DD242812A1 - Verfahren zur herstellung von phosphonigformyl-aminosaeuren und deren derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten N-Phosphonigformyl-aminosaeuren und deren Derivaten der Formeln I und II durch Umsetzung von Bis-trimethylsilyl-hypophosphit mit Isocyanato-carbonsaeureestern unter Schutzgas zu Verbindungen der Formel I, die durch nachfolgende partielle oder vollstaendige alkalische Solvolyse in Verbindungen der Formel II ueberfuehrt werden koennen. In den Formeln bedeuten R1 Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest; R2 Alkyl von C1 bis C4, Wasserstoff oder ein Alkalimetall; A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von C1 bis C9, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest. Diese Verbindungen koennen als neuartige Zwischenprodukte zur Synthese phosphororganischer Substanzen verwendet werden. N-Phosphonigformyl-aminosaeuren der Formel II besitzen antivirale Eigenschaften. Formeln I und II

Description

in denen

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest R² Alkyl von Ci bis C₄, Wasserstoff öder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von Ci bis Cg, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Bis-(trimethylsilyl)hydrophosphit mit Isocyanatocarbonsäureestern unter Schutzgas zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, die durch partielle oder vollständige alkalische Solvolyse in

Verbindungen der Formel Il überführt werden

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Bis-trimethylsilyl-hypophosphit mit Isocyanatocarbonsäureestern unter Schutzgas in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzen, umgesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonigformyl-aminosäuren der allgemeinen Formel I und Il

^p-C-HH-A-OOOR^ . ^P-C

; ^E

in denen

R¹ Trimethylsilyl, Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium oder substituierten Ammoniumrest R² Alkyl vonC-i bis C₄, Wasserstoff oder ein Alkalimetall

A verzweigte oder unverzweigte, substituierte bzw. unsubstituierte Alkylen von Ci bis Cg, Cycloalkylen oder heterocyclischen Rest bedeuten.

Diese Verbindungen können als neuartige Zwischenprodukte zur Synthese phosphororganischer Substanzen verwendet werden. N-Phosphonigformyl-aminosäuren der Formel Il besitzen antivirale Eigenschaften.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

N-Phosphonigformyl-aminosäuren der allgemeinen Formel I und Il sind bisher nicht bekannt. Die naheliegende Umsetzung von Phosphonigameisensäureestern (DDR WP 219199) mit Aminosäureestern führt nicht zu einheitlichen Produkten.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und Il in wenigen Reaktionsschritten und nahezu quantitativen Ausbeuten.

Darlegung des Wesens der Erfindung '

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen unter Verwendung stabiler Ausgangs-bzw. Zwischenprodukte.

Es wurde gefunden, daß Bis-trimethylsilyl-hydrophosphit mit Isocyanato-carbonsäureestern unter einer Schutzgasatmosphäre überraschenderweise annähernd quantitativ zu N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonigformyl]aminosäureestern der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, die durch partielle oder vollständige alkalische Solvolyse in Verbindungen der Formel Il überführbar

Die Reaktion gemäß Gleichung (1) verläuft unter milden Bedingungen in einer Argon-oder Stickstoffatmosphäre. Es ist unbedingt notwendig. Sauerstoff, Wasser oder andere protonenaktive Stoffe auszuschließen.

+ C=C=K-A-CCOR² * Ue₃SiO^P-C-AH-A-CCOR² (1)

Die Umsetzungen können ohne Lösungs-oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmäßig zur Vermeidung von Nebenreaktionen und zur besseren Handhabung des extrem sauerstoffempfindlichen Bis-trimethylsilylhypophosphits aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether oder Benzen, zu verwenden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum werden die Verbindungen I in hoher Reinheit erhalten.

N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonigformyl]-aminosäureester (I) lassen sich durch Solvolyse mit Alkohol oder Wasser, gemäß Gleichung (2), in die Monosilylester (Ma) oder die freien Phosphonigsäuren (Mb) oder in Gegenwart geeigneter Basen, wie beispielsweise Alkalihydroxide, Alkalialkoholate oder Amine in die entsprechenden Salze der Verbindungen (II) überführen.

₃ -ROSiMe₃ H'

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Ausführungsbeispiele: Beispiel 1

N-IBis-itrimethylsilyllphosphonigformyllglycinethylester

Zu 21 g (0,1 Mol) Bis-(trimethylsilyl)hydrophosphit, gelöst in 20ml Diethylether, tropft man unter Argonatmosphäre 12,9g (0,1 Mol) Isocyanato-essigsäureethylester in der Weise, daß die Reaktionstemperatur 35⁰C nicht überschreitet. Nachfolgend wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Es entsteht die praktisch analysenreine Titelverbindung in annähernd quantitativer Ausbeute.

