DD202426A5 - Verfahren zur herstellung von 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dionen - Google Patents

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DD202426A5
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hydrogen
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integer
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Aldo A Algieri
Ronnie R Crenshaw
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Bristol Myers Co
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 1,2-Diamino-cyclobuten-3,4-dione der Formel I, worin A einen substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Rest bedeutet, Z fuer Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, m fuer Null bis 2 steht, n fuer 2 bis 5 steht und R tief 1 und R tief2 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R tief 12 eine austretende Gruppe bedeutet, a) nacheinander und in jeder gewuenschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel R tief 1-NH-R tief 2 und einer Verbindung der Formel A(CH tief 2) tief m Z(CH tief 2) tief n NH tief 2 umsetzt, oder b) nacheinander und in jeder gewuenschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel HS(CH tief 2) tief n NH tief 2 einer Verbindung der Formel III und anschliessend mit einer Verbindung der Formel A(CH tief 2) tief m X umsetzt, wobei R tief 1, R tief 2, A, m, Z und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten Verbindungen sind starke Histanin-H tief 2-Rezeptorantagonisten, die die Magensaeuresekretion hemmen und zur Behandlung von Magengeschwueren brauchbar sind.

Description

239961
10 Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren .zur-Herstellung- von substituierten 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen der Formel I:
15 R1
worin A einen substituierten Phenyl-, Furyl-, Thienyl-,
oder Pyridylrest bedeutet, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht, ,
•25 m für Null bis 2 steht,
η für 2 bis 5 steht
und R1 und R2 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen-,
23996 1
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind starke Histamin-H^-Antagonisten, sie inhibieren die Magensäuresekretion und sind zur Behandlung von Magengeschwüren brauchbar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame H„-Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung hemmt die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, ihre Absorption bei oraler Verabreichung ist jedoch mäßig.
CH_ ZCH0CH0NH-C-NHCH, H 2 2 2 3
Ha; R = H, Z=CH2, X=S b; R=CH3, Z=S, X=S
X=NCN
c;
R=CH3, Z=S,
Burimamid . Metiamid Cimetidin
Metiamid (Hb) ein später gefundener H -Antagonist, ist stärker wirksam als Burimamid und ist beim Menschen auch bei oraler Verabreichung wirksam. Die klinische Brauchbarkeit war jedoch aufgrund der Toxizität dieser Verbindung (Agranulocytosis) begrenzt. Cimetidin (Hc) . ist ein ebenso wirksamer Hn-Antagonist wie Metiamid ohne Agranulocytose hervorzurufen und wurde vor kurzem als Antiulcusmittel auf'den Markt gebracht.
239961 6
Übersichtsartikel über die Entwicklung der H^-Antagonisten, einschließlich der oben diskutierten, sind in CR. Ganeil in, et al., Federation Proceedings, 35_, 1924 (1.976), in Drugs of the Future, j_, 13 (1976) und in den darin zitierten Publikationen zu finden.
Das US-PS 4 062 863 beschreibt Histamin-H^-Antagonisten der Formel: 15
HET-CH2Z(CH2)2NH.
KHR
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder 222 bedeutet; Z und Z1 jeweils für Schwefel oder Methylen .stehen und HET und HETV einen, gegebenenfalls durch Methyl oder Brom substituierten Imidazolring, einen, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Chlor oder Brom substituierten Pyridinring, einen Thiazol- oder einen Isothiazolring bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Die US-PSen 4120 968, 4120973 und 4166857 sind Ausscheidungen aus obigem Patent und haben im wesentlichen den gleichen Inhalt.
2 3 9 9 6 1 6
Die GB-Anmeldung 2 023 133 beschreibt Histaniin-H -Antagonisten der Formel:
,3
RnR0N-AIk-Q-(CH0) X(CH0) λ. ζ χ η ^c Xu
10
Γ worin
R, und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Alkenyl, Alkynyl, Aralkyl, Trifluoralkyl
1^ oder Alkyl, das durch Hydroxy, Alkoxy, Amino,
Alkylainino, Dialkylarnino oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten, oder
R. und R0 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie' gebunden sind, für einen 5- bis T0-gliedrigen alicyclischen, heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt sein kann oder wenigstens eine Doppelbindung enthalten kann, der durch eine oder mehrere Alkyl- oder Hydroxygruppen substituiert sein kann und/oder der ein ^_ weiteres Heteroatom enthalten kann;
Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-
kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Q einen Furan- oder Thiophenring bedeutet, der
über seine 2- und 5-Stellung in das Molekül
30
eingebaut ist, wobei der Furanring gegebenenfalls einen weiteren, der R.. R0N-Alk-Gruppe benachbarten Substituenten R7 enthalten kann, oder
Q für einen Benzolring steht, der über seine
35
1- und 3- oder 1- und 4-Stellungen in das
Molekül eingebaut ist;
2399 6 1
R_ Halogen, Alkyl (das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituiert sein kann)
bedeutet; X für Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder
^TN-R steht, wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; η für Null, 1 oder 2 steht, m für 2, 3 oder 4 steht,
R, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, *° ; Alkoxyalkyl oder Aryl bedeutet;
und
R. u. R_ jeweils Wasserstoff, Alkyl, durch Hydroxy oder C.. --Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkenyl,
Aralkyl oder Heteroalkyl bedeuten, oder
R. u. Rn. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring stehen, der ein weiteres Heteroatom oder die Gruppe
NR enthalten kann, oder
R. u. R1- zusammen für die Gruppe crr·^
stehen, wobei Rg Aryl oder Heteroaryl und RQ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
und deren physiologisch verträgliche Salze und Hydrate,
239961 6
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung 092 beschreibt Histamin-H2-Antagonisten der Formel: . ·
R2
worin
12·
R und R Wasserstoff oder Alkyl, Cycloalkyl oder
Cycloalkylalkyl, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein können, bedeuten,
wobei wenigstens einer der Substituenten
1 2
R und R für Halogensubstituiertes Alkyl,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl·stehen muß; .
X einen Phenylring, der gegebenenfalls einen
oder 2 Substituenten enthalten kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring bedeutet,, wobei dieser
Γ 25 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter
0, N und S, enthalten kann und gegebenenfalls , soweit möglich, einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Alkyl-/. Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Hydroxy und Amino, enthalten kann;
Υ für O, S,einer direkten Bindung, Methylen,
4 eis- oder trans-Vinylen, SuIfinyl oder NR
steht, worin R H oder Alkyl bedeutet; 35
m für Null bis 4 und η für 1 bis 5 stehen;
239961 6
R unter anderem AB bedeutet, worin A unter . anderem ein 3 ,4-Dioxocyclobuten-1,2-diyl-
7 8 Rest und B unter anderem ein NR R -Rest
7 R
ist, worin R und R unter anderem Wasserstoff, Alkyl, Balogenalkyl,Alkoxycarbonyl, Alkenyl, Alkynyl, (primär Hydroxy)alkyl oder (primär Amino)alkyl bedeuten oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen
Ring stehen, der gegebenenfalls 0 oder NR
9 enthält, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines.. Verfahrens zur. Herstellung, von 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen, die zur. Behandlung von Magengeschwüren und anderen, durch Übersäuerung des Magens hervorgerufene oder verr . schummerte Krankheiten brauchbar sind.
25
2399 6 1 6
Darlegung des Wesens der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Histamin-H-" Antagonismen, die wirksame Magensäureinhibitoren bei
Mensch und Tier sind und die zur. Behandlung von Magen- s~ geschwüren und anderen, durch Übersäuerung des Magens hervorgerufene oder verschlimmerte Krankheiten brauchbar sind
15
Das erfindungsgemäße. Verfahren zur Herstellung von .1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen der allgemeinen Formel- I:
20
worin
12
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten und, für den Hall, daß R Wasserstoff
bedeutet, R^ auch Allyl, Propargyl, Cyclo-
30
(niedrig)alkyl(niedrig) alkyl, Cyclo(niedrig) -
alkyl, Cyano(niedrig)alkyl, 2-Fluoräthyl,
2,2,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxy-
propyl,
35
2399 61
R.
bedeuten kann, worin
ρ eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet, q für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht, R und R jeweils Wasserstoff, Kiedrigalkyl, Hydroxy, (niedrig)Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei""R "auch Trifluormethyl bedeuten kann, wenn R für Wasserstoff steht, oder
R und R zusammen für Methylendioxy stehen, R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy,
Hydroxy, Amino oder Halogen bedeutet, m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
2 steht; η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht; Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht-
und A für __ c
„8
s_
oder
steht,
239961 6
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, oder Halogen bedeutet; r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und
9 R und R jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)alkyl, wobei zwischen der (niedrig) Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom wenigstens zwei Kohlen
stoff atome stehen, Cyclo(niedrig)alkyl oder
Phenyl(niedrig)alkyl bedeuten, wobei 9
R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder
9 R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an . das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidi.no, Dimethylpyrrolidino, Morpholine, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, 1 ,2,3, 6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrro-
.lino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethyienimino oder -3-Azabicyclo^ . 2 .2] nonan stehen;
oder der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate davon, ist gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II
II Ό
M/23 120 - 11 -
239961 6
1 2 worin R eine austretende Gruppe bedeutet,
.
