DD237655A1 - Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen, wobei als Oxaalkoxysubstituenten Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Polyhydroxyalkoxy in Frage kommen. Das Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Polyalkoholen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart von starken Basen umgesetzt werden. Die Verbindungen sind moegliche Kardiotonika und Vasodilatatoren. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I
in der R Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl bedeutet.
Die Verbindungen zeigen kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Bekannt sind die Darstellung und die kardiotonische Wirkung von 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on
(s.z.B.G.Y.Lesher,Ch.J.Opalka US-PS 4199586, US-PS 4264609).
Die Herstellung von 2-Methoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin durch Umsetzung von 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit
Natriummethylat oder 3-(Dimethyl-amino)-2-(pyrid-4-yl)-acrolein mit Malodinitril und Natriummethylat in Methanol wurde von
P. Nantka-Namirski und L. Kaczmarek [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30,707 (1978)] beschrieben.
Über die Herstellung von 6-unsubstituierten und 6-alkyl-substituierten 2-Methoxy- und 2-Ethoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-Derivaten einschließlich des 2-Methoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridins nach analogen Verfahren und ihre kardiotonische Wirkung
berichteten G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka und B.Singh (US-PS 4463008).
3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind bisher nicht bekannt.
Die erfindungsgemäß hergestellten 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine weisen überraschend gute kardiotonische und teilweise zusätzlich vasodilatatorische Eigenschaften auf. Einige der erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen zeigen an
den aufgeführten Testmodellen eine deutlich höhere kardiotonische Aktivität als entsprechende 2-Alkoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine bei teilweise auffallend geringer Beeinflussung der Herzfrequenz.
Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue biologisch aktive 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine hergestellt werden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Dioder Polyhydroxy lalkanen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart von Basen erwärmt. Als Basen können beispielsweise vorteilhaft wasserfreie KOH oder NaOH eingesetzt werden. Die Darstellung der 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine gelingt auch durch Erwärmen von 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Alkalimetallalkoholate in dem jeweiligen Alkohol oder geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln. Die 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen gefunden.
So zeigt beispielsweise 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens eine ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung ohne Beeinflussung der Chronotropie. Die gute positiv inotrope Wirkung sowie eine periphere vasodilatatorische Wirkung konnte auch durch den Anstieg von dp/dtmax sowie durch die Senkung des diastolischen Blutdruckes nach i.v. Injektion am narkotisierten Hund nachgewiesen werden. Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
0,7 g Natrium werden mit 60 ml Methylglykol versetzt und nach dem Auflösen werden 6,47 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugegeben. Es wird 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 6,1g (79,6% der Theorie). Schmp.: 160-10C
Beispiel 2 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
Zu einer Suspension von 2,24g KOH in 150ml Ethylenglykol werden 8,62g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yi)-pyridin unter Rühren gegeben. Es wird 0,5 Stunden b'ei 90-100X gerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,2g (85,0% der Theorie). Schmp.: 185-90C
Beispiel 3 3-Cyan-2-{3-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
230 mg Natrium werden mit 30ml Propandiol-(1,3) versetzt und nach dem Auflösen werden 2,15g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugefühgt. Es wird 1 Stunde bei 1000C gerührt, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert
Ausbeute: 1,68g (65,8% der Theorie). Schmp.: 134-80C
Beispiel 4 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
560 mg KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Propandiol-(1,2) gelöst. Anschließend werden 2,15g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt, es wird 0,5 Stunden bei 14O0C gerührt, das überschüssige Propandiol-(1,2) im Vakuum zur Wiedergewinnung abdestilliert, mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert
Ausbeute: 1,9g (74,4% der Theorie). Schmp.: 203-70C
Beispiel 5 3-Cyan-2-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
560g KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Glycerin gelöst und anschließend werden 2,15g2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt. Es wird 0,5 Stunden bei 80-900C gerührt, die Suspension abgekühlt, mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril ausgezogen und aus Ethanol/Methylglykoi unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,7g (62,7% der Theorie). Schmp.: 207-11°C
Beispiel 6 Langendorff-Herz in vitro
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 300-35Og eingesetzt. An isolierten, mit carbogenbegasterTyrodelösung von 370C durchströmt, frei schlagenden Herzen wurden unter konstantem Druck die Kontraktionskraft (Inotropie), die Frequenz (Chronotropie) und der Koronardurchfluß unter dem Einfluß der 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine untersucht. Dazu wurden jeweils 0,1 ml der entsprechend molaren Substanzlösungen als Bolus direkt in den Aortenstumpf appliziert. Die 3-Cyan-2-oxaalkoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zeigten eine teilweise beträchtliche und konzentrationsabhängige positiv inotrope und koronardilatatorische Wirkung. Beispielsweise zeigen die Verbindungen von Beispiel 2,3 und 4 bei Applikation von je 0,1 ml einer 10~2 molaren Stammlösung in die Aorta eine Erhöhung der Inotropie um 51, 38 und 31 % sowie eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 59,99 bzw. 88%.
Beispiel 7 Narkotisierter Hund i. v.
Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose-Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt.
Der linksventrikuläre Druck wurde mittels Tipmanometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A. brachialis gemessen [vgl. K. Femmer et al., Pharmazie 30, 642 (1975)].
Unter dem Einfluß der 3-Cyan-2-oxaalkoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine wurde teilweise eine beträchtliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens sowie teilweise eine signifikante Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes beobachtet.
Beispielsweise zeigt die Verbindung von Beispiel 1 bei einer Dosis von 5 mg/kg eine Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax um 126% sowie eine Senkung desdiastolischen Blutdruckes als relevantes Maß der Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes um 37%.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I, in derR Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl bedeutet und gegebenfalls der entsprechenden pharmazeutischen
Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit den entsprechenden Dioder Polyhydroxyalkanen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart äquimolarer Mengen starker Basen umgesetzt werden und
man die Verbindungen der Formel I gegebenfalls mit entsprechenden pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt.
Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen vorzugsweise wasserfreies KOH oder NaOH eingesetzt
werden.Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die3-Cyan-2-halogenen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine direkt mit den
entsprechenden Alkalialkoholaten umgesetzt werden.Verfahren nach Punkt 1 und 2 bzw. 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in dem entsprechenden Hydroxy- bzw. Alkoxyalkanol als Lösungsmittel oder in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. - 5. Verfahren nach Punkt 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, insbesondere Hydrogenhalogenide, Sulfate, Methosulfate, Acetate, Fumarate, Tartrate und Lactate hergestellt werden.
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|---|---|---|---|
| DD27663985A DD237655A1 (de) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD237655A1 true DD237655A1 (de) | 1986-07-23 |
Family
ID=5568046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD27663985A DD237655A1 (de) | 1985-04-30 | 1985-05-23 | Verfahren zur herstellung von 3-cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD237655A1 (de) |
-
1985
- 1985-05-23 DD DD27663985A patent/DD237655A1/de not_active IP Right Cessation
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