PL149169B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1,2-benzothiasine - Google Patents

Description

POLSKA	OPIS PATENTOWY	149169
RZECZPOSPOLITA LUDOWA
	Patent dodatkowy do patentu nr -		CZY Ί lLNIA
|||||	Zgłoszono: θθ θ4 16 /Ρ. 25β9β6£		Urzędu Pαila1rwlrr hfeMtj Iww.1*·· ··
	Pierwszeństwo: 85 04 16 Japonia	Int. Cl.4 C07D 417/04
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 03 31
PRL	Opis patentowy opublikowano: 1990 03 31

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon /Republika Panamy/ i Bruksela /Belgia/

SPOSÓB WYTWAAZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1,2-BENZOTIAZYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2-benzotiazyny, a w szczególności podstawionych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy i 4-acyloksy-2H--,2benzooiazyny, mających w pozycj i 3 podstawioną w pozycji 2 grupę 1,3,4-oksadiazol-5ioową. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazuję selekt^ne działania inhibitujące S-liooksygenezę /5-LO/· Kwas arachddonowy jest biologCcnnym prekursorem grupy endogennych melabbOitów, zwanych leukotrienami. Melabbrity te powstają na skutek działa nia arachidonienu lppoksygenaz i powoduję reakcje alergiczne· Na przykład, 5-lppoksygenaza katalizuje utlen lanie kwasu arachironowegr w pozycCi C-5, co stanowi pierwszy etap w biosyntezie reagujęcej substβπcji powooującej anafilaksję /SZS-A/, mianowwcie środka zwężajęcego oskrzela, który jek się uważa, irwoduje astmę uczuleniowę u ludzi·

Aczkolwiek odkrycie przeciwzapalθπrowegr działania 1,2-benzotiazyn sirwodowsłr intensywne badanie tych zwięzków, a zwłaszcza 1,1-dwuteenków tych pochodnych, które Jako podstawnik w pożyci 3 mmję podstawiony karbonamid, nikt dotychczas nie przeprowadził syntezy 1,2-benzotiazyn, majęcych w pozycCi 3 grupę heterocykllcznę, ani też nie ujawniono stosowania pochodnych 1,2-benzotiazyny jaiko inhibiooóów S-lpooksygenazy· lHeaanjry znanych Jest kikka typów związków o różnej budowie, inh^^uj^ych 5-LO, a mianowwcCe:

2,3,5-trójmetylo-6/12-hyUroksy-5,10-dodekaαuly/ί,4beecoochinrn /ΑΑ861/ i jego analogi, Yoshimoto i inna.· Biochim. et Biophys· 713, 470-473 /1982/, pochodne 5,6-metanoleukatrienu, w tym KCN-TTE-6172 i kwas nonaadeatriino-4,7,lO-karboksylowy-l /ETYA/, 3-amino-l* /m-trójljrorometγlo/-fennlo-2-piΓazolina /BA 755^, Krithrthsra i inni, FEBS Letters, 143, 13-16 /1982/, 1-fenylo-3-iiΓacrlUdon /Phenidme/, Carty i inni. Prostaglandins, 19, 671-679 /1980/, 6,9-iiroroprottjcyklina /U-60251/, Bach i in®, Prostaglandins, 23,

149 169

149 169

759-771 /1982/ oraz tetrazolowe, acylohydroksyloarninowe, hydroksymetyloketonowe i amidowe pochodne nienasyconych kwasów tłuszczowych pokrywanych kwasowi arachddonowemu, europejski opis patentowy nr 104466. Ogólne znaczenie, jakie w medycynie ma 9kurcz oskrzel-i oraz choroby płuc, stwarza potrzebę wynnlezienia selektywnych i skutecznych inhibiooóów 5-LC, aby można było zapobiegać, a przynajmniej ograniczać powytayanij SRS-A u ludzi i tym samym ograniczać uczuleniowe reakcje astmatyczne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się inhibitory 5-LO w postaci związków o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę alk^o^^ę o 1-8 atomach węgla lub grupę o wzorze -/CH₂/^m-0-/CH₂/_n0FĄ w którym min oznaczaję liczby całkowite 1-4, a R® oznacza grupę alkiowwę o ^{1 6} atomac^h węgla, ^R& oznacza atom wodoru, ^gru^pę lⁱkltoi^dow^ę o 2-15 atomach wę^gla^{, g}ru^pę a]^kanoi.^^w/ę o 2-15 atomach węgga, grupę cykloalkidokarOonyOoyą o 3-8 atomach węgla w rodniku cykloalkiowwym, grupę benzoilowę ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę tr^óJf^udodmmn^tylowę, meblową, nitdoy^{ą l}ub meeoksylową, a R^{3 oznacza grupę} ^kio^ą ^zawi^erającą 1-15 atomów węgla, cykloalkiOywą o 3-8 atomach węgla, fenylową, ewerKualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą trójiUdOdomntylową, metylową lub mejoksyidwę.

Korz^ys^tne właśc^ości mmją związki o wzorze 1, którym R¹ oznacza ^gru^pę a^i^wą o

1- 4 atomach węgla lub grupę met^l^^^^toksy^^eylową, R^ oznacza atom wodoru, grupę alkandidoyą o

2- 15 atomach węgla, grupę benzożlową, cykloheksylokarbonylową lub mmeoksybennoolową a R oznacza grupę al^owNą o 7-15 atomach węgla, fenylową, meeoksyfenylową, toUow^^ą lub cykloheksylową. Szczególnie silne i selektywne działanie inhibitujące 5-LO wykazują związki o wzorze 1, w którym R* oznacza grupę al^owNą o 1-3 atomach węgla, R oznacza grupę benzoilowę, cykloheksyidklΓbonyloyą lub acetylową, a R oznacza grupę alkiowwą o 9-11 atomach węgla, fenylową, meoks^yfen^ową ^lu^b ^H^wą. NajIcorzystniejsze wł^ci-wości mają zwitki o wzorze 1, w ^kt^órym R¹ oznacza grupę etylową, r2 oznacza grupę acetylową, cykidhnkayldkaΓbonyloyą lub benzoilowę, a r2 oznacza grupę alk^wną o 7-11 atomach węgla, fenylową lub tolioową.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 1,2-benzotiazyny o wzorze 1, 12 3 w którym R , R i R maaą wyżej podane znaczenie, polega na poddaniu związku o wzorze 6, w którym r4 oznacza atom wodoru, grupę aikatdidową o 2-15 atomach węgla, grupę benzolową, ewen^e^ie podstawioną w pierścieniu atomem fluoru, chloru, bromu lub Jodu, grupą trójfUdodomntylową, mmey^wą, nitn^w^ą me ^ksylową, ^r5 oznacza ^grup^ę a^lkato^idoyą o 2-16 atomach węgla, ^gru^pę cykidllkldolaΓdonydową o 3-8 atomach węgla w rodniku cykloalkiowwym, grupę benzoilowę, ewen^alnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą tΓÓjiUdOdometylową, mmeylową, ^t™^ ^lub rne^ksyl^ą, a ^R* ma wyżej po^ne znaczenie, rozkła^wi termicznemu, a w prz^ypa^dku Wtt^yaΓzaⁿi^{a zwi}ą^{zku o} ^or^ 1, ^w którym ^r2 oznacza atom wodoru, otrzyman^y zwⁱąze^k o wzorze 1, o

w którym Rma wyżej podane znaczenie, lecz inne niż atom wodoru, związek taki poddaje się alkalicznej hydyodizin, lub w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym r2 m wyżej *>

podane znaczenie, lecz inne niż atom wodoru, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje się działaniu środka acylującego. Rozkład termiczny prowadzi się korzystnie w temperaturze 80 - 150°C.

Cały proces wytwarzania związku o wzorze 1 z N-cyjanomaeylosacharyny, to jest z

1,1-dwutlenku £ 2-cyjanommtyCodl,2-benzizotiazdl-/2H/-otu-3 ] polega na sakwęnnji reakcji, których przebieg przedstawia w skróceniu schemat podany na rysunku· We wzorach występujących w tym schemacie Rl, r2, r3, r4 1 r5 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom jodu, chloru lub bromu. W pi^w^^^^m etapie procesu, N-cyjatometyloeacharynę o wzorze 2 przeprowadza się w J-karbalOoksy-NJcyjnooBetydobθnzθtdsuldonamly o wzorze 3 przez rozszczepienie cykl.Ccznego lmidu na drodze reakcCi alkanalanu o 1-4 atomach węgla w alkanolu o 1-4 atomach węgla Jako rozpuszczalniku· Reakcję tę prowadzi się najkorzystniej przy użyciu menenolatu sodowego i mθnanolu·

Na ogół, molowy stosunek cyklicznego lmidu do alkatdlanu mmealu alkalCzmego wynosi od około 1:1,5 do około 1:0,5. Molowy stosunek tych reagentów nie ma decydującego znaczenia, ale korzystnie wynosi on od około 1:1,1 do około 1:0,5. Oako rozpuszcczlnik, niezależnie od rodzaju użytego aikanolanu, przeważnie stosuje się m©nθnod· Reakcję tę prowadzi się w temperaturze niższej od temperatury pokodowyn, korzystnie w temperaturze wynoszącej około 5 - 10°C, aby ograniczyć reakcje uboczne. Otrzymany związek o wzorze 3 wyosobnia się przez zobc^oętnianie mieszaniny

149 169 reakcyjnej, korzystnie w teaperaturze niższej od pokojowej, np· ^noszącej 10 - 15°, po czyn oddziela się wytworzony osad·