(a) nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel
NH
und einer Verbindung der Formel
A (CH2)mZ(CH2JnNH2
1 2
worin R , R , Ά, m, Z und η die.vorstehenden
Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder
(b) nacheinander und in jeder gewünschten Reihen folge mit einer Verbindung der Formel
•25 HS(CH0) NH_
2 Ti 2
worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und einer Verbindung der Formel:
R1
^ NH
12
worin R und R die vorstehenden Be-
__ · deutungen besitzen, umsetzt,
M/23 120
2 3 9 9 6 1 6
die so erhaltene Verbindung der Formel VI:
10
HS(CHn) NH 2 Ti
VI
15
12
worin R , R und η die
Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der Formel:
20
A(CH0) X 2 m
worin A und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X eine austretende Gruppe bedeutet/ umsetzt, und die erhaltene. Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat überführt.
239961
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen Isomere und zwitterionische Formen der Verbindungen der Formel I sowie deren Mischungen.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "(niedrig)Alkyl" und "(niedrig)Alkoxy" bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet einen Cycloalkyl-Ring.mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet "Halogen" Chlor, Fluor,
2^ Brom und Jod. Der Ausdruck "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit jeder nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen'Säure. Derartige
bekannte Säuren sind beispielsweise ChlOrwaSSerStOfίο p;
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Weinsäure;Citronensäure, Camphersulf onsäure, Lävulinsäure und dergl. Die Salze werden
nach bekannten Verfahren hergestellt.
2399 6 1
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren dient eine Verbindung der Formel II:
II
12 worm R eine gutaustretende Gruppe, wie Halogen, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen bedeutet. Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise be-
12
deutet R (niedrig)Alkoxy und insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Die Verbindungen der Formel I können ausgehend von den Verbindungen der Formel II in verschiedenen, alternativen Reaktionsfolgen hergestellt werden. Einige der Zwischenprodukte sind ihrerseits neu.
- 15 Reaktionsschema 1
233961 6
Verbindung II
12
NH
r\
IV
A(CH2)nZ(CH2)nNH2
III
(CH
NH
ΊΓ A(CH2)mZ(CH2)n
A(CH2)mZ(CH2)nNH N
Die Reaktionen werden in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise ist Methanol ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die meisten Ausgangsmaterialien sind ziemlich reaktiv, vorzugsweise werden die Reaktionen bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 10 0C, durchgeführt. Mit weniger reaktiven Verbindungen führt man die Reaktion zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch. Zur Vervollständigung der Reaktion ist es manchmal wünschenswert, die Temperatur der Reaktionsmischung später zu erhöhen (beispielsweise auf 50 bis 60 °C).
- 16 Reaktionsschema 2
Verbindung II
23996 1 6
HS(CH-) NH_ Zn ζ
12
HS(CH2) NH R
12
IV
HS(CH-) NH v J- n
R.
.NH
VI
in
A(CH-) Z(CHn) NI
-) Z(CHn) NIL 2 m 2 η \
239961
Im Reaktionsschema 2 bedeutet X eine herkömmliche austretende Gruppe, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, 0_SR , worin R (niedrig)Alkyl [beispielsweise Methansulfonat], Aryl oder substituiertes Aryl [z.B. Benzolsulf onat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat], -Ci SF, Acetoxy oder 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet.
Der Einfachheit halber und aus wirtschaftlichen Gründen verwendet man vorzugsweise eine Verbindung, worin X für Chlor steht. Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV, V und VI entsprechen den für das Reaktionsschema I beschriebenen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI mit A (CHp) X kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder dergleichen, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0 C bis etwa 20 0 °C ausgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktion langsam, während höhere Temperaturen aufgrund von Zersetzungsvorgängen und Bildung von Nebenprodukten normalerweise zu weniger reinen Produkten führen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel VI
mit A(CH_) X zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver-
2399 6 1 6
bindungen wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die aufgrund ihrer Säureakzeptoreigenschaften die Reaktion-erleichtert, durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dirhethylanilin, Natriumäthylat und dergleichen.
Vorzugsweise dient- das erfindungsgemäße. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia
C R6
-8
(CH5) Z(CH,) KH
NKR
Ia 2
und ist dadurch gekennzeichnet, daß
t R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-
. pyridylmethyl bedeutet;
η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht,
C. 7^
- m für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
5__ steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R6 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, 30
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
4 steht und jewe Alkyl bedeuten,
R8 und R9 jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
oder
239961
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Hornopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicycloip [3.2.2]-nonan stehen;
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dient zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib: * '
E6
_8
• (CH2 )I1NH-n=r^T- KHR2
* . Ib
und ist dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridy!methyl oder 6-Methyl-
3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η "für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
23 99 61 6
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht
und
9 R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten
oder
9 R und R zusammen:mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, «Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thio-
morpholino, Piperidino, Methylpiperi-
Γ . dino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-
• . Tetrahydropyridyl, Homopiperidino ,
Heptamethylenimino, Octamethylenimino 1^ oder 3-Azabicyclo 13. 2. 2]nonan. stehen ,
20
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dient, zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic:
und ist dadurch gekennzeichnet, daß
R2 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
Propargyl-, 3-Pyridy!methyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
' in für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht, · η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich ^ ' 5 steht,
23 9 961 6
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
alkyl bedeuten, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie -gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino ,
Morpholine Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1 ,2 ,3 ,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
1^ · - methylenimino oder 3-Azabicyclo [3 .2.2] -
nonan stehen
Gemäß dem erfindungsgemäßen. Verfahren werden besonders bevorzugt folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
a) 1 -Ainino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propy.lamino]
cyclobuten-3,4-dion, oder dessen -nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
b) i-Amino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion-hydrochlorid.
c) i-Amino-2- |2- [ (5-dimethyJLaminoinethyl-2-furyl) methylthio)äthylamino] cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pahrmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
239961 6
i-Amino-2- {2-[(5-dimethylamino:methyl-3-thienyl)-methylthio]äthylamino 1 cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
e) i-Amino-2- j 2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl)methyl- ^O thio]-äthylamino j cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
f) 1-Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3 ,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
g) 1 -Amino-2- [3- (3-pyrrolidinomethylphenoxy) propylamino] cyclobuten-3,4-dion oder dessen nicht-toxische,
pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder' Solvate.
h) 1-Amino-2- ί3-[3-(3-methylpyrrolidino) methylphenoxy]-propylamino ] cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydx'ate oder Solvate.
jj i-Methylainino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) -
propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nichttoxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
a\ 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(2-propynylamino)cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
239961 6
)ς) 2- [3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propylamine)] -1-(3-pyridyl)methylaminocyclobuten-S,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze,. Hydrate oder Solvate.
1) i-Amino-2- [3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate. 15
m) T-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy) propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion oder dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder
Solvate. 20
n) 1-Amino-2- [3- (3-heptamethyleniminomethy!phenoxy) propylamino]cyclobuten-3,4-dion, oder dessen nicht-toxische, pharmazeutische verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
o) 1-Amino-2- [3- O-octamethyleniminometh-ylphenoxy}--propylamino]cyclobuten-3,4-dion oder dessen ·_ nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
23 99 61
Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Verbindungen der Formel III:
A-(CH2 )
III
10 15
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe, ... - — ausgewählt -unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Alkoxy, bedeutet;
20 25 30 35
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
steht, η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5
steht, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
und A für
.B
t.3-
oder
239961
steht,
worin R6 Wasserstoff, (niedrig) Alkyl-, (niedrig) AIkoxy oder Halogen bedeutet,
. r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, .
Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy-1^ (niedrig)alkyl, wobei zwischen der
(niedrig)Alkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen, Cyclo:<(niedrig) alkyl,
oder Phenyl.(niedrig) alkyl bedeuten,
8 9
wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo (niedrig)-
8 9
alkyl bedeuten können, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethy!pyrrolidino, Morpholine,
' . ·
Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino., Hydroxypiperi'dino, N-Methyl-· piperazino, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen.
239961 S
Vorzugsweise haben die Zwischenprodukte der Formel III die Formel IHa:
) —14-
!Ο - 2r
IHa " """
worin
ο «ι 2 '
R. eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt
unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy bedeutet, m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
20 2 Steht;
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht, Z . für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
,. R Wasserstoff oder (niedrig) Alkyl bedeutet,
(25
^- r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
. steht und
O Q
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten, oder
Q Q
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Me thy I-pyrrolidino, Morpholine Thiomorpholine, Piperidino, Methy!piperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, oc Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octa-
methylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]- : nonan stehen.
