DD283377A5 - Verfahren zur herstellung zyklischer aminverbindung - Google Patents

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Hachiro Sugimoto
Yutaka Tsuchiya
Kunizou Higurashi
Norio Karibe
Youichi Iimura
Atsushi Sasaki
Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Shin Araki
Takashi Kosasa
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Kiyomi Yamatsu
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung zyklischer Aminverbindungen der Formel, in welcher J Indanyl, Indanonyl, Indenyl, Indenonyl, Indandionyl, Tetralonyl, Benzosuberonyl, Indanolyl oder eine zweiwertige Gruppe davon ist, K Phenyl, ein Arylalkyl oder Zynnanmyl ist, B gleich (CHR22)r ist, wobei R22 H oder Methyl ist, CO(CHR22)r, (CHCHCH)b, CH(CH2)c oder (CHCH)d und der T und Q einschlieszende Ring Piperidin ist, bei dem beispielsweise ein Phosphat mit einer Aldehydverbindung in einer Wittig-Reaktion reagiert und das Produkt anschlieszend katalytisch reduziert wird. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems insbesondere des Altersschwachsinns. Formel{Verfahren; Herstellung; zyklische Aminverbindung; Arzneimittel; Altersschwachsinn}

Description

Die Erfindung wird in der pharmazeutischen Industrie, speziell bei der Synthese von Arzneimitteln angewandt.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Mit der raschen Zunahme älterer Menschen in der Bevölkerung gewinnt der Wunsch nach Schaffung einer Therapie für den Altersschwachsinn, beispielsweise die Alzheimersche Krankheit, sehr an Bedeutung.
Es wurden verschiedene Versuche unternommen, den Altersschwachsinn mit Medikamenten zu behandeln. Bisher gibt es jedoch noch kein Medikament, das bei der Behandlung dieser Krankheiten sehr brauchbar ist.
Untersuchungen zur Entwicklung therapeutischer Mittel für diese Krankheiten wurden unter verschiedenen Gesichtspunkten durchgeführt. Da die Alzheimersche Krankheit mit einer Verringerung der cholinergischen Hypofunktion einhergeht, wurde insbesondere die Entwicklung eines therapeutischen Mittels unter dem Gesichtspunkt eines Azetylcholinvorläufers und eines Azetylcholinesterasehemmers vorgeschlagen und wird tatsächlich versucht. Zu den repräsentativen Beispielen für den Anticholinesterasehemmer gehören Physostigmin und Tetrahydroaminoakridin. Diese Medikamente haben jedoch Nachteile,
so die unbefriedigende Wirkung und das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen. Gegenwärtig gibt es keine entscheidenden therapeutischen Mittel.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zu schaffen, das besonders für die Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen des Zentralnervensystems geeignet ist und eine persistente Aktivität und ein hohes Maß an Sicherheit aufweist.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« eine Verbindung bereitzustellen, die sich durch eine große Antiacetylcholineskraseaktivität, der Steigerung der im Gehirn vorhandenen Menge an Acetylcholin und einer guten Wirkung auf eine Gedächtnisstörung auszeichnet.
Im Ergebnis dessen wurde festgestellt, daß ein Piperidinderivat, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird, das gewünschte Ziel erreichen kann. ,
- 3
Insbesondere hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die folgende allgemeine Gleichung (I) ausgedrückt wird, die großen Vorteile einer atarken und äußerst selektiven Antiazetylcholinesteraseaktivität, der Steigerung der im Gehirn vorhandenen Menge an Azetylchclin, einer ausgezeichneten Wirkung hinsichtlich der Gedächtnisstörung an einem Modell und einer persistenten Aktivität und hohen Sicherheit im Vergleich zu Physostigmin, einem herkömmlichen, gebräuchlichen Medikament auf diesem Gebiet, wodurch die Verbindung der vorliegenden Erfindung sehr wertvoll wird.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung auf der azetylcholinesterasehemmenden Wirkung beruht und daher für die Behandlung und Verhinderung verschiedener Krankheiten wirksam ist, von denen angenommen wird, daß sie aus dem Azetylcholinmangel als Neurotransmitter in vivo resultieren.
Zu den Beispielen für diese Krankheiten gehören verschiedene Arten von Schwachsinn, einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, sowie auch die Huntingtonsche Chorea, die Niemann-Picksche Krankheit und Ataxie.
Die Ziele der vorliegenden Erfindung bestehen deshalb darin, ein neuartiges Piperidinderivat zu schaffen, das pharmazeutisch wirksam ist, besonders für die Behandlung und Verhinderung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, ein Verfahren für dessen Herstellung zu schaffen und ein pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches dieses Derivat als einen wirksamen Bestandteil enthält.
- 4 - zn m
Summarische Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine zyklische Aminverbindung .mit der folgenden Formel (XXV) und deren pharmakologisch akzeptables Salz:
-T. Q κ (XXV)
in welcher J
(a) eine Gruppe ist, substituiert c \er un3Ubstituiert, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4) Chinolyl, (5) Zyklohexyl," (6) Chinoxalyl und (7) Furyl besteht;
(b) eine einwertige oder zweiwertige Gruppe ist, in welcher das Phenyl Substituenten haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl,(5) Indeandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanolyl und (9) C6HcCO-CH(CH3)- besteht;
(c) eine einwertige Gruppe ist, die von ein^r zyklischen Amidverbindung abgeleitet wurde;
(d) ein niederes Alkyl ist oder
(e) eine Gruppe von R-CH=CH- ist, in welcher R Wasserstoff oder ein niederes Alkoxykarbonyl ist;
B gleich -(CHR22) -, -CO-(CHR22) -, -NR4-(CHR22),- ist, wo-
4
bei R Wasserstoff, ein nfederes Alkyl, ein Azyl, ein niede-
- 5 - Z/S3H
res Alkylsulfonyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl, -CO-NR5-(CHR Δ2) - ist, wobei R3 Wpsserstoff, ein niederes Alkyl oder Phenyl ist,
op OO PP ·
-CH=CH-(CHR^ )v ·, -0000-(CHR^:*) -. -0OC-NH-(CHR )-, PP J· ·τ op r
-NH-OO-(CHR")r-, -CH2-CO-NH-(CHR )r-, -(CHg)2-CO-NH-
(CHR22) -, -CH(OH)-(CHR22) -, wobei r gleich Null oder einer
2?
ganzen Zahl von 1 bis 10 ist, wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, so daß eine Alkylengruppe keinen Methylzweig oder einen oder mehrere Methylzweige haben kann, =(CH-CH=CH)b-, wobei b eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, =CH-(CH2) -, wobei c eine Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, = (-CH-CH), = , wobei d gleich Null oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 ist; -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-OH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2~, -NH-, -0-, -S-, ein DiaIkylaminoalkylkarbonyl oder ein niederes Alkoxykarbonyl;
T Stickstoff oder Kohlenstoff ist; Q gleich Stickstoff, Kohlenstoff oder >N-»0 ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
K gleich Wasserstoff, Phenyl, einem substituierten Phenyl, einem Arylalkyl ist, in welchem das Phenyl einen Substituenten haben kann, Zynnamyl, einem niederen Alkyl, Pyridylmethyl, einem Zykloalkylalkyl, Adamantanmethyl, Purylmethyl, einem Zykloölkyl, einem niederen Alkoxykarbonyl oder einem Azyl und
- eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt.
Für die Verbindungen mit der Formel (XXV) ist es vorteilhaft, wenn J gleich (a) oder (b) ist. Bei der Definition (b) werden die einwertigen Gruppen von (2), (3) und (£) und die zweiwertigen Gruppen von (2) bevorzugt. Bei der Definition von B sind -(GHR22)r-, =(CH-CH=CH)b, =CH-(CH2)o- und =(CH-CH),- vorteilhaft. Diese bevorzugten Gruppen von B können mit (b) von J, insbesondere (2) von (b),kombiniert werden.
In der Formel (XXV) Ist Q vorteilhaft Stickstoff, T ist vorzugsweise Kohlenstoff und η ist gleich 1 oder 3, und Q ist gleich Kohlenstoff, T gleich Stickstoff und η gleich 2. Am vorteilhaftesten ist es, wenn Q Stickstoff, T Kohlenstoff und η gleich 2 ist.
Es ist vorteilhaft, wenn K ein Phenylalkyl oder ein Phenylalkyl mit einem Substituenten (mehreren Substituenten) am Phenyl ist.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören:
1-Benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-(5 f 6-dimehtoxy-1-indanon)-2-ylidenyl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)»2»yl)methylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-methylendioxy-1-indanon)»2-yl)metlr-lpiperidin,
1-(m-Nitrobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Zyklohexylmethyl-4-((5»6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-(m-Florobenzyl)-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin,
1-Benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)propylpiperidin, 1-Benzyl-4-((5,6-isopropoxy-6-methoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidin und
1-Bfinzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-oxoindanon)-2-yl)propenylpiperidin mit der unten gegebenen Formel, das im Beispiel 224 gezeigt wird.
"CH-GH=CH*\ N-CHg\—
Außerdem sieht die Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung vor, die aus einer pharmakologisch wirksamen Menge der zyklischen Aminverbindung mit der Formel (XXV) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salz und einem pharmakologisch akzeptablen Trägermittel besteht, und eine Methode zur Verhinderung und Behandlung einer Krankheit, die auf die Azetylcholinesteraseaktivität zurückzuführen ist, durch Verabreichung der zyklischen Aminverbindung mit der Formel (XXV) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzes an einen menschlichen Patienten.