Drugi etap procesu obejmje alkioowanle zwięzku o wzorze 3 za pomocę odpowWedniego ha^log^{enku o w}zor^{ze r1}-X, ^{w kt}óryro · r1 1. ^χ maj wyżej ^po^dane znaczenie, w obecności śro^dka więżącego kwas i w środowisku obojętnego rozpuszczalnika· Przeważnie, reagenty miesza się w st:osun^ku stechomet: rycznym ^lu^b zh^nnym do stec^hionetr^yczne^go, w tempe raturze olcoło 5 - 25°C· Odpoweednimi rozpuszczalnikami sę to, które nie reaguję ze związkami wyjściowymi i/albo z produktami tak, le mooloby to zmniejszyć wydajność reakcji· Przykładami takich rozpuszczalników sę aceton, ' woda, N,N-dwummeyloformamid, chlorek met^^Lenu, chloroform i ich mieszaniny· Rodzaj środka więżęcego kwas zależy w pewnej mierze od użytego rozpuszczalnika· W celu najlepszego usunięcia ubocznych produkt:ów z środowiska resk^l, korzystnie jest stosować taki środek więżący kwas, który jest rozpuszczalny w użytym rozpuszczalniku· Można jednak stosować i takie środki więżęce kwas, które sę nierozpuszczalne w danym rozpuszczalniku· W przypadku niewodnego układu rozpuszczalników, jako środki więżęce kwas korzystnie stosuje się trzecoorędoowe am^^, takie jak trójetyOoaminl, pirydyna, N-mejylomrjfooina, N-etylopiperydyna i N,Nώ^emmyl^^on^^l^ na· W przypadku układów wodnych można stosować podane wyżej zasady, a także zasady nieorganiczne, takie jak woddocolenki i węglany met^H alkalccznych· Zasady nieorganiczne można oczywiście stosować również w przypadku rozpuszczalników niewodnych· Na przykład, podane wyżej zasady nieorganiczne można stosować jako środki więżęce kwas w środowisku N,Ν-deuretyjfjoiBiθmidJ jako rozpuszczalnika·

Zwięzki o wzorze 3 lub ich pochodne N-podstawione można w razie potrzeby wyosobniać znanymi miodami, albo można je bezpośrednio, przeprowadzać w związki o wzorze 4· Przeważnie przed cyklizację dla wytworzenia zwięzku o wzorze 4, korzystnie jest jednak stosować co najmniej stężony roztwór zwięzku o wzorze 3·

Cykkizację związków o , wzorze 3 lub ich pochodnych podstawionych przy atomie azotu prowadzi się łatwo, za pomocę alkoholanu mealu alka^^nego o 1-4 atomach węgla i ι^ι^Ιο o 1-4 atomach węgla, zwłaszcza metanolmu sodowego lub potasowego i ^^^a^^lu w rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen, benzen, ksylen i n-heksan, w temperaturze zbliżonej do pokojowej· Wytworzone związki o wzorze 4 wyosobnia się znanymi miodami przez stężanie mieszaniny poreakcyjnee, dodawanie wody do ^ποθη^^υ i rakealsaniθ. Jeżeei produkt wytrąca się, to odsącza się go, a jeżeli jest rozpuszczalny, to ekstrahuje się go odpowiednim rozpuβzaliikier, nie mieszajęcym się z wodą· Można też nie stosować stężania i ekstrahować mieszaninę wodą a następnie zakwaszać wyciąg·

Zwięzki o wzorze 4 przeprowadza się w pochodne tetrlzol-5-ijewe o wzorze 5 na drodze rea^ci z Jonem azydkowym w obecności add^c^^^jnej soli amoniowej lub aminowej z kwasem, źródła jonu azydkowego mogą być różne, ale należy stosować takie źródło, z którego jon i^JCowc może być ^winiany w warunkach, w jakich prowadzi się reakcję, to jest w danym rozpuszczalniku i w danej tem^eer^ai^rrze. Odpowiednimi źródłami jonów azydkow/ch sę azydki nieorganiczne i organiczne· W przypadku azydków organicznych, organiczna część cząsteczki powinna m.eć silną zdolność odciągania elektronów. Przykładami źródeł jonów azydkowych sę azydki meaU., zwłaszcza azydki mesH ^kalccznych, a przede wszystkim azydki trójllkilosllllewe o 1-4 atomach węgla w każdym z rodników llkijoeych, np· azydek tΓÓjmetylo8llljowy, aΓÓjetylosilijowy, cztero-n-butyloamoniowy i czteromtyl ogumi owy, a także kwas azotowodorowy, azydek amoniotty, trójOUjorometyłowy, N-N-dwummylojanliijey, N-oetyłomjfolinjoey 1 trójeyyjlmmoiioey.

Molowy stosunek azydku do zwięzku o wzorze 4 zwykle wynosi od około 1:1 do około 6:1· Można też utΓzrrleać wyższe stosunki, ale na ogół powoduje to rrniejsrenie wydaaności wytwarzanego produktu tetaazojewegj· W praktyce stwierdzono, że najwyższą wydajność zwięzku o wzorze 5 uzyskuje się, gdy stosunek ten wynosi 2:1· Podczas re^cci pożądana jest obecność od około 1 do około 5 moi chlorku amonowego lub addycyjnej soli aminy z kwasem na 1 mml azydkowego składnika reakeci· Deko te sole addycyjne można stosować sole amin eieeθrjΓzędowych, drugorzędowych 1 trzecjorzęjoej ch. Rodzaj części kwasowej w tych solach nie ma znaczenia dla procesu, ale pewne sole addycyjne sę korzystniejsze od innych, z racji łatwiejszej dostępnoścc, łatwiejszego ich wytwarzania oraz rozpuszczalności w mieszaninie relkcylπβj . Przydatność określonej soli addycyjnej aminy z kwasem ocenia się łatwo, prowadząc proces z taką aminę· Korzystnie stosuje się sole addycyjne amin z kwasami mineralnym lub organicznymi, takimi jak kwasy alkanosulfonowe, np· kwas mosno- lub jtanjSJlfonjwy, kwas p-toluenoslujonowy, benzenosulfonowy, kwasy

149 169 naftelenosulfonowe* kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas octowy* masłowy, kaprylowy, benzoesowy oraz podstawione kwasy benzoesowe i żywice karlonowymienne· Korzystnymi solami addycyjnymi amin z kwasami są sole kwasu solnego z aminni tr^z^^c^^zząo^^ym., np· z trójetyloaminę, tΓÓjonprfopyfoaminą* trójnnbj^y^^^^^^miną, tróJ-netyfoeminą, N,N-dwuue^10^11^^, N-metylopiperydyną i N-mseylomooffoinę, gdyż przy ich użyciu przemiana związku nit^oo^ego o wzorze 4 w pochodną tetrazooową o wzorze 5 · zachodzi bardzo dobrze· Szczególnie korzystnie stosuje się chlorek amonow/·

OdpowOedniii, . obojętnymi rozpuszczalnikami w tym stadium procesu są rozpuszczalikl takie jak N*N-doumolylffoΓoamid /DMF/, chlorowcowane węglowodory, np· trójchloroetany, chloroform i chlorek metylenu, etery, np· dioksan 1 tetrahydroluran, etery dwummeylowe lub dwuetylowe etylenoglikolu, mmarooykkiczne polietery /związki koronoww/, benzen, ksylen, tetraUm i pirydyna· Korzystnym rozpuszczalnikom jest N^-dwomny ^formamid, gdyż w jego środowisku uzyskuje się dobrą wydajność produktów i można je łatwo wyosobbnać· W celu przyspieszenia re^cci, korzystnie jest stosować takie fozpu8zcyarniki, w których składniki reskec! są dobrze rozpuszczalne· Można jednak stosować także rozp^scce^^!, które rozpuszczają składniki re^cci tylko częściowo, gdyż 1 wówczas reakcja zachodzi z dostateczną prędkością· Reakcję tę na o^gół prowadzi eię w Omperaturze o^d olcoło 20°C do około 1¹⁰°C, ^rzystnie o^d oko^ło 25 ^do 80°C , a najkorzystniej od około 40 do około 70 C· Tem^^^^^tu^a nie ma tu jednak decydującego znaczenia i można stosować temperatury wyższe lub niższe od podanych· Stosowanie niższej temperatury oczywiście powoduje, że reakcja trwa dłużej niż w temperaturze ^ższee· Tlrreertuf wyższych od około 110°C należy jednak unikać, aby zmnnejszyć mooiiwość rozkładu składników reakeci i produktów·

Czas trwania tej reakeci zależy od składników reakeci 1 rodzaju rozpuszczalników i przeważnie reakcja dobiega końca w ciągu od około 2 do około 24 godzin· Zamiast soli addycyj nych amoniaku lub amin z kwasami można też stosować same kwasy, takie Jak podane przy solach addycyjnych i również uzyskuje slę zadowwOjące wy^ki. Związki tetrazooowe o wzorze 5 przeprowadza się w oksadiazole o wzorze 1 na drodze reakeci Hisgen*a. Reakcja ta obejmuje acyJ-ownie związków o wzorze 5, w celu wytworzenia związku o wzorze 6 lub 7· Reakcję tę prowadzi się w warunkach stosowanych z^kle przy acylowaniu, przy użyciu fUpowOedniego kwasu, halogenku acylowego lub bezwodnika acyl^ego· Jako rozpuszcyaaniki stosuje się aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, albo chlorowane węglowodory, takie jak doucClfrometan 1 chloroform· Deżeęi środek acylujący mm postać cieczy, np· jest to bezwodnik octowy, to korzystnie stosuje się go w nadmiarze 1 stanowi on równocześnie składniki re^cci i rozp^^zecz^!^ Jeśli pożądane jest wyosobb Οnie pochodnej acylowee , to reakcję prowadzi się w tempe-aturze około o ,

