DD242811A1 - Verfahren zur herstellung n-substituierter n-phosphonoformylaminosaeuren und deren derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosaeuren und deren Derivaten der Formel I, durch Umsetzung von Bis-trimethylsilyl-phosphit mit Isocyanatocarbonsaeureestern, bei erhoehter Temperatur zu N-(Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl)aminosaeureestern, die mittels alkalischer Solvolyse in Verbindungen der Formel I ueberfuehrt werden koennen, wobei R1 Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, substituierten Ammoniumrest; R2 Alkyl von C1 bis C4, Wasserstoff oder ein Alkalimetall; A verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylen von C1 bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten. N-Phosphonoformylaminosaeuren besitzen antivirale Eigenschaften. Formel I
Description
In den Formeln III und IV bedeuten
R3 Alkyl von Ci bis C4 und A die gleichen Reste wie in Formel I. Die Umsetzungen gemäß Gleichung 1 können in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzen, Toluen oder 1,4-Dioxan, vorzugsweise aber ohne diese durchgeführt werden. Die Reaktionen verlaufen exotherm, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV quantitativ in hoher Reinheit anfallen. Die selektive Solvolyse der Phosphonestergruppen gelingt jeweils mittels äquivalenter Mengen Alkohol, Alkalialkoholat, Wasser, wäßriger Alkalilauge bzw. mittels wäßriger oder alkalischer Lösungen von Ammoniak oder Aminen.
Die vollständige Hydrolyse der Carbon- und Phosphonestergruppen wird durch Umsetzung mit stöchiometrischen Mengen wässriger Alkalihydroxide erreicht.
Die Solvolyseprodukte bzw. deren Salze sind nach Entfernen des Lösungsmittels in reiner Form isolierbar.
N-IBis-itrimethylsilyD-phosphonoformyll-glycinethylester 22,6g Bis-(trimethylsilyl)phosphit werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre langsam zu 12,9g Isocyanatoessigsäureester in der Weise getropft, daß sich die Reaktionsmischung nicht über 450C erwärmt. Anschließend wird noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung fällt in annähernd quantitativer Ausbeute analysenrein an
(Me3SiO)2P(O)-C(O)-NH-CH2-COOEt CnH26O6Si2NP Mg 355,86 31P-18,6ppm Analyse: P% ber. 8,71, gef. 8,63
N-[Bis-(trimethylsilyl)-phosphonoformyl]-ß-alaninethylester
Zu 14,3g 2-lsocyanato-propionsäureethylester, gelöst in 30 ml Diethylether werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 22,6g Bis-(trimethylsilyl)phosphit in der Weise getropft, daß die Diethylester gelinde am Rückfluß siedet. Anschließend wird noch eine Stunde gerührt und im Wasserstrahlvakuum mit einer zwischengeschalteten Kühlfalle eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird in NMR-spektroskopisch reiner Form und quantitativer Ausbeute erhalten. (Me3SiO)2P(O)-C(O)-NH-CH2-CH2-COOEt C12H28O6Si2NP MG 369,51 3lP-18,3ppm, Analyse: P% ber. 8,38, gef. 8,24 ·
Beispiele 3 bis 9
Analog Beispiel 1 bzw. 2 werden aus 0,1 Mol Bis-(trimethylsilyl)phosphit und 0,1 Mol des entsprechenden Isocyanocarbonsäureesters folgende N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureethylester in 96-99%iger Ausbeute erhalten.
| Bsp. | A | Mol.-Gew. | 31P-NMR ppm |
| 3 | -CH-CH2-CH2-CH3 | 397,57 | -19,2 |
| 4 | -CH-CH3 | 369,51 | -19,4 |
| CJl | -CH-CH2-CH2-COOEt | 455,60 | -19,4 |
| 6 | -CH-CH2-Ph | 445,61 | -18,8 |
| 7 | -(CH2)S- | 399,58 | -17,8 |
| 8 | -CH-CH2-COOEt | 441,58 | -18,6 |
| 9 | -CH-CH2-CH2-S-Me | 429,63 | - 8,6 |
Tabelle 1: N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureethylester
N-IPhosphonoformyll-glycin-dinatriumsalz-hexahydrat 22,6g (0,1 Mol) Bis-trimethylsilyl-phosphit werden ohne Lösungsmittel zu 12,1 g (0,1 Mol) Isocyanato-essigsäureethylester in einer Schutzatmosphäre in der Weise getropft, daß die Innentemperatur 50°C nicht wesentlich überschreitet. Nach Beendigung der Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende rohe N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-glycinethylester wird ohne weitere Reinigung in eine Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser bei 00C bis 5°C getropft. DieTitelverbindung fällt nach dem Einengen der Lösung als Hexahydrat in annähernd quantitativer Ausbeute an.