Die bevorzugte Verbindung hat die oben gezeigte Formel, inwelcher J gleich (b) ist. Die Gruppe (b) schließt neun Gruppen mit den unten gegebenen Formeln ein. S ist Wasser., stoff oder ein Substituent, beispielsweise ein niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen und eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei den Substituenten wird vor allem die Methoxygruppe bevorzugt, t ist eine ganze Zahl von 1 bis 4. Am günstigsten ist es, wenn sich am Phenyl 1 bis 3 Methoxygruppen befinden. (S)t kann eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe an
zwei benachbarten Kohlenstoffatomen der Phenylgruppe bilden·
Indanyl
Tetranoyl
Indanonyl
-co-
(S). Indanolidenyl
(S). Indenyl
enzoauberonyl
=-0
Indanoyl -CO-CH(CH3)-
Indandionyl
Indenonyl
?? Eine bevorzugte Definition von B schließt -(CHR )r~,
22
22
-CO-(CHR22) -, =(CH-CH=CH),-, =CH-(CHO) - und S
J/ D c. C pp
ein. Am meisten bevorzugt werden die Gruppe -(CHR ) -, 22
pp
22
22 in welcher R Wasserstoff und r eine ganze Zahl von 1 bis
ist, und die Gruppe =CH-(CHO) -.
c C
Bei der oben definierten zyklischen Aminverbindung der Er-
- 9 - ztssn
findung ist es vorteilhaft, wenn J in der Formel für (b) die einwertige oder zweiwertige Gruppe ist. Bei der Definition von (b) werden Indanonyl, Indandionyl und Indenyl am meisten bevorzugt, wahlweise mit einem (mehreren) Substituenten am Phenyl.
Bei der Definition von B sind -(CHR ) - und =CH-(CH0) vorteilhaft.
Der T und Q einschließende Ring kann ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger Ring Bein. Vorteilhaft ist es, wenn Q Stickstoff, T Kohlenstoff oder Stickstoff und η gleich 2 istj Q gleich Stickstoff, T gleich Kohlenstoff und η gleich 1 oder 3 ist und Q gleich Kohlenstoff, T gleich Stickstoff und η gleich 2 ist.
Bei der Definition von K werden Phenyl, ein Arylalkyl und Zynnatnyl bevorzugt, wahlweise mit einem (mehreren) Substituenten am Phenyl.
Die Erfindung wird detailliert unter Berücksichtigung von Piperidinverbindungen erklärt, die in den Rahmen der oben definierten zyklischen Aminverbindung fallen. Die Erklärung gilt für die vollständige Erfindung der zyklischen Aminverbindung.
Die Piperidinverbindung wird definiert durch die Formel (I):
- r2 (ι)
worin R für die folgenden substituierten oder unsubstitu
- ίο -
ierten Gruppen steht: (T) eine Phenylgruppe, (2J eine Pyridylgruppe, @ eine Pyrazylgruppe, φ eine Chinolylgruppe, ^) eine Indanylgruppe, (b) eine Zyklohexylgruppe, (J) eine Chinoxalylgruppe oder (^) eine furylgruppe; eine einwertige oder zweiwertige Gruppe, ableitet von einem Indanon, mit einem unsubstituierten oder substituierten Phenylring; eine von einer zyklischen Amiüverbindung abgeleiteten einwertigen Gruppe; eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe, die dargestellt wird durch die Formel R-CH=C- (worin
3 R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxykarbonyl-
gruppe ist),
X eine Gruppe ist, dargestellt durch die Formel -(CH2)n-, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -C-(CHp) -, eine
R4 0
Gruppe, dargestellt durch die Formel -N~CCHp^n" ^01"*11 R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Azylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Benzylgruppe ist), eine Gruppe, dargestellt durch die Formel 0
-C-N-(CH,,)-
5 *5
(worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe , oder eine Phenylgruppe ist), eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CH=CH-(CH2)n-, eine Gruppe, dargestellt durch
0 U die Formel -0-C-O-(CHp) -, eine Gruppe, dargestellt durch
die Formel -0-C-NH-(CHp)-, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CH=CH-CH=CO-, eine Gruppe, dargestellt durch
die Formel -CH2-C-NH-(CHg)n-, eine Gruppe, dargestellt durch
- 11 -
die Formel -(CHO)9-G-NH-(CHO) -, eine Gruppe, dargestellt
c» £ c. XX
durch die Formel OH
-GH-(CH^)n-, eine Gruppe, dargestellt
0 U durch die Formel -C-CH=CH-CH2-, eine Gruppe, dargestellt
0 OH
1 I
durch die Formel -C-CH-CH-CH9-, eine Gruppe, dargestellt
CH0
I 3 /
durch die Formel ..CH-C-NH-CH2-, eine Gruppe, dargestellt
8 ο
durch die Formel -CH=CH-U-NH-(CH2)2~, eine Dialkylaminoalkylkarbonylgruppe oder eine niedere Alkoxykarbonylgruppe,
vorausgesetzt, daß das η in der obigen Definition jeweils unabhängig bei X eine ganze Zahl von O bis 6 ist,
ρ R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe, eine Zjlnnamylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe, eine Zykloalkylalkylgruppe, eine Adamantanmethylgruppe oder eine Furoylmethylgruppe
und das Symbol - in der obenstehenden allgemeinen Formel eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bezeichnet.
Unter dem Begriff "niedere Alkylgruppe", wie er in der oben-
12 4 5 stehenden Definition von R , R , R und R im Zusammenhang mit der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, und zu den Beispielen dafür gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl (Amyl), Isopentyl,
- 12 - Z/3W
Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Bthylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2,-Trimethylpropyl, 1-Sthyl-1-methylpropyl und i-Ethyl-2-methylpropyl. Besonders bevorzugt werden davon die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylgruppen usw. Am vorteilhaftesten ist eine Methylgruppe.
Zu den Beispielen für den Substituenten im Ausdruck "folgende substituierte oder unsubstituierte Gruppen: (T) eine Phanylgruppe, @ eine Pyridylgruppe, (^ eine Pyrazylgrup-Pei (Ϊ) eine Chinolylgruppe, ^5) eine Indanylgruppe, (§)
eine Zyklohexylgruppe, (^) eine Chinoxalylgruppe oder (δ) eine Furylgruppe" in der Definition von R gehören niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen; niedere Alkoxygruppen, die den oben beschriebenen niederen Alkylgruppen entsprechen, wie Methoxy- und Ethoxygruppen; eine Nitrogruppe; Halogenatome wie Chlor-, Brom- und Pluoratome; eine !Carboxylgruppe; niedere Alkoxykarbonylgruppen, die den oben beschriebenen niederen Alkr»T xygruppen entsprechen, wie Methoxykarbonyl-, Ethoxykarbonyl-, Isopropoxykarbonyl-, n-Propoxykarbonyl- und n-Butyloxykarbonylgruppen; eine Aminogruppe; eine niedere Monoalkylaminogruppe; eine niedere Dialkylaminogurppe, eine Karbamoylgruppe; Azylaminogruppen, die von aliphatischen, gesättigten Monokarboxylaäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitet wurden, wie Azetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Valerylamino- und Pivaloylami-
- 13 -
nogruppen; Zykloalkyloxykarbonylgruppen, wie eine Zyklohexyloxykarbonylgruppe; niedere Alkylaminokarbonylgruppen, wie Methylaminokarbonyl- und Ethylaminokarbonylgruppen; niedere Alkylkarbonyloxygruppen, die den oben definierten niederen Alkylgruppen entsprechen, wie Methylkarbonyloxy-, Ethylkarbonyloxy- und n~Propylkarbonyl$M5ygruppen; halogeniert e niedere Alkylgruppen, einschließlich einer Trifluoromethylgruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Formylgruppe und niedere Alkoxy-, niedere Alkylgruppen, wie Ethoxymethyl-, Methoxymethyl- und Methoxyethylgruppen. Die "niederen Alkylgruppen1' und die "niederen Alkoxygruppen" in obiger Besciareibung des Substituenten schliei3en alle von den oben genannten Gruppen abgeleiteten Gruppen ein. Substituent können eins bis drei dieser Gruppen sein, wobei es sich um gleiche oder verschiedene handeln kann.
Wenn der Substituent eine Phenylgruppe ist, liegt außerdem die folgende Gruppe im Rahmen der Definition der substituierten Phenylgruppe:
worin G eine Gruppe ist, dargestellt durch die Fcrmel -C-,
eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-C-, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -0-, eine Gruppe, darge-
stellt durch die Formel -CHp-NH-C-, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CHp-O-, eine Gruppe, dargestellt durch die ' Formel -CH0-SO0-, eine Gruppe, dargestellt durch die Formel
? ι -CH-, und eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CH · S-
und E ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist.
Bevorzugte Beispiele des Substituenten für die darin .befindliche Phenylgruppe sind u. a. niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hitro-, halogenierte niedere Alkyl-, niedere Alkoxykarbonyl-, Formyl-, Hydroxyl- und niedera Alkoxy-, niedere Alkylgruppen, Halogenatome und Benzoyl- und Benzylsulfonylgruppen. Substituent können zwei oder mehrere dieser Gruppen sein, wobei es sich um gleiche oder verschiedene handeln kann.
Zu- den bevorzugten Beispielen des Substituenten für die Pyridylgruppe gehören niedere Alkyl- und Aminogruppen und Halogenatome,
Zu den bevorzugten Beispielen des Substituenten für die Pyrazylgruppe gehören niedere Alkoxykarbonyl-, Karboxjt·, Azylamino-, Karbamoyl- und Zykloalkyloxykarbonylgruppen.
Bezogen auf R , ist die Pyridylgruppe vorzugsweise eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe; die Pyrazylgruppe ist vorzugsweise eine 2-Pyrazinylgruppe; die Chinolylgruppe ist vorzugsweise eine 2-Chinolyl· oder 3-Chinolyl- · gruppe; die Chinoxalinylgruppe ist vorzugsweise eine 2-Chinoxalinyl- oder 3-Chinoxalinylgruppe und die Furylgruppe ist vorzugsweise eine 2-Purylgruppe.
Zu den speziellen Beispielen für vorteilhafte monovalente oder divalente Gruppen, die von einem Indanon mit einem unsubstituierten oder substituierten Phenylring abgeleitet wurden, gehören die durch die folgenden Formel (II) und (III) dargestellten Gruppen:
- 15 - zrnti
(ID (Ill)
wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bezeichnet und A, das gleich oder verschieden sein kann, Jeweils für einen der Substituenten steht, die oben unter der Positionen (1) bis (8) der Definition von R genannt wurden, oder für ein Wasserstoffatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom (d. h., unsubstituiert), eine niedere Alkylgruppe, eine niedere AIkoxygruppe, und im günstigsten Fall ist die Indanongruppe unsubstituiert oder mit 1 bia 3 Methoxygruppen substituiert.
