PL149788B1

PL149788B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,2-benzothiazine

Info

Publication number: PL149788B1
Application number: PL1986268860A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1990-03-31
Also published as: DD269386A5; ATE69446T1; IE860979L; FI87353C; YU60886A; DE3682424D1; DK170086D0; HU207862B; EP0200408B1; DD273257A5; ZA862790B; PL268860A1; PT82385A; HUT42086A; EP0200408A1; JPS61238785A; CA1277318C; IE59041B1; DD269385A5; PT82385B

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA	OPIS PATENTOWY	149 788
	1 CIWŁLNIaI
Patent dodatkowy do patentu nr -
	i I
	*♦»*·1
	Zgłoszono: 86 04 16 /P. 268860/	I*..»» · ^! ‘
	Pierwszeństwo; 85 04 16 Japonia	Int. Cl.⁴ C07D 417/04
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: θθ 07 07
PRL	Opis patentowy opublikowano: 90 07 31

Twórca wynalazku -Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon /Republika Panamy/ i Bruksela /Belgia/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1,2-BENZOTIAZYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2-benzotiazyny, a w szczególności podstawionych 1,1-dwut lenków 4-hydroksy i 4-acyloksy-2H-1,2-benzotiazyny, mających w pozycji 3 podstawioną grupę tetrazol-5-ilową. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują selektywne działania inhibitujące 5-lipoksygenyzę /5-LO/, albo są prekursorami związków o takich właściwościach. Kwas arachidonowy jest biologicznym prekursorem grupy endogrnnych metabolitów, zwanych luekotrienami. Metabolity te powstają na skutek działania arachidonianu lipoksygenyz i powodują reakcje alergiczne. Na przykład 5-lipoksygenaza katalizuje utlenienie kwasu arachidonowego w pozycji C-5, co stanowi pierwszy etap w biosyntezie powolnie reagującej substanoji powodująoej anafilaksję /SRS-A/, mianowicie środka zwężającego oskrzela, który, jak się uważa, powoduje astmę uczuleniową u ludzi.

Aczkolwiek odkrycie przeciwzapaleniowego działania 1,2-benzotiazyn spowodowało intensywne badanie tych związków, a zwłaszcza 1,1-dwutlenków tych pochodnych, które jako podstawnik w pozycji 3 mają podstawiany karbonamid, nikt dotychczas nie przeprowadził syntezy 1,2-benzotiazyn, mających w pozycji 3 grupę heterocykliczną, ani też nie ujawniono stosowania pochodnych 1,2-benzotiazyny jako inhibitorów 5-lipoksygenazy. Z literatury znanych jest kilka typów związków o różnej budowie, inhibitującyoh 5-DO, a mianowicie: 2,3,5-trójmetylo-6-/12-hydroksy-5,10-dodekadiinylo/-1,4-benzochinon /AA861/ i jego analogii, Yoshimoto i inni, Biochim. et Biophys. 713, 470-473 /1982/ i jego analogi, pochodne 5,6-metanoleukatrienu, w tym KCN-TEI-6172 i kwas nonadekatriino-4,7,10-karboksylowy-1 /ETYA/, 3-amino-1-/m-trójfluorometylo/-fenylo-2-pirazolina /BW 755c/, Krishishara i inni, FEBS Letters, 143, 13-16 /1982/, 1-fenylo-3-pirazolidon /Phenidone/, Carty i inni, Prostaglandins, 19, 671-679 /1980/, 6,9-piroloprostacyklina /U-60, 251/, Bach i in., Prostaglandins 23, 759-771 /1982/ oraz tetrazolowe, acylohydroksyloaminowe, hydroksymetyloketonowe i amidowe pochodne nienasyoonych kwasów tłuszczowych pokrewnych kwasowi arachidonowemu, europejski opis patentowy nr 104 468.

149 788

Ogólne znaczenie, jakie w medycynie mają problemy skurczu oskrzeli oraz ohoroby płuc, stwarza potrzebę wynalezienia selektywnych i skutecznych inhibitorów 5-LO, aby można było zapobiegać,_;a przynajmniej ograniczać powstawanie SRS-A u ludzi i tym samym ograniczać uczuleniowe reakcje astmatyczne. Sposobem według wynalazku wytwarza się inhibitory. 5-LO w postaci związków o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o 2-15 atomach węgla, grupę chloroalkilokarbonylową lub grupę banzoilową, a R^ oznacza grupę cykloalkilokarbonylową, alkilokarbonylową lub chloroalkilokarbonylową albo R^ oznacza grupę benzylową, ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą metylową, nitrową lub metoksylową, grupę alkenylową, fenyloalkenylową, fenyloetylową lub grupę alkilową o 1-15 atomach węgla.

Wynalazek obejmuje również wytwarzanie izomerów związków o wzorze 1, a mianowicie takich związków o wzorze 1, w których podstawnik R^ znajduje się w pozycji 1 grupy tetrazolilowej. Sposób według wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,2-benzotiazy o ogólnym wzorze 1, w którym R¹, i R^ mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, acylu je się odpowiednim czynnikiem acylującym, żeby otrzymać związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę cykloalkilokarbonylową,alkilokarbonylową lub chloroalkilokarbonylową, albo określony wyżej związek o wzorze 2 alkiluje się lub aralkiluje się i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę benzylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu, jodu grupą metylową, nitrową, metoksylową, grupę alkenylową, fe nyloalkenylową, fenyloetylową lub grupę alkilową i ewentualnie acylu je się związek o wzorze 1, w którym R^

5 oznacza atom wodoru, przy czym otrzymuje aię związek o wzorze 1, w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie.

Substraty do otrzymywania związków o wzorze 1 wytwarza się z N-cyjanometylosacharyny, to jest z 1,1-dwutlenku/?-cyjanometylo-1,2-benzizotiazol-/2H/-onu-3/na drodze reakcji, których przebieg przedstawia w skróceniu schemat podany na rysunku. We wzorach występujących w tym schemacie R¹, R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom jodu, chloru lub bromu. W pierwszym etapie procesu, N-cyjanometylosacharynę o wzorze 3 przeprowadza się w o-karboalkoksy-N-cyjanometylobe nzenosulfonamid o wzorze 4 przez rozszczepienie cyklicznego imidu na drodze reakcji alkanolanu o 1-4 atomach węgla w alkanolu o 1-4 atomach węgla jako rozpuszczalniku. Reakcję tę prowadzi się najkorzystniej przy użyciu metanolanu sodowego i metanolu. Na ogół, molowy stosunek cyklicznego imidu do alkanolanu metalu alkalicznego wynosi od około 1:1,5 do około 1:0,5. Molowy stosunek tych składników reakcji nie ma decydującego znaczenia, ale korzystnie wynosi on od około 1:1,2 do około 1:0,5. Jako rozpuszczalnik, niezależnie od rodzaju użytego alkanolanu, przeważnie stosuje się metanol. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze niższej od temperatury pokojowej, korzystnie wynoszącej około 5-10°C, aby ograniczyć reakcje uboczne. Otrzymany związek o wzorze 4 wyosobnia się przez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze niższej od pokojowej, np. wynoszącej 10-15°C, po czym oddziela się wytworzony osad.

