DD242810A1

DD242810A1 - Verfahren zur herstellung von n-phosphinofomyl-aminosaeuren und deren derivaten

Info

Publication number: DD242810A1
Application number: DD28305085A
Authority: DD
Inventors: Kurt Issleib; Arno Balszuweit; Beate Stiebitz; Werner Moegelin; Juergen Reefschlaeger
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1985-11-21
Filing date: 1985-11-21
Publication date: 1987-02-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(Phosphinoformyl)-aminosaeuren und deren Derivaten der Formel I, durch Umsetzung von Phosphonigsaeure-trimethylsilylestern mit Isocyanatocarbonsaeureestern bei erhoehter Temperatur zu N-(Phosphinoformyl)-aminosaeureestern, die mittels alkalischer Solvolyse in Verbindungen der Formel I ueberfuehrt werden koennen, wobei R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, subst. Aryl; R1 Trimethylsilyl, Waserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, ein substituierter Ammoniumrest; R2 Alkyl von C1 bis C4, Wasserstoff oder ein Alkalimetall; A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C1 bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten. N-(Phosphinoformyl)-aminosaeuren besitzen antivirale Eigenschaften. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphinoformyl-aminosäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel I

OO .

(I » 2

K-P-C-NH-A-COOR

OR¹

in der

R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, subst. Aryl

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, einen Alkalimetall, Ammonium, ein substituierter Ammoniumrest R² Alkyl von Ci bis C₄, Wasserstoff oder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C₁ bis Cg, Cycloalkylen oder heterocyclischen

Rest bedeuten

N-Phosphinoformyl-aminosäuren besitzen antivirale Eigenschaften.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

N-Phosphinoformyl-aminosäuren der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist eine einfache Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen Verfahrensschritten nahezu quantitative Ausbeuten liefert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphinoformyl-aminosäuren und deren Derivaten der Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher stabiler Ausgangsstoffe. Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung von Phosphonigsäure-trimethylsilylestem der F_yormel Il mit Isocyanatocarbonsäureestern der allgemeinen Formel II, bei erhöhter Temperatur, in sehr guten Ausbeuten Verbindungen der Formel IV resultieren, die durch partielle oder vollständige alkalische Solvolyse in Verbindungen entsprechend der Formel I überführt werden können.

R-P-H + O=C=N-A-COO₁T OöiMe,-

II III

OO

if ii 3

-> R-P-C-NH-A-COOR

Oo iMe.-

IV

In den Formeln Il bis IV bedeuten

R³ Alkyl von C₁ bis C₄ und A bedeutet die gleichen Reste wie in Formel I.

Die Umsetzungen gemäß Gleichung 1 können in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzen, Toluen oder 1,4-Dioxan, vorzugsweise aber ohne diese durchgeführt werden.

Die Reaktionen verlaufen exotherm, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV aquantitativ in hoher Reinheit anfallen.

Die selektive Solvolyse der PhosDhinesteraruDDe aelinat mittels änuivalpnter Mennen Δΐι<·ηΗηΐ Aikaiiaii^hnidt Waooar

Die vollständige Hydrolyse der Carbon- und Phosphinestergruppen wird durch Umsetzung mit stöchiometrischen Mengen wäßriger Alkalihydroxide erreicht. Die Solvolyseprodukte bzw. deren Salze sind nach Abdestillieren des Lösungsmittels in reiner Form isolierbar.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

N-fTrimethylsiloxy-phenylphosphinoformyOglycinethylester

Zu 0,053 Mol (11,3g) Benzenphosphonigsäuretrimethylsilylester tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur, in einer Schutzgasatmosphäre, die äquimolare Menge Isocyanatessigsäureethylester (0,053 Mol entspricht 6,8g). Anschließend wird bei einer Badtemperatur von 85⁰C 4 Stunden gerührt. Die Vollständigkeit der Addition wird mittels ^-NMR-Spektroskopie überprüft.

Der Ester fällt in nahezu quantitativer Ausbeute analysen rein an.

ο ο

» u Ph-P-C-NH-CH_xCOOEt

OSiMe,

MQ

¹H-NMR(CDCI₃) ppm; SiMe₃O,29; OCH₂CH₃1,22 (t,J_HccH7Hz);NCH₂4,05(d,J7Hz); OCH₂CH₃4,18(q,J_HccH7Hz); Ph7,36-8,02(m); NH 8,18

Beispiele 2-14: N-(Trimethylsiloxyphosphinoformyl)aminosäureester

Analog Beispiel 1 werden Phosphonigsäuretrimethylsilylestermitderäquimolaren Menge Isocyanato-carbonsäureester versetzt. Tritt dabei eine Wärmetönung auf, muß die Zugabe langsam erfolgen. Bei einer Badtemperatur von 80-95°C wird bis zur Vollständigkeit der Addition gerührt, was durch ³¹P- oder ¹H-NMR kontrolliert wird. Die Verbindungen werden in hoher Reinheit und in nahezu quantitativen Ausbeuten erhalten, siehe Tabelle 1