(NaO)2P(O)-C(O)-NH-CH2-COONa χ 6H2O C3H3O6Na3NP x 6H2O Mg 359,09 31P-NMR -1,1 ppm
Analysen C N-N P
%ber. 10,09 4,23 3,92 8,67
gef. 10,16 3,97 3,79 8,57
Analog Beispiel 10 werden aus jeweils 0,1 Mol Bis-(trimethylsilyl)phosphit und 0,1 Mol Isocyanato-carbonsäu.reethylester nach Hydrolyse mit wäßriger Natronlauge folgende Verbindungen in 95-99%iger Ausbeute erhalten.
Bsp.
Formel Mol.-Gew.
31P-NMR ppm
11 12 13 14 15 16 17 18
—C H-C H 2~"C H 2~C H 3
-CH2-CH2-
-CH-CH3
-CH-CH2-CH2COONa
-CH-CH2-Ph
-(CH2Is-
-CH-CH2-COONa
—CH-CH2~Cn2~S—CH3
C6H9O6Na3NP x 6 H2O +0,57
399,17
C4H6O6Na3NP χ 6 H2O -1,14
371,11
C4H6O6Na3NP χ 6 H2O +0,86
371,11
C6H6O8Na4NP χ 8 H2O +0,5
487,16
C10H9O6Na3NP χ 6 H2O -1,1
447,22
C7H11O6Na3NPXeH2O
413,19
C5H4O8Na4NP x 8 H2O -0,5
476,11
C6H9O6SNa3NPx 6H2O +0,6
431,23
Claims (1)
- Erfindungsanspruch: ...Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel IO 0
(R1O)2P-C-NH-A-COOR2 χin derR1 Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, einen substituierten Ammoniumrest R2 Alkyl von Ci bis C4, Wasserstoff oder ein AlkalimetallA verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C-i bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Bis-(trimethylsilyl)phosphit mit Isocyanato-carbonsäureestern, bei erhöhter TemperaturzuN-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonoformyl]-aminosäureestern umgesetzt werden, die gegebenenfalls mittels alkalischer Solvolyse in Verbindung der Formel I überführt werden.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter N-Phosphonoformylaminosäuren der allgemeinen Formel I .(R1Q) P-C-NH-A-COQR^ Iin derR1 Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, einen substituierten Ammoniumrest R2 Alkyl VOnC1 bis C4, Wasserstoff oder ein AlkalimetallA verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C1 bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischenRest bedeuten.
N-Phosphonoformylaminqsäuren besitzen antivirale Eigenschaften.Charakteristik der bekannten technischen Lösungen'N-Phosphonoformylaminosäuren der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt. Des gleichen sind Umsetzungen von Bis-tri-methylsilyl-phosphit mit Isocyanaten nicht beschrieben.Ziel der ErfindungDas Ziel der Erfindung ist eine vorteilhafte Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in wenigen einfachen Verfahrensschritten nahezu.quantitative Ausbeuten liefert.Darlegung des Wesens der ErfindungDie Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonoformylaminosäuren der Formel I unter Verwendung leicht zugänglicher stabiler Ausgangsstoffe.Es wurde gefunden, daß durch Umsetzung von Bis-trimethylsilyl-phosphit der Formel Il mit Isocyanato-carbonsäureestern der allgemeinen Formel III (Gleichung 1), bei erhöhter Temperatur, unter Ausschluß von Wasser u. a. protonenaktiven Stoffen in sehr guten Ausbeuten Verbindungen der Formel IV resultieren, die durch alkalische Solvolyse in Verbindung entsprechend der Formel I überführt werden können.O OO(Me,,SiO) PH + O=C=N-A-COOR3 * (Me^S iO ) J> -C-NH-A-COOR J /->II III IV
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| DD (1) | DD242811A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012605A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Aktiebolaget Astra | Novel amino acid derivatives |
| WO2001026661A1 (en) * | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
-
1985
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| WO2001026661A1 (en) * | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
| JP2003511418A (ja) * | 1999-10-11 | 2003-03-25 | イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム | オキソホスホネートを基剤とするメタロプロテイナーゼインヒビターを含んで成る組成物 |
| US7468359B2 (en) | 1999-10-11 | 2008-12-23 | Yissum Research Develpment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors |
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