Drugi etap procesu obejmuje alkilowanie związku o wzorze 4 za pomocą odpowiedniego halogenku o wzorze R¹-X, w którym R¹ i X mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka wiążącego kwas i w środowisku obojętnego rozpuszczalnika. Przeważnie, składniki reakcji miesza się w stosunku stechiometrycznym lub zbliżonym do stechiometrycznego w temperaturze około 5-25°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są te, które nie reagują ze składnikami reakcji i/albo z produktami tak, że mogłoby to zmniejszyć wydajności reakcji. Przykładami takich rozpuszczalników są aceton, woda, Ν,Ν-dwumetyloformsmid, chlorek metylenu, chloroform i ich mieszaniny.

Rodzaj środka wiążącego kwas zależy w pewnej mierze od użytego rozpuszczalnika.

W oelu najlepszego usunięcia ubocznych produktów ze środowiska reakcji, korzystnie jest stosować taki środek wiążący kwas, który jest rozpuszczalny w użytym rozpuszczalniku. Można jednak stosować i takie środki wiążące kwas, które są nierozpuszczalne w danym rozpuszczalniku. W przypadku niewodnego układu rozpuszczalników, jako środki wiążące

149 788

Jcwas korzystnie stosuje się trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina, N-etylopiperydyna i Ν,Ν-dwumetyloanilina. W przypadku układów wodnych, można stosować podane wyżej zasady, a także zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki i węglany metali alkalicznych. Zasady nieorganiczne można oczywiście stosować również w przypadku rozpuszczalników niewodnych. Na przykład, podane wyżej zasady nieorganiczne można stosować jako środki wiążąoe kwas w środowisku Ν,Ν-dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnika.

Związki o wzorze 4 lub ich pochodne N-podstawione można w razie potrzeby wyosobnić znanymi metodami, albo można je bezpośrednio przeprowadzać w związek o wzorze 5· Przeważnie, przed cyklizacją dla wytworzenia związku o wzorze 5 korzystnie jest jednak stosować co najmniej stężony roztwór związku o wzorze 4·

Cyklizację związków o wzorze 4 lub ich pochodnych podstawionych przy atomie azotu prowadzi się łatwo za pomocą /G^-G^/ alkoholanu metalu alkalicznego i /G-j-C^/ alkanolu, zwłaszoza metanolanu sodowego lub potasowego i metanolu w rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen, benzen, ksylen i n-heksan, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Wytworzone związki o wzorze 5 wyosobnia się znanymi metodami, przez stężenie mieszaniny poreakcyjnej, dodawanie wody do koncentratu i zakwaszenie. Jeżeli produkt wytrąca się, to odsącza się go, a jeżeli jest rozpuszczalny, to ekstrahuje się go odpowiednim rozpuszczalnikiem, nie mieszającym się z wodą. Można też nie stosować stężenia i ekstrahować mieszaninę wodą, a następnie zakwaszać wyciąg.

Związki o wzorze 5 przeprowadza się w pochodna tetrazol-5-ilowe o wzorze 2 na drodze reakcji z jonem azydkowym w obecności addycyjnej soli amoniowej lub aminowej.

Źródła jonu azydkowego mogą być różne, ale należy stosować takie źródło, z którego jon azydkowy może być uwalniany w warunkach, w jakich prowadzi się reakcję, to jest w danym rozpuszczalniku i w danej temperaturze. Odpowiednimi źródłami jonów azydkowych są azydki nieorganiczne i organiczne. W przypadku azydków organicznych, organiczna ozęśó cząsteczki powinna mieć silną zdolność odciągania elektronów. Przykładami źródeł jonów azydkowych są azydki metali, zwłaszcza azydki metali alkalicznych,a przede wszystkim azydki trójalkllosililowe o 1-4 atomach węgla w każdym z rodników alkilowych, np. azydek trójmetylosililowy, trójetylosililowy, cztero-n-butyloamoniowy i czterometyloguanidyniowy, a także kwas azotowodorowy, azydek amoniowy, trójfluorometylowy, N,N-dwumetyloaniliniowy, N-metylomorfoliniowy i trójetyloamoniowy·

Molowy stosunek azydku do związku o wzorze 4 zwykle wynosi od około 1:1 do około 6:1. Można też utrzymywać wyższe stosunki, ale na ogół powoduje to zmniejszenie wydajności żądanego produktu tetrazolowego. W praktyce stwierdzono, że najwyższą wydajność związku o wzorze 2 uzyskuje się, gdy stosunek ten wynosi 2:1. Podczas reakoji pożądana jest obec ność od około 1 do około 5 moli chlorku amonowego lub addycyjnej soli aminy z kwasem na 1 mol azydkowego składnika reakcji. Jako te sole można stosować sole amin pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych. Rodzaj części kwasowej w tych solach nie ma znaczenia dla procesu, ale pewne sole addycyjne są korzystniejsze od innych, z racji łatwiejszej dostępności, łatwiejszego ich wytwarzania oraz rozpuszczalności w mieszaninie reakcyjnej. Przydatność określonej soli addycyjnej aminy z kwasem ocenia się łatwo, prowadząc proces z taką aminą. Korzystnie stosuje się sole addycyjne amin z kwasami mineralnymi lub organicznymi, takimi.jak kwasy alkanosulfonowe, np. kwas metano- lub etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, kwasy naftalenosulfonowe, kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas octowy, masłowy, kaprylowy, benzoesowy oraz podstawione kwasy benzoesowe i żywice kationowymienne. Korzystnymi solami addycyjnymi amin z kwasami są sola kwasu solnego z aminami trzeciorzędowymi, np. z trójetyloaminą, trój-n-propyloaminą, trój-n-butyloaminą, trójmetyloaminą, Ν,Ν-dwumetyloaniliną, N-metylopiperydyną i N-metylomorfoliną, gdyż przy ich użyciu przemiana związku nitrylowego o wzorze 5 w pochodną tetrazolową o wzorze 2 zachodzi bardzo dobrze. Szczególnie korzystnie stosuje się ohlorek amonowy.

