DD259848A5

DD259848A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cycloaliphatischen ketoaminen

Info

Publication number: DD259848A5
Application number: DD29314686A
Authority: DD
Inventors: Juergen Engel; Bernhard Kutscher; Gerhard Oepen; Georg Niebch; Peter Metzenauer
Original assignee: Degussa Ag,De
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-30
Publication date: 1988-09-07
Also published as: JPS6229559A; ZA865701B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ketoaminen. Erfindungsgemaess werden neue Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R1 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine C2-C13-Alkanoyloxygruppe, R2 eine Hydroxygruppe oder eine C2-C13-Alkanoyloxygruppe und R3 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C2-C13-Alkanoyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe ist und deren Saeureadditionssalze. Formel I

Description

beschrieben, worin X die Gruppe > CO oder > CH(OH), R₂ Wasserstoff oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe und R₃ Wasserstoff oder eine HydroxygruppeistundRi den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C3-Ci₆-Cycioalkylrest bedeutet, wobei dieser C3-C₁₆-Cycloalkylrest auch durch eine C_r-C₄-Aikyl gruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann. Diese Verbindungen verbessern die cerebrale oder periphere Durchblutung.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der Formel I

R.

JE /— C0-0H₂0H₂-BH-CH( CH₃) -CH ( OH

hergestellt, worin R₁ Wasserstoff, eine Hydrbxygruppe oder eine C2-Ci₃-Alkanoyloxygruppe, R2 eine Hydroxygruppe oder eine C2-Ci3-Alkanoyloxygruppe und R₃ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C2-C13-AIkanoyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe ist und deren Säureadditiorissalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und bewirken eine Verbesserung der Kontraktilität des Herzens ohne dabei die Frequenz und den Blutdruck zu beeinflussen.

Falls die Reste Ri, R₂ und/oder R₃ eine C₂-Ci₃-Alkanoyloxygruppe bedeuten, kann der Alkanoylteil dieser Gruppe gerade oder verzweigt sein. Vorzugsweise handelt es sich um C2-C₇-Alkanoyloxygruppen. Die Reste Ri, R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein. Wenn die Reste R₁, R₂ und R₃ Alkanoyloxygruppen darstellen, kann es sich ebenfalls um gleiche oder verschiedene Aikanoyloxygruppen handeln.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I in der Weise hergestellt, daß man ein Amin der allgemeinen Formel _t

HpN-CH(CH-)-CH(0H)-

worin R₃ die angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO-CH=E '»

umsetzt, wobei Ri und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom plus die Gruppe -CH₂-NR_aR_b ist und R_a und R_b niedrigmolekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können, oder wobei E zwar Wasserstoff atome bedeutet, wenn in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Bei dem angegebenen Herstellungsverfahren ist es häufig zweckmäßig, in den Ausgangsstoffen die phenolische Hydroxylgruppe durch an sich bekannte Schutzgruppen zu schützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erforderlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs-oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen zwischen 10 und 150⁰C abgespalten. Je nach Art der Schutzgruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispeilsweise dann der Fall, wenn die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe oder den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen Hydrierungsschritt enthält. Wird die Schutzgruppe nicht während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsproduktes erforderlich, wobei dann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise durch Bedingungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt.

Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, a-Phenylethylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitro-benzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätzlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die Acetylgruppe, Formylgruppe oder die tert.-Butylcarboxygruppe geeignet. Vorhandene Hydroxygruppen von Verfahrensprodukten der Formel I können durch eine Cr-Ci₃-Alkanoylgruppe acyliert werden.

Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln₍wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 bis 200⁰C, vorzugsweise 20 bis 150⁰C erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht:

Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-13 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels ,wie Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Pyridin kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden. Beiden Estern handelt es sich insbesondere um solche der obengenannten Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung eine Alkaiiverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel,wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oderToluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.

Die C2-Ci3-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der Formel I können solvolytisch wieder abgespalten werden, wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Verbindungen der Formel I erhalten werden. Diese solvolytische Abspalturrg-etfotgt beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NH₃) bei Temperaturen zwischen 10 und 15O⁰C, insbesondere 20-100⁰C.

Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatischer Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie

Mischungen dieser Mittel. ' . .

Zu dem Verfahren:

Das Herstellungsverfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 2!5O⁰C, vorzugsweise 20—15O⁰C, insbesondere 40—90°C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole (Ethanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicycüsche und cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther), niedere alilphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser beziehungsweise Mischungen dieser Mittel.

Der pH-Wert der Reaktionslösung beziehungsweise der Reaktionsmischung soll beispielsweise zwischen 1-6, vorzugsweise 2-3 liegen.