Tabelle 1

O O

Il Il

R-P-C-NH-A-COOR³I OSiMe,

Bsp.	R	A	R°	Formel Molmasse	°'P(ppm)
2	Me	-CH₂-	Et	C₉H₂₀NO₆SiP
				281,32
3	Me	-B-CH₃	Et	Ci₀H₂₂No₆SiP	21,6
				295,35
4	Ph	-B-CH₃	Et	C₁₅H₂₄NO₅SiP	7,2
				357,42
5	Me	-CH₂-CH₂	Et	C₁₀H₂₂NO₆SiP	22,0
				295,35
6	Ph	-CH₂-CH₂	Et	Ci₅H₂₄NO₅SiP	7,2
				357,42
7	Me	-B-CH₂Ph	Et	C₁₆H₂₆NO₅SiP	21,6
				371,45
8	Me	-B-CH₂CH₂SMe	Me	Ci₁H₂₄NSO₆SiP	21,3 ·
				341,38
9	Ph	-B-CH₂CH₂SME	Me	Ci₆H₂₆NSO₆SiP	7,5
				403,45
10	Me	-B-CH₂CH₂CH₃	Et	Ci₂H₂₆NO₅SiP	20,7
				323,41
11	Me	-B-CH₂CH₂COOEt	Et	C₁₄H₂₈NO₇SiP	21,3
				381,45
12	Ph	-B-CH₂CH₂COOEt	Et	C₁₆H₃₀NO₇SiP	7,4
				443,52
13	Me	-B-CH₂COOEt	Et	C₁₃H₂₆NO₇SiP	21,7
				367,42
14	Ph	-B-CH₂COOEt	Et	C₁₈H₂₈NO₇SiP	7,5
				429,49

Beispiel 15: N-iPhenyl-phosphinoformyDglycin-dinatriumsalzdihydrat

Der nach Addition von Benzenphosphonigsäure-trimethylester an Isocyanatoessigsäureethylester erhaltene N-(Trimethylsiloxyphenylphosphinoformyl)glycinethylester (0,053 Mol) wird in wenig Ether aufgenommen und unter Rühren in der Weise zu einer wäßrigen Lösung von 0,106 Mol NaOH getropft, daß die Innentemperatur 2O⁰C nicht überschreitet. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum fällt das Dihydrat des N-(Phenylphosphinoformyl)glycindinatriumsalzes als kristalliner Feststoff an.

Ausbeute: 84,8% Mg 323,24

O 0

ι) u

pn -P-C -NH-CH₂COONa ONa

ΖΗ,Ο

³¹P-NMR 11,8ppm (D₂O); ¹H-NMR (CD₃OD) ppm; CH₂3,66; Ph 7,12-7,92 Bsp. 16-28: N-[Alkyl(aryl)phosphinoformyl]-aminosäure-dinatrium-undtrinatriumsalze Analog Beispiel 12 werden die in Tabelle 2 erfaßten Natriumsalze der N-(Phosphinformyl)-aminosäuren in Form ihrer Dihydrate oder Trihydrate nach Verseifen der entsprechenden N-(Trimethylsiloxyphosphinoformyl)-aminosäureester mit wäßriger . Natriumhydroxidlösung gewonnen, wobei pro Phosphinsäureestergruppe und pro Carbonsäureestergruppe jeweils 1 Äquivalent NaOH zu verwenden sind. Pro Natriumatom ist ein Kristallwasser im Molekül gebunden, (s. Tab.2)

