DD269385A5

DD269385A5 - Verfahren zur herstellung von bestimmten benzothiazinen

Info

Publication number: DD269385A5
Application number: DD86314100A
Authority: DD
Inventors: Isao Nagakura; Susumu Nakanishi
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1989-06-28
Also published as: DD269386A5; ATE69446T1; IE860979L; FI87353C; YU60886A; DE3682424D1; DK170086D0; HU207862B; EP0200408B1; DD273257A5; ZA862790B; PL268860A1; PT82385A; HUT42086A; EP0200408A1; JPS61238785A; CA1277318C; IE59041B1; PL149788B1; PT82385B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Benzothiazinen. Bestimmte substituierte 4-Hydroxy- (oder 4-Acyloxy-)-2H-1,2-Benzothiazin-1,1-dioxide, deren 3-Position mit einer 2-substituierten oder einer 1-substituierten Tetrazoylyl-5-yl-Gruppe besetzt ist, koennen als selektive Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges eingesetzt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von.bestimmten Benzothiazinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hers-teilung von bestimmten 1,2-Benzothiazinen, die selektive Inhibitor-Aktivität gegenüber dem 5-Lipoxygenase-Weg (5-LO) zeigen. Genauer gesagt bezieht sie sich auf substituierte 4-Hydroxy-2H-1,2-Benzothiazin-i,1-dioxide, deren 3-Positlon mit einer 2-substituierten oder 1-substituierten Tetrazolyl-5-yl-Gruppe besetzt ist.

Charakteristik der bekannten Lösungen

Arachidonsäure ist der biologische Vorläufer einer Gruppe von endogenen Metaboliten, der. Leukotrienen. Diese Metaboliten entstehen durch die Wirkung der Arachidonat-Lipoxygenase und führen zu allergischen Reaktionen. 5-Lipoxygenase beispielsweise katalysiert die Oxygenierung von Arachidonsäure am C-5-Atom. Dies ist die erste Stufe in der Biosynthese einer langsam reagierenden Substanz der Anaphylaxie (SRS-A), einem bronchokonstriktiven Mittel, von dem man annimmt, daß es allergisches Asthma in Menschen verursacht.

Obwohl die Entdeckung der entzündungshemmenden Aktivität von 1,2-Benzothiazinen zu intensiven Untersuchungen dieser Verbindungen, speziell ihrer 1,1-Dioxid-Derivate, worin der Substituent in 3-Position ein substituiertes Carboxamid ist, führte, scheint niemand 1,2-Benzothiazine mit einer heterocyclischen Einheit in 3-Position synthetisiert oder die Verwendung von 1,2-Benzothiazinen als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase offenbart zu haben.

Die inhibierende Wirkung einiger Strukturtypen von Verbindungen auf 5-LO ist in der Literatur beschrieben worden:

2,3,5-Trimethyl-6-(12-hydroxy"5,10-dodecadiinyl)-l,4-benzochinon (AA861),

Yoshimoto et al·« Bioohim. et Biophye. Til» 470-473 (1982), und Analoga hiervon,

5,6-Methanoleukotrlen-Derivate einschließlich KCN-TEI-6172, und 5,8,11-Eicoeatriin8äure (ETIA),

3-Amino-l-(m-trifluormethyl)phenyl-2-pyrazolin (Bw 755c), Krishishara et al., FEBS Letters 143,, 13-16 (1982)

l-Phenyl-3-Pyrazolldon (Phenidon),

Carty et al«, Prostaglandins 1£, 671-679 (1980),

6,9-Pyrrolprostacyclin (U-60,257),

Bach et al·« Prostaglandins, 23, 759-771 (1982), und

Tetrazol-, Acylhydroxylaroin-, Hydroxymethylketon- und Amid-Derivate ungesättigter, mit Arachidonsäure verwandter Fettsäuren, EP-104.468, veröffentlicht am 14« April 1984.

Aus der umfassenden medizinischen Bedeutung der Probleme von Bronchokonstriktion und Lungenerkrankungen erwächst der Bedarf für selektive und wirksame Inhibitoren von 5-LO, damit die Bildung von SRS-A beim Menschen verhindert oder zumindest weitestgehend verringert wird, und, als Konsequenz, allergische Asthma-Reaktionen reduziert werden.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Benzothiazinen zur Verfügung gestellt, die eine

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selektive Inhibitor-Aktivität gegenüber 5-LO aufweisen· Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitzustellen« die als wirksame und selektive Inhibitoren von 5-LO eingesetzt werden können·

Erfindungsgemäß werden Inhibitoren der 5-LO hergestellt mit folgender Formel

H-B

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worin R¹ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -(CH₂;_m-0-(CH₂)_n0F ist, wobei m und η beide eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R° Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist,

4 R Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CP₃, CH₃ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist, und

R⁵ Benzyl, mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzyl, Alkenyl, Phenylalkenyl, Phenylethyl oder Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist.

Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind die 1-substituierten 5-Isomeren der Verbindungen mit der Formel II, d.h. Verbindungen, in denen R⁵ an die 1-Position der Tetrazolyieinheit gebunden ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel H-B sind solche, worin:

R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxymethyl ist,

4 R Wasserstoff, Acetyl, oder Benzoyl ist,

R Alkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Methylbenzyl oder Methoxybenzyl ist.

Von besonderem Interesse, ihrer starken und selektiven 5-LO inhibierenden Wirkung wegen, sind jene Verbindungen mit der Formel H-B, worin

R¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R⁴ Acetyl ist und R Alkyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Methoxybenzyl oder Methylbenzyl ist,

und besonders bevorzugt Verbindungen, worin R Ethyl ist, R⁴ Acetyl ist und R⁵ Alkyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Methylbenzyl ist.

Die Verbindungen dieser Erfindung werden aus N-Cyanomethyl· saccharin (2-Cyanomethyl-l,2-benzisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid) durch die Reaktionsfolge hergestellt, die unten verkürzt vorgestellt ist:

COOCH.