Falls als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet wird, worin E die Gruppe >CH₂ ist, wird meist im unteren Teil des angegebenen Temperaturbereichs gearbeitet (5 bis 80^cC), wobei hier als Lösungsmittel insbesondere niedere Alkohole, Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform in Betracht kommen. Bei Verwendung einer Verbindung III, worin E Wasserstoff und die Gruppe-CH₂-NR₃Rb ist, wird meist in einem höheren Temperaturbereich (80 bis 250⁰C, insbesondere 80 bis 15O⁰C) gearbeitet, wobei als Lösungsmittel insbesondere Wasser Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/ Toluol verwendet wird.

Falls ein Ausgangsstoff der Formel III verwendet wird, wo E zwei Wasserstoffatome bedeutet, wird insbesondere zwischen 20 und 15O⁰C gearbeitet. Als formaidehydliefernde Substanzen kommen beispielsweise Formaldehydacetalein Betracht, aus denen in Gegenwart von Säuren Formaldehyd freigesetzt wird, wie zum Beispiel Polyformaldehyd, Paraformaldehyd, Hexamethylentetramin. Anstelle von Formaldehyd und dem Amin der Formel Il kann auch ein zuvor aus diesen Stoffen hergestelltes Oxazolidin der Formel

beziehungsweise ein Mineralsäureadditionssalzfzum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid) hiervon mit derVerbindung'der Formel

^R1

CO-CH₃

umgesetzt werden. Falls das Oxazolidinderivat nicht als Salz eingesetzt wird, ist es zweckmäßig, in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel 20%ige alkoholische Salzsäure oder Bromwasserstöffsäure) oder in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers zu arbeiten.

Anstelle des oben angegebenen Oxazolidins kann auch das entsprechende Ν,Ν'-Methylen-bis-oxazolidin der folgenden Formel

N - CH- - N 3

worin R₃ die angegebenen Bedeutungen hat, eingesetzt werden.

Im Falle der Verwendung eines N,N'-Methylen-bis-oxazolidins erfolgt das Verfahren beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol des ßis-oxazolidins mit 2-3 Mol, insbesondere 2,3-2,5 Mol des cycloaliphatischen Ketons in Gegenwart einer Säure oder eines sauren Ionenaustauschers in einem Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 bis 15O⁰C. Als Säuren kommen für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure in Frage. Jedoch können auch organische Säuren oder saure Ionenaustauscher verwendet werden. Als organische Säuren kommen beispielsweise in Frage: Gesättigte und einfach ungesättigte Ci-C₄-aliphatis.che Mono- und Dicarbonsäuren.wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure; aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, C-i-Ci-Alkylbenzoesäuren oder aliphatische beziehungsweise aromatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure). Es können auch Mischungen dieser Säuren verwendet werden. Ais saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Betracht, die in dem Buch von K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag De Gruyter, S.Auflage, 1970, in Band 1 des Werkes Ionenaustauscher von E. Helfferich, Verlag Chemie, 1959 oder in Römpps Chemie Lexikon Band 3, Seiten 1616-1618 (1976) erwähnt sind. Im einzelnen handelt es sich zum Beispiel um organische Ionenaustauscher, deren aktive, das heißt ionenbildende Gruppe die Carboxy !gruppe oder eine organische saure Gruppe wie zum Beispiel die SuIf onsäuregru PPe(SQ₃H) oder Phosphorsäuregruppe ist, während das hochmolekulare Gerüst (Matrix) aus einem Kunstharz (Acrylharz, Polystyrolharz, Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat, Styrol-Acrylsäure-Copolymerisat, Divinylbenzol-Poiymerisat, Vinylbenzol-Polymerisat, Kondensationsprodukte aus Phenol und Formaldehyd) besteht. Weiterhin kommen in Betracht: saure Cellulose-, Stärke- und Dextran-Ionenaustauscher, Kohle-Ionenaustauscher (aus sulfonierten hochmolekularen Humuskohlen) sowie saure anorganische Ionenaustauscher wie Zeolithe und Aluminiumsilikate.

Die Herstellung der oben angegebenen Mono-Oxazolidine und Bis-Oxazolidine ist bekannt.

