DD250200A1 - Verfahren zur herstellung von thiazolo/3,2-a/pyrimidiniumsalzen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolo(3,2-a)pyrimidiniumsalzen. Derartige Verbindungen besitzen Bedeutung als Substanzen mit blutdrucksteigernder Wirkung. Mit der Erfindung soll erreicht werden, die bisher unbekannten in 6- und 7-Position unsubstituierten Thiazolo(3,2-a)pyrimidiniumsalze in einfacher Weise zugaenglich zu machen. Dies geschieht erfindungsgemaess in der Weise, dass Isothiocyanatopropeniminiumsalzemit a-Aminoketonen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und gegebenenfalls einer Saeure zu Thiazolo(3,2-a)pyrimidiniumsalzen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die Erfindung ist in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel I
Description
NCS
mit der für Ar erklärten Bedeutung und in derY~ ein Säurerestanion, wie zum Beispiel Br~,cr, CIO4 oder BF4" und R1 und R2 gleich oder verschieden Alkyl oder Aryl oder R1R2 zusammen eine Tetra-, Penta-, 3-Oxapenta- oder 3-Azapentamethylenbrücke darstellen, mit einem a-Aminoketon der allgemeinen Formel IM
O R-CH-C-Ar ι,.
mit der für R und Ar1 erklärten Bedeutung und mit einem Dehydratisierungsmittel und gegebenenfalls einer Säure umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel beispielsweise Acetanhydrid, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Phosphor-V-oxid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure beispielsweise Perchlorsäure, Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalzen. Derartige Verbindungen besitzen Bedeutung als blutdrucksteigernde Mittel.
Es ist bekannt, daß sich Thiazolo[3,2-a]pyrimidinverbindungen aus 2-Mercaptopyrimidinen und a-Halogencarbonsäuren beziehungsweise durch intramolekulare Cyclisierung von a-(2-Pyrimidylmercapto)-carbonsäuren herstellen lassen [K.V.Fedotovetal, Khim.Geterots.Soedin. 1983,613; ibidem 1984,969; G. A. Stetsyuk et al, Ukr.Khim.Zh. 49,1082 (1983), siehe Chem.Abstr. 100,5524 s (1984)]. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß nur zwitterionische Verbindungen hergestellt werden. Es gibt weitere bekannte Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalzen, die das Pyrimidingerüst ausgehend von 2-Aminothiazolen und/3-Dicarbonylverbindungen [S.I.Shulga et al, Ukr.Khim.Zh. 36,483 (1970), siehe Chem.Abstr. 73,77196 h (1970); ibidem 37,351 (1971); S. I.Shulga et al, Khim.Geterots.Soedin. 5,629 (1972); Yu. I. Lisunkinetal, Farm. Zh. 26,20 (1971)] oder jß-Chlorvinylcarbonylverbindungen [S.I.Shulga, Ukr.Khim. Zh. 37,801 (1971), siehe Chem.Abstr. 76, 34198c (1972); ibidem 37,257 (1971), siehe Chem.Abstr. 75,12975Ox (1971); ibidem 39,66 (1973), siehe Chem.Abstr. 78,111247 r (1973)] aufbauen. Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß sich keine 6,7-unsubstituierten Vertreter herstellen lassen. Schließlich ist bekannt, daß α-Aminocarbonylverbindungen mit Carbon- oder Kohlensäurederivaten zu Oxazolen reagieren [vgl. z. B. H. McComie, H.A.Scarborough, J.Chem.Soc. 103,56 (1913); J. D. Loudon in E. H. Elderfield, Chemistry of Heterocyclic Compounds, VoI IV, Part A, Page 353, Amsterdam, London, New York, Princeton, 1957].
Das Ziel der Erfindung besteht darin, neuartige blutdrucksteigernde Mittel auf der Basis von Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalzen herzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalzen zu entwickeln, das es gestattet, Vertreter herzustellen, die in 6- und in 7-Position unsubstituiert sind. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalze der allgemeinen Formel I
in der Ar und Ar1 gleich oder verschieden einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest und X" ein Säurerestanion, wie zum Beispiel CIOi, Br", Cl", Γ oder HSOJ darstellen, hergestellt werden durch Umsetzung eines Isothiocyanatopropeniminiumsalzes der allgemeinen Formel Il mit der für Ar erklärten Bedeutung und in der Y" ein Säurerestanion, wie zum Beispiel Br", Cl", CIO4,
+ 1 2 Ar- C=CH-CH=NR R Y
1 11
NCS
oder BF4 und R1 und R2 gleich oder verschieden Alkyl oder Aryl oder R1R2 zusammen eine Tetra-, Penta-, 3-Oxapenta- oder 3-Azapentamethylenbrücke darstellen,
mit einem a-Aminoketon der allgemeinen Formel III
U 1 R-CH-C-Ar I11
NH2 ;
mit der für R und Ar1 erklärten Bedeutung und mit einem Dehydratisierungsmittel, wie zum Beispiel Acetanhydrid, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Phosphor-V-oxyd und gegebenenfalls einer Säure, wie beispielsweise Perchlorsäure, Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalze herzustellen, die in 6- und 7-Position unsubstituiert sind. Das Verfahren stellt ein neuartiges Aufbauprinzip für das Thiazolo[3,2-a]pyrimidingerüst dar, bei dem ausgehend von nur zwei Reaktanden sowohl das Pyrimidin-, als auch das Thiazolgerüst aufgebaut werden.