Odpowiednimi, obojętnymi rozpuszczalnikami w tym stadium procesu są rozpuszczalniki takie jak N,N-dwumetylofonnamid /DMP/, chlorowoowane węglowodory, np. trójchlorooctowy,

149 788 chloroform i chlorek metylenu, etery, np. dioksan i tetrahydrofuran, etery dwumetylowe lub dwuetylowe etylenoglikolu i dwuetylenoglikolu, makrocykliczne polietery /związki koronowe/, benzen, ksylen, tetralina i pirydyna. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest Ν,Ν-dwumetyloformamid, gdyż w jego środowisku uzyskuje się dobrą wydajność produktów i produkty te można łatwo wyosobniać. W celu przyspieszenia reakcji, korzystnie jest stosować takie rozpuszczalniki, w których składniki reakcji aą dobrze rozpuszczalne. Można jednak stosować także rozpuszczalniki, które rozpuszczają składniki reakcji tylko częściowo, gdyż i wówczas reakcja zachodzi z dostateczną prędkością. Reakcję tę na ogół prowadzi się w temperaturze od około 20°C do około 110°C, korzystnie od około 25 do około 80°C, a najkorzystniej od około 40°C do około 70°C. Temperatura nie ma tu jednak decydującego znaczenia i można stosować temperatury wyższe lub niższe od podanych. Stosowanie niższej temperatury oczywiście powoduje, że reakcja trwa dłużej niż w temperaturze wyższej. Temperatur wyższych od około 110°C należy jednak unikać, aby zmniejszyć możliwość rozkładu składników reakcji i produktów.

Czas trwania tej reakcji zależy od składników reakcji i rodzaju rozpuszczalników i przeważnie reakcja dobiega końca w ciągu od około 2 do około 24 godzin. Zamiast soli addycyjnych amoniaku lub amin z kwasami można też stosować same kwasy i również uzyskuje się zadowalające wyniki. Związki tetrazolowe o wzorze 2 przeprowadza się w związki o wzorze 1 na drodze acylowania. Reakcję tę prowadzi się w warunkach stosowanych zwykle przy acylowaniu, stosując odpowiedni kwas, halogenek acylowy lub bezwodnik acylowy. Jako rozpuszczalniki stosuje się aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, albo chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan i chloroform. Jeżeli środek acylujący ma postać cieczy, np. jest to bezwodnik octowy, to korzystnie stosuje się go w nadmiarze i stanowi on równocześnie składnik reakcji i rozpuszczalnik. Jeśli pożądane jest wyosobnienie pochodnej acylowej, to reakcję prowadzi się w temperaturze około 5-25°C> aby uniknąć rozrywania cząsteczki pochodnej tetrazolu z równoczesnym utraceniem azotu i ostatecznie wytworzeniem pochodnej 1,3,4-oksadiazolu.

Acylowanie przy użyciu odpowiedniego halogenku acylowego prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak pirydyna, fcrójetyloamina, N-metylomorfolina lub Ν,Ν-dwumetyloanilina, w temperaturze 5-25°C, w środowisku podanych wyżej rozpuszczalników. Można też stosować nadmiar środka wiążącego kwas, np. pirydyny, stanowiącego równocześnie rozpuszczalnik. Acylowanie za pomocą kwasu prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak wyżej podane, w obecności odwadniającego środka sprzęgającego, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuamid. Postępuje się przy tym znanymi metodami. Produkty acylowania można w razie potrzeby wyosabniać znanymi metodami. ,

Produkty acylowania można w razie potrzeby wyosabniać znanymi metodami. Jeżeli produkt jest stały, to odsącza się go, a jeżeli jest oiekły, to mieszaninę poreakcyjną zatęża się i otrzymuje oleistą pozostałość. W wielu przypadkach taki oleisty produkt może być zestalany lub krystalizowany po dodaniu n-heksanu lub innego rozpuszczalnika. Jeżeli acyluje się za pomocą halogenku acylowego w obecności nadmiaru środka wiążącego kwas, to produkty korzystnie wyosabnia się rozcieńczająo mieszaninę wodnym roztworem kwasu, np. kwasu solnego i wytrącony produkt odsącza się. Jeżeli nie stosuje się nadmiaru środka wiążącego kwas, to po rozcieńczeniu mieszaniny poreakcyjnej organicznym rozpuszczalnikiem i po ekstrakcji otrzymanego roztworu uwodnionym kwasem /np. rozcieńczonym kwasem solnym/ i wodą otrzymuje się acylowany produkt.

W zależności od stechiometrycznego stosunku ilości środka acylującego do ilości pochodnej tetrazolowej o wzorze 2, otrzymuje się produkty jedno- lub dwucylowane. Przy użyciu do jednego równoważnika środka acylująoego na 1 mol związku o wzorze 2 otrzymuje się jako główny produkt pochodną jednoacylową. Stosowanie większych ilości środka acylującego sprzyja powstawaniu produktu dwuacylowanego, mianowicie acylowanego w grupie 4-hydroksylowej oraz w grupie tetrazolilowej. Stosowanie 2 lub większej ilości równoważników środka wiążącego sprzyja oczywiście wytwarzaniu pochodnej dwuacylowanej·

Odmiana procesu acylowania związków o wzorze 2 polega na tym, że związki te poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym w obecności odwadnia jąco sprzęgającego

149 788 środka, takie jak karbodwuimid, etoksyacetyle n, eter oć-chlorowinylowoetylowy, N,N-karbonylodwuimidazol, N-hydroksy imid kwasu bursztynowego i 2-etylo-5-/3-sulfonylo/-1,2-oksazolobetaina. Korzystnym środkiem jest dwucykloheksylokarbodwuimid. Reakcję przy użyciu takioh środków sprzęgających prowadzi się znanymi metodami. Na przykład związek o wzorze 2 i odpowiedni kwas poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu. Aby zapewnić uzyskanie dobrej wydajności procesu, stosuje się nadmiar karbodwuimidu i kwasu w stosunku do związku o wzorze 2. W praktyce, stosunek molowy związku o wzorze 2 do kwasu i do dwucykloheksylokarbodwuimidu wynosi 1:3:3.