Die Ausgangsstoffe der Formel III, worin die Gruppe-CH=E die Methylgruppe (-CH₃) ist, können zum Beispiel nach der von H.Stetterund R.Hesse, Monatshefte Chemie 98,755ff. (1967) beschriebenen Methode aus den entsprechenden Mono-oder Dihydroxy-cyclohexancarbonsäureethylestern hergestellt werden. Hierbei werden diese Cyclohexancarbonsäureethylester zuerst mit Phenylsulfon-methylmagnesiumbromid umgesetzt und anschließend in den so erhaltenen Reaktionsprodukten mit Aluminiumamalgam die Phenylsulfongruppe abgespalten. Die Abspaltung der Phenylsulfongruppe kann zum Beispiel gemäß der folgenden allgemeinen Vorschrift erfolgen:

0,11 Mol des im Cyclohexanring entsprechend mono-oder dihydroxylierten 1-Phenylsulfon-2-oxo-2-cyclohexyl-äthans werden in 1200ml Tetrahydrofuran gelöst, dem man 10% H₂O zugesetzt hat. Zu diesem Gemisch werden 30g Aluminium-Amalgam zugegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man 30 Minuten nach und kocht anschließend 75 Minuten am Rückfluß. Nach Abkühlen der Lösung wird diese im Vakuum eingeengt. Das nach Einengen erhaltene kristalline Produkt wird nun 6mal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und dann eingeengt. Das so erhaltene farblose Öl wird dann im Vakuum fraktioniert destilliert.

Ausgangsstoffe der Formel III, worin die Gruppe-CH=E die Gruppe-CH₂-CH₂-NR₃R₆ ist, können zum Beispiel durch Mannichreaktion aus Ketonen der Formel III, worin -CH=E die Methylgruppe ist, mit einem niederen Dialkylamin oder einem Cycloalkylamin in Anwesenheit von Formaldehyd erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel III, worin -CH=E die Gruppe -CH=CH₂ ist, können zum Beispiel aus Ketonen der Formel III, worin—CH=E die Gruppe—CH₂-CH₂NR₃Rt, ist, durch Abspaltung des Aminteils (zum Beispiel durch Wasserdampfdestillation) oder durch thermische HCI-Abspaltung aus den entsprechenden cycloaliphatischen ß-Chlor-äthylketonen (Formel III -CH=E = -CH₂-CH₂CI) erhalten werden.

Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Konfiguration. Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Chromatographie' sowie die sonstigen üblichen Verfahren zur Diastereomerentrennung möglich. Im allgemeinen werden die Verfahrensprodukte infolge des substituierten Cyclohexanringes als stereoisomere Gemische erhalten. Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Verfahrensprodukt liegt beispielsweise zu 87,5% in dertrans-Form und zu 12,5% in dercis-Form vor. Das gemäß Beispiel 2 erhaltene Verfahrensprodukt liegt zu 66,6% in dertrans-Form und zu 33,3% in dercis-Form vor. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Salze gewinnen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen . Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Salben, Puder, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wäßrige Lösungen oderSuspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oderölige Lösungen oder Suspensionen.

In den Beispielen wird jeweils vom I-Norephedrin ausgegangen. Die entsprechenden d-lsomere beziehungsweise das Racemat erhält man, wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Norephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet wird.

Manchmal empfiehlt es sich, zur Isolierung des Verfahrensprodukies das meist als Hydrochlorid anfallende unmittelbare Reaktionsprodukt durch Behandeln mit beispielsweise verdünntem Ammoniak in die freie Base zu überführen und gegebenenfalls dieselbe in üblicher Weise erneut in ein Salz zu überführen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiele Beispiel 1

l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(4-hydroxy-cyclohexyl)-3-oxo-propyl]-amin

C-CH₂CH₂-NH-CH'

Die Reaktionsmischung aus 5g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-i-acetyl-cyclohexan (Kp₃105-106°C), 5,9g (0,013 Mol)l-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl)-oxazolidin (hergestellt aus I-Norephedrin), 40ml Isopropanol und 8ml 5,1 normale isopropanolischer Salzsäure wird 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit Isopropanol (5 ml) und 10 ml Aceton gewaschen. F. des Hydrochlorids: 19&-199°C

Beispiel 2

l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(3-hydroxy-cyclohexyl)-3-oxo-propyl]-amin HCL

V-.

\_y

!I c -

CH.

- NH - CH

5g (0,03 Mol) S-Hydroxy-i-acetyl-cyclohexan (Kp₄ 116-177°C), 5,9g (0,018 Mol) l-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl)-oxazolidin (hergestellt aus I-No'rephedrin), 40ml Isopropanol und 8ml 5,1 normale isopropanolische Salzsäure werden 6 Stunden-am Rückfluß erhitzt. Nach beendetem Rückflußkochen wird das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt.

Der eingeengte Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel dient Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 95:5. Das chromatographierte Produkt wird durch Versetzen mit isopropanolischer HCI ins Hydrochlorid überführt.

