DD232044A5 - Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolderivaten, die als Fungizide verwendbar sind.

Description

Verfahren zur Herstellung von Triazol-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Triazol-Derivate mit Pilzbefall verhütender Aktivität, brauchbar bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen, sowie als Landwirtschafts-Fungizide. Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Verbin dungen der Formel

OH

N N-CH₀-C-CH₀-CONH_{0 /τλ}

^= N R

worin R Phenyl/ gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt unter F₇ Cl, Br, J, CF₃, C₁-C₄-AIkYl und C₁-C₄-AIkOXy/ oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist, und deren Salzen.

Die Erfindung bietet auch ein Verfahren zur Behandlung einer Pflanze oder von Saatgut mit Pilzinfektion, bei dem die Pflanze oder das Saatgut oder der Ort der Pflanze mit Pilzbefall verhütend wirkender Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines landwirtschaftlich annehmbaren Salzes hiervon in Kontakt gebracht wird.

Gemäß einem Aspekt ist R vorzugsweise Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter durch 1 oder 2 Substituenten,

jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF,.

R ist vorzugsweise 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Chlor-4-(fluorphenyl), 2,4,6-Trifluorphenyl und 4-Brom-2,5-difluorphenyl.

R ist bevorzugter 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl.

R ist am meisten bevorzugt 2,4-Dichlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß wie folgt hergestellt: 0 i) n-BuLi NSi(CH₃)₃

CH₇-I ** CH,-/ OH

^{2 3} I

)Si(CH,),, N N-CH -C-CH CONH ²\^{/ J}

(III) ii) H* ^

Die Umsetzung erfolgt typischerweise durch Rühren von Bis-

(trimethylsilyl)acetamid bei -70 ⁰C in trockenem THF, während n-Butyllithium langsam zugetropft wird. Die anfallende Lösung wird kurze Zeit bei etwa -70 ⁰C gerührt, dann wird das Keton (III) in z. B. trockenem THF langsam zugesetzt und das anfallende Gemisch einige wenige Stunden bei etwa -70 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wäßrige Säure wird zugesetzt. Das Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein chirales Zentrum oder Zentren, und die Erfindung umfaßt die Herstellung sowohl der aufgespaltenen als auch der nicht-aufgespaltenen Formen.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit starken Säuren, welche nichttoxische Säureadditionssalze bilden, gebildet werden, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal- und Methansulfonsäure.

Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z. B. durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das ge-

wünschte Salz wird durch Filtrieren gesammelt, wenn unlöslich, oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.

Einbezogen sind auch die in herkömmlicher Weise herstellbaren Alkalimetallsalze.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind Pilzbefall verhütende Mittel, brauchbar zum Bekämpfen von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen. Sie sind beispielsweise brauchbar zur Behandlung tropischer Pilzinfektionen beim Menschen, ausgelöst unter anderen Organismen durch Arten von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder bei Schleimhautinfektionen, verursacht durch Candida albicans <z. B. Maul- bzw. Mund- und Vaginal-Candidiasis). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen eingesetzt werden, ausgelöst z. B. durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.

Die in vitro-Auswertung der pilzverhütenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentration (MHK) erfolgen, die die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium ist, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, jeweils mit der Testverbindung in einer bestimmten Konzentration, mit einer Standardkultur von beispielsweise Candida albicans beimpft und jede Platte dann 48 Stunden bei 37 ⁰C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorliegen oder Fehlen von Wachstum des Pilzes untersucht und der entsprechende MHK-Wert aufgezeichnet. Andere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.

Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann bei einer Reihe

von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen/ die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft werden. Die Aktivität geht auf das überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Eingehen einer unbehandelten Gruppe von Mäusen nach 48-stündiger Beobachtung zurück. Der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz (SD₅₀) gegenüber dem letalen Einfluß der Infektion bietet, wird aufgezeichnet.

Für die Verwendung beim Menschen können die pilzverhütenden Verbindungen derFormel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Excipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende und färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral, z. B. 'intravenös ,-intra- -. _...-· muskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten, z. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen.

Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Dosismenge der piIzverhütenden Verbindungen der Formel -(I) von 0,1 bis 5 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei entweder oraler oder parenteraler Verabreichung. So enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g aktiver Verb indung zur Verabreichung einzeln oder zwei oder mehr gleichzeitig, je nach Eignung. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen Einzelpatienten am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielshaft für den Durchschnittsfall; es kann natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedri-

gere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Bereich der Erfindung.

Alternativ können die pilzverhütenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe öder eines Staubpuders verwendet werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht; oder sie können bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbasis zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie erforderlich, besteht.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pflanzenpathogenen. Fungi, darunter z. B. verschiedene Rost-, Brand- und Schimmelformen, und die Verbindungen sind somit brauchbar zur Behandlung von Pflanzen und Saatgut zur Vernichtung oder Verhinderung solcher Krankheiten.

Die in vitro-Auswertung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messung ihrer Mindesthemmkonzentrationen in der gleichen Weise bestimmt werden, wie zuvor beschrieben, mit der Ausnahme, daß die Platten bei 30 ⁰C 48 Stunden oder langer inkubiert werden, bevor sie auf das Auftreten oder Ausbleiben von Wachstum untersucht- werden.