III

OH Nj N-H

SO₂NHCH₂CN

IV

R^XX + base NaOCH₃-CH₃OH

.CN

OR" Ν" N-R

H-B

H-A

Im ersten Schritt wird N-Cyanomethylsaccharin (III) durch Spaltung des cyclischen Imide mittels Reaktion mit einem Alkalimetallalkoholate das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einem C^-Alkanol-Solvens in o-Carboalkoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (IV) umgewandelt. Natriummethanolat-Methanol repräsentiert das bevorzugte System für die Spaltungsreaktion. Im allgemeinen schwankt das molare Verhältnis von cyclischen^ Imid zu Alkalimetallalkoholat von etwa 1:1,5 bis etwa 1:0,5. Das molare Verhältnis dieser Reaktionskomponenten ist nicht entscheidend. In der Praxis wird jedoch ein Molverhältnis von 1:1,1 bis 1:0,5 für vorteilhaft gehalten. 'Methanol wird im allgemeinen als Solvens verwendet, ungeachtet des verwendeten Alkalimetallalkoholates. Die Raktion wird bei einer Temperatur von unterhalb Raumtemperatur und vorzugsweise von 5-10⁰C durchgeführt, um Nebenreaktionen möglichst gering zu halten.

Das Produkt (IV) wird durch Neutralisieren der Reaktionsmischung isoliert, wünschenswerterweise unterhalb von Raumtemperatur, d.h. von 10-15⁰C, und der ausgefallene Feststoff wird gewonnen.

Der zweite Schritt uir.faßt die Alkylierung der Sulfonamid-Einheit von (IV) mit dem entsprechenden Halogenid R -X, worin X Iod, Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem reaktionsinerten Solvenp. Die Reaktanden werden im allgemeinen in stöchiometrischen oder annähernd stöchiometrischen Mengen bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 5°C miteinander umgesetzt. Als reaktionsinerte Solventien eignen sich jene, die nicht in einem gewissen Ausmaß mit den Reaktanden und/oder Produkten in einer solchen Weise abreagieren, daß sie die Ausbeute einer gegebenen Reaktion bedeutend verringern. Vertreter solcher Solventien sind Aceton, Wasser, Ν,Ν-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform und Mischungen hieraus.

Die Wahl des Säureakzeptors hängt in gewissem Maße von dem verwendeten Solvenssystem ab. Um eine optimale Entfernung von Nebenprodukten aus dem Reaktionsgemisch zu erreichen, ist es wünschenswert, einen Säureakzeptor zu gebrauchen, der im verwendeten Solvenssystem löslich ist. Man kann jedoch auch Säureakzeptoren verwenden, die im Solvens unlöslich sind. Wäßrige Systeme sind die vielseitigeren Systeme, da sowohl anorganische als auch organische Säureakzeptoren verwendet werden können. Wird ein nicht-wäßriges System benutzt, sind tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpiperidin und N,N-Dimethylanilin .geeignete fiäureakzeptoren. Wäßrige Systeme erlauben die Verwendung der schon genannten Basen und auch die von anorganischen Basen wie z.B. Alkalimetallhydroxiden und -carbonaten. Selbstverständlich können anorganische Basen in nichtvüßrigen Solventien verwendet werden. Beispielsweise können die oben aufgezählten anorganischen Basen in N,N-Dimethylformamid benutzt werden, wie die Fachleute bemerken werden.

Die Verbindungen mit der Formel (IV) und N-substituierte Derivate mit der Formel (IV) können auf Wunsch nach bekannten Verfahren isoliert werden oder sie können in die cyclischen Verbindungen mit der Formel (V) umgewandelt werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, die Verbindung mit der Formel (IV) zumindest in konzentrierter Form zu erhalten, bevor sie zu einer Verbindung mit der Formel (V) cyclisiert wird.

Die Cyclisierung der Verbindungen mit der Formel (IV) (N-unsubstituierte oder N-subsituierte Derivate hiervon) läßt sich mittels Alkalimetall (C, Jalkoholat-(C_1-4)Alkanol und insbesondere mittels Natrium- (oder Kalium-)methanolat-Methanol in einem Kohlenwasserstoff-Solvens wie Toluol, Benzol, Xylol, η-Hexan etwa bei Raumtemperatur leicht durchführen. Die cyclisierten Verbindungen mit der Formel (V) werden durch bekannte Verfahren gewonnen, wie z.B. durch

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Einengen des Reaktionsgemische, Zugabe von Wasser zum Konzentrat, gefolgt von dessen Ansäuerung, und Abtrennung des Produkts durch Filtration, sofern es als Niederschlag anfiel, oder durch Extraktion mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Solvens. Alternativ wird die Reaktionsmischung nicht eingeengt, sondern mit Wasser extrahiert, und der Extrakt wird danach angesäuert.

Die Umwandlung der Verbindungen mit der Formel (V) in die Tetrazol-5-yl-Derivate mit der Formel (II) wird durch Reaktion der Cyanoderivate, Formel (V), mit Azidion in • Gegenwart eines Säureadditions-Salzes von Ammoniak oder von Aminen und in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt. Das Azidion kann aus einer Vielzahl von Quellen stammen. Das einzige Kriterium ist offensichtlich, daß die jeweils ausgewählte Quelle in der Lage ist, unter den Bedingungen, d.h. Solvens, Temperatur einer gegebenen Reaktion in der Lage ist, Azid freizusetzen. Geeignete Quellen für Azidionen sind anorganische und organische Azide. Im Fall organischer Azide muß der organische Rest stark elektronenziehender Natur sein. Charakteristische Quellen für Azidionen sind Metallazide, insbesondere Alkalimetallazide, Trialkylsilylazide mit ein bis vie/ Kohlenstoffatomen in jeder der Alkylgruppen wie z.B. Trimethylsilylazid und Triethylsilylazid, Tetra-n-butylammoniumazid, Tetramethylguanidiniumazid, Stickstoffwasserstoffsäure, Ammoniumazid, Trifluormethylazid, N,N-Dimethylaniliniumazid, N-Methyl-morpholiniumazid und TrJ ethylammoniumazid.