Zu den Beispielen für die monovalente Gruppe, die von einer zyklischen Amidverbindung abgeleitet wurde, gehören Chinazolon, Tetrahydroisochinolinon, Tetrahydrobenzodiazepinon und Hexahydrobenzazozinon. Die monovalente Gruppe kann jedoch eine beliebige Gruppe mit einer zyklischen Amidgruppe in der Strukturformel haben und ist nicht nur auf die oben angeführten speziellen Beispeiele beschränkt. Die zyklische Amidgruppe kann von einem monozyklischen oder konden^ sierten heterozyklischen Ring abgeleitet sein. Der kondensierte heterozyklische Ring wird vorzugsweise durch Kondensation mit einem Phenylring gebildet. In diesem Fall kann der Phenylring mit einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein, vorzugsweise einer Methylgruppe, oder mit einer niederen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Methoxygruppe.
Zu den bevorzugten Beispielen für die monovalen\;e Gruppe gehören die folgenden:
Co-
(a)
(O
Il
Λ,
(e)
(g)
Xr-
t\
(i)
(b)
(d)
OCt
(f)
(j)
-17 - i/an
0 1 l'
(η)
Bei den obenstehenden Formeln ist Y in den Formel (i) und (1) jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, V in der Formel (k) ist ein WasTerstoffatom oder eine
1 2 niedere Alkoxygruppe, W 'uid W in den Formeln (m) und (n) sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und atom oder eine niedere Alkylgruppe,
3 oder eine niedere Alkoxygruppe und W ist ein Wasserstoff-
Der rechte Ring in jeder der Formeln (j) und (1) ist sin siebengliedriger Ring, während der rechte Ring in der Formel (k) ein anhtgliedriger Ring ist.
Zu den vorteilhaftesten Beispielen für das oben definiert-R gehören eine monovalente Gruppe, die von einem Indanon mit einer uneubstituierten oder substituierten Phenylgruppe abgeleitet wurde, und eine monovalente Gi.rppe, die von einer zyklischen Amidverbindung abgeleitet wurde.
Zu den am meisten bevorzugten Beispielen für da3 oben defi-
mm
nierte X gehören eine Gruppe, d-'.e durch die Formel -(GHp) dargestellt wird, eine Gruppe mit einer Amidgruppe und Gruppen, die durch die oben genannten Formeln dargestellt werden, bei denen η gleich 2 ist. Ea ist daher am misten vorzuziehen, daß Jeder Abschnitt einer Gruppe, die durch
die Formel R* X- dargestellt wird, eine Karbonyl-
oder Amidgruppe hat.
Die Substituenten in Verbindung mit den Ausdrücken "eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe" und "eine substituierte oder unsubstituierte Arylalkylgruppe" in der
2 obenstehenden Definition von R sind die gleichen, wie sie oben unter den Positionen (Q bis (θ) in der obenstehenden Definition von R genannt wurden.
Unter dem Begriff "Arylalkylgruppe" ist eine unsubstituierte Benzyl- oder Phenethylgruppe usw. zu verstehen.
Zu den speziellen Beispielen für die Pyridylmethylgruppe gehören 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl.
ρ Zu den vorteilhaften Beispielen für R gehören Benzyl- und
Phenethylgruppen. Unter dem Symbol versteht man eine
Einfach- oder eine Doppelbindung. Diese Bindung ist nur dann eine Doppelbindung, wenn R die oben beschriebene zweiwertige Gruppe (III) ist, abgeleitet von einem Indanon mit einem unsubsuituierten oder substituierten Phenylring, in den anderen Fällen ist es eine Einfachbindung.
In der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff "pharmakologisch akzeptables Salz" die von anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat, und die
- 19 -
organischen Säuren, wie Format, Azetat, Trifluoroazetat, Methanaulfonat, Benzensulfonat und Toluensulfonat, abgeleiteten Salze ein. Außerdem kann, wenn eine bestimmte Art von Substituent ausgewählt wird, die Verbindung der vorliegenden Erfindung z. B, Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsaiz, Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesiumsalz, organische Aminsalze, wie ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Pikolin, Dizyklohexylamin oder Nt N-'-Dibenzylethylendiamin, bilden. ·
Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Art des Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben und daher Stereoisomere aufweisen. Diese liegen natürlich im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Es wird nur. ein spezielles Beispiel dafür beschrieben. Wenn R ein IndanonSkelett hat, hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher Stereoisomere, optische Isomere, Diestereomere usw. aufweisen. Alle diese Isomere liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Es werden nun repräsentative Verfahren für die Herstellung der Verbindung der vor_ liegenden Erfindung beschrieben.
Verfahren A
Wenn X in der Allgemeinformel (I) eine Gruppe ist, die dar-
- 20 - Z/SHl
0 R5
gestellt wird durch die Formel -0-N-(CH2)n-, worin η und R5 wie oben definiert sind, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
0 1 4
R-C- Hal (IV)
HN - (CH0) < N-R" (V)
R5
Genauer ausgeführt, eine Verbindung (VI), die eine der Zielverbindungen nach der vorliegenden Erfindung ist, kann leicht hergestellt werden durch Reaktion eines Azylhalids, dargeiellt durch die allgemeine Formel (IV), mit einem Piperidinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (V), bei Vorhandensein eines Demineralisierungsmittels, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzen, Toluen, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylfamamid (DMF), unter Kühlen des Reaktionsgemische oder bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen des Reaktionsgemische.
Verfahren B
•1
Wenn. R in der allgemeinen Formel (I) eine einwertige oder
- 21 -
ZH 3η
zweiwertige Gruppe ist, die von einem Indanon mit einer unsubstituierten oder substituierten Phenylgruppe abgeleitet wurde, und wenn X eine Gruppe ist, die durch die Formel -(CH„) - dargestellt wird, worin η eine ganze Zahl von 1 bis b ist, kann die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung auch durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
(A)
"Ρ- (OC2H5)
(VII)
OHC-(CH2)
(XIII)
NaH
(IX) (X)
Genauer ausgeführt, eine Verbindung (X), die eine der Ziel-
- 22 - z/ssn
verbindungen ist, kann hergestellt werden durch Reaktion eines substituierten i-Indanon-2-ylphosphonats, dargestellt durch die allgemeine Formel (VII) mit einer Aldehydverbindung, dargestellt durch die Formel (VIII) (d. h., eine Wittig-Reaktion), um eine Verbindung (IX) herzustellen, die eine der Zielverbindungen ist, und die anschließende katalytische Reduktion der genannten Verbindung (IX).
Zu den Beispielen für den Katalysator, der in der Wittig-Reaktion eingesetzt wird, gehören Natriummethylat (MeONa), Natriumethylat (EtONa), tert-BuOK und NaH. Zu den Beispielen für das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel gehören Tetrahydrofuran, (THF), Dimethylformamid (DMF), Ether, Nitromethan und Dimethylsulfoxid (DMSO). Eine Reaktionstemperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zu etwa 100° C bringt günstige Ergebnisse.
Eine katalytische Reduktion bei Vorhandensein eines Katalysators, der aus Palladium-Kohlenstoff usw. besteht, bringt günstige Ergebnisse.
Das folgende Schema zeigt genauer ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung nach der vorliegenden Verbindung,, bei welcher R durch eine durch die Formel
dargestellte Gruppe repräsentiert ist, worin
6 ~" 7 R und R gleich und verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylalkoxygruppe oder ein Halogenatom aus den unter A definierten Gruppen sind, X eine Gruppe ist, die dargestellt wird durch die Formel -(CH2Jn-, worin η eine ganze Zahl zwi"
- 23 -
z/s s η
sehen 1 und 6 ist, R eine Gruppe ist, die dargestellt wird
,R8
durch die Formel -CH
8 9 , worin R und R^ jeweils die
6 7 gleiche Bedeutung haben wie R und R :
R1
(VII)
OHC-
R-
(VIII)'
(IX)'
(X)
Verfahren C
Wenn R in der allgemeinen Formel (I) eine einwertige oder zweiwertige Gruppe ist, die von einem Indanon mit einer unsubstituierten oder substituierten Alkylgruppe abgeleitet wurde, und wenn X eine durch die Formel -(CH2) - dargestellte Gruppe ist, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, kann die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung durch folgen-
- 24 -
des Verfahren hergestellt werden:
(XI)
OHC-(CH2)n
(VIII)
LDA (Lithiumdiisopropylatnid)
(IX)
(A)
(«j
(X)
Genauer ausgeführt, werden beispielsweise Diisopropylamin und n-Butyllithium/Hexan einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zugesetzt. Dazu werden bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa -80° C ein substituiertes 1-Indanon, dargestellt durch die allgemeine Formel (XI), und Hexamethylphosphoramid gegeben. Dann wird dazu eine Aldehydνerbindung, die durch die allgemeine Formel (Uli) dargestellt wird, gegeben, gefolgt durch eine Reaktion nach einer üblichen Me-
- 25 -
thode. Das Reaktionsgemisch wird der Dehydrierung unterzogen, wodurch eine Verbindung (IX) entsteht. Diese Verbindung kann katalytische auf die gleiche Weise wie im Verfahren B reduziert werden, um eine Verbindung (X) zu ergeben.
Das spezielle Beispiel für das Verfahren C wird nun auf die gleiche Weise wie im Verfahren B beschrieben.
OHC - ( CH2 ) n-\M-C
(XI)' (VIII)'
(IX)
Verfahren D
Wenn R eine einwertige Gruppe ist, die von einer zyklischen Amidverbindung abgeleitet wurde, wleche aus Chinazolon, Tetrahydroisochinolinon, TetrahydrobenzodiazepiDn und Hexahydrobenzazozinon ausgewählt wurde, kann die Ver-
- 26 -
bindung nach der vorliegenden Erfindung durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
(XII)
HaI-(CH2)-
10
11
-R
ι NaH usw.