2 3 9 9 6 1
oder die Formel III b:
R8
-R12
nib
worm
12
R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und (niedrig)Alkoxy "bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ;
steht,. · . · ,
Z für- Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, j
R Wasserstoff oder (niedrig) Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und jewe bedeuten oder
9 R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig) Alkyl
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl·? pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methyl-
piperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethylenimino , Octa-
methylenimino oder 3-Azabicyclo [3 . 2 . 2 ]-
nonan stehen^
239961
oder die Formel III c: ο
IHc
worm
1 ο
R eine herkömmliche ,austretende Gruppe, ausgewählt
unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy oder (niedrig)Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2
bedeutet,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel-, Sauerstoff oder Methylen steht, R Vfasserstoff oder (niedrig) Alkyl bedeutet, r~ r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
8 9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl
bedeuten, oder
O Q
R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das on sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methyl-
pyrrolidino, Morpholine Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino , Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2] -
nonan stehen.
239961
oder die Formel III d:
R
^>(CH2)r-t φ-
,12
/"Λ
IHd
12 -- - -
worin R eine herkömmliche austretende Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Phenoxy, substituiertem Phenoxy und Niedrigalkoxy, bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl bedeuten, oder
ρ Q
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methy!piperidino, N-Methylpiperazino, 1 ,2 ,3., 6-T.etrahy-dropyridyl, Homo-piperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.23-nonan stehen.
2399 61
Die bevorzugtesten Zwischenprodukte der Formel III sind
a) "l-Methoxy-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propyl- "'- ' amino]-cyclobuten-3 ,4-dion.
b) 1- Methoxy-2- j^2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] äthylamino t cyclobuten-3 ,4-dion .
10
c) 1-Methoxy-2- Γ·2-[ (5-dimethylaminoinethyl-3-thienyl)-methylthio] äthylamino ") cyclobuten-3 ,4-dion.
d) 1-Methoxy-2- ] 2- [ (S-piperidinomethyl-S-thienyl). -
-)
.methylthio] äthylamino \ cyclobuten-3 , 4-dion .
e) 1 -Methoxy-2- [3- (3-dimethylaminomethylphenoxy) propyl· amino]-cyclobuten-3,4-dion.
20
f) i-Methoxy-2- [3- (3-pyrrölidinomethylphenoxy) -propyl-
amino]-cyclobuten-3,4-dion.
g) 1-Methoxy-2- -T 3-[3-(3-methy!pyrrolidino) methylphen-,-oxy] -propylamino ) cyclobuten-3 ,4-dion.
h) 1 -Methoxy-2- [3- (3-hexamethyleniminomethylphenoxy) propylamine] -cyclobuten-3 ,4-dion.
_0 i) 1-Methoxy-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-propylamine] -cyclobuten-3 , 4-dion.
j) 1-Methoxy-2-[3- ( 3-heptamethyleniminomethylphenoxy) propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion.
35
k) 1-Methoxy-2- [3- (3-octamethyleniminomethylphenoxy) -
propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion.
239961 6
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten .Ausgangsmaterialien der Formel II sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren " hergestellt. Sie sind beispielsweise in dem ausführlichen Übersichtsartikel von A.H. Schmidt in Synthesis, S. 961 bis 994 (Dezember 1980) und den darin zitierten Publikationen beschrieben.
Zur therapeutischen Anwendung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I normalerweise in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, das · als Wirkstoff oder einen der Wirkstoffe wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. 20
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form rektaler Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen verwendet werden. Bei Verwendung eines 2^ festen Trägers kann die Formulierung tablettiert werden, in Pulverform oder in Form von Pellets in eine Hartgelatinekapsel gegeben werden, oder, in Form einer Pastille oder eines Bonbons ausgebildet werden. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die "-Formulierung
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt, die zur Herstellung der
gewünschten Formulierung geeignet sind.
239961 8
Die Dosierung der pharmazeutischen Mittel hängt nicht nur von solchen Faktoren, wie dem Gewicht des Patienten, ab, sondern auch von der Stärke der gewünschten Magensäureinhibierung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung. Die Entscheidung über die im speziellen Fall anzuwendende Dosierung liegt in der Hand des Arztes. Inn nachfolgend beschriebenen. Test mit einem Hund
. ., , . m , . . _. ... , .reichung einen
0 mit einer Haiöenhem-Tasche wexst Cxmetidin bei oraler Verab— ED,-n-Wert von ungefähr 3,3 μΜοΙ/kg auf. Die übliche orale Dosis bei Erwachsenen beträgt bei Cimetidin
^- 300 mg, wobei diese Dosis viermal pro Tag verabreicht
wird. Die übliche Ausgangsdosis an erfindungsgemäßen 5 Verbindungen bei oraler Verabreichung an Erwachsene wird anhand der nach dem gleichen Test erhaltenen ED^-^Werte für orale Verabreichung bestimmt. Wenn· demgemäß der orale ED^-Wert 0,33 μΜοΙ/kg beträgt, wäre die übliche Ausgangsdosis bei viermaliger oraler Verabreichung pro Tag jeweils ungefähr 30 mg, etc.
Ähnliche Berechnungen können für die intravenöse Verabreichung angestellt werden. Diese Ausgangsdosierung (und die Zahl der Verabreichungen pro Tag) kann natürlich variiert werden, indem man die Dosierung den besonderen
V- 25 Umständen des jeweiligen Patienten anpaßt. Bei Verwendung der nach den bevorzugten Verfahren hergestellten Verbindungen enthält jede Dosiseinheit zur oralen Verabreichung den Wirkstoff, in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 300 mg und am bevorzugtesten von ungefähr 10 mg bis ungefähr TOO mg. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in gleichen Dosen ein bis viermal pro Tag verabreicht.
Von Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3_, 86 (1975) konnte gezeigt werden, daß Histarnin-H.-Rezeptorantagonisten wirksame Wagensäure-Inhibitoren bei Mensch und Tier darstellen.. Die klinische Bewertung des Histamin-H?-Rezeptor-
_ O -3 _
239961
antagonisten Cimetidin ergab, wie von Grey et al., in Lancet, λ_, 8001 (1977) beschrieben, daß Cimetidin ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Magengeschwürerkrankungen ist. Ratten mit einer Magenfistel und Hunde mit einer Heidenhain-Tasche stellen zwei der Tiermodelle zur Bestimmung der antisekretorischen Aktivität von Histamin-H2-Antagonisten dar. Die ED,-Q-Werte die anhand dieser Tiermodelle bestimmt wurden, sind .nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen .in den nachfolgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
Bestimmung der antisekretorischen Wirkung bei Ratten mit einer Magenfistel
Man verwendet männliche Long Evans Ratten mit einem Gewicht von 24 0 bis 260 g und mit implantierter Kanüle. "Die Ausführung und Implantation der Edelstahlkanüle in die vordere Wand des V.ordermagens werden im wesentlichen gemäß der Beschreibung von Pare et al. in Laboratory Animal Science, 2_7_, 244 (1977) ausgeführt. Der Aufbau der Fistel und das operative Verfahren entsprechen genau der Beschreibung in dieser Publikation, Nach Durchführung des Eingriffs werden die Tiere einzeln in Käfigen mit festem Boden und Sägespänen gehalten, wobei ihnen Nahrung und Wasser während des gesamten GenesungsZeitraums ad libitum zur Verfügung steht. Die Tiere werden frühestens 15 Tage nach dem-Eingriff
für Tests verwendet.
20 Stunden"vor Beginn des Tests läßt man die Tiere fasten, gibt ihnen aber Wasser ad libitum. Unmittelbar vor Versuchsbeginn öffnet man die Kanüle und
wäscht den Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser, um etwaige Rückstände zu entfernen. Anstelle des Schraubstopfens
2399 6 1
wird dann ein Katheter in die Kanüle geschraubt. Man bringt die Ratte dann in einen durchsichtigen rechteckigen Plastikkäfig mit einer Länge von 40 cm, einer Breite von 15 cm und einer Höhe von 13 cm. Der Boden des Käfigs weist in der Mitte einen Schlitz mit einer Breite von ungefähr 1,5 cm und einer Länge von ungefähr 25 cm auf, um Platz für den Katheter, der durch den Schlitz hängt, zu schaffen. Auf diese
Weise ist die Ratte nicht in ihrer Bewegung gehindert ^ und kann -sich während der Abnahmeperioden frei innerhalb-des Käfigs bewegen. Der weitere Test wird gemäß der Beschreibung von Ridley et al. in Research Comm. Chem. Path. Pharm. , YT_, 365 (1977) ausgeführt.
Die Magensekretionen, die während der ersten Stunde nach dem Auswaschen des Magens gesammelt wurden, werden verworfen, da sie kontaminiert sein könnten.
Zur Durchführung des Versuchs bei oraler Verabreichung entfernt man anschließend den Katheter aus der Kanüle und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Man verabreicht Wasser (2ml/kg) oral über eine Magenintubation und bringt das Tier wieder für 4 5 Minuten λ 25' in den Käfig. Nach dieser Zeit entfernt man den Schraubstopfen und ersetzt ihn durch einen Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, um die Magensekretionen zu sammeln. Man sammelt die Ausscheidungen während 2 Stunden (diese Probe stellt die Kontrollausscheidung dar), entfernt dann den Katheter und ersetzt ihn durch den Schraubstopfen. Die zu untersuchende Verbindung wird dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg über eine.Magensonde .verabreicht. ...45 Minuten später wird der Schraubstopfen erneut entfernt, durch den Katheter, an dem eine kleine Plastikampulle befestigt ist, ersetzt und während der nächsten 2 Stunden
2399 61 6
eine Probe gesammelt. Die Sekretionsmenge der zweiten Probe wird mit derjenigen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der zu untersuchenden Verbindung zu bestimmen.