Związki o wzorze 1, w których R^ oznacza grupę benzylową ewentualnie podstawioną wytwarza się za związków o wzorze 2, działając na nie odpowiednim halogenkiem aralkilowym, takim jak np. bromek benzylu, chlorek 2-metoksybenzylu i chlorek 4-metylobenzylu, w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności środka wlążącego kwas. Korzystnie stosuje się bromek aralkilowy. Jeżeli jako składnik reakcji stosuje się chlorek aralkllowy, to korzystnie jest dodać małą ilość jodku metalu alkalicznego jako przyśpieszacza reakcji, ponieważ chlorki aralkilowe reagują wolniej niż bromki.

W reakcji tej odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. Ν,Ν-dwumetyloformamid, N,N-dwuetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dwumetylu, toluen i ksylan. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Przy użyciu Ν,Ν-dwumatyloformamidu jako rozpuszczalnika, korzystnym środkiem wiążącym kwas jest węglan potasowy, ale można też stosować i inna, nieorganiczna lub organiczne środki wlążące kwas, np. węglan sodowy, wodorki lub alkoholany metali alkalicznych, trzeciorzędowa aminy, takie jak pirydyna, trójetyloamina 1 N-metylomorfolina. Produkty wyosobnia się znanymi metodami, np. przez rozcieńczenie wodą lub wodnym roztworem kwasu i odsączenie osadu. Na ogół otrzymuje się mieszaninę izomerów 2-aralkilowych i 1-aralkilowych. Izomery te rozdziela się wykorzystując ich różną rozpuszczalność.

Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibltowania 5-LO okraś* la się w próbie hodowli komórek, pozwalającej na określenia wpływu tych związków na metabolizm kwasu arachid onowego, a tym sanym ich zdolności do hamowania aktywności 5-10· Metodę tę podali Jaksohiok i inni, Prostaglandins 16, 733-748 /1978/. W tabeli 1 podano wartości ΙΟ^θ dla niektórych związków otrzymanych w przykładach.

Tabela 1

Nr przykładu	R¹	R⁴		5-LO IC50’ nM
III	ch₃	-ch₃co	^CH2-^g6^H5	3
IV	CH₃	-C₆H₅CO	ch₂-c₆h₅	3
VIII	ch₃	H	CH₂-4-CH₃OC₆H₄	11
ΙΣ	CH_?CTL·	H	ch₂-c₆h₅	18
VI	ch₃	H	ch₂-c₆h₅	22
X - 9*	ch₃	ch₃co	CH₂-/4-CH₃O/C₆H₄	1,5
X - 11*	CH₂CH₃	ch₃co	^C8^H17	1,1
X - 12*	CH₂CH₃	ch₃co	^C9^H19	1,3
X - 13*	CH₂CH₃	CH₃CO	°10^H21	4,5
	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂-4-CH₃C₆H₄	1,3
X - 18*	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂-3-CH₃C₆H₄	1,4
X - 17*	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂-2-CH₃C₆H₄	1,9
X - 19*	CH₂CH₃	CH₃CO	ch₂-4-ch₃oc₆h₄	1,4
X - 23*	n-Cyi?	ch₃co	CH₂-4-CH₃OC₆H₄	1,2
VII - *	CH₃	CH₃CO	^CH2^C6^H5	10

^x izomer 1 - benzylowy ^x numer związku w tabeli 2

149 788

Dzięki zdolności inhibitowania 5-LO, związki o wzorze 1 są skutecznymi środkami przy zapobieganiu i leczeniu schorzeń powodowanych przez skurcz skrzeli oraz schorzeń płuonych u ludzi. W tym celu, związki te podaje się doustnie, pozajelitowo lub miejscowo, przy czym można je podawać same, ale korzystnie stosuje się je w postaci preparatów zawierających dopuszczalny farmakologicznie nośnik i ewentualnie rozcieńczalniki, substancje zapachowe oraz inne dodatki, stosowane zwykle w preparatach leczniczyoh. Preparaty te mogą być stałe, półstałe lub ciekłe, np. w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszków, czopków, roztworów, eliksirów, syropów, zawiesin, kremów, past i środków do rozpylania. Postać preparatu dostosowuje się oczywiście do sposobu jego podawania. Preparaty te zawierają związki wytwarzane sposobem według wynalazku w ilości stanowiącej od około 0,5% do około 90% wagowych całości preparatu i można je podawać w dawkach pojedyńczych lub wielokrotnych. Na ogół, przy podawaniu doustnym stosuje się dzienne dawki od około 10 mg do około 1000 mg, ewentualnie podzielone na kilka dawek. Przy podawaniu pozajelitowym dzienne dawki wynoszą około 5 mg do 750 mg. Niekiedy wystara za ją dawki mniejsze od podawanych wyżej, a czasami można, bez powodowania ujemoyoh objawów ubocznych, stosować dawki większe od podanych, podzielone na kilka dawek mniejszych.

Przy wytwarzaniu tabletek do podawania doustnego, można jako rozcieńczalniki stosować np. cytrynian sodowy, węglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy, razem z różnymi substancjami ułatwiającymi rozdrabnianie, takimi jak skrobia, korzystnie ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy oraz pewne kompleksowe krzemiany, jak również substancje wiążące takie jak poliwinylopirolidon, saoharoza, żelatyna i żywica akacjowa· Można też stosować dodatek substancji zwiększających poślizg, takich jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. Stałe preparaty o podobnym składzie można wprowadzać do kapsułek z twardej żelatyny, ewentualnie stosując dodatek laktozy lub cukru mlecznego oraz wielkocząsteczkowych polietylenoglikoll· W wodnych zawiesinach lub eliksirach do podawania doustnego można oprócz czynnej substancji stosować różne substancje słodzące, zapachowe, barwiące i ewentualnie substancje ułatwiające wytwarzanie emulsji lub zawiesiny w rozcieńczalnikach, takich jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne mieszaniny tych rozcieńczalników.