N
CH
(XIII) (XIV)
worin R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sind, η eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Z durch die Gruppe mit einer Formel -CH0- dargestellt wird oder eine Gruppe ist, die darge-
12 stellt wird durch die Formel R
i 12
-R- , worin R ein Wasserstoff a torn oder eine niedere Alkylgruppe ist.
Insbesondere läßt man ein substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydro-5H-1-benzazepin-2-on mit einem substituierten N-Benzyl-4-(2-halogenoethyl)piperidin, das durch die allgemeine Formel
- 27 - t/ssn
(XIII) dargesiäLlt wird, in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei Vorhandensein von beispielsweise Natriumhydrid kondensieren, wodurch eine Verbindung (XIV) hergestellt wird, die eine der Zielverbindungen ist.
Verfahren E
Wenn R eine Gruppe ist, die dargestellt wird durch die
Formel L \\ N-, und X ist eine Gruppe, die durch die
Formel -(CH2)n- dargestellt wird, dann kann die Verbindung nach der vorliegenden Verbindung auch durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
(XV)
H0N- (GH0) „ -/~""\-R2 (XVI)
(XVII)
Genauer ausgeführt, 2~Hydroxymethylnikotinsäurelakton (XV) wird mit einem substituierten N-Benzyl-(2-aminoethyl)-piperidin, dargestellt durch die allgemeine Formel (XVI) nach einem herkömmlichen Verfahren reagiert, um eine Verbindung herzustellen, die durch die allgemeine Formel (XVII) dar-, gestellt wird, welche eine der Zielverbindungen ist. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 200° C.
- 28 -
Vej "ahren F
Wenn R in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe iat, die
R?2
durch die Formel \ \ N- dargestellt wird, und X eine
R13
Gruppe, dargestellt durch die Forme.l -(0Hp^n"' kann ^e Verbindung nach der vorliegenden Erfindung auoh durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
(XVIII) (XIX)
Genauer ausgeführt, ein substiuiertes 2,3-Dihydroxypyrrolo~ (3,4-b)benzen, dargestellt durch die allgemeine Formel (XVIII), wird mit einem substituierten N-Benüyl(2-Halogenoethyl)piperidin reagiert, dargestellt durch die allgemeine Formel (XIII), bei Vorhandensein von beispielsweise Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, wobei das Reaktionsgemisch erhitzt wird, wodurch eine Verbindung (XBT) hergestellt wird, die eine der Zielverbindungen ist.
- 29 -
Verfahren G
Wenn R in der allgemeinen Formel (I) eine gruppe is.t, die
durch die Formel l^jjiJ qooch« dargestellt wird, und X
GHo
eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CONH-(CHp) -, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung Httch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
(XX)
CONH-(CH2^n-
COOCH
CH3 CH3
Genauer ausgeführt, 2,3-Pyrazylkarboxylsäureanhydrid (XX) wird beispielsweise zu Isopropylalkohol gegeben, gefolgt von Rücklauf. Der Alkohol wird ausdestilliert, und der Rückstand wird mit einem substituierten N-Benzyl(t^-Aminoalkyl)piperidin in einer·'! Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, reagiert, wodurch eine Verbindung (XXI) hergestellt wird, die eine der Zielverbindungen ist.
- 30 -
Verfahren H
Wenn R in der allgemeinen Formel (I) eine unsubstitüierte oder substituierte Phenylgruppe ist und X eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -C-(CH2)^-, oder eine Gruppe, dar-
3 0
J|
gestellt Aurfth die Formel -C-CH2-CH-CH2-, kann die Ver-
OH
bindung nach der vorliegenden Erfindung auch durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
V-OOCH . (XXIl)
OHO-(CI-L) ^ ( N-R2 (VIII)
OH R
gCHOHg—^ V-R2 (XXIiI)
COCH0CH0CH
_/ 2 2 ^ \_y
,, .-/~\-R2 ( XXlVJ
Genauer ausgef 'ihi't, Diisopropylamin und n-Butyllithium/ Hexan werden einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zugesaxzt-. Bei Vc rhandensein dieses Gemische läßt man ein Azetcphenon, uargeatellt durch die allgemeine Formel (XXII) mi·.'; einem substituierter, N-Benzyl-(u>-Formylalkyl)piperidin kondensieren,- wodurch eine Verbindung (XXIII) hergestellt wird» Diese Verbindung wird bei Vorhandensein von beispiels-
- 31 -
weise p-Toluensulfonsäure in einem Lösungsmittel, wie Toluen, dehydriert, gefolgt von der katalytischen Reduktion nach einer üblichen Nähode, wodurch eine Verbindung .(XXIV) hergestellt wird, die eine der Zielverbindungen ist.
Verfahren I
Prozedur,.].
Die zyklische Aminverbindung mit der Formel (XXV),in welcher J gleich (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetrulonyl, (7) Benzosuberonyl oder Propyophenyl ist und B gleich -(GHR22)r-, =(CH-GH=CH)b-, =CH-(CH2)C- oder =(CH-CH),= ist, kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Bf ist eine Gruppe, in welcher die Terminalgruppe mit einem Kohlenstoffatom aus B ausgeschlossen wird.
J-PO-O(C2H5)2
OHC-B' -0» /W Q K
eine Basie
I2
lei
J=CH-B'-T Q K
!Reduktion Ψ
J-CH2-B'-T ^Q K
Bei diesem Prozedere wird das Phosphat mit einer Aldehydverbindung in einer Wittig-Reaktion reagiert, und das Pro-
- 32 -
dukt wird katalytisch reduziert. Zu den Katalysatoren, die bei der Wittig-Reaktion eingesetzt werden können, gehören Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-t-butyrat oder Natriumhydrid. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Ether, Nitromethan, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100° C. Es ist vorteilhaft, bei der katalytischen Reduktion einen solchen Katalysator wie Palladium und Kohlenstoff, Raney-Nickel oder einen Katalysator von Rhodium und Kohlenstoff zu verwenden.
Bei dem oben gezeigten Prozedere ist nur ein Beispiel möglich, bei dem J gleich Indanonyl ist:
(S)
OHC-B'-T
-CH-B'-T
Q-K
- 33 -
im n
Prozedere 2
SSZ5~S SS SSS SZ
Die im Prozedere 1 definierte Verbindung kann auch auf folgende Weise gewonnen werden:
J-H
OHC-B'-T
Q K
eine Base
J=GH-B'-T
Q K
Reduktion
J-CH2-B'-T
Q K
Die Verbindung J-H, beispielsweise Indanon, wird mit einem Aldehyd durch die herkömmliche Aldole-Kondensation reagiert, um die vorgesehene Verbindung zu erhalten. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, wozu zuerst Lithiumdiisopropylamid aus Biisopropylamin und einer n-Butylhexanlösung von Lithium hergestellt wird und dazu eine Verbindung J-H bei einer
- 34 - z/ssn
Temperatur von vorzugsweise etwa -80° G gegebon wird, dazu wird dann das Aldehyd gegeben, die Reaktion in herkömmlicher Weise ausgeführt, wobei das Produktionsgemisch bis auf Zimmertemperatur erhitzt wird, um die Dehydrierung auszuführen und den Bnonkörper der vorgesehenen Verbindung zu erhalten. Bei einer anderen Form werden die beiden Reaktanten in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aufgelöst, der Lösung wird bei etwa 0° C eine Base, wie Natriummethylat, zugesetzt, und die Reaktion wird bei Zimmertemperatur ausgeführt.
Der auf diese Weise gewonnene Enonkörper kann reduziert werden, damit die vorgesehene Verbindung entsteht.
Ein Beispiel, bei dem J gleich Indanonyl, B gleich 2 und T gleich Kohlenstoff, Q gleich Stickstoff und q die Zahl 2 ist, hat folgenden Ablauf:
Jl
H-(CH2)^1-C >-K
..ι-O-
(S)t
- 35 -
Verfahren J
Sie Verbindung mit Indanol wird naoh folgendem Verfahren hergestellt« Dieses Verfahren gilt für die Verbindung mit Indanol, das einen (mehrere) Substituents an der Phenylgrappe hat«
Q K
Reduktion mit NaBH.
Die Reduktion wird mit Natriumborhydrid bei 0° 0 bis Zimmertemperatur in einem Löaungeaittel wie Methanol ausgeführt.
Verfahren K
Die Verbindung mit Indenyl adrd naoh folgendes Verfahren hergestellt· Dieses Verfahren gilt für die Verbindung mit Indenyl, die einen (mehrere) Substituenten am Phenyl hat·
OH
(S) QO^
Dehydrierung
/ X3 K
20.9.880542851 .
~ 36 -
Die Dehydrierung wird auf herkömmliche Weise ausgeführt, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure.
Verfahren L
Die Verbindung mit Xndenonyl wird nach folgenden Verfahren hergestellt· Dieses Verfahren gilt für die Verbindung nit Indenonyl, die einen (mehrere) Substituents ac Phenyl hat·
Die oben gezeigte Ausgangsverbindung mit Indantn wird bis eua RUoklauf in einen Lösungsmittel wie Kbhlenetvfxtetra« ohlorid bei Vorhandensein von N-Bromoeukeinimid (KBS) und Benzoylperoxid erhitzt, um das Broinid zu gewinnen, und das Bromid wird bis zum RUoklauf in einem Lösungsmittel wie tetrahydrofuran mit 1,8-Dlazabizyklo(^.4*0)unde8*7^en (DBU) erhitzt, um die Beta-Ausaohaltung vatrzunehmen und die Indenonverbindung zu erhalten· Das Bromid kann durch eine andere haiegenierte Verbindung ersetzt werden·
9I)
- 37 -
in in
Die Indanonverbindung, wie sie in den oben aufgeführten Verfahren I, J, K und L eingesetzt wird, ist auf dem kommerziellen Markt erhältlich und wird nach folgenden Verfahren hergestellt.