Zur Untersuchung der Testverbindungen bei parenteraler Verabreichung werden den Tieren i.p. oder s.c. der Träger für die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen der nach den ersten 60 Minuten erhaltenen Probe injiziert. Man sammelt
die- Sekretionen während 2 Stunden (Kontroll-Sekretion) ""
injiziert den Tieren dann entweder i.p. oder s.c.
die zu untersuchende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg. Während der nächsten 2 Stunden sammelt man eine weitere Probe und vergleicht zur Bestimmung der " Arzneimittelwirkung die Sekretionsmenge dieser Probe
mit derjenigen der Kontrollprobe. 20
Die Proben werden zentrifugiert und das Volumen bestimmt. Man bestimmt die titrierbare Azidität, indem man eine 1. ml Probe mit 0,02 N NaOH bis pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters 2^ (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säuremenge wird in MJkroäguivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in mÄguivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung in Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden erstellt und die ED1. -Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse errechnet. Für jede Dosierungsmenge wurden wenigstens 3 Ratten verwendet und
wenigstens drei Dosierungsmengen wurden zur Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Kurve herangezogen.
2399 6 1
Bestimmung der gastrisch-antisekretorischen Aktivität beim Hund, dem eine Heidenhai η-Tasche gelegt wurde 5
Vor der Operation bestimmt„man das Blutbild der ausgewählten weiblichen Tiere und stellt ihren Gesundheitszustand fest. Die Hunde werden mit Tissue Vax 5 (DHLP-Bitman-Moore) geimpft und 4 Wochen lang in üblichen Tierbehausungen beobachtet, so daß anfängliche Krankheiten beobachtet werden können. 24 Stunden vor der Operation läßt man die Hunde fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libitum.
Man anästhesiert die Hunde mit 25 bis 3 0 mg/kg i.V. Natriumpentothal (Abbott) . Die weitere Narkose wird ' durch Methoxyfluoran (Pittman-Moore) aufrechterhalten. Man führt entlang der . linea alba einen Schnitt' von Xiphoid bis Umbilicus durch, wodurch gute Zugänglich-
^ keit und leichtes Verschließen gewährleistet sind. Man holt den Magen in das Operationsfeld, die große Kurvatur wird an mehreren Punkten gestreckt und es werden Klammern entlang der ausgewählten Schnittlinie angesetzt. Die Tasche wird aus dem Magenkörper gemacht, so daß man die tatsächliche parietale Zellflüssigkeit erhält. Ungefähr 3 0 % des Volumens des Magenkörpers
werden abgetrennt. Die Kanüle besteht aus. leichtem, biologisch inertem Material, wie Nylon oder Delrin, wobei die Abmessungen und Befestigungen der Beschreibung
von DeVito und Harkins in J.Appl.Physiol., _1_4_' 1^8 (1959) entsprechen. Nach der Operation werden den Tieren Antibiotika und ein Analgetikum verabreicht. Der Genesungszeitraum beträgt 2 bis 3 Monate. Die Untersuchungen
werden folgendermaßen durchgeführt: Vor j.edem Experiment 35
läßt man die Hunde über Nacht (ungefähr 18 Stunden) fasten, wobei man ihnen Wasser ad libitum zur Verfügung stellt. Man steckt die Hunde in eine Schlinge und
239961
bringt zur Arzneimittelverabreichung in einer Saphena Vene eine Kanüle an. Man infusiert Histamin in Form der Base (100 μg/kg/Std) und Chlorpheniramin-maleat (0,25 mg/kg/Std) kontinuierlich in einem Volumen von 6 ml/Stunde mit einer Harvard-Infusionspumpe.
Man infusierte die Hunde 90 Minuten lang, um eine gleichmäßige Säureproduktion zu gewährleisten. Dann wurde das Arzneimittel oder eine Kochsalzlösung (Kontrolle) zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Bei oralen Untersuchungen wird das Arzneimittel über eine Magensonde in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht. Unter andauernder Infusion des sekretionsanregenden Mittels nimmt man während 4,5 Stunden alle 15 Minuten eine Probe des Magensaftes. Jede Probe wird auf 0,5 ml genau
bestimmt. Die titrierbare Azidität wird bestimmt, indem man eine 1 ml Probe mit 0,2 N NaOH auf pH 7,0 unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Meters (Radiometer) titriert. Die titrierbare Säureinenge wird in Mikroäguivalenten berechnet, indem
man das Volumen in ml mit der Säurekonzentration in Milliäguivalenten pro Liter multipliziert.
Die Ergebnisse sind als. prozentuale Inhibierung in
Relation zu den Kontrollwerten angegeben. Dosis-Wirkungs-30
kurven werden erstellt und ED -Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse berechnet. Für jede Dosierungsmenge werden 3 bis 5 Hunde verwendet, wobei zur Bestimmung der Dosis-Wirkungskurve wenigstens drei Dosierungsmengen
verwendet werden
35
Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in C ausgedrückt.·
- 38 Tabelle I
23996
Antisekretorische Aktivität bei Ratten mit einer 5 Magenfistel
Verbindung hergestellt in Beispiel Nr. ED50 se Iymole /kg] Wirkungsverhältnis [cimetidin = 1.0;
10 ;Cimetidin 3.8 1.0
(2.3-5.5)*
1 0.023 162
15 . (0.011-0.037) (77-328)*
2 >4
3 *1
20 9 0.055 61
(0.016-0.14) (20-204)
1Oi 0.08 48
(0.04-0.16) (21-97)
25 10f 0.044 88
(0.019-0.09) (36-211)
1Om 0.7 5.4
(0.36-1.4) (2.1-12)
11 0.067 50
30 (0.02-0.18) (15-169)
12 % 0.094 44
(0.046-0.17) (22-90)
14d 0.031 124
(0.016-0.056) (6.2-243)
35
.Zahlen in Klammern sind 95 % Vertrauensgrenze
Tabelle II
239961 6
Antisekretorische Aktivität beim Hund mit der 5 Heidenhain Magen-Tasche
10 Verbindung herge stellt in Beispiel Nr. (0. ED50 [ymole ./kg] Wirkungsverhältnis ' [cimetidin = 1.0]
(intravenös) Cinetidin 2.18 1.0
(1.4 8-2.95)*
15
1 0.024 87
019-0.029) (62-117)*
2 (1 ^20
20-
9 (0. ^40
1Oi >40
25 (oral) Cimetidin 3.29 1.0
.05-5.19)
1 - - 0.16 25
30 10-0.22) (14-40) .
9 •^20
35 *·) Zahlen in Klarnrrern sind 95 % Vertrauensgrenze.
239961
Beispiel 1
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-cyclobuten-3,4-dion . .
Man-gibt.eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (aus dem Dihydrochloride 4,46 g; 13,9 mMol), hergestellt gemäß der GB-Patentanmeldung 2 023 133, in 4 0 ml Methanol auf einmal zu einer Lösung von 1 ,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,97 g; 13,9 mMol) in 40 ml Methanol,'die in einem Eiswasserbad auf 5 °C gekühlt wurde. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 gekühlt. Anschließend leitet man einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 4,3 5 g Produkt erhält.
Das Produkt (4,20 g; 12,2 mMol) wird in 4 0 ml 95 %-igem wäßrigem Äthanol suspendiert und'unter Rühren mit 6,11 ml {12-,2 mMol) wäßriger 2,0 N Salzsäure-versetzt. Die Lösung wird durch Celite filtriert, 17 Stunden lang auf Null Grad gekühlt und anschließend filtriert, wobei man 4,33 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 257 C erhält. '
Analyse C QHOCC1N,O,:
korr. .für C ,08 H ,90 1 N ,06 Cl 33
berechnet 2° 6 0 ,73 6 ,97 1 1 ,14 9, 36
gefunden: 5 9 6 1 9,
0,28 ml H
2 3 9 9 61 6
Beispiel 2
1-Amino-2- ί2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthylaminoj cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthylamin (2,89 g,- 13,5 mMol) , hergestellt gemäß dem in der BE-PS 857 388 beschriebenen Verfahren, in 3 0 ml Methanol tropft man während' 3 0 Minuten zu einer kalten (5 C) gerührten Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak 5 Minuten lang in die Lösung. Die Mischung wird bei umgebungstemperatur 18 Stünden gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,48 g der Titelverbindung
erhält.
bindung mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 23 0 C (Zers.)
Eine Analysenprobe wird hergestellt, indem man aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol und anschließend Methanol umkristallisiert und im Vakuum 18 Stunden über P2°5 trocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines nicht verkleinerbaren, klebrigen Feststoffes erhält; das NMR-Spektrum (100 MHz) in d,-Dimethylsulfoxyd zeigt die Anwesenheit von ungefähr 0,2 Mol Methanol.