Do podawania pozajelitowego stosuje się roztwory w oleju sezamowym, w oleju arachidowym lub w wodnym roztworze glikolu propylenowego, albo w wyjałowionych roztworach wodnych rozpuszczalnych w wodzie soli metali alkalicznych lub soli metali ziem alkalicznych, podanych wyżej. Takie wodne roztwory mogą być w razie potrzeby buforowane i ciekły rozpuszczalnik powinien być uprzednio uczyniony izotonicznym, przez dodanie solanki lub glikozy. Roztwory takie nadają się do podawania dożylnego, domięśniowego lub podskórnego. Środki do podawania miejscowego mogą też mieć postać kremów, maści, galaretek, past itp. Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym przykłady XI-XV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. Półwodzian 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-3-/terazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny. Mieszaninę 11,8 g 1,1-dwutlenku 3-cyjano-4-hydroksy-2-metylo-1,2-benzotiazyny, 3,9 g azydku sodowego i 3,2 g chlorku amonowego w 100 ml dwumetyloformamidu utrzymuje się w temperaturze 6O-7O°C, w atmosferze azotu, w ciągu 12 godzin, po czym wlewa mieszając do 400 ml wody zawierającej 30 ml 5 n HCl i 100 g lodu i miesza· Wytrącony stały osad odsącza się, otrzymując podany w tytule związek w postaci produktu o barwie białawej, z wydajnością wynoszącą 85% wydajności teoretycznej. W celu oczyszczenia, 3,53 g surowego produktu rozpuszcza się w 400 ml 0,5 n NaOH, dodaje 1,0 g aktywowanego węgla 1 zakwasza ZoHCl do wartości pH 2. Wydajność procesu oczyszczania wynosi 90% wydajności teoretycznej.

Temperatura topnienia: 227°C /objawy rozkładu/

IR /KBr/s 161O, 1570, 1345, 1335, 1180 cm¹

MMR /aceton dg/: 83,06 /e,3H,N-CH₃/, 7,7-8,4 /m/

Widmo masowe /EJ/: m/e 279 /M/ 215 /M-SOg/, 186 /Id-SO^/

Analiza. Obliczono dla wzoru C^gH^N^O^S. 1/2 ^0.

149 788 «Ο «Η % N obliczono: 41,66 3,50 24,29 znaleziono: 41,63 3,46 23,94

W analogiczny sposób, z produktów wyjściowych otrzymanych sposobami podanymi w przykładach XIV i XV wytwarza się następujące związki pośrednie:

a/ 1,1 dwutlenek 2-etylo-4-hydroksy-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazynę, z wydajnością wynoszącą 86% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia 214°C·

IR /KBr/ 1615, 1570, 1340, 1173 cm^-1

RUR /aceton d_g/ 0,79 /t,3H/, 3,58 /q,2H/, 7,8-8,4 /m/;

b/ 1,1-dwutlenek 4-nydroksy-2-/2-metoksyetoksymetylo/-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-be nzo, tiazyny, z wydajnością wynoszącą 71,2%, temperatura topnienia /z acetonu/ 180-181°C IR /KBr/ 161O, 1565, 1350, 1185 cm^-1

NMR /CDCl-j/ 3,82 /a,3H/, 3,8-4,3 /m,4H/, 4,96 /W,3H/, 7,6-8,4 /m/;

c/ 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-/n-propylo/-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny, tempe ratura topnienia: 181-183°C

IR /KBr/ 1610, 1550, 1340, 1180 cm^-1

NMR /DMSO-dg/: 0,52 /t,J = Hz,3H/, 1,05 /b,2H/, 3,56 /t,J = 7HZ, 2H/, 7,5-8,5 /m,4H/; d/ 1,1-dwutle nek 4-hydroksy-2-izopropylo-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny, temperatura topnienia: 220-222°C,

IR /KBr/: 1620, 1575, 1330, 1180 cm^-1

NMR /DMSO-dg/: 0,96 /d,J = 7HZ, 6H/, 4,00 /m,1H/, 7,6-8,4 /m,4H/.

Przykład II. 1,1-dwutlenek 4-acetoksy-2-metylo-3-/2-acetylotetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny. 2,75 g związku podanego w tytule przykładu I miesza się ze środkiem acylującym w ciągu 16 godzin, po czym odsącza krystaliczny osad, przemywa go eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,35 g podanej wyżej pochodnej dwuacetylo wej. Przesącz odparowuje się w temperaturze 40°C i pozostałość rozciera z dwuchloroetanem, otrzymując jeszcze 0,75 g produktu, to jest łączna wydajność wynosi 89 wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 164°C /objawy rozkł8du/.

IR /KBr/: 1800, 1770, 1350, 1170 cm^-1

NMR /DMSO-dg/: 1,94 /b,3H, O-COCH?/, 2,50 /e,3H, N-COCH-j/, 3,08 /s,3H, N-CH-j/,

7,8-8,2 /m/

widmo masowe /EJ/: Analiza. Obliczono	m/a 293 /M-C₂H₂0-N₂/, 229 /293-S0₂/. dla wzoru C^H^N^O^S.	% N
< C	% H
obliczono:	46,28	3,61	19,28
znaleziono:	46,37	3,55	19,03

Przykład III. 1,1-dwutlenek 4-acetoksy-3-/2-benzylotetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-benzotiazyny.

a/ 1,1-dwutlenek 3-/2-benzylotetrazol-5-ilo/-4-hydroksy-2-metylo-1,2 benzotiazyny.

Do mieszaniny 2,88 g półwodzianu 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny i 0,69 g węglanu potasowego w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje się 1,80 g bromku benzylu i miesza w ciągu 16 godzin, po czym wlewa do 75 ml 0,15 n HC1, odsącza wytrącony osad i przemywa go wodą, a następnie n-heksanem, otrzymując 3,59 g surowego produktu, z którego po prze krystalizowaniu z toluenem otrzymuje się 2,81 g /74,4% wydajności teoretycznej/ czystego produktu, w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: 135-136°C.

IR /KBr/: 1620, 161O, 1340, 1180 cm^-1

NMR /CDClj/: 3,09 /s,3H/, 5,80 /a, 2H/, 7,48 /a,5H/, 7,6-8,4 /m/.

Analiza. Obliczono dla wzoru C^H^N^O^S.

	% c	% H	% N
obliczono:	55,27	4,09	18,96
znaleziono:	55,16	4,16	18,77

149 788 b/ Acylowanie związku /a/. Mieszaninę 0,30 g związku /a/ i 5 ml bezwodnika octowego utrzymuje się w stenie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość, która zestala się po dodaniu n-heksanu. Oddziela się n-heksan przez dekantację, przekrystalizowuje osad z toluenu, odsącza i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,275 g /90,5% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule.