Die Isothiocyanatopropeniminiumsalze der allgemeinen Formel Il enthalten in Form des Isothiocyanatorestes eine Kohlensäurederivatgruppierung. Überraschenderweise reagiert diese funktioneile Gruppe nicht mit den a-Aminoketonen der allgemeinen Formel III zu Oxazolverbindungen, wie aus dem Stand der Technik zu erwarten war. Die erhaltenen Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalze der allgemeinen Formel I sind neu und besitzen Bedeutung als Substanzen mit blutdrucksteigernder Wirkung.
Ausführungsbeispiele
Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalze der allgemeinen Formel I sind in Tabelle I zusammengestellt.
Variante A
lOmmol Isothiocyanatopropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il und lOmmol eines a-Aminoketons der allgemeinen Formel III in Form seines Hydrobromides werden in 20ml Acetonitril suspendiert, mit lOmmol Triethylamin versetzt und so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis vollständige Lösung eintritt. Anschließend wird der Reaktionsansatz eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und in 10ml Polyphosphorsäure eingetragen. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 120-1300C erhitzt, abgekühlt und mit 20ml Ethanol versetzt, das 3ml 70% HCIO4 enthält. Das kristallin ausfallende Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalz der allgemeinen Formel I wird abgesaugt und umkristallisiert.
Variante B
Analog Variante A, jedoch werden anstelle von 3ml 70% HCIO4 5ml konzentrierte HCI verwendet.
Variante C
Analog Variante A, jedoch werden die bei einstündigem Stehen des Reaktionsansatzes ausfallenden und abgesaugten Kristalle in eine Lösung von 1,5 ml 70% HCIO4 in 12 ml Eisessig eingetragen. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, das Endprodukt nach Abkühlen und Verdünnen mit Diethylether abgesaugt und umkristallisiert.
Variante D
lOmmol eines Isothiocyanatopropeniminiumsalzes der allgemeinen Formel Il und lOmmol eines a-Aminoketons der allgemeinen Formel III werden in 20 ml Acetonitril suspendiert, mit 10 mmol Triethylamin versetzt und anschließend bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach einer weiteren Stunde werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und in 15 ml Acetanhydrid eingerührt. Unter Kühlen und Rühren werden 2 ml konz. HCI zugegeben, anschließend wird 10 min zum Sieden erhitzt. Das Endprodukt der allgemeinen Formel I wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
Tabelle I: Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalze der allgemeinen Formel I
Ar Ar1 R X Schmp./°C Ausb./Var.
(Umkrist.) %d.Th.
| C6H6 | C6Hg | H | CIO4 | 272-275 | 39/A |
| (Eisessig) | |||||
| 4-CH3C6H4 | C6H5 | H | CIO4 | 220-225 | 45/A |
| (Eisessig) | 51/C | ||||
| 4-CH3OC6H4 | C6H5 | H | CIO4 | 250-262 Zers. | 36/A |
| (Eisessig) | |||||
| 4-CIC6H4 | C6H5 | H | CIO4 | 270-273 | 61/A |
| (Eisessig) | |||||
| 4-BrC6H4 | C6H5 | H | CIO4 | 265 Zers. | 30/A |
| (Eisessig) | |||||
| 4-CH3OC6H4 | 4-BrC6H4 | H | CIO4 | 270 Zers. | 32/A |
| (Eisessig) | |||||
| 4-CH3C6H4 | C6H5 | H | Cl | 275-295 Zers. | 35/B |
| (Eisessig) | 30/D |
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[3,2-a]pyrimidiniumsalzen der allgemeinen Formel I,
in der Ar und Ar1 gleich oder verschieden einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest und X" ein Säurerestanion, wie zum Beispiel CIO4 Br", Cl", Γ, HSO4 darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Isothiocyanatopropeniminiumsalz der allgemeinen Formel Il
Ar-C=CH-CH=NR1R2 Y"
ι Il
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