Analyse C14H19N3O3S-O^ CH4O:
C HNS
berechnet: 54,01 6,32 13,31 10,15 %
gefunden:(korr. für 0,54 % .
H O) 53,72 6,07 14,01.10,51 %
- - - 239961 6
Beispiel 3
i-Amino-2- j 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-^-thienyl)-methylthio]äthylamin (2,06 g; 8,94 mMol), hergestellt gemäß dem in der BE-PS 867 105 beschriebenen Verfahren, in 20 ml Methanol wird auf einmal zu einer kalten (5 C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 8,94 mMol) in 20 .ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5' C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Ammoniak während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 2,66 g Produkt erhält. Umkristallisation aus 95 %-igem wäßrigem Äthanol liefert die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243 0C (Zers.).
Analyse
berechnet: gefunden:
Beispiel 4
C ,67 H ,88 .1 N ,91 1 S ,70
5 1 ,60 5 ,76 1 2 ,97 1 9 ,69
5 1 5 2 9
2- 4 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio-äthyl- L ί
amino ( -i-methylarn.inocyclobuten-3 ,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthylamin (2,89 g; 13,5 mMol) In3SiI Methanol
gibt man auf einmal zu einer kalten(5°C) Lösung von 35
1,2-Dimethoxycyclobuten-3 ,4-dion (1,92 g; 13,5 mMol) in 50 ml Methanol. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen Über-
2 3 9 9 6 16
schuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und anschließend mit Acetonitril ver-. rührt und filtriert, wobei man 2,9 g Rohprodukt erhält. Das Produkt wird auf 40 g Kieselgel (0,038-0,062 rom) gegeben und' mittels Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Acetonitril als Elutionsgradienten chromatographiert. Das Lösungsmittel der entsprechenden
Fraktionen wird verdampft, der Rückstand in Methanol χ-. . aufgenommen, mit Kohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel bis nahezu zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt und filtriert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 - 177,5 °C erhält.
Analyse C15H21N3O3S: 20
(korrigiert % H2O) . C ,71 H ,54 N 99 S ,99 %
berechnet 5 55 ,46. 6 ,39 12, 14 9 ,30 %
gefunden für 1,86 55 6 13, 10
Beispiel
25
2- f 2-[(5-Dimethyiaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]-
äthylamino ) -1-methylaminocyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-methylthio]äthylamin (1,32 g; 5,73 mMol) in 20 ml Methanol wird in eine kalte (5 C) Lösung von 1,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (814 mg, 573 mMol) in 15 ml Methanol gegeben. Nach 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird die Lösung auf 5 C gekühlt. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 7 0 Stunden bei Umgebungs-
239961 6
temperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,38 g Produkt erhält. Umkristallisation aus Äthanol liefert die Titelverbindung mit- einem Schmelz· punkt von 185 bis 187 °C.
Analyse c-]5 H2iN3°2S2 :
CHNS
berechnet: 53,07 6,23 12,38 18,89 %
gefunden: 53,18 6,21 12,25 18,94 %
Beispiel 6
^ i-Amino-2- j 2- [ (5-dimethylamino:methyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio]äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
Eine Mischung von 2-[(S-Dimethylaminomethyl-^-methyl-^- thienyl)methylthio]äthylamin (3,0 g; 12,3 mMol), hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 2 063 875 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,56 g; 12,3 mMol) in 5 0 ml Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Man erhält 3,72 g Produkt, das nach Umkristallisation aus 95 %-igern wäßrigem Äthanol 3,1 g der Titelverbindung ergibt.
.__Das Produkt (3,1 g? 9,13 mMol) wird in 40 ml Methanol
suspendiert und mit 1,52 ml wäßriger 6,0 N Salzsäure 30
unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205 C erhält.
Anal^£e C15H21N3°2S2HC1:
C HNS Cl
berechnet: 47,93 5,90 11,18 17,06 . 9,43 %
gefunden: 47,74 5,79 11,41 17,21 9,42 % (korr. für 0,38 % H2O)
23996 1
Beispiel 7
1-Amino-2-j 2-[(5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamino } cyclobuten-3,4-dion
Man wiederholt das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren und verwendet anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)methylthio]- äthylamin eine äquimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten GB-Patentanmeldung 1 06 3 875 beschriebenen Verfahren. Das Produkt (3,64 g; 9,6 mMol) wird in 50. ml Äthanol suspendiert und mit
!5 4,8 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die
Titelverbindung in Form des Hydrochlorids mit einem 20
Schmelzpunkt von 150 bis 157 °C erhält.
Analyse C.nH.t.N,O,S
C H N S Cl
berechnet: 51,97 6,30 10,10 15,41 8,52% gefunden: (korr
für 1,58 % H0O) 52,05 6,33 10,37 15,24 8,16 %
Beispiel 8
30
i-Amino-2-[3-(3-piperidinomethy!phenoxy)propylamino]-
cyclobuten-3,4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Pxperiüinomethylphenoxy)-propylamin-(aus dem Dihydrochlorid, 43,37 g; 0,135 Mol) in 250 ml
op.
Methanol wird in eine Suspension von 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (17,16 g; 0,135 Mol) in 350 ml
2 3 9 9 616
Methanol gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 Stunden wird die Mischung filtriert, wobei man 38,0 g Produkt erhält.
Das Produkt (38,0 g, 0,111 Mol) wird in 375 ml wäßrigem 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 55,3 ml wäßriger 2,0 N Salzsäure unter Rühren versetzt. Filtration der Mischung liefert 40,5 g der Titelverbindung in Form des Hydrochloride, das mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Das Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 30 %-igem wäßrigem Äthanol löst, anschließend durch eine Schicht aus Kieselgel und Kohle filtriert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand aus wäßrigem Äthanol ümkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
in Form des farblosen Hydrochlorids mit einem Schmelz-20
punkt von 257 - 259 °C erhält.
Analyse
c ,08 H 90 N ,06 Cl 33
berechnet: 60 ,82 6, 10 11 ,87 9, 47
gefunden: 59 7, 10 9,
Beispiel 9
1 -Amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3 ,4-dion . . '_
Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy)-propylamin (1,41 g; 6,77 iriMol) , hergestellt nach dein in. der BE-PS 867 106 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxy-cyclobuten-S,4-dion (0,86 g; 6,77 mMol) in 40 ml
239961 6
C ,55 H ,52 N ,37 Cl ,43
56 ,25 6 ,56 12 ,36 10 ,27
56 6 12 10
Methanol wird 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 1,95 g der Titelverbindung erhält.
Das Produkt (1,95 g; 6,43 mMol) wird in 35 ml Äthanol suspendiert und mit 3,21 ml 2,= N wäßriger Salzsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 205-207 °C erhält. >··.
Analyse CigH21N3
berechnet: gefunden:
Beispiel 10
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-(3-Dimethylaminomethylphenoxy) propylamin jeweils eine äquimolare Menge von
(a) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)-propylamin,
(b) 3-[3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylamin,
(c). 3- [3- (3-Me thylp.yrrolidino).me thy !phenoxy] propylamin,
(d) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(e) 3-(3-Morpholinomethylphenoxy)propylamin,
(f) 3-[3-(4-Hydroxypiperidino)methylphenoxy]-propylamin,
(g) 3-[3-(N-Methylpiperazino)methylphenoxy]propylamin, (h) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxy]-
propylamin,
(i) 3-(3-Hexamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(j) 3-(-Heptamethyleniminomethylphenoxy)propylamin,
(k) 4-(3-Piperidinomethylphenoxy)butylamin,
239961 6
-AT-
(1) 5-(3-Piperidinomethylphenoxy)pentylamin,
(m) 3-(3-Octamethyleniminoinethylphenoxy) propylamin , (n) 3-[3-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]-propylamin
und
(ο) 3-[3-(3-Pyrrolino)methylphenoxy)propylamin,
verwendet, wobei man jeweils erhält:
(a) i-Amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethy!phenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes,
Fp. 192,5- 195 C. 3HC1 10 H ,61 1 _ „ .... Cl
Analyse C 8H23N3° C 6 9,69
59, 92 ,73 . 1 N
berechnet: 6 1 ,4 9 9,41
gefunden: (korr. 58,
für 0,55 % Ή.0) 1 ,6 1
(b) 1-Amino-2-3-[3-(2-methylpyrrolidino)methylphenoxy]-propylaminocyclobuten-S,4-dion in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 210-212 °C.
Analyse C1nH0-N0C
^° C H N Cl
berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33%
gefunden: 59,97 6,92 10,88 9,46 %
(c) 1-Amino-2- j 3-[3-(3-methylpyrrolidino)methylphenoxy] propylamino] -cyclobuten-3,4-dion in Form des Hydrochlorids, Fp. 184,5 - 187 °C.