Temperatura topnienia: 173°C

IR /KBr/: 1780, 1350 cm^-1

NUR /CDClj/: 2,34 /a,3H/, 3,22 /a,3H/, 5,85 /a,2H/, 7,3-8,1 /m/.

Analiza. Obliczono dla wzoru ^C-|9^H-|9^N5°4^S·

	% c	% H	% N
obliczono:	55,46	4,17	17,02
znaleziono:	55,71	4,20	17,04

Przykład IV. 1,1-dwutlenek 4-benzoiloksy-3-/2-benzylotetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-benzotiazyny. Mieszaninę 0,6 g produktu z przykładu III /a/ i 1,20 g bezwodnika benzoesowego w 20 ml ksylenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin, po czym odparowuje 1 oleistą pozostałość rozpuszcza w 50 ml dwuchlorometanu i przemywa 20% roztworem wodnym NaOH dla usunięcia związku wyjściowego. Organiczny roztwór płucze się następnie wodą, suszy nad ^£80^ i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu, otrzymując 0,587 g /83,1% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule.

Temperatura topnienia: 186-187°C

IR /KBr/: 1760, 1350 cm^-1

NMR /CDCl^/: 3,29 /s,3H/, 5,62 /s,2H/, 7,0-8,5 /m/.

Obliczono dla wzoru ^C24^H19^N5°4^B·

	* c	% H	% N
obliczono:	60,87	4,04	14,79
znaleziono:	61,00	3,94	14,82

Przykład V. 1,1-dwutlenek- 4-hydroksy-3-2^2-benzylo/-tetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-benzotiazyny oraz izomer 1-benzylowy tego związku. Zawiesinę 20 g półwodzianu

1,1-dwutlenku 4-hydrokgy-2-metylo-3-/tetrszol-5-ilo/-2H-1,2-benzotiazyny w 400 nl toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną z aparatem Desn-Starka aż do całkowitego usunięcia wody, po czym dodaje się 35,4 ml tlenku bis /trój-n-butylocyny/ i utrzymuje w stanie wrzenie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i do klarownej mieszaniny reakcyjnej dodaje 8,67 ml bromku benzylu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość o konsystencji dwufazowego oleju płucze się 4 porcjami po 200 ml n-heksanu, otrzymując 32,5 g stałego produktu o ciemnej barwie. Produkt ten rozpuszcza się w 62 ml kwasu trójfluorooctowego, chłodzi roEtwór do temperatury 0°0 i dodaje 156 ml metanolu, powodując powstanie osadu /15,64 g/, stanowiącego mieszaninę 1,1-dwutlenku 4-hydr oksy-3-^ “benzyl o/-tetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-benzotiazyny i izomeru 2-benzylowego tego związku, w której wagowy stosunek izomeru 1-benzylowego do 2-benzylowego wynosi 1:0,3·

Przykła d VI. 1,1 -dwutle nek 4-hydrokay-3-₂/'/2-be nzylo/-te trazol-5-ilo/-2-metylo-ί,2-benotiazyny i jego izomer 1-benzylowy. Do roztworu 1,0 g półwodzianu 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-3-/tetrazol-5-ilo/-2H-1,2-benzotiazyny i 4,32 g węglanu potasowego w 63 ml Ν,Ν-dwumetyloformamidu dodaje się 7,81 ml bromku benzylu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym wlewa, mieszając, do 500 ml 2 n HCl. Otrzymany stały osad odsącza się, przenywa 100 ml wody i 50 ml eteru naftowego i wilgotny produkt przekrystalizowuje z 150 ml toluenu, otrzymując 16,70 g 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-3-/~/2-benzyIo/-tetrazol-5-ilOy7-2-metylo-1,2-benzotiazyny· Ług pokrystaliczny, zawierający jeszcze ten związeK oraz jego izomer 1-benrylowy, odparowuje się, otrzymująo 6,03 g oleistej pozostałości. Do produktu tego dodaje się 30 ml bezwodnika octowego

149 788 i utrzymuje w temperaturze 110°G w ciągu 1,5 godziny, po czym odparowuje i pozostałość przekrystalizowuje z 30 ml toluenu, otrzymując 1,31 g 1,1-dwutlenku 4-acetoksy-3-_i/”/2-benzylo/-tetrazol-5-il£/-2-metylo-1,2-benzotiazyny. Ług pokrystaliczny zatęża się i lepką pozostałość oleistą rozcieńcza 10 ml toluenu i poddaje krystalizacji z zaszczepieniem. Krystaliczny osad odsącza się i przekrystalizowuje z 24 ml toluenu, otrzymując 0,602 g 1,1-dwutlenku 4-acetoksy-y/1 -benzylo/-tetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-be nzotiazyny.

Temperatura topnienia: 83-85°C

IR /KBr/: 1780 /OCGH^/, 1350, 1180 cm¹

NMR /CDC1₃/: 2,20 /2,3H,DAc/, 2,51 /s,3H, N-CH^/, 5,80 /s,2H,CH₂Ar/, 7,1-8,2 /m,9H, Ar-H/.

Analiza· Obliczono dla wzoru ^C19^H19^N5°4^S·

	% c	% H	% N
obliczono:	55,46	4,17	17,02
znaleziono:	55,08	4,15	16,90

Przykład VII. 1,1-dwutlenek 4-acetoksy-3-/”/l-benzylo/-tetrazol-5-ilo/-2-metylo-1,2-benzot iazyny. Mieszaninę izomeru 1-benzylowego z przykładu V i 100 ml bezwodnika octowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodaje 65 ml toluenu· Otrzymuje się 5,52 krystalicznego produktu podanego w tytule, identycznego z produktem z przykładu VI· Wydajność tej reakcji wynosi 76% wydajności teoretycznej, a łączna wydajność, w odniesieniu do produktu wyjściowego, stosowanego w przykładzie V, wynosi 20% wydajności teoretycznej.

