoff oder Schwefel.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Punkt 4 entspricht, worin'.-:R* Chlor ; R₂ Wasserstoff ; R. Wasserstoff-, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl rait . ·

3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Di(Niederalkyl)aminoethoxycarbonyr, Niederalkylsulf onyl, Niederalkylsulfinyl, Carbarayl, Tetrazolyl oder SuIfamyl darstellen; '

η ist 1 ; ' .

ρ ist 3 ; und

X ist Sauerstoff oder Schwefel.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung gemäß Punkt 5 R. Chlor ist ; R₂ ist Wasserstoff ; R> ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Carboxy, Hydroxy, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyethoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Di(Nied8ralkyl)aminoetboxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulf inyl, Carbamyl,,Tetrazolyl oder SuIfamyl ;

η ist 1; .

ρ ist 3 ; und

X ist Sauerstoff.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung gemäß Punkt 6 R. Chlor, R„ Wasserstoff, R₄ Phenyl substituiert durch Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, η .gleich 1, ρ gleich 3 und X Sauerstoff

ist. · '. . .