Das Molverhältnis von Azid zur Cyano-Reaktanden mit der Formel (V ) wird im allgemeinen im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 6:1 gehalten. Höhere Relationen können verwendet werden, sind jedoch im allgemeinen von verringerten Ausbeuten des gewünschten Tetrazol-Produkts begleitet. In der Praxis wurde gefunden, daß Molrelationen von 2:1 hohe Ausbeuten der gewünschten Tetrazol-5-yl-Verbindungen mit der Formel (II)

liefern.

Die Gegenwart von etwa 1 bis etwa 5 Mol Ammoniumchlorid oder Säureadditiona-Salzen von Aminen während der Reaktion, belogen auf die Azid-Reaktante, ist wünschenswert. Die Säureadditions-/agflze von primären, sekundären und tertiären Aminen können verwendet werden. Die Natur des Säureteils dee 8äureadditions-Salzee ist unwesentlich für die Funktionsfähigkeit dieses Verfahrens. Es werden jedoch bestimmte Säureadditiona-Salze anderen aus solchen Gründen wie Verfügbarkeit, Einfachheit der Herstellung und Löslichkeit in der • Reaktionsmischung vorgezogen. Die Eignung uines gegebenen Amin-Säureadditions-Salzes wird leicht durch Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung dieses speziellen Amin-Säureadditions-Salzes ermittelt. Vorteilhafte Säureadditiona-Salze sind die Salze mit Mineralsäuren und organischen Säuren wie z.B. Alkansulfonsäuren wie Methan- und Ethansulfonsäuren, p-Toιuolau1 fonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphtalinsulfonsäuren, Alkansäuren wie Essigsäure, n-Buttersäure, Octansäure, Benzoesäure und substituierte Benzoesäuren und Kationenaustauscher-Harze. Die bevorzugten Amin-Säureadditions-Salze sind die Hydrochlorid-Salze von tertiären Aminen wie z.B. Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Trimethyldmin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin wegen der zufriedenstellenden Umwandluno von Nitril zu Tetrazol, die sie in diesem Verfahren gewährleisten. Besonders bevorzugt ist Ammoniumchlorid.

Geeignete reaktionsinerte Solventien für dieses Verfahren sind N,N-Dimethylformamid (DMP), halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Trichloiethane, Chloroform und Methylenchlorid, Ether, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- und Diethylether von Ethylenglycol und Diethylenglycol, makrocyclische Polyether (Kronenverbindungen), Benzol, Xylol,

Tetralin und Pyridin. DMP ist ein vorteilhaftes Solvens in

Hinblick auf die erwünschten Ausbeuten, die es gewährleistet, und die Leichtigkeit der Gewinnung der Tetrazolprodukte hieraus.

Um die Reaktion zu beschleunigen, sollte wünschenswerterweise ein solches Solvens gewählt sein, das alle Reaktionspartner vollständig löst. Wie der Fachmann erkennt, ist jedoch vollständige Löslichkeit nicht notwendig. Partielle Löslichkeit der Reaktionspartner im Solvenssystem reicht aus, um die Reaktion mit einer annehmbaren Geschwindigkeit ablaufen zu iassen.

Die Reaktion wird im allgemeinen im Bereich von etwa 20⁰C bis etwa UO⁰C durchgeführt. Der vorteilhafte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 25⁰C und etwa 8O⁰C und der bevorzugte Bereich zwischen etwa 40⁰C und etwa 70⁰C. Die Temperatur ist kein entscheidender Faktor, und nierigere und höhere Temperaturen können verwendet werden. Niedrigere Temperaturen erfordern natürlich längere Reaktionszeiten alc dies die höheren tun. Temperaturen oberhalb von etwa 110⁰C werden normalerweise vermieden, um Zersetzung von Reaktionspartnt und Produkten möglic'rst gering zu halten.

Der Reaktionszeitraum hängt teilweise von den Reaktionspartnern und dem verwendeten Solvenssystem ab. Als allgemeine Regel gilt, daß die Reaktion innerhalb eines Zeitraums im Bereich von etwa 2 bis etwa 24 Stunden vollständig ist.

Bei der Umwandlung von Verbindungen mit der Formel (V) zu solchen mit der Formel (II) führt auch die Verwendung einer Säure anstelle von Säureadditions-Salzen des Ammoniak oder von Aminen zu zufriedenstellender Umsetzung. Säuren wie d<* oben bei den Säureadditions-Salzen von Aminen aufgezählten sind Vertreter geeigneter Säuren.

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Verbindungen mit der Formel H-A und H-B, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, werden aus Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion dieser Verbindungen mit der Formel (II) mit dem passenden Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid hergestellt.

Verbindungen mit der Formel H-A und -B, worin R" Benzyl, Methoxybenzyl oder Methylbenzyl ist, werden aus Verbindungen mit der Formel (II) durch Reaktion dieser Verbindung mit der Formel (II) mit dem passenden Aralkylhalogenid wie z.B. Benzylbromid, 2-Methoxybenzylchlorid und 4-Methylbenzylchlorid in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart eines

Säureakzeptors hergestellt. Es wird bevorzugt, ein Aralkylbromid als Reaktans zu verwenden. Wird ein Aralkylchlorid als Reaktans verwendet, so ist es wegen der relativ geringeren Reaktivität von Aralkylchloriden im Vergleich zu Aralkylbromiden von Vorteil, eine kleine Menge eines Alkalimetalliodides als Beschleunigungsmittel hinzuzufügen.