Przykład VIII. 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-3-/” /2-/4-metoksybenzylo/-/tetrazol-5-ilo_/-2-metylo-1,2-benzotiazyny. Do mieszaniny 2,88 mg /10 milimoli/ pćłwodzianu 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazy ny, 0,69 g węglanu potasowego 1 0,5 g jodku sodowego w 10 ml Μ,Ν-dwumetyloformamidu dodaje się 1,72 g chlorku 4-metoksybenzylcwego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin· Następnie, mieszaninę wlewa się, mieszając, do 200 ml wody, odsącza wytworzony osad i suszy go pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3»44 g produktu, będącego mieszaniną podaną w tytule i jego 1-izomeru. Po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się związek podany w tytule·

Temperatura topnienia: 178-181°C

IR /KBr/: 161O, 1520, 1345, 1250, 1180 cm^-1

NMR /CDCl^/s 3,08 /s,3H,N-CH₃/, 3,83 /a,3H,0CH.j/, 5,79 /s,2H,-CH₂Ar/, 6,8-8,3 /m, Ar-H/, 10,34 /a,1H, -OH/.

Analiza· Obliczono dla wzoru ^C18^H17^W5°4^S' % 0

55,76

55,92

1/2 toluenu.

% H 4,49 4,55 % N

16,76

17,15

Obliczono: znaleziono:

Przykład IX. 1,1-dwutlenek 3-/”/2-benzylo/-tetrazol-5-ilo _/-2-etylo-4-hydroksy-1,2-benzot iazyny. Mieszaninę 0,5 g 1,1-dwutlenku 2-etylo-4-hydroksy-3-/tetrazol-5-ilo/-1,2-benzotiazyny, 0,120 g węglanu potasowego i 0,21 ml bromku benzylu w dwumetyloformamidzie miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym wlewa do 30 ml wody, odsącza otrzymany osad, przemywa go wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymuje się 0,63 g surowego produktu, z którego po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się 0,457 g /70% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule. Temperatura topnienia: 192-193°C

IR /KBr/: 1515, 1340, 1.175 cm¹

NMR /CDClj/: 0,82 /t,7HB,3H/, 3,76 /q,7HB,2H/, 5,85 /s,2H/, 7,46 /s.CgHę/, 7,2-8,25 /m/.

Przykład X. Postępując sposobami podanymi w przykładaoh wymienionych w tabeli 2 i stosująo odpowiednie składniki reakcji, wytwarza się związki o wzorze 1, w którym

149 788

R¹, i R^ mają znaczenie podane również w tej tabeli. W tabeli 2 podano także temperatury topnienia poszczególnych związków.

Tabela 2

Numer związku	R¹	. R⁴	R⁵	Numer przykładu	Tenęeratura topnienia C
1	2	3 . j	4 ,	5	6
1	ch₃	H	CH₃	Ilia	228-232
2	CH₃	H	CH₂GH = CH₂	Ilia	156-159
3	ch₃	H	CH₂C/CH₃/=CH₂	Ilia	164-166
4	CH₃	H	GH₂CH=CHC₆H₅	Ilia	192-194
5	CH₃	H	^CH2^CH2^C6^H5	Ilia	172-175
6	CH₃	H	ch₂/ch₂/₂c₆h₅	Ilia	159,5-162
7	ch₃	H	4-/N0₂/C₆H₄	Ilia	212-214
8	CH₃	CICHgGO	CICHjCO	III	120 /rozkład/
9	gh₃	ch₃go	CH₂/4-/CH₃0/C₆H₄/	III	175
10	CH₂CH₃	H	ch₂c₆h₅	Ilia	192-193
11	ch₂ch₃	ch₃ co	/OH₂/₇CH₃	III	81,5-82
12	CH₂CH₃	GH₃CO	/CH₂/gCH₃	III	69,5
13	ch₂ch₃	CH₃CO	/CH₂/₉OH₃	III	68,5-69
14	CH₂GH₃	CH₃CO	/CH/ioCI^	III	72
15	CH₂CH₃	CH₃GO	/CH^CHj	III	72,5
16	GH₂CH₃	CH₃GO	/CH₂/₁₃CH₃	III	68
17	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂/2-CH₃C₆H₄Z	III	186-187
18	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂/3-CH₃C₆H₄/	III	168,5
19	CH₂CH₃	CH₃CO	CH₂/4-/CH₃0/CgH₄/	III	157-158
20	CH₂CH₃	C₆H₅CO	CH₂/2,CH₃C₆H₄/	IV	168-169
21	CH₂GH₃	C₆H₅CO	CH₂/3-GH₃C₆H₄/	IV	122-125
22	CH₂CH₃	c₆h₅co	CH₂/4-CH₃CgH₄/	IV	135,5-136
23	CH₂CH₂GH.	CH-jCO	ch₂/4-/ch₃o/c₆h₄/	¹¹¹	115-116

Przykła d ΣΙ. o-Karbometoksy-N-cyjanome tylobenzenosulf omamid. Do zawiesiny 276 g N-cyjanometylosacharyny w 1000 ml metanolu wkrapla się w temperaturze 5-10°C, w ciągu 30 minut, 145 ml 28% metanolanu sodowego i miesza w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym utrzymując temperaturę 10-15°0, wkrapla się około 230 ml HCl. Wytworzone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 50°C, w ciągu 16 godzin. Otrzymuje się 264 g /78,7% wydajności teoretycz nej/ o-karbome toksy-N-cyjanome tylobenzenosulf onamidu.

Temperatura topnienia: 110°C

IR /CHCl^/: 1710, 1170 cm¹

NMR /CDCl^/j 4,05 /e,3H/, 4,10 /d,J»7He,2H/, 6,90 /t,J=7Hz, 1H/, 7,6-8,4 /m/.

Przykład ΣΙΙ. o-Karbometoksy-N-oyja nome ty lo-N-me tylobe nze noaulfonamid.

Do mieszaniny 116 g o-karbometoksy-N-cyjanometylobenzenosulfonamidu i 16,8 g wodorotlen ku sodowego w 80 ml wody i 400 ml acetonu dodaje się w temperaturze 20-25°C 28 ml jodku metylu, po czym miesza się w temperaturze 20°0 w olągu 3 godzin i następnie odparowuje. Do oleistej, lepkiej pozostałości dodaje się 400 ml i mieszaninę ekstrahuje dwuchlorometanem· Wyciąg płucze się wodą, suszy nad Na₂SO^ 1 odparowuje, otrzymując jako pozosta łośó o konsystencji lepkiego oleju 108,2 g /88% wydajnośol teoretycznej/ związku podane go w tytule.