GHO
(S)
(S) JZ
CH=CH-COOH
Rduktion mit H,
'CH2CH2COOH
COCl2 oder andere
-CH2CH2COCl
durch Firedel-Kraft-Reaktion
Die oben verwendete Aldehydverbindung wird nach folgenden Verfahren hergestellt.
- 38 - 2/SSf f
Ο
OHC-CH
I-K oder NC-CH2-/ N-K
Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid
Die oben aufgeführte Ausgangsverbindung wird in das Aldehyd umgewandelt, und das Aldehyd wird in der Wittig-Reaktion eingesetzt, um die darin enthaltene Anzahl an Kohlenstoffatomen zu erhöhen. Die Wittig-Reaktion wird wiederholt oder kombiniert mit einer anderen Art von Wittig-Reaktion ausgeführt. Das ist Fachleuten einleuchtend. Das Wittig-Agens beinhaltet Mothoxymethylentriphenylphosphoran, um ein Kohlenstoffatom hinzuzufügen, und Pormylmethylentriphenylphosphoran, um zwei Kohlenstoffetome hinzuzufügen. Methoxymethylentriphenylphosphoran wird durch die Reaktion zwischen Methoxymethyientriphenylphosphoniumchlorid und n-Butyllithium in Ether oder Tetrahydrofuran gewonnen. Dann wird dem Produktgemisch eine Ketonverbindung oder eine Aldehydverbindung zugesetzt, um die Methoxyvinylverbindung zu erhalten, und das resultierende Gemisch wird mit einer Saure behandelt, um ein entsprechendes Aldehyd zu erhalten. Nachstehend wird ein Beispiel gegeben:
CH3O-CH-/ N-CH2-
- 39 -
Bei der Verwendung von Formylmethylentriphenylphosphoran wird eine Lösung eines Augangsketons oder -aldehyde in Ether, Tetrahydrofuran oder Benzen mit diesem Wittg-Agens gemischt, und das Gemisch wird unter Rücklauf erhitzt, um eine vorgesehene Verbindung zu erhalten.
Die gewonnene ungesättigte Aldehydverbindung kann durch katarische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators au? Palladium und Kohlenstoff, Raney-Nickel oder aus Rhodium und Kohlenstoff in die gesättigte Verbindung umgewandelt werden. Nachstehend wird ein Beispiel gegeben:
OHC-CH=CH-CH2-/ Ii-CH
OHC-CH2-CH2-CH2-
Die so gewonnenen Verbindungen und deren Säurezusatzsalze, welche durch die allgemeine Formel (I)dargestellt werden, sind für die Behandlung von verschiedenen Arten von Altersschwachsinn, besonders des Altersschwachsinns vom Typ der Alzheimerschen Krankheit von Nutzen.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf ihren therpapeutifchen Nutzen in Verbindung mit pharmakologisch experimentellen Daten beschrieben.
- 40 - z/i3
Ausführungsbeispiele
Experimentelles Beispiel 1 Azetylcholinesterasehemmende Wirkung in vitro
Eine Mäusegehirnhomogenat wurde als Azetylcholinesterasequelle benutzt« und deren Esteraseaktivität wurde nach der Methode von Ellman u. a. (Ellman, G. L., Courtney, K* D., Andres, V. und Featherstone, R. M., Biochem. Pharmacol., 7 (1961), 88 - 95) bestimmt.
Dem Mäusegehirnhomogenat wurde Azetylthiocholin als Substrat, eine nachzuweisende Probe und DTNB zugesetzt, anschließend erfolgte die Inkubation. Die Menge einer gelben Substanz, die sich durch die Reaktion zwischen Thiocholin und DTNB bildete, wurde durch Absorbanz bei 412 nm in Begriffen der Azetylchjlinesteraseaktivität bestimmt.
Die azetylcholineoverasehemmende Wirkung der Probe wurde in Begriffen der 50 %-hemmenden Konzentration (IC50) bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- 41 -
zmn
Tabelle 1 • i 0.23 31 A.ChE-hemmende
4 0.0053 33 Aktivität
5 0.10 45 IC^ (,UM)
Verbindung AChe-hemmende Verbindung 6 " 0.017 48 0.025
Aktivität 8 0.013 Il 0.030
IC50 (,UM) 9 0.051 54 0.36
10 0.009 5S 0.019
U 0.063 62 0.80
12 0.040 65 . 1.0
13 0.026 67 0.017
14 0.038 70 0.0075
15 0.094 72 0.0016
17 0.052 89 0.10
18 0.68 90 0.28
19 0.064 95 . ' ' 0.020
20 0.54 101 0.0 U
21 50 120 0.035
23 0.072 124 0.085
24 1.1 176 0.11
26 24 0.19
27 0.41 2.8
29 0.15 0.004
- 42 - ZSS S ϊ}
Experimentelles Beispiel 2 Azebylcholineatarasehemmende Wirkung ex vivo
Eine Probe zum Nachweis wurde oral an Ratten verabreicht. Eine Stunde nach dem Verabreichen wurden die Zerebranhemisphären geveilt und homogenisiert, anschließend wurde die Azetylcholinestaraseaktivität bestimmt. Eine Gruppe von Ratten, die mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt worden waren, diente als Kontrollgruppe. Die Inhibition von AChE durch Proben ex vivo wurde in Begriffen der prozentualen Unterbindung des Kontrollwertes ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Dosis (mg/kg) AChE-hemmende Wir kung (%)
Verbindung NS Kochsalzlösung 0
Physiologische 1 3 10 30 5X 47**
4 10 30 100 5 •I4xx 18**
15
Experimentelles BaLspiel 3
Wirkung auf die Beeinträchtigung des passiven Meidlernens,
induziert durch Skopolamin
Siehe Z. Bokolanecky & Jarvik: Int. J. Neuropharmacol, 6 217 - 222 (1967).
- 43 -
Z/JJt?
Männliche Wister-Ratten wurden als Versuchstiere eingesetzt, als Apparat diente eine Hell-Dunkel-Durchlauf-Box. Eine Stunde vor dem Training wurde oral eine nachzuweisende Probe verabreicht, und 30 min vor dem Training wurden die Ratten mit 0,5 mg/ky (i.p.) Skopolamin behandelt. Bei dem Trainingsexperiment wurde das Tier in den hellen Raum gesetzt, und unmittelbar nach Betreten des dunklen Raumes durch das Tier wurde eine Falltür geschissen, gefolgt von der Zuführung eines eläctrischen Schlags über das Fußbodengitter. Nach sahs Stunden wurde das Tier wieder in einen hellen Raum zu einem Verweilexperiment gesetzt, und es wurde die Zeit gemessen, bis das Tier den dunklen Raum betrat, womit die Wirkung der Probe bewertet wurde.
Die Differenz in der Reaktionszeit zwischen den Tieren der Gruppe, der physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, und den Tieren der Gruppe, den Skopolamin gegebeo worden war, wurde mit 100 % festgesetzt, und die Wirkung der Probe wurde in Begriffen des prozentualen Entgegenwirkens durch die Probe (Umkehr-%) ausgedrückt*
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
- 44 -
Tabelle 3
Verbindung NS Dosis (mg/kg) Umkehr-%
4 0,125 55
o,25 36
13 0,25 39
0,5 27
"5 1,0 51
2,0 30
19 0,5 37
• 1,0 39
69 0,5 22
1,0 38
Die Anzahl der Tiere je Dosis betrug 10 bis 17. NE: Nicht wirksam.
Die oben beschriebenen pharmakologischen Experimente zeigten, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine potente azetylcholineaterasehemmende Wirkung hat»
Von den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind'
die Verbindungen, bei denen R eine Gruppe. (II) oder (III), abgeleitet von einem Indanon mit einem unsubsittuierten oder substituierten Phenylring, ist, vorteilhaft, und am günstigsten ist die Verbindung, bei welcher R eine Gruppe ist, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird. Insbesondere hat vor allem eine Verbindung, bei welcher R eine Gruppe ist, die von einem Indanon mit einem unsubstituierten oder substituierten Phenylring abgeleitet wurde, Eigenschaften, wie bemerkenswerte Unterschiede in der Struktur gegenüber dem herkömmlichen Azetylcholineste-
- 45 -
rasehemmer, Vorteile hinsichtlich der Herstellung von pharmazeutischen Präparationen auf Grund der potenten azetylcholinesterasehemmenden Wirkung, große Breite zwischen den Haupt- und Nebenwirkungen, persistente Aktivität, hohe Wasserlöslichkeit, ausgezeichnete Stabilität, Vorteile bei der Zusammenstellung von Präparaten, hohe BioVerfügbarkeit und ausgezeichnete Eindringung in das Gehirn.
Die Ziele der vorliegenden Erfindung sind es daher, eine neuartige Verbindung zu schaffen, die für verschiedene Arten von Schwachsinn und Abläufe von zerebrovaskulären Krankheiten wirksam ist, ein Verfab m zu schaffen für die Herstellung dieser Verbindung und neuartige Pharaazeutika zu schaffen, welche diese Verbindung als einen wirksamen Bestandteil enthalten.
Repräsentative Verbindungen der vorlieger0en Erfindung (die Verbindungen NS 4, 13» 15» 19 und 69 in der vorstehenden Tabelle 3) wurden Toxizitätsversuchen an Ratten unterzogen. Das Ergebnis war, daß alle Verbindungen eine Toxizität von 100 mg/kg oder mehr aufwiesen, d. h., sie wiesen keine ei'-isthafte Toxizität auf.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist wirksam für die Behandlung, Verhinderung, Linderung, Besserung usw. von verschiedenen Arten von Altersschwachsinn, besonders Altersschwachsinn des Typs der Alzheimersehen Krankheit; zerebrovaskulären Erkrankungen mit cerebraler Apoplexie; beispielsweiseZerebralblutungen oder Zerebralinfarkte, Zerebralarteriosklerose, Kopfverletzungen usw.; und Aprosexie, Sprachstörung, Hypobulie, emotionale Änderungen, Störung des Kurzzeitgedächtnisses, halluzinatorisches Paranoid-Syndrom, Verhaltensänderungen usw., die mit Enzephalitis usw. verbunden sind.