Analyse C18H25N3O3
C H N Cl 35
berechnet: 60,08 6,90 11,06 9,33 gefunden:(korr. 60,43 7,02 11,03 9,31 fürO,26 % H2O)
- 48 1
23996 1 6
(d) 1-Amino-2- {_ 3-[3-(4-methy!piperidino)methylphenoxy]-propylamino"! -cyclobuten-3 ,4-dion,
(e) 1- Amino-2-[3-(3-morpholinomethylphenoxy)propylamino] cyclobuten-3,4-dion,
(f) i-Amino-2- [3- [3-(4-hydroxypiperidino)methylphenoxy] propylamino] cyclobuten-3,4-dionr
(g) 1-Amino-2- [ 3 — [3— (N-methylpipexazin6:)methy!phenoxy] propylamino] cyclobuten-3,4-dion,
(h) 1—Amino-2- { 3-- [3- (1 ,2 ,3 ,6-tetrahydro-1-pyridyl) methylphenoxy]-propylamino] cyclobuten-3 ,4-dion, Fp. 213-215 0C (Zers.)
Xx) 1-Amino-2-[3-(3-hexamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion in Form des
15· Hydrochlorids, Fp 200-202 °C.
Analyse C20H27N3O3HCl:
C H N Cl
gerechnet: 60,98 7,16 10,67 9,00 % gefunden (korr.
für 0,28 % H2O) 61,25 7,14 10,55 8,61 %
(j) 1-Amino-2-[3-(3-heptamethyleniminomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht'genau, allmähliche Zersetzung bei ca. 200-240 0C.
Analyse C2 1 H29N3O3 C ,90 H ,87 1 N ,31
67 ,44 7 ,74 1 1 ,33
berechnet: 66 7 1
gefunden:
(k) 1 -Airiino-2- [4- (3 -piper idinome thy !phenoxy) butylamino] cyclobuten-3,4~dion,
(1) 1-Amino-2- [5-(3-piperidinomethylphenoxy)-pentylamino]
cyclobuten-3,4-dion,
239961 6
(m) 1-Amino-2- [3-(3-octamethyleniminomethyIphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. nicht fest-. gestellt,
Analyse C 22H31N3°3
C HN
berechnet: 63,54 8,11 10,90 %
gefunden: , 68,42 8,42 11,10 %
(η) 1-Amino-2- { 3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]nön-3-yl)methylphenoxy] -propylamino "I cyclobuten-3 ,4-dion als Hydrochloridsalz, Fp. 162-164 °C und
r
(o) 1-Amino-2- \ 3-[3-(3-pyrrolino)methylphenoxy]propylamino ) cyclobuten-3,4-dion.
Beispiel 11
c :—
1-Methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-cyclobuten-3 , 4-dion
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin 25
(aus dem Dihydrochlorid, 3,21 g; 10,OmMoI) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Lösung von T,2-Dimethoxycyclobuten-3,4-dion (1,42 g; 10,0 mMol) in 40 ml Methanol. Nach 1 Stunde bei 10 0C und 30 Minuten bei Umgebungs-3Q temperatur kühlt man die Lösung auf 5 C. Man leitet einen Überschuß an wasserfreiem Methylamin während 5 Minuten in die Lösung. Die Mischung wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließ.end filtriert, wobei man 2,77 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,77 g) wird in 40 ml Äthanol suspendiert und mit 4,07 ml (8,1 mMol) wäßriger 2 N Salzsäure unter
2 3 9 9 6 1 6
Rühren versetzt, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbind' erhält.
verbindung mit einem Schmelzpunkt von 194-198 C
Analyse C^0H27N3O3*HC1:
CHN
berechnet: 60,99 7,16 10,67 %
gefunden (korr. für' 1,35 % H2O) 60,63 6,96 10,71 %
Beispiel 12
2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1-(3-pyridyl)-methyl - aminocyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 11 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 1,08 g (10,0 mMol) 3-Aminomethylpyridin verwendet.
Das Rohprodukt wird auf 65 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) -""- gegeben und mittels Schnellchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol-Methylenchlorid, enthaltendi % NH4OH, chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 178,5 C erhält.
30 Analyse C01-H^nN.O_:
berechnet:
gefunden: (korr. für
0,52 % H2O) 35
C ,10 - H ,96 N ,89
69 ,80 6 ,03 12 ,74
68 7 12
239961 6
Beispiel 13
2- [3- (3-Piperidinomethylphenoxy) propylarnino] -1-propylaminocy.clobuten-3 ,4-dion
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten Methylamins 4/0 ml (48,7 mMol) Propylamin verwendet. Das Rohprodukt wird auf 60 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) gegeben und durch Schnellchromatographie unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als Elutionsgradienten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem Fp. von 158-160 C erhält.
Analyse C 22H31N3°3: C ,54 H ,11 N ,90
68 ,11 8 ,25 10 ,21
berechnet: 68 8 11
gefunden:
Beispiel 14
Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 3-Aminomethylpyridins jeweils einen molaren Überschuß an
(a) Äthylamin,
(b) n-Butylamin,
(c) Allylamin,
(d) Propargylamin,
(e) Benzylamin und
(f) 6-Methyl-3-aminomethylpyridin
verwendet, wobei man jeweils erhält:
2 3 9 9 6 1
(a) 1-Äthylamino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, (b) i-Butylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-
propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, (c) 1-Allylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-159,5 C.
Analyse Ο,,Η,.Ν,Ο,:
C ,90 H ,62 N ,96
berechnet: 68 ,81 7 ,70 10 ,72
gefunden: 68 7 10
(d) 2-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamino]-1 (2-propynylamino-)cyclobuten-3,4-dion, Fp. 158-160 C.
Analyse C„, ,H27N3O3: 6 C ,27 H ,13 1 N ,02 %
6 9 ,26 7 ,25 1 1 ,78 %
berechnet: 9 7 0
gefunden:
(e) 1-Benzylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-cyclobuten-3,4-dion-hydrochlorid, Fp. 136-140 0C.
Analyse: C.J XO3HCl:
CH N Cl
berechnet: 66,44 6,86 8,94 7,54 % gefunden: 65,41 7,08 8,83 7,67 %
und
(f) 1-(6-Methyl-3-pyridyl)methylamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylaminoj cyclobuten-3,4-dion.
239961 6
Beispiel 15
1 -Amino-2- [3- (6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine^] cyclobuten-3,4-dion
A. 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin
Zu 2-Chlor-6-methylpyridin (50,0 g, 0,392 Mol) in
3 93 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man N-Bromsuccin- Γ imid (87,2 g; 0,49 Mol) und 1,0 g Benzoylperoxyd.
Die Mischung wird 2 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 10 ° gekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird dann.langsam mit Piperidin behandelt (83,5 g; 0,98 Mol) und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Piperidinhydrobromids wird das Filtrat ungefähr auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 6 N HCl (65 ml) und 3 N HCl (40 ml) extrahiert. Die Säureextrakte werden mit· 40 %-igem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand destilliert, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 41 % mit einem Siedepunkt von 101 bis 103 °C /0,45 mm Hg erhält.
25
Analyse
on
C ,71 H ,18; 13 ,29; Cl ,82 %
berechnet: 62 ,71 . 7 ,31; 13 ,63; 16 ,20 %
gefunden: 61 7 17
35
239961 6
B'. N- [3- (6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy).propyl-
formamid
.Man gibt 3-Aminopropanol (12,84 g; 0,171 Mol) zu einer Suspension von 50 %-igem Natriumhydrid in Mineralöl (7,96 g; 0,166 Mol) in 180 ml trockenem DMF und erwärmt die Mischung auf 80-83 0C. Dazu tropft
1^ man eine Lösung von 2-Chlor-6-piperidinomethylpyridin (34,0 g; 0,161 Mol) hergestellt in Stufe A, in 180' ml trockenem DMF und erhöht nach beendeter Zugabe die Temperatur 3 Stunden auf 125 bis 128 °C und hält anschließend 17. Stunden bei Umgebungstemperatur.
Die ausgeschiedenen Salze werden abfiltriert, und. das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Acetonitril gelöst
und mit Skelly B extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels reinigt man das rohe Öl durch Kurzzeitchromatographie an 270 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid als
Elutionsgradienten und engt ein, wobei man das Titel-25
produkt in Form eines gelben Öls erhält, 21,63 g
^· 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin
Man gibt N-[3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propyl]-formamid (19,6 g, 70,7 mMol), hergestellt in Stufe B, zu einer Lösung 85 %-iger Kaliumhydroxid— pellets (18,63 g; 0,332 Mol) in 180 ml Methanol und
erhitzt diese Lösung 20 Stunden unter leichtem Rück-35
fluß. Das Lösungsmittel wird im. Vakuum abgezogen und
239961 6
und der Rückstand teilweise gereinigt, indem man . ihn in ungefähr 180 ml 20 %-igem Methanol-Methylen-Chlorid löst und über eine Schicht von 38 g Kieselgel gibt. Das Kieselgel wird mit weiteren 120 ml Eluierungsmittel gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Die endgültige Reinigung erfolgt durch Schnellchromatographie an 120 g Kieselgel (0,038 - 0,062 mm) unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid, das 0,5 % NH.OH enthält, als Elutionsgradienten. Man erhält die Titelverbindung als gelbes Öl in 63 %-iger Ausbeute.