Geeignete Solventien sind Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Diethylforroamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt, bis sie vollständig oder im wesentlichen vol.ständig ist. Kaliumcarbonat wird als Säureakzeptor vorgezogen, wenn Ν,Ν-Dimethylformamid als Solvens verwendet wird. Man kann jedoch auch andere Säureakzeptoren anorganischer und organischer Natur wie z.B. Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride oder -alkoholate, tertiäre Amine wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, verwenden. Die Produkte werden mittels bekannter Verfahren isoliert, wie z.B. durch Verdünnen mit Wasser oder verdünnter wäßriger Säure, gefolgt von Abfiltrieren des Produkts. Man erhält im allgemeinen eine Mischung der 2-Aralkyl- und 1-Aralkyl-Isomeren. Die Iscrr.eren werden getrennt, indem man ihre Löslichkeitsunterschiede nutzt.

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Die Verbindungen der Formel H-A werden gegebenenfalls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren acyliert, wobei eine Verbindung der Formel H-B erhalten wird. Diese Acylierung wird unter

standardmäßigen Acylierungsbedingungen durchgeführt, wobei die passende Säure, das Acylhalogenid oder Acylanhydrid eingesetzt wird. Geeignete Solventien für die Acylierungsreaktlon sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan und Chloroform. Wenn das . Acylierungsmittel eine Flüssigkeit ist, z.B. Essigsäureanhydrid, wird es vorteilhaft im Überschuß eingesetzt, um sowohl als Reaktionspartner als auch als Solvens zu dienen. Wenn man die Isolierung des Acylderivats wünscht, führt man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 5 -25°C durch, um thermale Zersetzung des Tetrazolderivates unter Verlust von Stickstoff und letztendlicher Bildung eines 1,3,4-Oxadiazolderlvates zu vermeiden.

Die Acylierung mit dem geeigneten Acylhalogenid wird in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z.B. Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Ν,Ν-Dimethylanilin bei Temperaturen von 5°C-25°C in einem Solvens wie z.B. einem der oben aufgezählten durchgeführt. Alternativ kann ein Überschuß des Säureakzeptors, z.B. Pyridin, als Solvens verwendet werden. Die Acylierung mit einer Säure wird in einem Solvens wie z.B. einem der oben aufgezählten und in Gegenwart eines wasserentziehenden Verknüpfungsmittels wie z.B. Dicyclocarbodiimid nach bekannten Verfahren durchgeführt.

Die Produkte der Acylierung werden, wenn dies gewünscht wird, mittels üblicher Verfahren, wie z.B. Filtration oder, wenn sich kein Fesestoff bildet, Einengen des Reaktionsgemischs zi einem öl, isoliert. In vielen Fällen kann man das angefallene

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ölige Produkt durch Zugabe von η-Hexan oder einem anderen Solvens als Peststoff oder als kristallines Produkt erhalten. Wenn ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor verwendet wird, werden die Produkte bequemerweise durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit wäßriger Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, und Abtrennen des festen Produkts mittels Filtration gewonnen. Wenn kein Überschuß an Säureakzeptor verwendet wird, liefert das Verdünnen der Reaktionsmischung mit einem organischen Solvens und das Extrahieren der entstandenen Lösung mit wäßriger Säure (z.B. verdünnter HCl) 'und Wasser das acylierte Produkt.

Die 5-LO-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch eine Zellkultur-Messung getestet, die die Wirksamkeit dieser Verbindungen auf den Metabolismus der Arachidonsäure und demzufolge ihre Fähigkeit, die Aktivität von 5-LO zu inhibieren, ermittelt. Das Verfahren ist von Jakschick et al., Prostaglandins JL6, 733-748 (1978) beschrieben worden.

Ihrer 5-LO-inhibierenden Wirkung wegen sind die Verbindungen mit den Formeln I und II wirksame Mittel für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von bronchokonstriktiven Leiden und Lungenkrankhsiten bei Menschen. Wenn sie für diesen Zweck verwendet werden, werden die genannten Verbindungen auf oralem, parenteralem oder topischem Weg verabreicht. Die Verbindungen können als solche gegeben werden, vorzugsweise werden sie jedoch in Form einer Zusammensetzung verabreicht, das heißt in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei diese Zusammensetzungen in Übereinstimmung mit empfehlenswerter pharmazeutischer Praxis außerdem Arznei-

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mittelträger, Aromastoffe, Adjuvantien etc. enthalten kann. Die Zusammensetzungen können in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen vorliegen, wie zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Suppositorien, Lösungen, Elixieren, Sirups, Suspensionen, Cremes, Rautenpastillen, Pasten und Sprays. Wie der Fachmann bemerken wird, bestimmt der gewählte Weg der Verabreichung der hier beschriebenen 5-LO-Inhibitoren die Form der anzuwendenden Zusammensetzung. Im allgemeinen wird bevorzugt, eine Einheiten-Dosierungsform der hier beschriebenen Inhibitoren zu verwenden, um einfaches Behandeln und Veraoreichen genauer ,Dosen der aktiven Verbindung zu erreichen. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosieruugsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden , d.h. in einer Menge, die ausreicht, die gewünschte Dosis pro Einheit sicherzustellen.

Die 5-LO-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung können in einfachen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Der jeweilige Weg der Verabreichung und das Dosierungsschema wird durch den behandelnden Arzt in Übereinstimmung mit dem Zustand der zu behandelnden Einzelperson und der Reaktion dieser Person auf die Behandlung festgelegt. Im allgemeinen sind für die orale Gabe Dosen von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg pro Tag in einzelnen oder mehrfachen Dosen ausreichend. Für die parenterale Verabreichung werden Dosen von etwa 5 mg bis 750 mg pro Tag in einzelnen oder mehrfachen Dosen angewendet. In einigen Fällen können Dosierungshöhen unterhalb der unteren Grenze des vorgenannten Bereichs mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Mengen angewendet werden können, ohne daß sie das Auftreten irgendwelcher schädlicher oder die Gesundheit angreifender Nebeneffekte verursachen, unter der Voraussetzung, daß solche höheren Dosismengen zuerst in mehrere kleinere Dosen geteilt werden, die über den Tag verteilt verabreich¹: werden müssen.