- 46 -
Außerdem hat die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine starke und sehr selektive Anticholinesterasewirkung, wodurch die Verbindung auch als Pharmazeutikum auf der Grundlage dieser Wirkung von Nutzen ist.
Insbesondere ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung beispielsweise wirksam bei der Huntingtonschen Chorea, der Niemann-Pickschen Krankheit und der verzögerten Ataxie oder tardiven Diskiaesie, die nicht mit dem Altersschwachsinn des Typs der Alzheimerschen Krankheit gleichzusetzen ist.
Wenn eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutikum für diese Krankheiten eingesetzt wird, kann sie oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen wird sie parenteral in Form von Injektionen, wie intravenösen, subkutanen und intramuskulären Injektionen, Suppositorien oder sublingualen Tabletten verabreicht. Die Dosis wird in Abhängigkeit von den Symptomen} dem Alter, Geschlecht, Gewicht und der Sensitivität der Patienten; der Verabreichungsmethode; dem Zeitpunkt und den Intervallen der Verabreichung, den Eigenschaften, der Dispension und der Art der pharmazeutischen Präparate; der Art der wirksamen Bestandteile usw. seh1" unterschiedlich sein, so daß es keine bestimmten Begrenzungen hinsichtlich der Dosis gibt. Normalerweise kann die Verbindung in einer Dosis von etwa 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 100 mg, je Tag und Erwachsenem, normalerweise in ein bis vier Portionen, verabreicht werden.
Pharmazeutische Präparate in der Dosierungsform von beispielsweise Injektionen, Suppositorien, sublingualen Tabletten, Tabletten und Kapseln werden nach Methoden her-
- 47 - z/sin
gestellt, wie sie in Fachkreisen allgemein bekannt sind.
Bei der Herstellung von Injektionen wird der wirksame Bestandteil, wenn notv/endig, mit einem pH-Wert-Modif i-kator, einem Puffer, einem Suspergiermittel, einem Mittel zur Löslichmachung, einem Stabilisator, einem Tonizitätsmittel, einem Präservativ usw. gemischt, gefolgt von der Herstellung einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion nach einer herkömmlichen Methode, In diesem Fall können die Präparate, wenn das erforderlich ist, nach einer herkömmlichen Methode lyophilisiert werden.
•Zu den Beispielen für die Suspergiermittel gehören Methylzellulase, Polysorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziengummi, pulverisierter Tragantgummi, Natriumkarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.
Zu den Beispielen für das Mittel zur Löslichmachung gehören polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und ein Ethylester von Rizinusölfettsäure.
Zu den Beispielen für den Stabilisator gehören Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether, und zu den Beispielen .für das Präservativ gehören Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-phydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorokresol.
s Of.ιί/7/ <. /t
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Es erübrigt sich festzustellen, daß der technische Rahmen der Ver-
- 48 « ZfJ St*
bindung nach der vorliegenden Erfindung nicht auf die in den Beispielen gegebenen Möglichkeiten beschränkt ist.
In den folgenden Beispielen sind alle NMR-Werte (Werte der magnetischen Kernresonanz) die Werte der in der freien Form gemessenen Verbindungen.
Beispiel 1
1 -Benzyl-4- l*2-I ( 1 -indanon) -2-ylJ J ethylpiperidinhydrochlorid
O A-- GH2
GH2GH2-/ Ni-CH2-/^ ' HGl
O>37 g 1-Benzyl-4-[2-[(1-indanon)-2-ylJ] ethy!piperidin wurden in 10 ml Methanol aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 0,1 g b» %igem Rhodium-Kohlenstoff. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Luftdruck 24 Stunden lang hydriert. Dar Katalysator wurde ausgefiltert, und das Piltrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt, wobei mit einer Kieselgelkolonne (Methylenchlorid : Methanol = 200 : 1) gearbeitet wurde. Das Eluat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufge-, löst. Der resultierenden Lösung wurde eine 10 %ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylazetat zugesetzt, gefolgt von der Konzentration in vacuo, was einen Kristall ergab, der aus Methanol/IPE rekristallisiert wurde und 0,33 g (Ausbeute 80 %) der Titelverbindung mit folgenden Eigenschaften ergab:
- Schmelzpunkt (0C): 224° - 225° C - Elementaranalyse: C23H27NO.HCl
im n
CHN
Berechnet (%): 74,68 7,63 3,79 Ermittelt (%): 74,66 7,65 3,77
Beispiel 2
1-Benzyl-4-(.2- [(1-indanon) -2-ylidenyljJ ethylpiperidinhydro-
chlorid
Il
/"III / TyT flTJ f/ ^ * ΙΙΠ''
0,32 g 60 %iges Natriumhydrid wurden mit Hexan gewaschen, und es wurden 10 ml THF zugegeben. Dazu wurde bei 0° C tropfenweise eine Lösung von 2,12 g Diethyl-1~indanon-2-ylphosphonat in 30 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 min lang gerührt und wieder auf 0° C abgekühlt, anschließend wurde eine Lösung von 3,43 g 1-Benzyl-4-piperidinazetoaldehyd in 10 ml DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und 2 Stunden lang bei 50° C gerührt, anschließend unter Erhitzen des Getnischs zwei Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Dem Reaktionsgemisch wurdaibei 0° C Methanol und 20-%ige Schwefelsäure zugesetzt. Zehn Minuten nach dem Zusatz wurde das Gemisch mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonue (Methylenchlorid : Methanol - 500 : 1) gereinigt. Das Eluat wurde in vacuo konzentriert, und die Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde eine 10 %ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in
- 50 - z/ssn
Ethylazetat zugesetzt, gefolgt von der Konzentration in vacuo, was 0,78 g (Ausbeute 27 %) der Titelverbindung ergab. Gewonnen wurden auch 1,37 g Diethyl-i-indanon-2-ylphosphorat.
- Molekularformel: C20H3,-NO.HCl
-1H- NMR (CDCl3) $ ; 1,10 - 2,13 (7H, m), 2,26 (2H, t),
2,88 (2H, bd), 3,48 (2H, s), 6,72 - 7,07 (2H, m), 7,30
(5H, s), 7,10 - 8,00 (5H, m).
Beispiel 3
i-Benzyl-4-piperidinkarboaldehyd mit der Formel
OHC-/ N-CH2 wurde folgendermaßen hergestellt.
26 g Methoxymethylentriphenylphosphoniumchlorid wurden in 200 ml anhydrischem Ether zur Suspexision gebracht. Der Suspension wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise eine 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 min gerührt und dann auf 0° C abgekühlt. Anschließend wurden dem Gemisch 30 ml einer Lösung von 14,35 g 1-Benzyl-4-piperidon in anhydrischem Ether zugesetzt. Es wurde bei Zimmertemperatur drei Stunden lang gerührt und gefiltert, um die unlöslichen Substanzen auszufiltern. Die Filtratflüssigkeit wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das gewonnene Konzentrat wurde in Ether aufgelöst und mit 1N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Dem Extrakt wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt, um einen pH-Wert von 12 zu erreichen. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Ex-
- 51 -
trakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und ergab 5,50 g eines Öls bei einer Ausbeute von 33 %·
Das Öl wurde mit 40 ml Methanol kombiniert, und der Lösung wurden 40 ml 1N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bis Rücklauf erhitzt und anschließend bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Der Lösung wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt, was einen pH-Wert von 12 ergab, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Er wurde bei vermindertem Druck weiter konzentriert, und die Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt. Es wurden 2,77 g der vorgesehenen Verbindung bei einer Ausbeute von 54 % gewonnen. Bei der Analyse wurde folgende Molekularformel festgestellt: C13H17NO, die Έ-NMR-Daten (CDCl3) ί lauten: 1,40 - 2,40 (7H, m), 2,78 (2H, dt), 3,45 (2H, s), 7,20 (5H, s), 9,51 (1H, d).
Die Verbindung kann nach den Methoden hergestellt werden, die von (1) Arm. Kim. Zh, .36 (9), 614 - 617 (1983), Kuro-, yan, R. A., Markosyan, A. I., Snkhchyan, G. M. und Vartangan, S. A. urd (2) Ind. Chim. Beige, ;32, 64 -.65 (1967), Hermans, B. und Van Daele, P., beschrieben wurden.
1-Benzyl-4- [(5,6-dimethxoy-1-indanon)-2-ylidenylJ methyl piperidinhydrochlorid
HCl
- 52 - znm
Diese Reaktion wurde in einer Argonatmosphäre ausgeführt.