IR /CHC1₃/: 1730, 1355, 1290, 1165 om¹

NMR /CDClj/s 83,02 /s,3H,N-CH₃/, 4,00 /s,3H,OCH₃/, 4,34 /s,2H, -CHg-CN/, 7,5-8,2 /m,4H/

149 788

Przyk ła d XIII. 1,1-Dwutlenek 3-cyjano-4-hydroksy-2_Tmetylo-1,2-benzotiazyny. Do roztworu 100 g o-karbometoksy-N-cyjanometylo-N-metylobe nzenosulf onąmidu w 600 ml toluenu dodaje się przy silnym mieszaniu 23 ml 28% roztworu metanolanu sodowego w metanolu. Po upływie 2 godzin odparowuje się rozpuszczalnik do objętości około 400 ml, po czym dodaje się 800 ml wody, aby rozpuścić żywicowaty produkt. Roztwór zakwasza się 6n kwasem solnym do wartości pH około 2, granuluje wytworzony krystaliczny produkt w ciągu 1 godziny, po czym odsącza, przemywa osad wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 77,2 g /81,1% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule. Produkt ten oczyszcza się rozpuszczając 3,3 g w surowego produktu w izopropenolu i z roztworu wytrąca się czysty produkt przez wkraplanie 35 ml wody. Wydajność czystego produktu wynosi 75% wydajności teoretycznej.

Temperatura topnienia: 157,0-158,0°C

IR /KBr/s 2220 /CH/, 1350, 1190 /SOg/ cm^-1

NMR /CDCl-j/s 3,23 /s,3H, N-CH-j/, 7,6-B,4 /m,4H/, widmo masowe /EJ/: m/e 235 /M/, 172 /M-SO₂/

Analiza. Obliczono dla wzoru

	* c	* H	% N
obliczono:	50,84	3,41	11,86
znaleziono:	50,84	3,48	11,69

Przykład XIV. 1,1-Dwutlenek 3-cyjano-2-etylo-4-hydroksy-1,2-benzotiazyny· Mieszaninę 6,25 g /0,025 mola/ o-karbometoksy-N-cyjanometylobenzenosulfonamidu, 2 ml jodku etylu i 7,73 g węglanu potasowego w 30 ml dwumetyloformamldu miesza eię w pokojowej temperaturze w ciągu 48 godzin i w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę wlewa się do 50 ml wody 1 ekstrahuje dwuohlorometanem. Wyciąg płucze się wodą, suszy nad Na₂S0^, odparowuje i oleistą pozostałość /6,69 g/ rozpuszcza się w 33 ml toluenu, dodaje 4,6 ml 28% metanolanu sodowego w metanolu i miesza w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się, do oleistej, lepkiej pozostałości dodaje 50 ml wody i zakwasza 6 n kwasem solnym do wartości pH 2. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą 1 suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,83 g bezbarwnych kryształów. Po prze krystalizowaniu z dwuchlorometanu otrzymuje się 4,215 g /67,4% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule, w postaci bezbarwnych, iglastych kryształów.

Temperatura topnienia: 157°C

IR /KBr/s 2310, 1360, 11Θ0 cm^-1

NMR /aceton dg/s 0,96 /t,J=7Hb,3H/, 3,65 /q,J=7,2H/, 7,8-9,2 /m,4H/.

W analogiczny sposób, lecz stosując zamiast jodku etylu jodek n-propylu lub jodek izopropylu, wytwarza się niżej podane Ewiązki:

1,1-dwutlenek 3-cyjano-2-n-propylo-4-hydroksy-1,2-benzotiazyny ;

Temperatura topnienia: produkt oleisty

IR /CHCl-j/s 23,10, 1360, 1180 cm^-1

NMR /CDC1₃/s 0,77 /t,J.7Hb,3H/, 1,48 /heke,J=7Hz,2H/, 0,57 /t,J=7Hb,2H/, 7,5-e,2 /m,4H/ oraz

1,1-dwutlenek 3-cyjano-2-izopropylο-4-hydroksy-1,2-benzotiazyny;

temperatura topnienia: 149-153°C ·

IR /KBr/s 2240, 1350, 1185 cm^-1

NMR /CDC1₃/s 1,16 /<3,J=7Hb,6H/, 4,37 /pent.J=7Hb, 1H/, 7,5-8,3 /m,4H/.

Przykład XV. 1,1-dwutlenek 3-cyjano-4-hydroksy-2-/2-metoksyetoksymetylo/-1,2-benzotiazyny. Do roztworu 6,25 g o-karbometoksy-N-cyjanometylobenzenosulfonamidu w 50 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 5-10°C 2,5 g trójetyloaminy i następnie 3,12 g chlorku /i -metoksyetoksymetylu, po czym miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, płucze mieszaninę wodą, suszy nad Na₂SO^ i odparowuje. Do oleistej pozostałości dodaje się 33 ml toluenu i następnie 4,6 ml 28% metanolanu sodowego w metanolu i miesza dalej w pokojowej ten^eraturze w ciągu 16 godzin. Otrzymaną mieszaninę

149 788 ekstrahuje się 50 ml wody, wodny wyciąg zakwasza 6n HCl do wartości pH 2 i ekstrahuje dwuchlorometenem. Organiczny wyciąg płuoze się wodą, suszy nad Na₂S0^ i odparowuje. Oleistą, lepką pozostałość chromatografu je aię na 100 g SiO₂, eluując mieszaniną CH₂-C1₂ i CH^OH w stosunku 4:1. Otrzymuje się podany w tytule związek o konsystencji lepkiego oleju.

IR /CHCl^/i 2220, 1360, 1185 cm^-1

NMR /COC1₃/: 3,23 /s,3H/, 3,1-3,7 /m,4H/, 5,1 /s,3H/, 7,5-6,2 /m/.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, R^ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o 2-15 atomach węgla, chloroalkilokarbonylową lub grupę benzoilową, a R^ oznacza grupę cykloalkilokarbonylową, alkilokarbonylową lub chloroalkilokarbonylową albo R oznaoza grupę benzylową, ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą metylową, nitrową lub metoksylową, grupę alkeny Iową, fenyloalke nylową, fenyloetylową lub grupę alkilową o 1-15 atomach węgla, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę cykloalkilokarbonylową, alkilokarbonylową lub chloroalkilokarbonylową, a R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, acyluje się związek o wzorze 2, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, z z 4 5 a w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru a R oznacza grupę benzylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą metylową, nitrową lub metoksylową, grupę alkenylową, fenyloalkenylową, fenyloetylową lub grupę alkilową o 1-15 atomach węgla, alkiluje się lub aralkiluje się związek o wzorze 2, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie acyluje się związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru.

Schemat

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 1500 zł