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Für Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Arzneimittelträger, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Disintegrantien wie z.B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioka-Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate enthalten, zusammen mit Bindemitteln wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstetarat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig sehr wertvoll für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen •ähnlicher Art können auch als Füllungen in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Substanzen könnten in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker wie auch Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wünscht man wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen süßenden oder aromatisierenden Mitteln, Farbstoffen oder färbenden Substanzen und auf Wunsch auch mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln zusammengegeben werden, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon.

Zm Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen entweder in Sesamöl, Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol verwendet werden, wie auch sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, die vorangehend aufgezählt wurden. Solche wäßrigen Lösungen sollten, wenn notwendig, in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen Lösungen sind besonders für Zwecke der intravenösen, intramuskulären und subcutanen Injektion geeignet. Außerdem ist es auch möglich,

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die vorgenannten Verbindungen topisch anzuwenden, und dies kann vorzugsweise mit Ulfe von Cremes, Salben, Gelees, Pasten, Unguenta und ähnlichem in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis gemacht werden.

Diese Erfindung wird weiterhin noch durch die folgenden Beispiele erläutert, welche nicht als verpflichtende Einschränkungen ihres Rahmens ausgelegt werden dUrfen. Ganz im Gegenteil sollte klar sein, daß sie die Möglichkeit für andere Ausführungsformen, Modifikationen und Entsprechungen in sich tragen könnte, die sich für den Fachmann leicht von selbst ergeben, ohne von der Idee der vorliegenden Erfindung und/oder dem Rahmen der zugehörigen Ansprüche abzuweichen.

Die Herstellung der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen ist in den Herstellungsverfahren 1 bs 6 gezeigt, wobei das Herstellungsverfahren 6 die Gewinnung der beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindung II zeigt.

BEISPIEL 1

4-Acetoxy-3-(2-benzyltetrazol-5-yl)-2-methyl-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid

(a) 3-(2-Benzyltetrazol-5-yl)^-hydroxy^-methyl-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid

Zu einer Mischung aus 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid-Semihydrat (2,88 g) und Kaliumcarbonat (0,69 g) in Dimethylformamid (10 ml) gab man Benzyl· bromid (1,80 g) und setzte das Rühren für 16 Stunden fort. Die Mischung wurde ii« 0,I5N HCl (75 ml) gegossen und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit η-Hexan gewaschen und lieferte so ein Rohprodukt (3,59 g), das aus Toluol umkristallisiert wurde und 2,81 g (74,4 %) farblose Kristalle ergab. Smp.: 135-136,0⁰C

IR (KBr): 1620, 1610, 1340, 1180 cm"¹ NMR (CDCl₃): 3,09 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,48 (s, 5H),

a7,6-8,4 (m)

Analyse für C₁₇H₁₅N₅O₃S: Berechnet: Gefunden:

(b) Acylierung der Verbindung (a):

Eine Mischung aus Verbindung(a) (0,30 g) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde 4 Stunden lang rückfluBgekocht und anschließend eingeengt. Das entstandene ö: vurde nach Zugabe von η-Hexan fest. Nach Abtrennen des Solvens durch Abgießen wurde der Feststoff aus Toluol kristallisiert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab so 0,275 g (90,5 %) der Tite!verbindung.

C	55,	27	H	4	,09	N	18	,96	%
C	55,	16	H	4	,16	N	18	,77	%

BEISPIEL 16 (Forts.)

Smp.: 173°C

IR (KBr) : 1780, 1350 em*¹

NMR (CDCl₃)J 2,34 (s, 3H)₁ 3,22 (s, 3H), 5,85 (s, 2H),

7,3-8,1 (m).

Analyse für Cj₉H₁₉N₅O₄S:

Berechnet: C 55,46 H 4,17 N 17,02 % Gefunden: C 55,71 H 4,20 N 17,04,%

BEISPIEL

4-Benzoyloxy-3- (2-benzyltetrazol-5-yl)-2-methyll,2-ben2othiazin-l,l-dioxid

Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 1 (a) (0,6 g) und Benzoesäureanhydrid (1,20 g) wurde in Xylol (20 ml) 12 Stunden rückflußgekocht, danach zu einem viskosen Öl eingeengt, welches in Dichlormethan (50 ml) gelöst wurde, und mit wäßriger 20%iger NaOH gewaschen, um Ausgangssubstanz zu entfernen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der unter Bildung von 0,587 g (83,1 %) des Titelprodukts aus

Toluol umkristallisiert wurde.

-1

Smp.: 186-187°C

IR (KBr): 1760, 1350 cm

NMR (CDCl₃): 3,29 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,0-8,5 (m). Analyse für ^C24^Hi9^N5°4^S: Berechnet: C 60,87 H 4,04 N 14,79 % Gefunden: C 61,00 H 3,94 N 14,82 %

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BEISPIEL

4-Hydroxy-3-/"(2-benzyl) tetrazol-5-yl_/-2-methyl-1,2-benzothiazin-l,1-dioxld und das 1-Benzyl-Isomere

Eine Suspension von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-Semihydrat (20 g) in Toluol (400 ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung rückflußgekocht, bis die Wasserentfernung vollständig war. Bis(trl-nbutylzinn)oxid (35,4 ml) wurde anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 min zum Rückfluß erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Benzylbromid (8,67 ml) • wurde nun zu der klaren Reaktionsmischung hinzugefügt, und diese wurde anschließend 16 Stunden rückflußgekocht. Das Einengen der Mischung unter vermindertem Druck lieferte ein öl in zwei Phasen, das mit n-Hexan (4 χ 200 ml) gewaschen wurde, wobei sich ein dunkler Peststoff (32,5 g) bildete. Der Feststoff wurde in Trifluoressigsäure (62 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Das Beifügen von Methanol (156 ml) zu der Lösung ergab einen Niederschlag, der eine Isomeren-Mischung von 4-Hydroxy-3-^*(l-benzyl) tetrazol-5-yl7-2-methyl-l,2-benzothlazin-l,1-dioxid und seinem 2-Benzyl-Isomeren (15,64 g) enthie't.