32g 94,4% d.Th. (Me₃SiO)₂P-C(O)-NH-CH₂-COOEt ' MG 339,49 ³¹P-NMR 118,1 ppm (s)

Beispiel 2

N-[Bis-(trimethylsilyl)phosponigformyl]-ß-alaninethylester

21 g (0,1 Mol) Bis-trimethylsilyl-hypophosphit, gelöst in 20ml Benzen, werden langsam mit 14,3g (0,1 Mol) Isocyanatopropionsäureethylester versetzt. Die Temperatur soll dabei 40⁰C nicht übersteigen. Anschließend rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und ertfernt nachfolgend das Lösungsmittel im Vakuum.

Ausbeute: 33,6g 95% d.Th.

(Me₃SiO)₂P-C(O)-NH-CH₂-CH₂-COOEt Mg 353,51 ³¹P-NMr 118,2ppm

Beispiel 3 bis 9

Analog Beispiel 1 oder 2 werden aus 0,1 Mol Bis-trimethylsilyl-hypophosphit und 0,1 Mol des entsprechenden Isocyanatocarbonsäureesters folgende N-[Bis-(trimethylsilyl)phosphonigformyl]aminosäureester in Ausbeuten von 94% bis 97% erhalten. · .

0 ·

Me ^blO \ „

³ P-C-EH-A-CüGÜt

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Tabelle 1: N-[Bis(trimethylsilyl)phosphonigformyl]aminosäureethylester

Bsp.	A	Summenformel	Mol.-Gew.	31P-NMR ppm
3 4 5	-CH-CH3 —CH-CH2CH2CH3 -OH-CH2-CH2-COOEt	C12H28O5Si2NP Ci4H32O5Si2NP Ci6H34O7Si2NP	353,51 381,57 439,60	118,4 117,7 118,9
6	-CH-CH2	C18H32O6Si2NP	429,61	123,2
7 8 9	-(CH2J5- -CH-CH2-COOEt -CH-CH2-CH2-S-CH3	C15H34O5Si2NP Ci5H32O7Si2NP C14H32O5Si2NP	395,59 425,58 413,63	120,0 123,2 127,5

Beispiel 10

N-iPhosphonigformyO-glycin-dinatriumsalz-Tetrahydrat

zu 21g (0,1 Mol) Bis(trimethylsilyl)-hypophosphit, gelöst in 20ml Diethylether, werden unter Argon 12,9g (0,1 Mol) Isocyanatoessigsäureethylester getropft, so daß die Reaktionstemperatur 30⁰C nicht überschreitet. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird noch eine weitere Stunde gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der resultierende N-IBisftrimethylsilyDphosphonigformylJglycinethylester wird ohne weitere Reinigung in eine auf -5⁰C gekühlte Natronlauge, bereitet aus 8 g NaOH und 25ml Wasser getropft. Anschließend wird im Vakuum von leichtflüchtigen Bestandteilen befreit und der anfallende weiße, kristalline Feststoff getrocknet

Ausbeute: 28,0g C₃H₄O₅Na₂NP χ 4H₂O MG 283,08

O O

'P-C-SH-CH₂-COOMa χ 4 HgO

P-NMR 5,3ppm (d,J_P._H548Hz)

Analysen %	C	H	N	P
ber.	12,72	4,27	4,94	10,94
gef.	12,61	4,39	4,78	10,69

Beispiel 11 bis 18

Analog Beispiel 10 werden nach Hydrolyse mit jeweils der äquivalenten Menge Natronlauge folgende N-(Phosphonigformyl)aminosäurenatriumsalze erhalten, die als Tetra- bzw. Hexahydrate annähernd quantitativ anfallen.

VaO ° °

i\aO\ „ „ .

P-C-NH-A-COOKa-

Bsp.	A	Summenf.	Mol.-Gew.	ppm Jp.nHz	554
11	—CH2— Cri2~~	C4H6O5NNa2Px4H2O	303,06	5,1	546
12	-CH-CH3	C4H6O5NNa2P x 4 H2O	303,06	5,8	546
13	-OH-CH2-CH2-CH3	C6H10O5NNa2P x 4H2O	331,12	5,8	524
14	-^H-CH2-CH2COONa	C6H7O7NNa3P x 6 H2O	413,15	7,2	542
15	-CCH-CH2-Cs)	C10H10O5NNa2P χ 4H2O	373,2	5,1	554
16	-(CH2I5-	C7H12O5NNa2P x 4H2O	339,18	5,7	546
17	-CH-CH2-COONa	C5H5O7NNa3P x 6 H2O	399,94	5,8	542
18	-CH-CH2-CH2-S-CH3	C6H10O5NSNa2P χ 4 H2O	363,18	5,8

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonigformyl-aminosäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel I und Il

   r-C-ivH-Ä-COCR^ P-C-tfH-A-COOR^

   II

   ίνιβτώιΟ-*" Η'