- 25 C, aby uniknąć rozrywania cząsteczki pochodnej tetrazolu z równoczesnym utraceniem azotu 1 ostatecznie wytworzeniem pochodnej l·3,4-oksrUirzflu·

Acylowanie przy użyciu odpowOednlegf halogenku ryylowegf prowadzi się w obecności środka więżącego kwas, takiego jak pirydyna, tΓÓjekyfaamina, N-melylfllffolina lub N,N-UoumrlyΙ^ΙΙΟι, w tempeeaturze 5 - 25°C, w środowisku podanych wyżej rozpuszczalników· Można też stosować nadmiar środka więżącego kwas, np· pirydyny, stanowiącego równocześnie rozp^fi^^c^e^a^^k· Acylowanie za pomocą kwasu prowadzi się w rozpuszczalniku, takie jak ^żej podane, w obecności odwodnOającegf środka sprzęgającego, takiego jak Uwucyklohek8ylokarboUouimid· Postępuje się przy tym znanymi metodaal· Produkty acylowania w razie potrzeby można wyosobniać znanymi metodami. Jeżeli produkt jest stały, to odsącza się go, a jeżeli jest ciekły, to mieszaninę poreakcykną zatęża się i otrzymuje oleistą pozostałość· W wielu przypadkach taki oleisty produkt może być zestalony lub kfyεtrlifowany po dodaniu n-heksanu lub innego rozpuszczalnika· Jeżeli acyluje się za pomocą halogenku rckloolgf w obecności ο^ιϊι^ środka więżącego kwas, to produkty korzystnie wyosobnia się rozcieńczając mieszaninę wodnym roztofΓei kwasu, np· kwasu solnego i wytrącony produkt odsącza się· Jeżeli nie stosuje się nadmiaru środka więżącego kwas, to po rozcieńczeniu mieszaniny poreakcyjnej organicznym rozpuszczalnikom i po ekstrakeci otrzymanego roztworu uwodnionym kwasem /np· rozcieńczonym kwasem solnym/ i wodą otrzymuje się acyloorok produkt·

W zależności od stechifmθtrycznego stosunku ilości środka acylującego do ilości pochodnej tetΓazofooej o wzorze 5, otrzymuje eię produkty jedno- i dwuacylowane· Przy użyciu do jednego równoleżnika środka acylującego na 1 nl związku o wzorze 5 otrzymuje się Jako główny produkt pochodną jlUofayylfoą. Stosowanie większych ilości środka acylującego sprzyja powst^a149 169 niu produktu dwuacylowanego, mianowicie acylowanego w grupie 4-hydroksylowej oraz w grupie tetrazoilowej· Stosowanie 2 lub większej ilości równowwżników środka acylujęcego oczywiście sprzyja wytwarzaniu pochodnej dwuuaclowwanj. Odmiana procesu acylowania związków o wzorze 5 polega na tym, że związki te poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem karboksylwvy/m w obecności odwwddiającego sprzęgającego środka, takiego jak karbodwuimid, etoksyacatylen, eter ot -chlorowinylowoetylowy, Ν,Ν-kjΓbonyiodwuimidazol, N-hydroksyimid kwasu bursztynowego i 2etylo^-ZS-suUofenylo/-l^-osazoooobetaina· Korzystnym- środkiem sprzęgającym jak dwuucykoheksylokarbodwuimid· Reakcję przy użyciu takich środków sprzęgających prowadzi się znanymi mmtodami· Na przykład, związek o wzorze 5 i odpowiedni kwas poddaje się reak^^ w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności dwuuytloheksylokaΓbodwuimidu· Aby zapewnić uzyskanie dobrej wydajności procesu, stosuje się nadmiar karbodwuimidu i kwasu w stosunku do związku o wzorze 5· W praktyce, stosunek molowy związku o wzorze 5 do kwasu i do dwucytlohβksyiokarbldwuimidu wynosi 1:3:3·

Pochodne 4-acylowe o wzorze 1 przeprowadza się łatwo w odpowwadające im pochodne 4-hydroksyllWθ, mianowwcie drogą alkalicznej hydroUzy, zwłaszcza za pomocą alkoholanów meeaai alkaiccnnych w rozpuszczalniku alkanooowym, odpowiadającym alka^lowi, z którego wytworzono dany alkoholan· HyddoUzę prowadzi się w tfmppeaturcf pokojowej 1 wy tworzoną pochodną 4-hydrokeylową wyosobnia przez usunięcie rozpuszczalnika i doprowadzenie wartości pH wodnej mieszaniny do około 1,5· Związki 4-hydΓokeylowe o wzorze 1 można następnie ponownie acylować, stosując inny środek acylujący· To powtórne acylowanie prowadzi się w sposób wyżej opisany· Wy^obnione związki o wzorze 6 przeprowadza się w związki o wzorze 1 przez ogrzewanie, np· w tempce-aturze 80 - 150°C, w środowisku obojętnego rozpuszczzanika, takiego jak toluen, benzen, ksylen, bezwodnik ocylowy /nadmiar/· W niższych' temperaturach reakcja przebiega zbyt wolno, ale stosowanie wyższych od podanej w^ej nie daje korzyści· Wytworzone związki o wzorze 1 wyosobnia się przez zatężenle mieszeniny, ochłodzenie 1 odsączenie wytrąconego osadu·

Produkt ów acyl^enia o wzorze 6 nie trzeba wyosobniać przed przeprowadzeniem ich w okeadiazole o wzorze 1· Przemianę tę prowadzi się in situ, bez wyoselbiania· Na ogół związek o wzorze 5 traktuje się w podwieszonej temperaturze nadmiarem środka acylujęcego, np· ilością 2-5 razy większą od potrzebnej teoretycznie· Stosuje się środki acylujące i rozpasszc^on^ takie, jak podano wyżej przy ommwianiu przemiany związków o wzorze 5 w związki o wzorze 1 bez wyo9obni8nia pośrednich związków o wzorze 6· Jedyna różnica polega na tym, że proces acyl-owenia trzeba prowadzić w tempe ratuje 80 - 150°C, aby uzyskać acyl^^wanie z bezpośrednia przekształceniem w związek o wzorze 1·

Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do iihibllowaila 5-LO określa się w próbie hodowwi kommrek, pozw^ającej na określenie wpływu tych związków na metabolizm kwasu arachidowego, a tym samym ich zdolności do hamowwnia aktywności 5-LO· Metodę tę podaai Jakschick i inni· PΓOStaglaidine 16, 733-748 /1978/· W tabel! 1 zestawiono w^nkl badania zdolnie! Inhi-bUowania ⁵-^LO przez zwi^ązki o wzorze 1, w ^kt^órym R^ R^{2 i} R³ mmj^ą okreśUro ^w tej tabeli znaczenie, a zostały otrzmane według przykładu wskazanego również w tej taball·

Tabela 1

Zdolność inhibUowania 5-liooksygenazy

Numer przykładu	Rl	r2	R3	IC50
1	2	3	4	5
VIII	ch3	C6H5C°	c6h5	1.4
	3	6 5	6 5
III	CH3	C H C°	C H	7.0
	3	9 19ł	9 19
IX	C H	C H CO	C H	0,6
	2 5	6 5	6 5
X	ch2och2ch2och2	C6H5CO	C6H5	1.0
VII	ch3	C6H_C°	C H	1.0
	3	6 U	6 11
XI	CH3	C6H5CO	c6hu	,4.0

ciąg dalszy Icbeli. n& · 6

149 169

Tabela 1 /cięg dalszy/

1	2	3	4	5
XVI	CH3	CH3C0	C9H19	0,7
XVIII	C2H5	CH3C0	c7H15	0.9
XVIII	c2h5	CH3C0	C9H19	0,6
	2 5	3	9 19
XVIII	C H	CH CO	C H	0.4
	2 5	3	10 21
XVIII	C2H5	CH3CO	Ct1H23	1.6
XVIII	C H	CH CO	C H	0.3
	2 5	3	6 5
XVIII	C H	CH CO	2-CH C H	0.4
	2 5	3	3 6 4
XVIII	ch	CH3C0	3-CH_CH4	0.2
	2 5	3	3 6 4
XVIII	c2h5	CH _C0	4-OH	0,4
	2 5	3	3 6 4	I
XVIII	n-C 3H	CH CO	C H	0,4 1
	3 7		2 19	s
	ch3	C H CO	C H	0.3
	3	6 5	9 19
XVIII	CH3	C H CO o 5	4-OH3O-O6H4	1.0
XVIII	n-C H	C H CO	C H	1.2
	3 7	6 5	6 - 5
XVIII	izo-C H	C H CO	C H	0.9
	3 7	6 5	6 5
XVIII	CH3	CHCO	c9h 9	0,3
	3	6 U	9 19
XVIII	ch	izo-C H CO	C H	9,0
	2 5	3 7	6 5
XVIII	C H	CHCO	C H	0.1
	2 5	6 U.	6 5
XVIII	c2h	H	C H	4.8
	2 5		10 21
XVIII	c2h5	H	C. h23	4,3
	2 5		11 23
XVIII	C H	H	O H	15
	2 5		13 27
XVIII	n-C H	H	C H	2.1
	3 7		9 19
X^I^I	izo-C H	H	C H	1.3
	3 7		9 19
II	ch3	H	c h 3	0,6
	3		9 19
I	CH3	c6h5co	CH3	8,0