Verhältnis von 1-Benzyl-Verbindung zu 2-Benzyl-Verblndung: 1 : 0,3.

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BEISPIEL _4

4-Acetoxy-3-r(2-benzyl)tetrazol-5-y^7-2-methyll,2-benzothlazin-l,l-dloxid und das l-Benzyl-Isomere

Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(5-tetrazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-Semihydrat (18,0 g) und Kaliumcarbonat (4,32 g) In N,N-Dimethylformamid (63 ml) wurde Benzylbromid (7,81 ml) zugegeben. Nachdem die Mischung 16 Stunden lang gerührt worden war, wurde sie unter Rühren in IN HCl (500 ml) gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (100 ml) und anschließend mit Petrol-' ether (50 ml) gewaschen. Der feuchte Feotkörper wurde aus Toluol (150 ml) umkristallisiert, was 4-Hydroxy-3-^(2-benzyl) tetrazol-5-yl7-2-methyl-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid (16,70 g) ergab. Die Mutterlauge enthält die genannte Verbindung und ihr 1-Benzyl-Isomeres. Sie wurde zu einem öl (6,03 g) eingeengt, das bei 110⁰C 1,5 Stunden lang mit Essigsäureanhydrid (30 ml) behandelt, eingeengt und aus Toluol (30 ml) unter Bildung von 4-Acetoxy-3-/"(2-benzyl) -tetrazol-S-y^- methyl-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid (1,31 g) kristallisiert wurde. Die resultierende Mutterlauge wurde zu einem viskosen öl eingeengt, mit Toluol (10 ml) verdünnt und angeimpft. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Toluol (24 ml) umkristallisiert, was 4-Acetoxy-/f(l-benzyl) tetrazol-5-yl/-2-methyl-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid (0,602 g) ergab.

Smp.: 83-85°C

IR (KBr): 1780 (OCCH₃), 1350, 1180 cm"¹ NMR (CDCl₃): 2,20 ppm (2, 3H, OAc), 2,51 (s, 3H,

N-CH₃),

5,80 (s, 2H, CH₂Ar), 7,1-8,2 (m, 9H,

Ar-H).

Analyse für ^ci9^Hi9^N5^O4^S: Berechnet: C 55,46 H 4,17 N 17,02 % Gefunden: C 55,08 H 4,15 N 16,90 %

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DEISPIBL 5

4-Acetoxy-3-£(l-benzyl)tetrazol-5-yl7-2-methyl-1, 2-benzothiazin-l, !-»dioxld

Eine Mischung aus dem 1-Benzyl-Isomeren aus Beispiel 3 und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde )0 min lang rückflußgekocht und anschließend unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Die Zugabe von Toluol (65 ml) zu diesem öl lieferte das Titelprodukt in Form von Kristallen (5,52 g, 76 %, Gesamtausbeute 20 %, bezogen auf die Reaktionskomponente aus Beispiel 18). Es ist mit dem Produkt aus Beispiel 19 identisch.

BEISPIEL .6

4-Hydroxy-3-/"(2-(4-methoxybenzyl)) tetrazol-5-yl7-2-methyl-1,2-benzothiazln-l,1-dioxid

Zu einer Mischung aus 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-Semihydrat (2,88 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (0,69 g) und Natriumiodid (0,5 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1,72 g) gegeben. Sie wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rühren in Wasser (200 ml) gegossen, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3,44 g einer die Titelverbindung und das entsprechende' 1-Isomere enthaltende Mischung lieferte. Umkristallisieren aus Toluol ergab die Tite!verbindung.

- 42 -

- 21 .

BEISPIEL 6 (Forts.)

Smp.: 178-181⁰C

IR (KBr): 1610, 1520, 1345, 1250, 1180 cm"¹ NMR (CDCl₃): 3,08 ppm (s, 3H, N-CH₃), 3,83 (s, 3H,

OCH₃), 5,79 (s, 2H, -CH₂-Ar), 6,8-8,3 (m, Ar-H), 10,34 (s, IH, -OH). Analyse für C₁₃H₁₇N₅O₄S χ 1/2 Toluol: Berechnet: C 55,76 H 4,49 N 16,76 % Gefunden: C 55,92 H 4,55 N 17,15 %

BEISPIEL

3-£"(2-Benzyl) tetrazol-5-yl7~2-ethyl-4-hydroxy-1,2-benzothiazin-l,1-dloxld

Eine Mischung aus 2-Ethyl-4-Hydroxy-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid (0,5 g), Kaliumcarbonat (0,120 g) und Benzylbromid (0,21 ml) in Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und danach in Wasser gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung eines Rohprodukts (0,638 g) getrocknet, welches aus Toluol umkristallisiert wurde und so die Titelverbindung (0,457 g, 70 %) lieferte. Smp.: 192-193°C

IR (KBr): 1615, 1340, 1175 cm"¹ NMR (CDCl₃): 0,82 (t, 7 Hz, 3H), 3,76 (q, 7 Hz, 2H),

5,85 (s, 2H), 7,46 (s, CgH₅),

7,2-8,25 (m).