! 5 D. 1-Amino-2- [3- ( 6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion .
Man rührt eine Mischung von 3-(6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-propylamin (2,5 g; 10 mMol), hergestellt 2^ in Stufe C, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,27 g; 10 mMol) in 35 ml Methanol 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert, wobei man 2,71 g Produkt erhält.
Das Produkt (2,71 g,- 7,87 mMol) wird in 35 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 7,87 ml wäßriger 6,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach 64 Stunden bei O0C wird das Salz durch Filtration isoliert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit einem Fp. von 255-258°C erhält.
Analyse .C-IgH24 N4O3HC 1: H ,61 N ,71 Cl 31
C 6 ,80 14 ,41 9, 98
berechnet: 56 ,77 6 14 9,
gefunden: 56 ,71
C 25
2399 6 1
Beispiel 16
i-Amino-2-[3-(G-dimethylaminomethyl^-pyridyloxy)-j.propylamino] -cyclobuten-3 ,4-dion
Das in 'Beispiel 15 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei man anstelle des darin in Stufe A verwendeten Piperidins überschüssiges wasserfreies Dimethylamin verwendet. Das Produkt (2,26 g ; 7,43 mMol) wird, in in 40 ml 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 7,43 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach Verdampfen der Hauptmenge des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropanol
verrührt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung mit
einem
erhält.
einem Schmelzpunkt von 230 bis 234 0C (Zers.
20
Analyse:
berechnet: gefunden:
C ,87 H ,21 N ,44 Cl ,40
52 ,52 6 ,98 16 ,64 10 ,88
51 5 16 10
Beispiel 17
1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
30
cyclobuten-3,4-dion
A. m-Dithiobenzoylchlorid
Eine Mischung von m-Dithiobenzoesäure (20,8 g, 67,9 mMol)
35
hergestellt gemäß dem in J. Chem. Soc. , London, 119,,
17 92 (1921) beschriebenen Verfahren und Thionylchlorid
239961 6
(200 ml) wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und anschließend das überschüssige SOC1_ im Vakuum
entfernt
5
B. Dithio-bis-3,3'-N,N-di(piperidino)benzolcarboxamid
Das Rohprodukt aus Stufe A wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 3 0C zu einer Lösung von Piperidin (25,1 g; 0,29 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird 7 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in 1500 ml verdünnter Salzsäure (ca. 2 N) gegossen. Nach einer Stunde wird das Produkt in Äther.extrahiert und nacheinander
1^ mit Wasser, wäßriger 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, wobei 26,4 g der Titelverbindung zurückbleiben.
C. 3-(Piperidinomethyl)thiophenol 20
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,3 g; 1,19 Mol) in "2200 ml Äther tropft man unter Stickstoff eine Lösung von Dithio-bis-3,3'-N,N-di-
(piperidino)-benzolcarboxamid (141,5 g; 0,32 Mol) 25
hergestellt in Stufe B, in 2200 ml Äther und rührt die Mischung 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird durch Zugabe gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt und filtriert..Der Filterkuchen wird mit 3000 ml Wasser gerührt.- Dazu gibt man eine
Lösung von Citronensäuremonohydrat (550 g; 2,62 Mol) in 550 ml Wasser. Der pH der Lösung wird mit 12 N HCl auf ungefähr 2 und anschließend auf pH 8 mit konz. Ammoniumhydroxyd eingestellt. Die Lösung wird mit Äther erschöpfend extrahiert, wobei man 120 g Produkt erhält.
2 3 9 9 61 6
Ein aliquoter Teil der Titelverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123 °C; Massen-. Spektrum 206 (M+).
Analyse C. H NS:
C H N S
berechnet: 69,56 8,21 6,76 15-, 4 6 %
gefunden: 69,02 8,03 6,67 15,06 %
D. N- f2-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]äthylj phthalimid
Eine Mischung von 3-(Piperidinomethyl)thiophenol (2,07 g; 10 mMol) hergestellt in Stufe C, und N-(2-Bromäthyl)phthalimid (2,41 g; 9,5 mMol) in 10 ml trockenem DMF wird 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Öl mittels Kurzzeitchromatographie an 100 g Kieselgel (0,038-0,062 mm) unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid mit 0,2 % NH.OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man ein öl erhält, das unter Äther kristallisiert. Umkristallisation aus Acetonitril liefert.1,2 g der Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Schmelzpunkt von 180-181,5 0C.
Analyse C 22H25N2°2 SHBr: H 4 6 N ,07 Br ,32 S ,96
C 5, 4 3 6 ,30 17 ,51 6 ,19
berechnet : 57, 26 5, 6 17 7
gefunden: 56, 98
239961 S
E. 2-(3-Piperidinomethylthiophenoxy)äthylamin
Man gibt wasserfreies Hydrazin (1,79g; 56,0 mMol)
c
zu einer Suspension von N- j_ 2-[3-(Piperidinomethyl) -
thiophenoxy]äthyl ] -phthalimid-hydrobromid (5,17 g; 11,2 mMol), hergestellt in Stufe D, in 200 ml 95 %-igem Äthanol, rührt 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der halbfeste Rückstand mit mehreren Protionen Äther gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 2,8 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
F. 1-Amino-2-[2-(3-piperidinomethylthiophenoxy)äthylamino]-
cyclobuten-3 , 4-dion ·
Das in Stufe E hergestellte rohe Amin (1,4 g; 4,05 mMol) in 40 ml Methanol gibt man zu einer Suspension von
1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4.-dion (0,515 g, 4,05 mMol) 20
in 100 ml Methanol. Die Mischung wird 2 0 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert, wobei man 0,8136 g Produkt erhält. Eine zweite Fraktion erhält man durch Einengen der Mutterlauge. Um-
kristallisation der vereinigten Fraktionen aus Methanol 25
liefert o,786 g (56 %) der Titelverbindung mit einem
Schmelzpunkt von 228-230 °C (Zers.).
Analyse C18H23N3O2S:'
· CHNS
berechnet: 62,58 6,71 12,16 9,28 % gefunden: 62,17 6,36 12,59 9,60%
2399 61 6
Beispiel 18
1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cycIobuten-3 ,4-dion
A. N- [ 3-[3-(Piperidinomethyl)thiophenoxy]propyl] phthalimid .
10
Man wiederholt das in Beispiel 17, Stufe D, beschriebene Verfahren, wobei man anstelle des darin verwendeten N-(2-Bromäthyl)phthalimids eine äguimolare Menge N-(3-Brompropyl)-phthalimid verwendet. Das chromatographierte Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrobromids mit einem Fp. von 188-192°C erhält.
Anlayse C-20
berechnet: gefunden:
B. 3-(3-Piperidinomethylthiophenoxy) propylamin 25
Zu einer Lösung von N- j 3-[3-(Piperidinomethyl)-thiophenoxy]-propylj phthalimid-hydrobromid (58,0 g, 0,12 Mol), hergestellt in Stufe A, in 1650 ml 95 %-igem Äthanol gibt man Hydrazinhydrat (26,9 g; 0,54 Mol)
on
und erhitzt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden auf 4 5 C. Die Mischung wird mit 5 00 ml Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung als bernsteinfarbenes Öl erhält (14,1 g). Ein aliquoter Teil wird destilliert und liefert ein farbloses öl mit einem Siedepunkt von 154-155 °/0,15 mm Hg.
C ,1 0 H ,72 N ,89 Br ,81
58 ,7 9 5 ,41 5 ,73 16 ,80
57 5 5 16
-61--23-9961 6
Analyse C15H24N2S:
C H N berechnet: . 68,13 9,15 10,59 %
gefunden: 67,37 9,07 ' 10,94 %
C. 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamino]-cyclobuten-3,4-dion
Man gibt 1-Amino^-methoxycyclobuten-S,4-dion (1,20 g; 9,5 iriMol) zu einer Lösung des in Stufe B hergestellten rohen Amins (2,50 g; 9,5 mMol) in 75 ml Methanol und rührt die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 2,82 g
Rohprodukt erhält
15
Der rohe Feststoff (2,82 g; 7,84 mMol) wird in 30 ml 95 %-igem Äthanol suspendiert und mit 4,0 ml wäßriger 2,0 N HCl unter Rühren versetzt. Nach ca. 15 Minuten
gibt man 4 0 ml Aceton zu und bewahrt die Mischung 20
16 Stunden bei Umgebungstemperatur auf. Der Niederschlag wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,64 g der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids. mit einem Schmelzpunkt von 236-237,5 C
erhält
25
Analyse C H N3O3S-HCl:
CH N S Cl
berechnet: 57,64 6,62 10,61 8,10 8,95 %
Qn gefunden: 57,72 6,56 10,66 8,49 8,88 % ou
Beipsiel 19
2399 61 6
1-Amino-2- {2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)methylthio]-
athylaminoj cyclobuten-3,4-dion
' Eine Mischung von 2- [ (S-Dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]-äthylamin (2,11 g, 8,68 rriMol), hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27744 beschriebenen Verfahren,und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion (1,10 g; 8/68.mMol) in Methanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Rohprodukt "wird "aüs"."2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man
1,30 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Fp von 234-236 °C erhält.