Dzięki zdolności inhibitowania 5-LO, zwięzki o wzorze 1 są skutecznymi środkami przy zapobieganiu i leczeniu schorzeń powodowanych przez skurcz oskrzeli oraz schorzeń płuc u ludzi· W tym celu, związki te podaje się doustnie, pozajelioowo iub zewnętrznie, przy czym można je podawać same, aie korzystnie stosuje się je w postaci preparatów zawierających dopuszczalny farmakologicznie nośnik i ewennualnie rozcieńczalnik, substancje zapachowe oraz inne doddaki, stosowane zwykle w preparatach leczniczych· Preparaty te mogą być stałe, półstałe iub ciekłe, np· w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszków, czopków, roztworów, eliksirów, syropów, zawiesin, kremów, past i środków do rozpylania· Postać preparatu dostosowuje się oczywiście do sposobu jego podawanie· Preparaty te zawierają związki wytwarzane sposobem według wynalazku w ilości stanowiącej od około 0,% do około 90% wagowych całości preparatu i można je podawać w dawkach pojedyńczych iub wielokrotnych· Na ogół, przy podawaniu doustnym stosuje - się dzienne dawki od około 10 mg do około 1000 mg, ewennualnie podzielone na kilka dawek· Przy podawaniu pozajeliowwym dzienne dawki wynoszą około 5 mg do 750 mg· Niekiedy wystarczają dawki

149 169 mniejsze od podanych wyżej a czasami raożna_fbez powodowania ujemnych objawów ubocznych, stosować dawki większe od podanych, podzielone na kilka dawek mniejszych.

Przy wytwarzaniu tabletek do podawania doustnego, można jako rozcieńczalniki stosować np. cytrynian sodowy, ^^(^lna wapniowy i fosforan iwuwwjπiżwy, razem z różnymi substancjami ułatwiającymi rozdrabnianie, takimi jak skrobia, korzystnie ziemniaczana lub z tapioki, kwas algnnowy oraz pewne kompleksowe krzemiany, a także razem z substancjami więżącymi, takimi jak poliwinyloploolldon, sacharoza, żelatyna i żywica akacjowa· Można też stosować dodatek substancji zwiększających poślizg, takich jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy 1 talk· Stałe preparaty o podobnym składzie można wprowadzać do kapsułek z twardej żelatyny, ewen^e^ie stosujęc dodatek laktozy lub cukru mlecznego oraz wielkoczę9tcczżaaych polietyleaogllkożi· W wodnych zawiesinach lub eliksirach do podawwnia doustnego można oprócz czynnej sub^tanaji stosować różne substancje słodzące, zapachowe, barwiące i ewennualnie substancje ułatwiające wytwarzanie emulssi lub zawiesiny w rozcieńczalnikach takich jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna 1 różne meszaniny tych rozcieńczalników·

Do podawania pozejeliowwego stosuje się roztwory w oleju sezamowym, w oleju arachiowwfym lub w wodnym roztworze glikolu propylenowego, albo w wyjałowionych roztworach wodnych rozpuszczalnych w wodzie soli mt^ai alka^^nych lub soli mte^l^ ziem alkalccnnych podanych wyżej Takie roztwory mogą być w razie potrzeby buforowane 1 ciekły rozpuszczalnik powinien być uprzednio uczyniony izotonccznym, przez dodanie soli lub glikozy. Roztwory takie nadają się do podawwnia dożylnego, domięśniowego i podskórnego· środki do podawania miejscowego mogą też mieć postać kremów, mmJcC, galaretek, past itp· WynalazeS d-uosto^^^r^o w poniższych przykładach, przy czym wytwarzanie związków wyjściowych zostało omówione wyżej 1 dodatkowo ziUustżWwaae w przykładach I i XIX - XXIII·

Przykład I· Półwodzian i,lddwuteanku 4-hydrokst-2--m t yloo3-/te trazol5-iżo/-l,2-bacżOticzyny /wzór 5/· Mieszaninę 11,8 g 1,1-dwutlenku 3-cyjanowo^-hydrokey^matylo-1,2-btnzotiαzyny, 3,9 g azydku sodowego 1 3,2 g chlorku amonowego w 100 ml dwuuβtyloformamidu utrzymuje się w temperaturze 60 - 70°C, w atmosferze szotu, w ciągu 12 godzin, po czym wlewa mieszając do 400 ml wody zawierającej 30 ml 6n HC i 100 g lodu i miesza· Wytrącony stały osad odsącza się otrzymując podany w tytule związek w postaci produktu o barwie białawej z wydajnością wynoszącą 85% wydajności teoretycznej· W celu oczyszczenia 3,53 g surowego produktu rozpuszcza się w 400 ml 0,5'n NaOH, dodaje 1,0 g aktywowanego węgla i zakwasza 2n KCl do wartości pH 2· Wydajność procesu oczyszczania wynosi 90% wydaaności teoretycznej ·

Terappeatura topnienia: 227°C

IR /KBr/: 1610, 1570, 1345, 1335, 1180 cm~1

NMR /aceton dg/ 83,06 /s, 3H, N-CH3/, 7,7-8,4 /m/.

Widmo masowe /EO/: m/e 279 /M/, 215 /M-S02/, 186 /M
Analiza· Obliczono	dla wzoru CjgHgN^OgS: 1/2 H20
% c	X H	% N
obliczono:	41,66	3,50	24,29
znaleziono:	41,63	3.46	23,94

W analogiczny sposób, z produktów wyjściowych otrzymanych sposobami podanymi w zamieszczonych niżej przykładach XXII i XXIII wytwarza się następujące związki:

/a/ 1,1 dwutlenek 2-ttylż-4-hydΓOŻsy-3-/nβtΓazoż-5-ilż/-i_ł2-eanzżtiazynę z wydajnością wynoszącą 86% aKcJajności teoretycznej temperatura topnienia 214°C

IR /KBr/ 1615, 1570, 1340, 1175 j·’¹

NMR /aceton 0,79 /t, 3H/, 3,58 /q, 2H/, 7,8-8,4 /n/j /b/ 1tl-dwutlenek 4-hydΓOŻst-22/2-mmtożsyθtok3ytetyeo/lŻ-/tGtΓβzoiż5-ilo/-l,-bennzżtaezyny z wydajnością wynoszącą 71,3% w^c^^j^^^^:! teoretycznej·

Tempptatuoα topnienia /z acetonu/ 180 - 181,0°C IR /KBr/ 1610, 1565, 1350, 1185 cm¹

NMR /CDC13/ 3,82 /a, 3H/, 3,8-4,3 /, 4H/, 4,96 /W, 3H/,

7,6-8,4 //» /j/ 1,1-dwutlenek 4-hydroosy-2-/nn-poop^^a-/tetrazc^l-S^iJ^o/-^:!,2-ennzotjzzyny o temperatura topnienia: 181 - 183 C β

149 169

IR /KBr/: 1610. 1550, 1340, 1180 c«i”1

NMR /DMSO-djg» 0,52 /t, --Hz, 3H/, 1,05 /m, 2H/, 3,56 /t,

3-7Hz, 2H/, 7,5-8,5 /m, 4H/j /d/ 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-izopropylo-3-/tetrazol-5-i-o/-l,2-benzotiazyny temperatura topni-ni-: 220 - 222°C,

IR /KBr/i 1620, 1575, 1330^, 1180 ^c«^_1,

NMR /DMO-dd/: 0,96 /d, 3«7Hz, 6H/, 4,00 /m, 1H/,

7,6-8,4 /m, 4H/.

Przyk ład II· 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-22-et-lo-3-/2-metylo-l,3,4oksaadaaok-55ilp/-l,2--nozot-ozyny /woór 8/ /a/ 1,1-dwutl-n-k 3-acetoksy-Z-mmtylo-3-/2-acc-y-<łketrraok-55ilp/-l,2--nozotiozyny

2,75 g owiąoku podan-go w tytuł- oroykładu I m.-yoa ytę w 30 ml beowodnika octow-go w pokopowej t-mpoeaturn- w ctągu 16 godzin, po coym odyącoa krystaliczny osad, pro-mywa go -t--em t yuyoy pod omni-jszonym ciśnien-em otrzymując 2,35 g podanej wyżaj pochodnej dwuaectylpwet· Pro-sąco odparowuj- ytę w t-mpprstoro- 40°C t pozostałość rooci-ra o dwuuChopp-tan-m_ł otrzymu< jęc jasoco- 0,75 g produktu, to j-yt łącona w/dajność wynosi 89% wydaj ności t-pr-tycznβJ: t-mppratura topni-nia: 164°C /rookiad/

IR /KBr/: 1800, 1770, 1350, 1170 cm-1,

NMR /DMSO, d^_: 1,94 /β, 3H, --COCH /, 2,50 /s, 3H, N-C-CH /,

3,08 /y, 3H, N-CH^, 7,8-8,2 /m/, wtdmo masow- /E3/: _ m/- 293 /M-C₂H-0-N₂/, 229 /293-SO^·

Analioa: obliczono	dla wzoru	C14”1?3-	6S’
	% C	% H	% N
pblicoono:	46,28	3.61	19,28
lnal-oaonp:	46,37	3,55	19,03

/b/ ialddwut-enak 4-acβtpksyz2-mβtylop3t/2-mmtyZopl,3,4-oksaiaaaok-5-ilp/-i,2--enzotiozyny