- 22 -

BEISPIEL

Die im folgenden aufgelisteten Verbindungen wurden den angegebenen Beispielen gemäß aus den entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellt:

/y—*>

	CH₃	_R4	H	R⁵	CH₃	1	(a)	MP(⁰C.)
R¹	CH₃	H	CH₂CH-CH₂	1	(a)	228 -232
CH₃	H	CH₂C(CH₃J-CH₂	1	(a)	156 -159
CH₃	H	CK₂CH-CHC₆H₅	1	(a)	164 -166
CH₃	H	CH r, CH λ C e H »	1	(a)	192 -194
CH₃	H	CH₂(CH₂J₂C₆H₅	1	(a)	172 -175
CH₃	H	4-(NO₂)C₆H₄	1	(a)	159.5-162
CH₃	ClCH₂CO	ClCH₂CO	1		212 -214
CH₃	CH₃CO	CH₂(4-(CH₃O)C₆H₄)	1		120 (de)
CH₂CH₃	H	CH₂C₆H₅	1	:a)	175
CH₂CH₃	CH₃CO	(CH₂)₇CH₃	1		192 -193
CH₂CH₃ CH₂CH₃	CH₃CO CH₃CO	(CHj)₈CH₃ (CH₂)₉CH₃	1 1		81.5- 82
CH₂Ch₃	CH₃CO	(CH₂)_l0CH₃	1		69.5 68.5-69
CH₂CH₃ CH₂CH₃	CH₃CO CH₃CO	(CH₂)_llCH₃ (CH₂)₁₃CH₃	1 1		72
CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂(2-CH₃C₆H₄)	1		72.5 68
CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂O-CH₃C₆H₄)	1		186 -187
CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂(4-(CH₃O)C₆H₄)	1.		168.5
CH₂CH₃	C₆H₅CO	CH₂(2-CH₃C₆H₄)	2		157 -158
CH₂CH₃	C₆H₅CO	CH₂O-CH₃C₆H₄)	2		168 -169
CH₂CH₃	C₆H₅CO	CH₂(4-CH₃C₆H₄)	2		122 -125
CH₂CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂(4-(CH₃O)C₆H₄)	1		135.5-136
					115 -116

- 23 -

HERSTELLUNGSVERFAHREN 1 o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsuIfonamld

Zu einer Suspension von N-Cyanomethylsaccharin (276 g) in Methanol (1000 ml) wurde bei 5-10⁰C innerhalb von 30 min. tropfenweise 28 %iges Natriummethanolat (145 ml) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 5-10⁰C wurde unter Einhaltung einer Temperatur von 10-15⁰C 6N HCl (etwa 230 ml) zugetropft. Die entstandenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet, was 264 g (78,7 %) o-Carbo-

. methoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid ergab.

-1

Smp,: 110⁰C

IR (CHCl₃): 1720, 1170 cm NMR (CDCl₃): 4,05 (s, 3H), 4,10 (d, J » 7 Hz, 2H), 6,90

(t, J = 7 Hz, IH), 7,6-8,4 (m)

HERSTELLUNGSVERFAHREN 2 o-Carbomethoxy-N-cyanomethy1-N-methy!benzolsulfonamid

Zu einer Mischung aus o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamii (116 g) und Natriumhydroxid (16,8 g) in Wasser (80 ml) und Aceton (400 ml) wurde bei 20-25⁰C Methyliodid (28 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 20⁰C wurde das Solvens unter Bildung eines viskosen Öls entfernt. Man fügte Wasser (400 ml) hinzu und extrahierte die Mischung mit Dichlormethan. Der entstandene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was das Produkt als viskoses öl (108,2 g, 88 %) ergab. IR (CHCl₃): 1730, 1355, 1290, 1165 cm"¹ NMR (CDCl₃): 83,02 (s, 3H, N-CH₃), 4,00 (s, 2H, OCH₃),

4,34 (s, 2H, -CH₂-CN), 7,5-8,2 (m, 4H).

-24- 2 «93 8

HERSTELLUNGSVERFAHREN 3 S-Cyano^-hydroxy-^-methyl-lil-benzothiazln-lfl-dioxid

Zu einer Lösung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethyl-N-methylbenzolsulfonamid (108 g) in Toluol (600 ml) wurde unter heftigem Rühren 28 %ige Natriummethanolat-Methanol-Lösung (83 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Solvens auf etwa 400 ml eingedampft und Wasser (800 ml) hinzugefügt, um den viskosen Rückstand aufzulösen. Der pH wurde mit 6N HCl auf etwa 2 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden 1 Stunde lang granuliert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen .und im Vakuum getrocknet, was 77,2 g (81,1 %) Titelprodukt ergab. Gereinigtes Produkt erhielt man in 75 %iger Ausbeute durch Auflösen der Verbindung (3,3 g) in Isopropanol, gefolgt von tropfenweisem Zugeben von Wasser (35 ml).

Smp.: 157,0-158,0⁰C

IR (KBr): 2220, (CN), 1350, 1180 (SO₂) cm"¹ NMR (CDCl₃): 3,23 (s, 3H, N-CH₃), 7,6-8,4 (m, 4H) Massen (EI): m/e 235 (M), 172 (M-SO₂). Analyse für C₁₀HgN₂O₃S: Berechnet: C 50,84 H 3,41 N 11,86 % Gefunden: C 50,84 H 3,48 N 11,69 %

- 25 -

HERSTELLUNGSVERFAHREN 4

-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid

Eine Mischung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (6,25 g) (0,025 mol), Ethyliodid (2 ml) und Kaliumcarbonat (1,73 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang und bei 50⁰C .1 Stunden gerührt. Die entstandene Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls, 6,69 g, eingeengt. Das Ul wurde in Toluol (33 ml) ' gelöst, hierauf fügte man 28 %iges Natriummethanolat in Methanol (4,6 ml) hinzu. Nachdem die Mischung 16 Stunden bei 20⁰C gerührt worden war, wurde sie zu einem viskosen öl eingeengt, zu dem Wasser (50 ml) und dann 6N HCl bis zum Erreichen von pH 2 gegeben wurde. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung farbloser Kristalle (4,83 g) im Vakuum getrocknet. Umkristallisieren aus Dichlormethan lieferte 4,215 g (67,4 %) farblose Nadeln des gewünschten Produkts. Smp.: 157°C

IR (KBr): 2310, 1360, 1180 cm"¹ NMR (Aceton-d₆): ,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,65 (q,

ο = 7, 2H), 7,8-8,2 (m, 4H).