Analyse C14H19N3O2S2:
berechnet: . 20 gefunden;
Beispiel 20
1-Amino-3-'( 2- [ (S-piperidinomethyl-S-thienyl)methylthio]-äthylamino ; cyclobuten-3,4-dion
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des darin verwendeten 2-[(5-Dimethyl-
aminomethyl-3-thienyl)methylthio]-äthylamin eine äguimolare Menge 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl)-methylthio]-äthylamin, hergestellt gemäß den in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, verwendet. Umkristallisation des
rohen Feststoffes aus 2-Methoxyäthanol liefert 1,27 g der Titelverbindung mit einem Fp. 236-238 C.
C ,66 H ,88 1 N ,91 S ,71 %
51 ,53 . 5 ,64 1 2 ,62 19 ,91 %
51 5 2 19
239961
Analyse C17H23N3O2S2:
C H . NS
berechnet: 55,86 6,34 11,50 17,54 %
gefunden: 55,59 6,23 11,75 17,62 %
Beispiel 21
" 1-Amino2-[3-(5-dimethylaminomethyl -3-thienyloxy)-
propylamine·] -cyclobuten-3 ,4-dion
Eine äquimolare Mischung von A-[3-(Amino)propoxy]-N,N-dimethyl-2-thiophenmethanamin, hergestellt gemäß dem in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 27 744 beschriebenen Verfahren, und 1-Amino-2-methoxycyclobuten-3,4-dion wird gemäß dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Claims (9)

2399 6 1 6 ίο 15 E r f i η d u η g s a η ε ρ r u c h
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel IV:
35
IV
"239961
12 12
worin R , R und R die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen.
besitzen", anschließend mit einer Verbindung der Formel:
A(CH_) Z(CH0) NH0 £ m 2 η ζ
worin A, m, Z und η die · in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
1,2~Diaminocyclobuten-3,4-dionen der allgemeinen Formel Ib:
1 da_ß "R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig) Alkyl bedeuten, wobei für den Fall, daß R für
1 2
worin R , R und η die Bedeutungen besitzen, anschließend mit einer Verbindung der Formel:
A(CH0) X ζ m
worin A und m die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X eine austretende Gruppe bedeutet ,' umsetzt, und die erhaltene. Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat überführt.
1 2
worin R , R , A, m, Z und η die..-vorstehenden
Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder
(b) nacheinander und in jeder gewünschten Reihen folge mit einer Verbindung der Formel
. HS(CH0) NH0
λ Ti Z
worin η die. vorstehende Bedeutung besitzt und einer Verbindung der Formel:
R1
^ NH
R2
1
worin R und R die vorstehenden Be-
__ deutungen besitzen, umsetzt,
23996 1
die so erhaltene Verbindung der Formel VI:
HS(CH0)
zn
VI
1 2
worin R eine austretende Gruppe bedeutet,
(a) nacheinander und in jeder gewünschten Reihenfolge mit einer Verbindung der Formel
R1 NH
und einer Verbindung der Formel
A .(CH0) Z(CH0) NH
1.. Verfahren zur Herstellung von 1 ,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen der allgemeinen Formel I:
20
A-(CH-) Z(CH-) NH- Zm ζ η
25 30
worin
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig).Alkyl bedeuten,
und wobei für den Fall, daß R für
Wasserstoff steht, R auch Allyl, Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)-alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, Cyano(niedrig) alkyl, 2-Fluoräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Hydroxy, 2,3-Dihydroxypropyl,
35
2^ ρ und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie -gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1 ,2 ,3 ,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenxmino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo [3 .2 .2 ]-nonan stehen.
...
239961 6
2 3 9 9 6 16
. gekennzeichnet dadurch, daß
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl,
Propargyl, 3-Pyridy!methyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
in für eine ganze Zahl, von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen
steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, r für eine ganze.Zahl von 1. bis einschließ
lich 4 steht
und
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten
oder
ο q '
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Morpholine, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-
Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclö[3."2.2]nonan stehen.
. ·
- 73 1
239961 6
*2'r
tf—u \ ' '— —Η— ΕΓΗ. 1 ν- it :*ΐ- ι fxn-i— ι KHR
Ib
2 3 9 9 6 1 6
worin R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)-Alkoxy bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht, und
jewei"
Alkyl bedeuten, oder
DQ
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
OQ
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino,- Morpholino, Thio- ^morphol±no>-Piperidino, Methylpiperidino, N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Hepta-
methylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]-nonan stehen,
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate.
2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
und A für
r!
oder
steht, '
- 70 -
2 Wasserstoff steht, R auch Allyl, Propargyl, Cyclo(niedrig)alkyl(niedrig)alkyl.
239961
oder
bedeuten kann,
worin ρ und q jeweils eine ganze Zahl von 1 bis
einschließlich 6 bedeuten, und
R und R . jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl
oder (niedrig)Alkoxy bedeuten,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
2. .Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch,
2 m 2 η ·2
3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridy!methyl bedeutet, .
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich
steht,
η für eine ganze Zahl von 2 -bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet,
r' für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-
alkyl bedeuten, oder
ß Q
3^ dino, N-Methyl-piperazino, 1,2,3,6-
Tetrahydropyridyl, Homopiperidino, Heptamethylenixnino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan stehen.
239961 8
3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1 ,-2-Diaminocyclobuten~3,4-dionen der .allgemeinen Formel Ia:
~ε f
Ia 2
(CH-.,) Z (CH, > NH-
-KKR
gekennzeichnet dadurch, daß
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridy!methyl bedeutet;
η für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich steht,
239961 6
m für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich
steht und
9
R und R jeweils Wasserstoff oder (niedrig)-
Alkyl bedeuten,
oder
IR 8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine , Piperi-
'dino, Methylpiperidino, N-Methyl-
piperazino, 1 ,2 ,3., 6-Tetrahydropyridyl,
Homopiperidino, Heptamethyleniraino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo-[3.2.2]-nonan stehen;
3 4 oder R und R zusammen für Methylen-
R'
dioxy stehen, und Wasserstoff bedeutet,
m für eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 steht, η für eine ganze Zahl- von 2 bis einschließlich 5
steht,
Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methyl steht, A für
,8
oder
R,
steht, worin
239961
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)-
Alkoxy oder Halogen bedeutet, r für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht und
9
R und R jeweils Vfasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)-alkyl, wobei zwischen der. Niedrigalkoxygruppe und dem Stickstoffatom mindestens
zwei Kohlenstoffatome stehen, Cyclo(niedrig)- Γ- alkyl oder Phenyl(niedrig)alkyl, bedeuten,
4 steht und
4· Verfahren nach Punkt 1 -zur. Herstellung, von
4
>> V(CH2)p- °äer R
bedeuten kann,
- 239961 6
R3 und R4
worin
ρ für eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 2 steht
q für eine ganze Zahl 1 bis einschließlich 6 steht, jeweils Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Hydroxy, (niedrig)Alkoxy oder Halogen
bedeuten,
4
wobei R auch Trifluormethyl bedeuten
kann,- wenn R für Wasserstoff steht,
5 steht,
z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeutet, r für eine ganze Zahl'von 1 bis einschließlich
5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen der allgemeinen Formel Ic:
R8
>9>(CH2,rwpX
R (^ /~(CH2) Z(CH2JnNH
NHR2
10 R
gekennzeichnet dadurch, daß
R Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl, 3-Pyridylmethyl oder 6-Methyl-3-pyridylmethyl bedeutet,
m für eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 2 steht,
η für eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich
6.. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionen der allgemeinen Formel Id:
NHR2
gekennzeichnet dadurch, daß
R Wasserstoff,(niedrig)Alkyl, Allyl, Propargyl,
7. Verfahren nach einem der Punkte 1-6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der' allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der · Formel:
10
NH
und einer "Verbindung der Formel
15
A (CH. )ffiZ(CHJ NH0 Zm 2 η 2
20
12
worin R , R , A, m, Z und η die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel
25
NH
30
8 9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperi-
8 9
R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder
^:. 8 9
wobei R und R nicht gleichzeitig Cyclo(niedrig)alkyl bedeuten können, oder
9
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dxmethylpyrrolxdino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino,
N-Methylpiperazino, 1,2,3,6-Tetrahydro pyridyl, 3-Pyrrolino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2>nonan stehen, C-25 -
oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate,. gekennzeichnet dadurch, daß man eine. Verbindung der Formel II
J—10"
2399 6 1 6
9,. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II zuerst mit einer Verbindung der Formel:
A(CH0) Z(CH0) NH0 2 m 2 η 2
worin A, m, Z und η die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungenbesitzen, umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel III:
A(CH0)Z (CH0) NH ζ τα zn
III
mit einer Verbindung der Formel
NH
worin R1 und R2 die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
DD82239961A 1981-05-18 1982-05-18 Verfahren zur herstellung von 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dionen DD202426A5 (de)

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