Zawi-ytnę 3,60 g produktu /a/ w 40 ml tolu-nu otrzymuj- ytę w ytant- wrz-nia pod chłodnącą owrotną w ctągu 2 godzin, po coym otrzymany rootwór oatęża do opłpdz objętości t chłodzi do t-mperatury o^okoppwet· Krystaliczny produkt pdyącoi ytę t suso- pod omni-jszonym ctśnieniem, otrzymując 3,29 g /99,1% wydaaności t-or-tyczna-/ produktu /b/ w postaci belbapdnych kryształów:

o t-mperatura topni-nia: 188,0 - 189,5 C

IR /KBr/: 1785^, 1350 1180 cm¹,

NMR /C-C13/: 2,68 /y, 3H/, 3,07 /y, 3H, N-CH3/, 7,65-8,4 /m/, wtdmo masow- /E3/: rn/- 293 /M-CH2CO/, 229 /293-S02/· /c/ 1,1-dwutl-n-k 4-hydΓOk8yz2-metylop3-/2-mmtyZoo-,3,4-oksaaaailk-5-llp/-l«2--nnzotiazynz

Do poltdppu 2,218 g produktu /b/ w 20 ml metanolu dodaj- stę 1,28 ml 28% matanolanu spdpw-gp t mi-yli w ookojow-j t-aparaturo- w ctągu 30 minut, po dym pdpβppduj- stę rpoou8zczaleik t dodaj- 30 ml wody· Proy -n-rgicznym mieszaniu nikwisli stę pyntwór 6n HCl do wartości pH pkołp 1,5, granuluj- otrzymany stały produkt w ciągu 1 godziny, odsącza, pro® mywa wodą t suszy, otrzymując 1,903 g /98% wydaaności t-or-tyczne-/ lwiąoku /c/j t-mperatura topni-ni-: 226 - —7°C,

IR /KBr/: 13-40, 1170 cm’1,

NMR /CDC13/: 2,68 /y, 3H/, 3,07 /y, 3H/, 7,65-8,30/m, 4H/, wtdmo masPde /EJ/: m/- 293 /Mj ₉ 229 /M-S02/·

Anelloa· Obliczono dla wzoru C^H. „N.O S.

11 3 4 pblicnoeo: lealeoioep:

X C 49,10 49,01 % H

3,78

3,78 % N

14,33

14,30

149 169

Przykład HI· 1,1-dwutlenek 4-dekanoiloksy-2-nonylo-3-/2-nonylo-l,3,4okaadiazol-5-ilo/-l_t2-benzotiazyny /wzór 1/

Mieszaninę 1,80 g /6,25 milimola/ półwodzianu 1,1-dwutlenku 4-hydΓOkkyl2--mtyloo3-/tetrazol-5ilo/-l,2-bnnnotinlynl i 12 g bezwodnika kwasu noπenokerbnkyylowegn w 20 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 16 godzin, pn cnym odparowuje się rozpuszczalnik dn sucha 1 pozostałość: prnekrystalnnowuje z -5 ml toluenu· Otrzymuje. się podany w tytule zwięzek z wydaamścię wynoazęcę 68,4% wydaaności teoretycznoe·

Temppeatura topnienia: 68 - 69 C /z n-heksanu/,

IR /KBr/j 1780, 1355 c·-¹

NMR /CDC1-/: 0,6-2,1-/./, -,78 /7, -H/, -,90 /t, -Η/,

3,15 /8, -H/, 7,5-8,1 //.

Anaaiza· Obliczono dla wzoru ^C3q^H45^N3°5^S

	% C	% H	% N
oblicz-no:	64,37	8,10	7,50
znalbni-no:	64,4-	7,97	7,38

Przykład IV· 1,1-dwutlenek 4-hydΓokkyy--»etyloo/-/l-oonylo-l ,3,4-lkbadiazol-5-ilo/-l,2-bynnolinlyny /wzór 8/· Do roztworu 4,11 g zwięzku podanego w tytule przykładu III w -0 ml meeanolu dodaje się 1,-8 nl -8% mebaonlanu sodowego, miesza w pokojowej temperaturze w cięgu 30 minut, po czym odparowuje się rozpuszczalnik 1 do pozossałości dodaje 30 ml wody. Mieszajęc energicznie zakwasza 6ię roztwór 6n kwasem solnym do wartości pH około 1,5, ^anuluj osad w clę^gu ^{1 g}odzin^y w te^peaturze -⁰°C 1 odsącza, przemya wocją ¹ susz¹ pod zmniejszonym ciśnieniem· Otrzymuje się podany w tytule zwięzek z wydaanościę 63% wyddjności teoretycznee· o

Tempeeatura topnienia: 61,5 - 6-,0 C /z n-heksanu/,

IR /KBr/j 1540, 1360 eiT¹

NMR /CDC13/: 0,8--,- /»/, -,98 /t, 0-7Hz, Analiza· Oblicz-nn dla wzoru Μ-0Η-7_Ν3°4^ % C %H oblicznno: 59,23 6,71 znalbnlono: 59,18 6,75

-H/, 3,05 /a, 3H/, 7,6-8,4 /m/· % N

10,36

10,31

Przykład

V· 1,1-dwutlenek 4-benzollnksyy2-nθtylo-/3/l-nebylo-l,3,4-oksadiazol-5-ilo/-l,b-bnnootizlyny /wzór 1/· Do roztworu 0,155 g 1,1-dwutlenku 4/hldroksy---mebylo3™/--mθbylool,3,4-nksadiaanll55ilo/-l_f2-eozzotanlyny w 0,5 ml pirydyny dodaje się 0,63 ml chlorku benzoilu w temppretorze 5 - 10°C i miesza w pokojowej tbmppeaturne w cięgu 1 godziny, po czym rozcieńcza mieszaninę dwuchl-r-metaobm, płucze kolejno rozcieńczony HCl, wodę, rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego 1 suszy nad NagSO^· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,-13 g stałego, surowego produktu, z którego po przekrlstilnnowaylu z toluenu, otrzymuje się 0,156 g /74% wydaaności teoretycznoe/ czystego zwięzku podanego w tytule·

Tempeeatura	topnienia:	196 - 197°C,
IR /KBr/:	1745, 1350	c·”1.
NMR /CDC^/	: -,4- /8,	3H/, 3,30 /8	. 3H/.	7,--8,5 /m/
Anaaiza. Ob	leczono dla	«^oru C-gH15'	N3O5S·
		% c	% H	% N
obliczono:		57,4-	3,80	10,57
nnalbziono:		57,7-	3,9-	10,40

Przykład VI· 1,1-dwutlenek 4-benzonloksyy--mβtyloo33/2-metylon-,-,4oksaaίaazn-5-iln/ll,2-ennzotinzynl /wzór 1/·

Do zawiesiny -,88 g półwodzianu 1,1-dwutlenku 4-hydrolkyraθtyll-----θbrranl--5-l-/ -1,2-benzotiazyny w 10 ml pirydyny wkrapla się w temppraturzb 5 - 10°C 1,0- ml chlorku benzoilu, miesza w pokojowej temperaturze w cięgu 1 godziny i silnie mieszajęc wlewa do -00 ml 0,6 o HCl·

149 169

Otrzymany osad odsęcza się, przemywa wodę, rozpuszcza w 100 ml dwuuhlorometanu, płucze roztwór wodę 1 suszy nad Na^SO^, otrzymujęc po odparowaniu 4,24 g surowego 1,1-dwutlenku 4-benzoiloksy-2-matyyoo3-/tetrazol-5-ilo/-l,2-bnzzotizzyny. 0,205 g tego produktu w 5 ml bezwodnika octowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotną w cięgu 1 godziny, po czym odparowuje się pod ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu, otrzymujęc 0,0.67- g zwięzku podanego w tytule, identycznego ze zwięzkiem z przykładu V·

Przykitad VII· 1,1-dwutlenek 3-/l-cykloheksylool,3,4-oksadiazol-5-ilo/4-cykloheksylokarbonyloksy-2-metylo-1,l-^benzotiazyny /wzór 1/· Mieszaninę 0,72 g półwodzianu

1,1-dwutlenku 4-hydΓ0lsy-2lmmtyll-l--tθtraiil-5-ilo/-ll2-eenzotiazyny, 0,96 g kwasu cykloheksa« nokarboksylowego i 1,55 g N,N*-dwucykloheksylokabbodwuimidu w 15 ml ksylenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 3 godzin, , po czym chłodzi, przesęcza, rozcieńcza przesęcz 50 ml dwuuClorometinU| płucze nasyconym roztworem NaHCOa i następnie wodę i suszy nad NaiS04« Rozpu6yzzzinik w roztworze zastępuje się toluenem, odsęcza osad /mocznik/ i przesęcz odparowuje. Pozostałość pΓzekrystalizowuje się z mmeanolu, otrzymujęc 0,4192 g /42% wydaaności teoretycznej produktu podanego w tytule.

Temppeatura topnienia: 175 - 177°C /z π-heksanu i toluenu/,

IR /KBr/: 1770, 1360 cm^-1

NMR /CDC13/: 1,0-3,2 /.1, 3,10 /a, 3H/, 7,4-8,2 /m/.

Analiza. Obliczono dla wzoru C H^N 0 S.

29 3 5

	% c	% H	% N .
obliczono:	61,13	6,20	8,91
znaleziono:	60,98	6,17	8,90
	Przyk ład	VIII.	^^dwutlenek 4-hydΓokkyl-lmntylOl3-/2-fenylo-1,-,4

oksaiiaizl-5-ill/-l,2beenzotiilynl oraz ^^dwutlenek 4-benzzlloksyl-2metylo-3-/22fenylOl-,3oksaaiaiil-55ilo/-ll2bennzotiilynę /wzory 6 i 1/. Mieszaninę 0,576 g 1,1-dwutlenku 4-hydrokyl2-mtyllo--/^era^i)l^5-i^o_/-^l,b^bnizotiil'^πy i 1,81 g bezwodnika kwasu benzoesowego w 15 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 16 godzin, po czym odparo· wuje otrzymujęc lepkę oleistę pozossałość, która zestala się po dodaniu 10 ml n-heksanu. Osad ten odsęcza się i poddaje go dalszej przeróbce oddzźelnie od przesęczu. Stały produkt chromatogratuje się na kolumnie z 20 g Si02, eluujęc mieszaninę 5:1 dwuchlrometanu z octanem etylu 1 otrzymuje się 0,420 g wydaaności teoretycznej drugiego ze zwięzków podanych w tytule.