2,05 ml Diisopropylamin wurden zu 10 ml anhydrischem THF gegeben, gefolgt vom Zusatz von 9»12 ml einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei 0° C. Des Gemisch wurde bei 0° C 10 min lang gerührt und anschließend auf -78° C abgekühlt, dazu wurde eine Lösung von 2,55 g 5,6.Dimethoxy-1-indanon in 30 ml anhydrischen THF und 2,31 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde bei -78° C 15 min gerührt, und es wurde eine Lösung von 2,70 g 1-Benzyl-4-piperidinkarboaldehyd in 30 ml anhydrischen THF zugesetzt. Die Temperatur des Gemischs wurde allmählich auf Zimmertemperatur erhöht, anschließend wurde 2 Stunden lang gerührt. Dazu wurde eine wässrige, 1 %ige Ammoniumchloridlösung gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde mit Ethylazetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden miteinander kombiniert. Die kombinierte organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne (Methylenchlorid : Methanol = 500 : 1 bis 100 : 1) gereinigt. Das Eluat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde eine 10 %ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylazetat zugesetzt, gefolgt von der Konzentration in vacuo, was einen Kristall ergab, der aus Methanol/IPE rekristallisiert wurde und 3,40 g (Ausbeute 62 %) der Titelverbindung mit folgenden Eigenschaften ergab:
Schmelzpunkt: 237° - 238° C (Zersetzung) Elementaranalyse: C0.H07NO7 . HCl
- 53 -
G HN
Berechnet {%): 69, 64 6,82 3,38 Ermittelt (%): 69,51 6,78 3,30
Beispiel 4
1 -Benzyl-4- \.( 5,6-Dimethoxy-1 -indanon) -2-ylJ methylpiperidin-
hydroohlorid
HCl
0,4 g 1 -Benzyl-4- \Ji5,6-dimethoxy-1-indanon-2-ylidenyl]methylpiperidin wurden in 16 ml THP aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 0,04 g 10 %igem Palladium-Kohlenstoff. Das Gemisch wurde unter Luftdruck bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde ausgefiltert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne (Methylenchlorid : Methanol = 50 : 1) gereinigt. Das Eluat wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wu.de in Methylenchlorid aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde eine 10 %ige Lösung von Chlorwasserstoff säure in Ethylazetat zugesetzt, gefolgt von der Konzentration in vacuo, was einen Kristall ergab, der aus Methanol/IPE rekristallisiert wurde und 0,36 g (Ausbeute 82 %) der Titelverbindung mit folgenden Eigenschaften ergab:
- Schmelzpunkt: 211° - 212° C (Zersetzung)
- Elementaranalyse: Cp.HpgNO-.HCl
CHN
Berechnet (%): 69,30 7,27 3,37 Ermittelt (%)ι 69,33, 7,15 3,22
- 54 - zum
Beispiel 5
2-[4f-0 '-Benzylpiperidin)ethylJ~2,3-dihydro-1-oxypyrrolo
L3 % 4-bj pyridindihydrochlorid
" 2HC1
12,6 g 2-Hydroxymethylnikotinsäurelakton und 40 g 4-(2-Aminoethyl)benzylpyperazin wurden in einem verschlossenen Rohr bei 200° C 7 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einer Kieselgelkolonne gereinigt, und nach einer üblichen Methode wurde ein Hydrochlorid des gereinigten Produkts hergestellt, auf diese·Weise wurden 6,37 g des Dihydrochloride der Zielverbindung gewonnen.
- Schmelzpunkt: 143 C ,5° - 1 r-0 45 C 2 N HCl
- Elementaranalyse: 61 C21 H25 N3O • 0,
H 29
Berechnet {%): ,77 6, 66 1
Ermittelt (%): 61,49 6,68 9,98
Beispiel 6
2- [*4f-(1 '-Ben-sylpiperidin)ethyl 1-2,3-dihydrc-5,6-dimethoxy
oxypyrrolo 13«4~b_\benzenhydroohlorid
N-CH2CH2 -< >I-CH^ V . 2HCl
0,5 g 2,3-Dihydro-5,6-dimethxoyoxypyrrolor3,4-bJBenzen wurden zusammen mit einer katalytischen Menge Kaliumiodid in
- 55 -
DMP aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurden unter Kühlen und Rühren der Lösung 0,21 g Natriumhydrid (60 %) zugesetzt. Anschließend wurden 1 g 2,3-Dihydro-5,6-dime.thoxyoxypyrrolo [3,4-b^benzen zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80° C 4 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß des Rührens wurde HgO zugegeben, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (über MgSO.). Das Lösungsmittel wurde ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel gereinigt, wodurch eine ölartige Zielverbindung hergestellt wurde. Ein Hydrochlorid der Zielverbindung wurde nach einer üblichen Methode hergestellt, wobei etwa 0,2 g eines kremigen Kristalls gewonnen wurden.
- Molekularformel: C071H-JnN0O.,
- 1H - NMR (CDCl3) 0 : 1,12 - 3,4 (9H, m), 2,72 - 3,00 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,62 (2H, t), 3,95 (6H, s), 4,2b (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,28 (6H, s).
3eispiel 7 4-(N-(o-Aminobenzyl)ethyl|<>-1-benzylpiperidin
CH2NHCH2CH2-1NH2
30 g 2-Nitrobenzaldehyd, 21,4 g i-Benzyl-4-aminoethylpiperidin und 100 ml Methanol wurden in einer Stickstoffatmospähre bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das resultierende Reaktionsgemiach wurde mit Eis gekühlt, und dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 16g Natriumborohydrid in 30 ml MeOH gegeben. Man ließ die Reaktion bei Zitn-
- 56 - Ζ/33ΪΪ
mertemperatur eine weitere Stunden fortschreiten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Methylchlorid extrahiert, dreimal mit 150 ml einer 10 %igen Chlorwasserstoff säure extrahiert und mit Methylenohlorid gewaschen. Der Wasserphase wurde Natriumkarbonat zugesetzt, um den pH-Wert auf 10 abzustimmen, gefolgt von der Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert, wodurch 28,4 g 1-Benzyl-4-(N-(o-nitrobenzyl)ethyl)piperidin hergestellt wurden.
Diese Verbindung wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und bei Vorhandensein von 3 g 10 %igem Palladium-Kohlenstoff (hydrisch) bei einem Druck von 4 kg/cm hydriert, wodurch 25,6 g der Titelverbindung gewonnen wurden.
- Molekularformel: C21H29N3
- 1H - NMR (GDCl3) ί : 1,0-2,1 (9H, m), 2,64 (2H, t), 2,90 (2H, m), 3,47 (2H1 s), 6,65 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,30 (5H, s).
Beispiel 8
3- f 2-(1-Benyzl-4-Piperidyl)ethyl-2-(1H.3H)-Chinazolinon
fY^ H-CH2CH2 -Γ\*
25,6 g 4-[N-(o-Aminobenzyl)ethyl|-1-benzylpiperidin, 15 g 1,1'-Karbonyldiimidazol und 100 ml Methanol wurden unter Rücklauf 12 Stunden lang erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Daruas wurde das Lösungsmittel in vacuo ausdestilliert.
- 57 - mm
Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (5 % MeOH-CH0CIx) gereinigt und zweimal aua Ethylazetat rekristallisiert, wodurch 3,0 g der Titelverbindung hergestellt wurden.
- Molekularformel: C22H2-NnO
-1H- NMR (CDCl3) Ü : 1,0 - 2,1 (9H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m),
?,2 - 3,6 (4H, m), 4,4 (2H, s), 6,5 - 7,4 (8H, m), 7,75
(1H, s).
Beispiel 9
1- 6f-(1'-Benzylpiperidin)ethyl-1^^^- 5H-\1,43-'benzodiazepin-2-ondihydrochlorid
2HCl
0,35 g Natriumhydrid wurden in 0,5 ml Dimethylformamid (DMF) zur Suspension gebracht. Die Suspension wurde unter Kühlen
mit Eis gerührt, *nd dazu wurden tropfenweise 0,52 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-5H-[i,4j-benzodiazepin-2-on, aufgelöst in 3 ml DMF, gegeben, gefolgt von einem dreißigminütigen Rühren bei Zimmertemperatur. Dazu wurden 0,81 g N-Benzyl-4-(2-chloromethyl)piperidinhydrochlorid, aufgelöst in 3 ml DMF, tropfenweise gegeben, und das Gemisch wurde bei 60° bis 70° C 7 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und mit Methylenchlo- ' rid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lo-
- 58 - Z/3 3 K
sungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie gereinigt. Das Hydrochlorid des gereinigten Produktes wurde nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt. Auf diese Weise wurden 0,17 g einer blaßgelben, amorphen Substanz gewonnen (Ausbeute- 13,5 %).
- Molekularformel: C34H31N3O . 2HCl
- 1H - NMR (CDCl3) £ : 1,25 - 2,02 (9H, m), 2,52 (3H1 s), 2,79 - 2,95 (2H, bd), 3,10 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,91 (2H, bt), 7,14 - 7,45 (9H, m).
Beispiel 10
1-1.4'-O '-Benzylpiperidin)ethylJ-1,2,3,4-Tetrahydro-5H~1-
benzazepin-2-onhydroohlorid
CH2CH2 V V
HCl
0,27 g Natriumhydrid wurden in 0,5 ml Dimethylformamid (DMP) zur Suspension gebracht. Die Suspension wurde unter, Kühlen mit Eis gerührt. Dazu wurden tropfenweise 0,60 g 1 ^^^-Tetrahydro^H-i-benzazepi^-on, aufgelöst in 4 ml DMP, gegeben. Das Gemisch wurde für die Dauer von 15 min auf 60° C erhitzt und dann mit Eis gekühlt. Dazu wurden 1,02 g N-Benzyl-4-(2-chloromethyl)piperidinhydrochlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei 60° C 3,5 Stunden lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch zum Abkühlen stehen, goß es in Eis/Wasser und extrahiertes es mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über
- 59 -
Magnesiumaulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ausdestiliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie gereinigt. Nach einer üblichen Methode wurde ein Hydrochlorid des gerounigten Produktes hergestellt. Auf diese Weise erhielt man 1,40 g der Titelverbindung (Ausbeute 94,8 %).
- Molekularformel: C^H^NgO,HCl
- 1H - NMR (GDGl3) h χ 1,20 - 1,92 (11H, m), 2,20 - 2,24 (4H, bs), 2,60 - 2,88 (4H, m), 3,44 (2H, s), 7,12 - 7,24 (9H1 m).
Beispiel 11
N- [4-(1'-Benzylpiperidyl)ethyl]-5,6-11,12-tetrahydrodibenzo
L b,f Jazozin-6-onh.vdrochlor id
HCl
2r24 g 5,6,11 ,'i2-Tetrahydrobenzo[b,f]azozin-6-on und 60 % Natriumhydrid wurden zu 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde bei 60 C eine Stunde lang gerührt, dazu wurden 0,7 g 1-Benzyl-4-chloroethylpiperidin gegeben, gefolgt von einer Reaktion über weitere 3,5 Stunden.
Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Wasser gegossen, mit Ethylazetat extrahiert, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Daraus wurde das Lösungsmittel im Vakuum ausdestilliert.