Bei solchen T>ests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum,Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.

Für Land- und Gartenbauzwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbarenSalze vorzugsweise in Form eines Mittels verwendet, das entsprechend der speziellen Verwendung

und dem gewünschten Zweck zusammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form von staubenden Pulvern oder Granulaten, Saatgutbehandlungssoßen, wässrigen Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchlösungen, Sprühmitteln, Aerosolen oder Rauchmitteln angewandt werden. Mittel können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granulate oder Körner oder-Konzentrate zum Verdünnen vor Verwendung angewandt werden. Solche Mittel können solch herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthalten, wie sie im Land- und Gartenbau bekannt und annehmbar sind, und sie werden gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Mittel können auch andere aktive Bestandteile eingearbeitet enthalten, z. B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität, oder ein weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Mittel können auf zahlreiche Weise angewandt werden, z. B. können sie direkt auf das Pflanzenblattwerk, die Stiele, Zweige oder Äste, das Saatgut oder die Wurzeln oder den Boden oder das Wachstumsmedium aufgebracht werden, und sie können nicht nur zur Ausrottung einer Erkrankung, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder des Saatguts gegen Befall eingesetzt werden.

Ausführungsbexspiele:

Die folgenden Beispiele veranschaulichen, die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben:

Beispiel 1

Herstellung von 1-Carbamoyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1 ,2 ,A- triazol-1-yl)propan-2-ol

NSi(CH,),

(i) CH₃-C^ . (

V N

n-BuLi

(ü) H^w Cl

Bis(triraethylsilyl)acetamid (1,99 g) wurde bei -70° in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) gerührt, während n-Butyllithium in Hexan (6,3 ml, 1,55 Mol) über 10 Minuten zugetropft wurde. Die anfallende Lösung wurde 30 Minuten bei -70° gerührt, dann wurde eine Lösung von 2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-2·,4'-dichloracetophenon (1,0 g) in trockenem THF (10 ml) über 10 Minuten zugetropft und das Gemisch 1,5 Stunden bei -70° gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, und Wasser (5 ml) und Salzsäure (7 ml, 2 n) wurden zugesetzt.

Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt und dann mit Ethylacetat (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3x10 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und zu einem Harz, 1,1 g,' eingeengt.

Dieses Harz wurde an Siliciumdioxid (Merck, "Kieselgel 60") unter Elution mit Ether, der·5 Vol.% Ethanol enthielt, chromatographiert. Nach Elution nicht-umgesetzten Ketons wurde das Produkt eluiert, und die dieses Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur reinen Titelverbindung eingeengt (0,21 g), Schmp. 144-145°.

Analyse für C₁₂H₁₃Ci₂N₄O₂, %: ber. C 45,7 H3,8 N 17,8

gef. C 45,5 H 3,8 N 17,5

Diese Verbindung hatte einen PD_5Q-Wert in Mäusen (oral) von 0,2 mg/kg.

Beispiel 2

Nachfolgend sind pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen veranschaulicht:

(a) Kapsel: 71 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 werden mit 3 Teilen Maisstärke- und 22 Teilen Lactose granuliert und dann werden weitere 3 Teile Maisstärke und 1 Teil Magnesiumstearat zugesetzt. Das Gemisch wird erneut granuliert,und in .harte Gelatinekapseln eingefüllt.

(b) Creme: 2 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 werden in 10 Teilen Propylenglykol gelöst und in 88 Teile einer verschwindenden Cremegrundlage eingemischt.

(c) Pessar: 2 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 werden in 98 Teilen einer warmen, verflüssigten Suppositoriengrundlage suspendiert, die in Formen gegossen wird und erstarren kann.

Die folgende Herstellung ., in der alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulicht- die Herstellung bestimmten AusgangsmaterialSjT ,

Herstellung ------- -

·,."*; Herstellung von 2- (1H-1 ,2 ,4-Triazol-1-yl)-2 ' ,4'-dichloracetophenon (Y)

Diese Verbindung wurde ähnlich der in der GB-PS 1 512 918 beschriebenen Methode hergestellt:

KCO **^]Lf\ HBr

Acetonitril u=- ^C1 Rückfluß,20 h

Claims (5)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   OH

   N N-CH--C-CH-CONH-

   j a. % JL JL

   worin R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder'unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF-, C₁-C₄-AIlCyI und C₁-C₄-AIkOXy, oder eine 5-Chlor-pyrid-2-yl-Gruppe ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

   N N-CH₂-C-R (in)

   worin R wie oben definiert ist, zuerst mit dem Reaktionsprodukt von n-Butyllithiuiu und Bis(trimethylsilyl)acetamid und dann mit einer Säure umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,, daß R 2,4-Dichlorphenyl ist.
3. 27.FEB.i385*2353io

   -Λθ-
4. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure Salzsäure ist und die Umsetzung von n-Butyllithium und Bis(trimethylsilylacetamid) bei etwa -70°C durchgeführt wird.
5. 4. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Reaktionsprodukt in ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure umgewandelt wird.

   ^7.FEEL13S5*235313