Temmeeatura topnienia: 178 - 179°C /z toluenu/,

IR /KBr/j 1745, 1355 en“1,

NMR /COlj/i 3,38 /s, 3H/, 7,2-8,8 //.

Analiza. Obliczono dla wzoru C_.H ,_N0,-S. 1/2 toluenu

	% c	% H	% N
obliczono:	65,33	4,19	8,31
znaleziono:	65,12	4,25	8,40

Oddziβllnl przesęcz wspomniany ^żej zatęża się 1 do oleistej pozossałości dodaje 20 ml metanolu i 2 ml 2% roztworu notinolanu sodowego w mmeanolu. Miesza się w cięgu 16 godzin, po czym zatęża 1 pozostałość zakwasza 6n Hd. Stały osad odsęcia się i przekrlstilioowuje z benzenu, otrzymujęc 0,231 g /32,5% wydaaności teoretycznej pierwszego ze zwięzków podanych w tytule.

Temppeatura topnienia: 257°C

IR /KBr/» 161(0, 1535, 1345 CK^-1.

NMR /CDOC^/: 3,16 /s, 3H/ 7,4-8,4 //.

Analiza. Obliczono dla wzoru Cl4Hl7N3°5S. 1/2 tduenu

	% c	% H	% N
obliczono:	65,33	4,19	8,31
znaleziono:	65,12	4,25	8,40

149 169

PrzykJtad IX· 1,1-dwutlenek 4-benzoiloksy-2-etylo-3-/2-fenylo-l ,3,4oksadiazol-5-ilo/-l,2-benzotiezyny oraz 1,1-dwutlentk 4-hydroisy-2-etylOi33/2-ftnylo-l,3,4ikeadiizoi-5-ili/-l,2-teozotiozyni /wzory 1 l 8/· Postępując w sposób opisany w przykładnie VII, alt stosując zamiast pochodnej 2-metylowej yttchiometrycznt ilości 1,1-dwutlenku 4hydirosy-y-etylooS-ZtetrazGo-f—ilo/-l,2btnnzotdazyny, otrzymuje slę pierwszy z podanych w ^tytult związków z wydaanością wynoszącą 39% wydaaności teoretycznej oraz drugi.z tych związków z wydaa nością 22,2% ^dea ności teoretycznej·

Pochodna 43benzll0owd

Tei^pes^^ topnienia: 117 - 118°C /z. toluenu/,

IR /KBr/: 1755, 13-0 ciT¹

NMR /CDCC₃/t 1,02 /t, 3-7, 3H/, 4,02 /q, 3-7, 2H/, 7,1-8,6 //.

Analiza· Obliczono dla wzoru C~ H NO S·

2- 19 3 -

obliczono:	% c 6-,88	% H 4,4-	% N 8,09
znaleziono:	6-,34	4,39	8,20
Pochodna ^-hydroksylowa Tympeyaturd topnienia: 214	- 216°C	/z toluenu/

IR /KBr/: 1610, 1-30, 13-0 ce¹,

NMR /CDCq/: 0,9- /t, 0·7, 3H/, 3,73 /q, 0-7, 2H/, 7,4 - 8,3 /m/.

Analiza· Obliczono ila wzoru C_4QH₄_N_O0_S· lb lo o 0

	% c	% H	% N
obliczono:	-8,-2	4,09	11,38
znaleziono:	-8,41	4,07	11,36

Przykład X· 1,1-iutlenek 4-benzoillSsy-2-/2-mytoksyetokeylmtylo/-3-/ 2-fenyll-l,3,4ookydiiazol---llo/ll,2-bnnzotdzlyny oraz 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-/2-mytlksyetok9ylmtyll/-3-/22fenylol-,3,4-oSsadiadzl-ί—-10/-1,2-bnnl0ldzlyny /wzory 1 i 8/· Postępując w sposób analogiczny do podanego w przykładzie VII, ale stosując zamiast pochodnej 2-^^^ity^^wej

1,1-dwutlenek 43hydΓoisy-22/223letolsyetoksyyltyyo/-l-/tetΓadol-5-ilo/3l,2beβnzltiazyny, otrzymuje się pierwszy z podanych w tytule związków z wydaanością wynoszącą 43% wydajności teoretycznej 1 drugi z tych związków z wydaanościę wynoszącą 13,5% wydianości teoretycznej·

Pochodna 4-benzoiloksllowd·

Te^^e^c^itura topnienia: 128 - 129°C

IR /KBr/» 1750, 13δ0 c·¹,

NMR /CDCL-j/i 3,1- /β, 3H/, 3,1-3,- /, 4H/, /s, 2H/, 7,1-8,6 /·/·

Anadizz. Obliczono dla wzoru C2yH23N3°7S·

	% c	X H	% N
obliczono:	60,78	4,34	7,88
znaleziono:	60,60	4,20	7,92
Pochodna 4-hydroksyiowd
Temmpeaturz	topnienia: 136	- 163°C

IR /KBr/: 1610, 15.40, 13-0 C·¹,

NMR t^CD^C;/» 3,1- /β, 3H/, 3,0-3,- /«, 4H/, -,2- /s, 2H/, 7,4 - 8,4 /«/.

Przykaad XI· 1,^dwutlenek 4-benzoiloksyl3-/2-cyklohekkylOl3,3,4-oksadiazol-5-iio/-2-metylOll,2-bnnzotdzzyny /wzór 1/ /a/ 1,1-dwutlenek 3-/2-cySlohθk8ylo-3,3,4-okszdizzol-5-lio/-4-lydiok8y-2-mθtylo-1,2-benzot:Lzzyny· Związek ten otrzymuje się z wydajnością wynoszącą 90% teoretycznej na drodze hydrolizy produktu z przykładu VI, czyli 1,1-dwutlenek 3-/2-cySloheksylool,3,4-oksddziazol--ilo/-4-lykloysSsylokarblnyllk3yl2-mmtyl-ll,2-benzltizzynl, prowadzonej w sposób podany w przykładzie IV·

Tempeyatura topnienia: 184 - 185,0°C,

149 169

IR /KBr/.· 1530, 1345 cm^-1,

NMR /CDCLj/: 1,1-2,5 /o/, 3,05 /s, 3H/, 7,6-8,4 /m/.

/b/ Związek hydroksylowy /a/ benzoiluje się sposobem podanym w przykładzie V, otrzymując związek podany w tytule z wydajnością wynoszącą 91% wyddjności teoretycznej·

Temmpeatura topnienia: 157°C·

IR /KBr/: ' 1755, 1355, 1235 cm-1

NMR /CDCI3/: 0,7-2,4 /o, 10H/, 2,5-3,1 /m, 1H/, 3,55 /a. 3H/, 7,2-8,6

Ar^aiza· Obliczono	dla wzoru C24H23 n3°5 s·
% C	% H	% N
obliczono:	61,92	4,98	9,03
znaleziono:	61,76	4,97	9,00
P r	z y k ł a	d XII	• 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-meeylo-3-/ 2-/2-metoksyee-

nylo/-l_>3,4ooksadiazoi-5-ili J-l,2-benzotiazyny /wzór 8/ /e/ 1,1-dwutlenek 4-/2-metoksybeenziioksyy33/’' 2-/2-metokkyyeeylo/--,3 ^-oksadiazoo-S-ilo J-2mmtylo-1,2-benzotiazyny. Mieszaninę 0,72 g /1,1-dwutlenku 4-hydΓokky-22-QtylOi3-//etrαzol-5ilo/-l,2-bnnzotaazyny, 1,14 g kwasu o-anyżowego i 1,55 g n,N*-dwucykloheksyiokabOodwuimiiu w 15 ml ksy-enu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi do temperatury 20°C, odsącza osad w postaci iglastych kryształów i rozcieńcza przesącz dwuchlorometanem, przemywa nasyconym roztworem NaHCO^, suszy nad Na_S0 i odparowuje pod zmniej szonym ciśnieniem· Pozostałość prnekrystJlnoowujt się z meeanolu, otrzymując 0,983 g /75,8% ^daa ności teoretycznej/ podanej wyżej pochodnej estrowej

Temppeatura topnienia: 119 - 120°C /z mt^r^niι^/,

IR /KBr/: 1750, 1500, 1350, 1180 cm^-1,

NMR /CDC13/: 3,40 /3, 3H/, 3,81 /s, 3H/, 3.86 /s, 3H/, 6,8 - 8,4 /a/.

/b/ Hydroliza produktu /a/ dla wytworzenia związku podanego w tytułe przykładu. Podaną wyżej pochodną estrową /a/ traktuje się metanolanem sodowym sposobem podanym w przykładzie IV, otrzymując podany w tytule przykładu związek, z wydajniścią wynoszącą 94% ^^saności teoretycznej ·

Tempe^^ura topnienia; 213 - ‘ 214°C /z toluenu/,

IR /KBr/: 1605^, 1535^, 1355^, 1190 ^cm^_1,

NM /CDC1₃/: 3,15 /s, 3H/, 4,03 /8, 3H/, 5,9 - 8,4 /m/.