- 26 - ^v

HERSTELLUNGSVERFAHREN 4 (Forts.)

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von n-Ptopyliodid oder Isopropyliodid anstelle von Ethyliodid, werden die entsprechenden 2-n-Propyl- und 2-Isopropyl-Verbindungen hergestellt:

3-Cyano-2-n-propyl-4-hydroxy-l,2-benzothiazin-l,1-dioxJd

Smp.: ölige Substanz

IR (CHCl₃): 2310, 1360.· 1180 cm"¹

NMR (CDCl₃): 0,77 (t, J - 7 Hz, 3H), 1,48 Isext, J «

7 Hz, 2H), 3,57 (t, J » 7 Hz, 2H), 7,5-8,2

(m, 4H)

3 -Cya.io^-isopropyl^-hydroxy-l, 2-benzothiazin-l, 1-dioxid

-1

Smp.: 149-153°C

IR (KBr): 2240, 1350, 1185 cm

1,16 (d, J = 7 Hz, ( 7 Hz, IH), 7,5-8,3 (m, 4H).

NMR (CDCl₃): 1,16 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,37 (quint, J =

- 27 -

HERSTELLUNGSVERFAHREN 5

3-Cyano-4-hydroxy-2-(2-raethoxyethoxymethyl)-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid

Zu einer Lösung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (6,25 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 5-10⁰C Triethylamin (2,5 g) und nachfolgend beta-Methoxyethoxymethyl· chloric¹ (3,12 g) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem entstandenen öl gab man Toluol (33 ml) und anschließend 28 %iges Natrium-.methanolat in Methanol (4,6 ml) und setzte das Rühren weitere 16 Stunden bei Kaumtemperatur fort. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem viskosen öl eingeengt, welches einer Silicage:-Säulenchromatographie (SiO₂, 100 g) unterworfen und mit einer Solvens-Mischung (CH₂Cl₂:CH₃OH 4:1) eluiert wurde, wobei man das Titelprodukt als viskoses öl erhielt. IR (CHCl₃): 2220, 1360, 1185 cm"¹ NMR (CDCl₃): 3,23 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 5,1

(s, 3H), 7,5-8,2 (m) .

- 28 HERSTELLUNGSVERFAHREN 6

4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazln-1,1-dioxid-Semihydrat

Eine Mischung aus 3-Cyano-4-hydroxy-2-methyl-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid (11,8 g), Natriumazid (3,9 g) und Ammoniumchlorid (3,2 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde 12 Stunden unter Stickstoff auf 60-70⁰C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde unter Rühren in eine Mischung aus Wasser (400 ml), 6N HCl (30 ml) und Eis (100 g) gegossen und der Feststoff wurde abfiltriert, was ein schmutzig-weißes Produkt in 85 %iger Ausbeute ergab. Die reine Verbindung wurde in 90 %iger Ausbeute erhalten, indem man die Vorbindung (3,53 g) in 0,5 N NaOH (400 ml) löste, mit Aktivkohle (1,0 g) behandelte und den pH mit 6 N HCl auf 2 einstellte. Smp: 227°C (Zers.)

IR (KBr): 1610, 1570, 1345, 1335, 1180 cm"¹ NMR (Aceton-d₆) : <V,06 (s, 3H, N-CH₃), 7.7-8,4 (m) Massen (EI): n./e 279 (M), 215 (M-SO₂), 186 (M-SO₂N₃). Analyse für C₁₀H₉N₅O₃S χ 1/2 H₂O: Berechnet: C 41,66 H 3,50 N 24,29 % Gefunden: C 41,63 H 3,46 N 23,94 %

In ähnlicher Weise werden die Produkte der Herstellungsverfahren 4 und 5 in die entsprechenden folgenden Verbindungen umgewandelt:

(a) 2-Ethyl-4-Hydroxy-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid in 86 %iger Ausbeute: Smp.: 214°C

IR (KBr): 1615, 1570, 1340, 1175 cm"¹ NMR (Aceton-d₆): 0,79 (t, 3H), 3,58 (q, 2H), 7,8-

8,4 (m), und

- 29 -

(b) 4-Hydroxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid in 71,** %iger Ausbeute:

Smp.(aus Aceton): 180-181,0⁰C IR (KBr): 1610, 1565, 1350, 1185 cm"¹ NMR (CDCl₃): 3,82 (s, 3H), 3,8-4,3 (m, 4H)

4,96 (W, 3H), 7,6-8,4 (m).

(c) 4-Hydroxy-2-(n-propyl)-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid:

.Smp.: 181-183°C

IR (KBr): 1610, 1550, 1340, 1180 cm"¹ NMR (DMSO-d₆) 0.52 (t, J = ? Hz, 3H), 1,05 (m, 2H),

3,56 (t, J - 7 Hz, 2H), 7,5-8,5 (m, 4H)

(d) 4-Hydroxy-2-isopropyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid: Smp.: 220-222⁰C

IR (KBr): 1620, 1575, 1330, 1180 cm"¹ NMR (DMSO-dg) 0.96 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,00 (m, IH),

7,6-8,4 (m, 4H).

Claims

Erfindungsanspruch

worin R Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder

-(CH,) -O-(CHJ_M0R⁶ ist, wobei m und η beide eine ganze Zahl 2 m in,

von 1 bis 4 und R Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist,

und R⁵ Benzyl, mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubetituiertes Benzyl, Alkenyl, Phenylalkenyl, Phenylethyl oder Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist,

dadurch gekennzeichnet, daß es

das Alkylieren oder Aralkylieren einer Verbindung mit der Formel

OH

11,

worin R wie oben definiert ist, zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel H-A

OH N

H-A

und gegebenenfalls das Acylieren zur Herstellung einer Verbindung der Formel H-B

OR

H-B

15 4

wori-n R und R wie oben definiert sind und R

Alkanoyl mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH-, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist,

umfaßt.