Tabelle 2 O O

Il Il R_p_C-NH-A-COONa · 2H₂O/3H₂O

ONa

Bsp.	R	AFormel/Molm.	¹H-NMR(PPm)	³¹P(ppm)**	C	H	N	Ausb.*
				H₂O	ber./gef.			%
16	Me	-CH₂-	(CD₃OD)		18,39	3,86	5,37	80,5
		C₄H₁₀NO₇PNa₂	MeP 1,51 (d,J 15 Hz)	23,6	18,49	3,74	5,19
		261,17	CH₂ 3,93 (d,J 7 Hz)
17	Ph	-B-CH₃	(D₂O) CHCH₃1,68	12,5				82,6
		Ci₀H₁₄NO₇PNa₂	(d,J7Hz) '
		337,27	CH 4,52 (q,J 7 Hz)
			Ph 7,68-8,24 (m)
18	Me	-B-CH₃	(D₂O) MeP 1,73		21,98	4,4	5,11	84,1
		C₅H₁₂NO₇PNa₂	(d,J15Hz)	24,3	21,75	4,24	5,28
		275,2	CHCH₃1,71 (d,J 7 Hz)
			CH 4,56 (q,J 7 Hz)
19	Ph	—CH2CH2""	(D₂O) CH₂COO 2,74	12,3				79,1
		Ci₀Hi₄NO₇PNa₂	(t,J7Hz)
		337,27	NCH₂ 3,79 (t,J 7 Hz)
			Ph 7,7-8,22 (m)
20	Me	-CH₂CH₂-	(D₂O) MeP 1,74 (d,J 15HZ)	24,1	21,98	4,4	5,11
			15 Hz) CH₂COO 2,79 (t,		21,77	4,18	5,24	76,7
			J 7 Hz) NCH₂ 3,82 (t,J 7 Hz)
21	Me	-B-CH₂Ph	(D₂O) MeP 1,58 (d,J 15 Hz)	41,9	3,84	4,45	93,0
		C₁₁H₁₆No₇-		23	41,58	4,0	4,19
		PNa₂	CH₂Ph 3,44 (m)
		351,3	CH 4,84 (t,J 7 Hz) Ph 7,65
22	Ph	-B-CH₂-CH₂SCH₃	(d₂O)	11,3
		C₁₂H₁₈NSO₇PNa₂	SMe 2,34
		397,33	CH₂CH₂ 2,76 (m)					86,2
			CH 4,7 (t,J 7 Hz)
			Ph 7,64-8,26 (m)
23	Me	-BCH₂CH₂SMe	(D₂O)	23,7	25,08	4,82	4,19	78,4
		C₇H₁₆NSO₇PNa₂	MeP 1,78 (d,J 15 Hz)
		335,26	SMe 2,51		25,13	4,67	3,98
			CH₂CH₂ 2,95 (m)
			CH 4,75 (t,J 7 Hz)
24	Me	-BCH₂CH₂CH₃	(D₂O)	23,8	27,72	5,32	4,63	82,4
		C₇H₁₆NO₇PNa₂	CH₂CH₃1,23 (t,J 7 Hz)		27,60	5,24	4,32
		303,26	MeP 1,72 (d,J 15 Hz)
			CH₂CH₃1,53 (m)
			CHCH₂ 2,08 (q,J 7 Hz)
			CH 4,57 (t,J 7 Hz)

3sp.	*	R	AFormel/Molm.	¹H-NMR(PPm)	³¹P(ppm)**	C	H	N	Ausb.*
	**				H₂O	ber./gef.			%
25	***	Ph	-BCH₂CH₂COONa	CH₂CH₂ 2,44 (m)					84,8
		C₁₂H₁₇NO₁₀PNa₃	CH 4,58 (t,J 7 Hz)	12,4
		435,32	Ph 7,7-8,3 (m)
26	Me	-BCH₂CH₂COONa	MeP 1,75 (d,J 15 Hz)	23,7				90,5
		C₇^sNO₁₀PNa₃	CH₂CH₂2,5(m)		22,52	4,06	3,76
		373,25	CH 4,6 (t,J 7 Hz)		22,71	3,94	3,53
27	Ph	-B-CH₂COONa	CH₂ 3,0 (d,J 7 Hz)	12,7				83,5
		C₁₁H₁₅NO₁₀PNa₃	Ch4,8(t,J7Hz)
		421,29	Ph 7,68-8,36 (m)
28	Me	-BCH₂COONa	CH₂ 2,98 (d,J 7 Hz)	24,2				85,5
		C₆H₁₃NO₁₀PNa₃	MeP 1,72 (d,J 15 Hz)		20,6	3,65	3,91
		359,22	CH 4,82 (t,J 7 Hz)		20,09	3,53	3,73
alle Ausbeuten beziehen sich auf das im Additionsschritt eingesetzte	Phosphonit
H₃Po₄ als e>
(. Standard

nach Entfernen des Kristal !wassers im Vakuum

Claims

Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-(Phosphinoformyl)-aminosäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel I

OO
- _R_p-C-NH-A-COOR j

OR¹

in der

R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, subst. Aryl . ·

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, einen substituierten Ammoniumrest R² Alkyl von C₁ bis C4, Wasserstoff oder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsbubstituierte Alkylen von Ci bis C₉, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten,

gekennzeichnet dadurch, daß Phosphonigsäure-trimethylsilylester mit Isocyanatocarbonsäureestern, bei erhöhter Temperatur zu N-(Phosphinoformyl)-aminosäureestern umgesetzt werden, die durch partielle oder vollständige alkalische Solvolyse in Verbindungen der Formel I überführt werden.