Przyk ład XIII· 1,1-dwutlenek 4-benzoiliksy-2-mθtylo-3-/2-/--metoksyeenylo/-l,3,4iOksadiazoi-5-ilo y7-l,2beenzotaazyny /wzór 1/· Sposobem podanym w przykładzie V, benzooluje się produkt z przykładu XII, otrzymując podany w tytule związek z wydaanością wynoszącą 74% w/dajność teoretycznej

Tem^per^^ura topnienia: 198 - 199°C /z toluenu/,

IR /KBr/^s 1755, 1355, 1240 cm^-1,

NMR /CDC1₃/: 3,40 /s, 3H/, 3,88 /s, 3H/, 6,7-8,5 /m/m.

Anaaiza· Obliczono dla wąoru 0_Λ H_jnN_AD„S.

19 3 6

	% c	% H	% N
Obbiczono:	61,34	3,91	8,88
znaleziono:	61,62	3,99	8,46

Przyk ład XIV. 1, jdwutlenek 2-metyloo33/2-eenylo-l,3,4iOksadiazil-5ilo/-4ppropionyloksy-l,2-jenzotJazyny /wzór 1/· Związek ten wytwarza się przez acylowanie

1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-mθtyloo3-/2-eenylo-l,3,4-oksaaiaαzi-5-ili/-l,2-jnnzatJazyny metodą podaną w przykładzie V, lecz stosując chlorek propionylu zamiast chlorku benzoUu· Tem^per^^ura topnienia: 153 - 145°C.

IR /KBr/s 1780, 1350 cm^_1,

NMR /COCI3/: 1,35 /t, 3H/, 2,90 /q , 2H/, 3,28 /e, 3H/, 7,5-8,4 /n/.

149 169

Przykład XV· 1,l-dwutlenek 4-benzoiloksy-3-/2-etylo-l_ł3_>4-oksadiazol-5ilo/-2-raetylo-l,2-benzotiazyny /wzór 1/· /a/ 1,1-dwutlenek --mebylOk23/2-ebylOk2,3_ł4-kkyadiazk1-5-ilo/44-rkopkenykoksy-l-2bbenzktiazyey poddaje yię hydrokizie sposobem podanym w przykładzie IV, otrzymując odpowiadającą mu pochodną 4“hydrkkyylową z wydajnością wynoszącą 96,3% wyddjności teoretycznej·

Temppeatura 'topnienia.: 179°C·

IR/KBr/: 1345, 1180 cm-1,

NMR /CDCI3/» 1,48 /t, 327Hz, 3H/, 3,03 /q, 3»7 ta, -H/, 3,08 /y, 3H/, 7,6-8,4 /, 4H/,

Widmo masowe /EO/: m/e 307 /M*/« -43 /M-S0-/.

Analiza· Obliczono dla wzoru ^cx3Hi₃N3D4S· .

	« c	% H	% N
obliczono:	50,80	4,-6	13,67
znaleziono:	50,68	4,-6	13,61

/b/ Związek 4-hydrokyylowy z etapu /a/ benzyluje yią sposobem podanym w przykładzie VI, otrzymując podany w tytule związek z wydaanością wynoszącą 72% wydaaności teoretycznej· o

Temppeatura topnienia: 191 - 192,5 C /z. toluenu/,

IR /KBr/: 1750, 1350 cm-1 ,

NMR /CDC1₃/j 1,10 /t, 0-7Hz, 3H/, 2,75 /q, 0«7Hz, 2H/, 3,31 /s , 3H/, 7,2-8,5 /m/.

Przykład XVI· 1,1-dwutlenek 4-acθtbksyy2-mityloo3-/2-nonyllol·3,4-okyadiazol-5-i0o/--,2-bezzoijzyyny /wzór 1/· Mieszaniną 0,50 g produktu z przykładu IV i - ml bezwodnika octowego utrzymuje yią w stenie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu około 10 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem· Pozostałość orzbkΓystalizowuje yią z metanolu i po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje yią 0,493 g produktu podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 118 - 119°c.

Przykład XVII, 1,1-dwutlenek 4-cyklopentβnokkΓbob8ylyksy-y-ebylob2-/-2 fenylo-1,3,4-oSsadiazoO-5-ilo/-l,2-bnozotizzyny /wzór 1/· Mieszaniną 0,739 g 1,1-dwutlenku -e yylo-4-hydroksyy3-/2-fbnylo-l,3,4-oSyadiazok-5-ilo/-l,2-ennzotjazyny, 0,34 g kwasu cyklopent ano karboksylowego i 1,55 g N,N*-dwucyklohekyylokabbodwuimidu w 2,5 ml pirydyny miesza yią w pokojowej temppraturze w ciągu 16 godzin, po czym dodaje yią 7 ml wody, odsącza wytworzony osad i przemywa go wodą· Nastąpnie produkt ten rozpuszcza yią w chloroformie, przesącza roztwór i odparowuje przeeącz· Pozostałość przekrystaizzowuje sią z toluenu, otrzymując 0,776 g związku podanego w tytule, topniejącego w tem^^r^r^lturze 194 - 196°C·

Przyk ład XWII· Postąp^ąc sposobami podanymi w przykładach wymienionych w poniższej tabeli - 1 stosując odpowwednie składniki reakcji, wytwarza sią związki o wzorze 1, w ^ćjrym ^r1^ ^r- i ^R- Mją znaczenie podane r^ównież w tej tatbli· W tabeli - ^po^dano ta^kże temperatury topnienia poszczególnych związków·

Tabela -

	R-	R3	Numer przykładu	Tem^pei^t:ura topnienia °c
1		3	4	5
CH3	CHyCH2/-C0	/ch2/8ch	XVI	58 - 60
CH3	ch3/^ch2/5c°	/CH/8CH3	XVI	53 - 59
CH3		/CHg/8CH3	XVII	73 - 73,5
CH3	C6H5C0	4-cH30C6H4	V	178 - 179
CH-CH3	H	/CH2ĄCH3	XII	49,5 - 50
CHCH - 3	H	/CHV.«CH, -10 3	XII	60 - 60,5

ciąg dalszy labeli λ*

149 169

Tabela 2 /cięg dalszy/

1	2	3	4	5
ch2ch3	H	^CH/cHH3	XII	68 - 69
CH2CH3	CH3CO	/CH2/6Ch3	XVI	82,5 - 83,5
CH2CH3	CH3C0	/CWa	XVI	75 - 76
CH2CH3	CH3C0		XVI	60,0 - 60,5
CH CH 2 3	CH CO 3	/CV/°.CH3	XVI	57,5 - 58,5
ch2ch3	CH3CO	/CH/j;,^	XVI	57 - 58
CH2CH3	CH3CO	/CH2^14CH3	XVI	62 - 63
CH2CH3	CH3C0	C6H5	XVI	164,5 - 165
CH2CH3	CH3C0	Ζ-ΟΗ^4	XVI	61 - 62
CH2CH3	CH3CO	3-ch3c6H4	XVI	159 - 159,5
CH2CH3	CH3C0	4^h3c6H4	XVI	179 - 180
CH2CH3	CH CO 3	3,4-di-CCH30/^gH3	XVI	188 - 189
CH2CH3	CH3/CH2/2CO	C6H5	XVI	156 - 157
CH2CH3	/CH3/2CHCO	C6H5	XVI	170 - 171
CH2CH3	CUj/CH^O)	C6H5	XVI	119 - 120
CH2CH3		C6H5	XVI	83 - 84
CH2CH3	CH.3/CH2/2CHCC CH3	C6H5	XVI	148 - 149
CH OCH 2 3	C3H5C0	C6H5	XVII	158 - 159
CH CH 2 3	C H CO 4 7	C H 6 5	XVII	173 - 174
CH2CH3	C5H9C0	ΟθΗ5	XVII	181 - 183
CH2CH3	C6HliC0	C6H5	XVII	194 - 196
CH2CH3	4-/CH30/-C6H4CC	' C6H5	V	190 - 193
CH^3	4-^02^^00	C6H5	V	264 /rozkład/
CH2CH2CH3	H		XII	53 - 53,5
CHjCHj^	CHgCO	/CH2/8CH3	XVI	160
ch2ch2ch3	C6H5C0	C6H5	V	173 - 175
CH/CH3/2	H		XII	73 - 74,5
CH/CH3Ą	CH CO 6 5	C6H5	V	169,5 - 171

Przykład XIX. o-Karbometoksy-N-cyjanometylobenzenosslfonaaid /wzór 3/·

Oo zawiesiny 276 g N-cyjanoeetylosacharyny w 1000 el mtanc^li wkrapla się w temperaturze 5 - 10°C, w cięgi 30 145 nl 28% meanolani sodowego i eiesza w tej tem^pe^ttirze w cięg godziny, po czye itrzyeijęc teeppeatirę 10 - 15 C, wkrapla się około 230 el 6n HCl· Wytworzone kryształy odsęcza się, przeeywa wodę i siszy pod zeniejszonye ciśniθntθn w teepera ^tirze ⁵⁰°C, w cięgi ^{16 g}odzin. ^Otrz^yeuje s^{ię 2}64 ^g /78,% wydajności teore^cznej o-^rboeetoksy-N-cyj jnsmθtylsbenzenosuifonaeidi· ^Te^m^PΓ^j:irj topienia: 110°C,

149 169

IR /CDd;g» 17210, 1170 cm~1,

NMR /C0C1 /: 4,05 /s, 3H/, 4,10 /d, 3-7Hz, 2H/, 6,90 /t, 3-7Hz, 1H/, 7.6 - 8,4 /m/,

Przykład XX· o-Karbometoksy-N-cyjanometylo-N-metylobenzenosulfonamid.