F. des Hydrochlorids: 177-179°C.

Beispiel 3

l-[3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)]-[3-(3,4-dihydroxycyclohexyl)-3-oxo-propyl]-amin

VTQ

0 CH

Il I³

C - CH₂GH₂ - UH - CH

OH

CH

4,6g (0,03 Mol) S/l-Dihydroxy-i-acetyl-cyclohexan, 5,9g (0,018 Mol) l-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl)-oxazolidin (hergestellt aus I-Norephedrin), 40ml Isopropanol und 8ml 5,1 normale isopropanolische Salzsäure werden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach läßt man abkühlen und engt das erhaltene Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der eingeengte Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 90:10 verwendet. Das chromatographierte Produkt wird ins Hydrochlorid überführt.

F. des Hydrochlorids: 178-181 °C. Kernmagnetisches Resonanzspektrum in deuteriertem Chloroform bei 60 Megahertz (chemische Verschiebung [δ] der Wasserstoffatome mit Spin V2):

δ = 1,1 (Duplet der 3 H der CH₃-GrUpPe) " ..::.,Jr,, .. , .

δ = 1,2-2,2 (Multiplet der 6H der 3-RingCH_rGrup'pen) δ = 2,4-2,6 (Multiplet des H des >CH-CO-Teils)

δ = 3,0-4,0 (Multiplet der 7 H der Strukturteile -CQ-CHr-CH₂-NH; -NH-CH-CH₃; 2mal >CH OH)

OH

= 5,2 (Duplet 1 H des Strukturteils-CH-)

= 7,4 (Multiplet 5H desPhenylringes)

Beispiel 4 l-[3-Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-propyl-(2)]-[3-(3-hydroxy-cyclohexyl)-3-oxo-propyl-(1)]-amin

C - CH₂CH₂ - NH-CH- CH

OCH₂-C₆H₅

1,42g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-i-acetYl-cyclohexan werden mit 2,8g l-N,N'-Methylen-bis-[4-methyl-5-(4-benzyloxyphenyl)-oxazolidin (hergestellt aus l-4-Hydroxynorephedrin), 5rnl 5,1 normale isopropanolische Salzsäure und'40ml Isopropanol 6 Stunden bei 7O⁰C erhitzt Danach läßt man abkühlen und engt das erhaltene Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und das erhaltene Produkt über Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 85:15 verwendet. Das erhaltene Produkt wird in Aceton in das Oxalsäuresalz überführt.

F. des Oxala.ts: 123-126°C.

Beispiel 5 (Abspaltung einer Schutzgruppe)

l-[3-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propyl-(2)]-[3-(3-hydroxy-cyclohexyl)-3-oxo-propyl]-amin

CH, OH

ι 3 ι

C - CH₂CH₂ - NH - CH - CH

OH

90mg (0,0002 Mol) l-[3-Hydroxy-3-(4-benzyloxyphenyl)-propyl-(2)]-[3-(3-hydroxy-cyclohexyl-3-oxo-propyl-(1)]-amin-oxalat werden in Methanol gelöst und mit 9 mg Pd-C (10%ig) versetzt. Es wird 1 Stunde bei 1 bar-Druck hydriert, der Katalysator abgesaugt und die Lösung eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit Diethylether gerührt, die resultierenden Kristalle abgesaugt und aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert

F. desOxalats:195-197°C.

Claims

Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ketoarninen der Formel .

'">- H \ CO-CH₂CH₂-HH-CH (CH₃)-CH (QH) # \>__ R₃

J \/

wobei R₁ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₁₃-Alkanoyloxygruppe, R₂ eine Hydroxygruppe oder eine C₂-C₁₃-A!kanoyloxygruppe und R₃ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C₂-C₁₃-Alkanoyloxygruppe oder eine Benzyioxygruppe ist und deren Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel, „ ~. ...'..

H₂N-GH(CH₃)-CH(QH)

worin R₃ die angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO-CH-E

umsetzt, wobei R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom plus die Gruppe-CH₂-NR_aR_b ist und R_a und R_b niedrigmolekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können, oder wobei E zwei Wasserstoffatome bedeutet, wenn in Gegenwart von Formaldehyd odereines formaldehydüefernden Stoffes gearbeitet wird, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen urid/oder Verdünnungsmittel beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form bringt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ketoaminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel. Sie bewirken eine Verbesserung der Kontraktilität des Herzens ohne dabei die Frequenz und den Blutdruck zu beeinflussen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der DE-OS 2919495 werden Verbindungen der Formel

R₁-X-CH-CHp-NH-CH(CH-)-CH(OH) ^ß2