□o mieszaniny 116 g wodorotlenku sodowego w 80 ml wody i 400 ml acetonu dodaje się w temperaturze 20 - 25°C ml jodku meeylu, po czym miesza się w tempeeaturze 20 C w cięgu 3 godzin i następnie odparowuje· Do oleistej, lepkiej pozossalości dodaje się 400 ml i mieszaninę ekstrahuje dwuchlorometanem· Wycięg płucze się wodę, suszy nad Na-^SO^ i odparowuje, otrzymujęc jako pozostałość o konsystencji lepkiego oleju 106,2 g'/88% wydajności teoretycznej;/ zwięzku podanego w tytule·

IR /CHCIj/» 1730, 1355, 1290, 1165 era1,

NMR /CDClg/: 83,03 /8, 3H, N-CH^/, 4,00 /s, 3H, 0:^/,

5,34 /8, 2H, -CH2-CN/, 7,5 - 8,2 /m, 4H/.

Przykład XXI· 1,i-dwutlenek 3-cyjaiO-4-hydroksys2-mβtySosl,2-b8izotijzyny /wzór 4/· Do roztworu 108 g o-karbometoksy-N-cyjanometylo-N-m8tySobenzβnosulSonamidu w 600 ml toluenu dodaje się przy sinyym mieszaniu 83 ml 28% roztworu metanolanu sodowego w metanolu· Po upływie 2 godzin odparowuje się rozpuszczalnik do objętości około 400 ml, po czym dodaje się 800 ml wody, aby rozpuścić żywicowaty produkt· Roztwór zakwasza się 6n kwasem solnym do wartości pH około 2, granuluje ^tworzony krystaliczny produkt w cięgu 1 godziny, po czym odsącza,, przemywa osad wodę i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc 77,2 g /81,1% wydaaności teoretycznej zwięzku podanego w tytule· Produkt ten oczyszcza .się rozpuszczając 3,3 g surowego produktu w izopropanolu i z roztworu wytraca się czysty produkt przez wkraplanie 35 ml wody· Wdejność czystego produktu ^nosi 75% w^^ności teoretycznej·

Te^^per^^ura ^pnienia: 157,⁰ - ¹58,⁰'°^l,

IR /KBr/» 2220 /CN/, 1350, 1180 /S0₂/ β·”1,

NMR /CDdg/» 3,23 /e, 3H, N-CH^, 7,6-8,4 /, 4H/, widmo masowe /EJ/: m/e 235/M, 172 /M-SO^·

Analiza· Obliczono dla wzoru °χο^Ηβ^Ν2°3^δ

	• % c	% H	% N
obliczono:	50,84	3.41	11,86
znaleziono:	50,84	3 ,48	11,69

Przykład XXII· 1,1-dwutlenek 3-cyjans-2-θtyS--4-SydssS8y-l,2-bθnzot iazyny /wzór 4/· Mieszaninę 6,25 g /0,025 o-karbometok8y-N-cyjaπomθtslobenz8iSsulfsnamidu, ml jodku etylu 1 7,73 g węglanu potasowego w 30 ml dwuιnetylsfoΓmαmldu miesza się w pokojowej tem^^^^iturze w cięgu 4 godzin i w tem^^e^^turze 50°C w cięgu 2 goddin, po czym mieszaninę wlewa eię do 50 ml wody i ekstrahuje dwu chlorometanem· Wycięg płucze się wodę, suszy nad NagSO^, odparowuje i olelstę pozoetałość /6,69 g/ rozpuszcza się w 33 ml toluenu, dodaje 4,6 ml 28% m^a^^lanu sodowego w 1 miesza w temperaturze 20 C w cięgu 16 godzin· Następnie mieszaninę odparowuje się do oleistej, lepkiej pozossałości dodaje się 50 ml wody i zakwasza 6n kwasem solnym do wartości pH 2· Otrzymany osad odyęcza eię, przemywa wodę i suszy pod zmi^eszonym ciśnieniem, otrzymujęc 4,83 g bezbarwnych kryształów· Po pΓzekrystαllsowaniu z dwuuchorometanu otrzymuje się 4,215 g /67,4% ^dajności teoretycznej zwięzku podanego w tytule, w postaci bezbarwnych, iglastych kryształów·

Tem^pe^ltura topnienia: 157°C,

IR /KBr/» 2310, 1360, 1180

NMR /aceton dg/» 0,96 /t, 0-7Hz, 3H/, 3,65 /q, 3-7, 2H./7.8-8.2 /, 4H/.

W analogiczny sposób, lecz stosujęc zamast jodku etylu jodek n-propylu lub jodek izopropylu, ^twarza się niżej podane związki·

1,1-dwutlenek 3-csjjns-2-n-eΓoeyls-4-hsdΓoksysl,2-benzotiαzyny» temperatura topnienia: produkt oleisty, _

IR /CHd₃/» 2310, 1360^, 1180 c^j”^1,

NMR /CDd^/» 0,77 /t, 3-7Hz, 3H/, 1,48 /heke, 3-7Hz, 2H/,

0,57 /t, 0«7Hz, 2H/, 7,5-6·2 /m, 4H/ oraz 1,1-dwutlenek 3-cyjano-2-izopropylo-4hydΓoSkysl,2-b8nzotiazyns

149 169 ο

Temperatura topnienia: 149 - 153 C·

IR /KBr/l 2240. 1350, II8⁵ c·^-1,

NMR /COCCyj 1,16 /d, 0»7Hz, 6H/, 4.37 /pent, 3-7Hz. 1H/, 7,5-8.3 /, 4H/.

Przyk ład XXIII· 1,1-dwutlenek 3-cyjano-4-hydrok6y-2-/2-metoksyetok8ymerylo/-l,2-eenzotaazyny /wzór 4/· Do roztworu 6,25 g o^kar^bo^^^<^l^«^S^^a-N^cyjc^no^^^t^^loben^^^(^<^L^U«fonamidu w 50. nl dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 5 - 10°C 2,5 g trójetyloaminy i ' następnie 3,12 g chlorku o-uetoksyetoksymnrylu, po czyn niesza ' się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, płucze mieszaninę wodą, suszy nad Na^SO^ i odparowuje· Do oleistej pozostałości dodaje się 33 ml toluenu i następnie 4,6 al 28% mmtanolanu sodowego w meeanolu i niesza dalej w pokojowej temperaturze w cięgu 16 godzin· Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się w 50 ml wody, wodny wyciąg zakwasza 6n HCl do wartości pH 2 i ekstrahuje dwi^c^^^or^o^^^t^nem· Organiczny ^ciąg płucze aię wodą, suszy nad NagSO^ 1 odparowuue· Oleistą lepką pozostałość chromatografuje się na 100 g SiO₂, eluując mieszaninę CH2CI2 i CHgCH w stosunku 4:1· Otrzymuje się podany w tytule związek o ^πεγ^βη^ΐ lepkiego oleju·

IR /CHCIEJ 2220, 1360 1185 Ο·!

NMR /C0C1₃/» 3,23 /*. 3H/, 3.1-3,7 /es, 4H/, 5.1 /s, 3H/, 7,5-8,2 /rn/.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patenoowe

   1· Sposób wywarzania nowych pochodnych 1,2-benzotlazynl o ogólnym wzorze 1, w którym r1 oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla lub grupę o wzorze -/CH2/_B-0-/CH2/n-0R , w którym min oznaczają liczby całkowite 1-4, a R® oznacza grupę alkiowwą o 1-6 atomach węgla, o

   R oznacza atom wodoru, grupę alkanoioową o 2-15 atomach węgla, grupę cykloalkleokrΓeonyeową o

   3-8 atomach węgla w rodniku cyklealkieuwm, grupę benzoiłową, ewentualnie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą trójfUeoeonetylową, meeylową, nitoową lub metoksylową, a R oznacza grupę alkioową o 1-15 atomach węgla, grupę cykloalkioową o 3-8 atomach węgla, grupę fenylową, euθntuβltie podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą trójfUeoeomrtllową, metylową lub metoksylową, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym r4 oznacza atom wodoru, grupę al^k^anol-L^w^ą o 2-15 atoaach węgla, grupę benzoilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą trójfleoenmrtylouę, meblową, nitn^wą lub ^oks^ową, R⁵ oznacza grupę alkanoma^ o 2-16 atomach węgla, grupę cykloalkleokrretnyeową o 3-8 atomach węgla w rodniku cykleαlkieuwyn, grupę benzoilową, euθntualnir podstawioną atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupą trójfUeoemmetylouą, meeylową, nitoową lub mmtoksylową, a R* ma w-żej podane znaczenie, się rozkładowi termicznemu, a p

   w prz^ypa^dku wytwarzania związ^ku o wzorze 1, w Ictórym ^r2 oznacza atom ^wodoΓU^, otrzymaj zw.^ązek o wzorze 1, w którym r2 na wyżej podane znaczenie, lecz inne niż atom wodoru, związek taki poddaje się alkalicznej hydrooizie lub w przypadku wywarzania związku o wzorze 1, w którym R ma p

   wyżej podane znaczenie, lecz inne niż atom wodoru, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, poddaje się działaniu środka acylującego·
2. 2· Sposób według zastrzel, znamienny tym, że rozkład termiczny prowadzi się w temparaturze 80 - i50°C.

   149 169

   Wzór 2 ρ

   'N-CH,- CN (a (b)

   COOCHj

   SąNHCH^N

   Wzór 3 R’X -i- zasada

   NaOCHj CH₃0H wzór 8 Schemat