- 60 -
Der Rückstand wurde durch Kieaelgelkolonnenchromatografie gereinigt (5 % MeOH in GH2Cl2), wodurch 0,6 g der Titelverbindung gewonnen wurden,
- Molekular formel: C^H^NgO. HCl
-1H- NMR (CDCl3) fr : 1,Γ- 2,2 (9H, m) , 3,7 - 4,1 (4H, m), 4,15 - 4,5 (2H, m), 4,46 (2H, a), 6,8 - 7,4 (13H, m).
Beispiel 12
1 ο-[4'-(1'-Benzylpiperidin)ethyl]-10,11-Dihydro-5-methyl-
5H-dibenzo Lb, e J|.1,4 Jdidzepin-11 -onhydroohlorirL
.HCl
0,25 g Natriumhydrid wurden in Dimethylformamid (DMF) zur Suspension gebracht. Die Suspension wurde unter Kühlen mit Eis gerührt. Dazu wurden tropfenweise 0,58 g 10,11-Dihydro-5-methyl-5-H-dibenzo[b,eJM,4]diazepin-11-on, aufgelöst in 5 ml DMP, gegeben. Das Gemisch wurde bei 400 bis 50° C 20 Minuten lang gerührt und dann mit Eis gekühlt. Dazu wurden °,71 g 4-(Aminoethyl).i.benzylpiperidin gegeben, und das Gemisch wurde bei 45° bis 55 C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonn?nchro-' matografie gereinigt. Auf herkömmliche V/eise wurde ein Hydrochlorid des gereinigten Produkts hergestellt. Auf diese Weise wurden 0,78 g einer blaßgelben, amorphen Substanz gewonnen (Ausbeute 65,4 %).
- 61 - mm
- Molekularformel: CpgHo-iNoC
-1H- NMR (CDCl3) (J : 1,20 - 1,91 (11H, m), 2,60 - 3,00
(2H, s), 3,22 (3H, s), 3,41 (2H1 s), 6,87 - 7,08 (3H, m), 7,08 (9H, m), 7,64 (1H, dd).
Beispiel 13
Isoprrpyl-3-[.L4'-(1 '-benzylpiperidin)propionylJaminoJ-2-
pyra'iinkarboxylathydrochlorid
— ' HCl
18 g 2,3-Pyrazinkarboxylsäureanhydrid wurden 200 ml Isopropylalkohol zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rücklauf behände?t. Anschließend wurde der Alkohol ausdestilliert. Der resultierende feste Stoff wurde in THF aufgelöst, und dazu wurden 30,6 g 4-(2-Aminoethyl)-benzylpiperidin und 21 g 1-Hydroxybenzotriazol gegeben. Das Ganisch wurde unter Kühlen gerührt, und es wurden 29,7 g DCC zugegeben, gefolgt von einer Reaktion bei Zimmertemperatur über Macht. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und THP wurde aus dem Filtrat ausgefiltert, anschließend wurde Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen, gesättigten Kaliumkarbonatlösung und anschließend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde daraus ausdestillierte Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt. Der resultierende Kristall wurde aus Ether-Hexan rekristallisiert, wobei 8,81 g eines weißen Kristalls der Zielverbindung hergestellt wurden. Ein Hydrochlorid der Verbindung wurde auf üblicheWei-
- 62 -
se hergestellt.
- Elsmentaranalyse: C33H30N4O3.HC*. 1/2H20
CHN
Berechnet (%): 60,58 7,07 12,29 Ermittelt (%): 60,54, 7,00 12,29
Beispiel I4
N-[4'-(1'-(p-Hydroxybenzyl)piperidin)ethylJ-2-chinoxalin-
karboxylamidhydrochlorid
—/ ν -(
HCH2CH2-/ N-CH2--^ VOH ' HCl
2 g 2-Chinpxalinkarboxylsäurechlorid wurden mit 2,52 g von 1-(p-Methoxybenzyl)-4-piperidinethylamin bei Vorhandensein von 2 g Triethylamin in THP bei Zimmertemperatur reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf übliche Weise nachbehandelt und durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wodurch 2,5 g N-[4'-(1 '-(p-Methoxybenzyl)piperidin)ethyl]-2-chinoxalinkarboxylamid hergestellt wurden.
Diese Verbindung wurde in 1 g Methylenchlorid aufgelöst und zur Demethylierung mit BBr- reagiert. Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatografie gereinigt, wobei man 0,3 g eines Produkte» erhielt. Es wurde ein Hydrochlorid des Produktes hergestellt und ergab 0,2 g eines kremigen Kristalls.
- Molekularformel: C23H2^N4O2.HCl
-1H- NMR (CDCl3) $ : 1,08 - 1,92 (9H, m), 2,84 (2H, m), 3,24 - 3,64 (2H1 m), 3,52 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,17 (2H, s), 7,64 - 8,14 (4H, m), 9,53 (1H, m).
- 63 - ium
Beispiel 15 N- L4f - (1! -Benzylpiper idyl) ethyl.1-2"Ohinoxalinkgr boxy !amid
40 g 2-ChinoxQ'i.oylchlorid wurden einem Gemisch von 4,6 g i-Benzyl-4-aminoethylpiperidin, 50 ml Pyridin und ^-Dimethylaminpyridin unter Rühren des Gemischs bei Zimmertemperatur zugesetzt, gefolgt von einer dreistündigen Reaktion. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet, daraus wurde das Lösungsmittel ausdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (5 % MeOH-CH2Ol2) gereinigt und aus Ethylazetat rekristallisiert, wobei 3,0 g der Titelverbindung hergestellt wurden.
- Molekular formel: CgoH^N^Og.HCl
-1H- NMR (CDCl3) ί : 1,16 - 2,20 (9H, m), 2,76 - 3,04 (2H,
tr.), 3,49 (2H, s), 3,48 - 3,68 (2H, t), 7,13 - 7,40 (5H,
m), 7,70 - 8,26 (4H, m), 9,64 (1H, s). .
Beispiel 16
1-Benzyl-4-(N'-phenylaminoethyl)piperidin
CH2CH2
- 64 -
47 g 4-(N-Benzoylpiperidyl)azetat, 8 ml Thionylchlorid und 20 ml Benzen wurden unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Anschließend wu^de das Lösungsmittel in vacuo ausde'stiLliert.
Der Rückstand wurde in 20 ml THF aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 1,86 g Aiilin, 10 g Triethylamin und 30 ml THP unter KiIblen des Gemischs und gleichzeitigem Rühren gegeben, anschließend erfolgte bei Zimmertemperatur eine Reaktion über etwa 11 Stunden. Pas Rerktiousgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wur- *de mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (5 % MeUH in CH2CIg) gereinigt und ergab 6,9 g 4-(N-Benzoylpiperidyl)azetanilid.
°>9 g 4-(N-Benzoylpiperidiyl)azetanilid wurden in 10 ml THP aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde unter Kühlen und Rühren eine Lösung von 0,38 g Lithiumalutniniumhydrid in 30 ml THP tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde Wasser zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtern entfernt. Das Piltrat wurde mit Ethylazetat extrahiert, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert, und man erhielt 0,7 g 1-Benzyl-4-(N'-Phenylaminoethyl)piperidin.
- Molekularformel: c 20H°6N2
- 1H - NMR (CDCl3) £ : 1,0 - 2,2 (9H, m), 2,85 (2H, m), 3,10 (2H, t), 3,44 (2H, s), 3,7 (1H, bs), 6,4 - 6,8 (3H, m), 7,0 - 7,4 (7H, m).
- 65 -
Beispiel 17 N-[^'-(f-Benzylpiperidyl) ethyl) azetanilid
ti /~\
CH3ONGH2CH2 -/ N-CH
0,4 g Azetylchlorid wurden torpfenweise einem Gemisch aus 0,7 g 1-Benzyl-4-(N'-phenylaminoethyl)piperidin, 2,0 g Triethylamin und 20 ml THP unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugesetzt.
Man ließ die Reaktion bei Zimmertemperatür 3 Stunden lang . ablaufen, anschließend wurden 20 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über anhydriachem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraus wurde da3 Lösungsmittel in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchrometografie (5 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung entstand.
- Molekularformel: C23H28N2O
- 1H - NMR (CDCl3) ί : 1,0-2,1 (12H, m), 2,6 - 3,0 (2Hjn), 3,39 (2H, s), 3,67 (2H, t), 6,9 - 7,5 (1OH, m).
Beispiel 18
N-(3', 5 ·-Dimethoxyphenyl)-N-[4'-(T -benzylpiperidyl) ethylj-
4-fluorozinnamamidhydrochlorid
CH=CHCNCH?CH2 -f^'^X^)
. HCl
- 66 -
0,51 g p-Jj'luorozinnamoylchlorid wurden zu einem Gemisch von 1,0 g 1-Benzyl-4-[N'-(3'f5'-dimethoxyphenyi.)aminoethyl]piperidin, 2,0 g Triethylamin und 20 ml THP unter Kühlen mit Eis und unter Rühren gegeben. Man ließ die Reaktion "bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang ablaufen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Ethylazetat extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraus wurde das Lösungsmittel in vacuo ausdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (5 % MeOH in OHpCl2) gereinigt. Nach einer herkömmlichen Methode wurde ein Hydrochlorid des Produktes hergestellt, wobei man 0,9 g der Titelverbindung erhielt.
- Molekulavformel: C31H35N2O3F -1H- NMR (CDCl3) rl : 1,1 - 2,1 (9H, m), 2,7 - 3,0 (2H, bd), 3,8? (8H, m), 6,1 - 6,4 (4H, m), 6,9 - 7,8 (1OH, m)
Beispiel I9
N- [4'-(1'-Benzylpiperidin)ethylj-N-phenylnikotinamiddihydrochlorid
2HCl
0,70 g N-[4'-(1'-Benzylpiperidin)ethyljanilin und eine katalytische Menge an 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden in 30 ml Pyridin aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei gleichzeitigem Kühlen mit Eis gerührt. Dazu wurden 0,85 g Isonikotinoylchlorid gegeben, gefolgt von einem dreieinhalb-
- 67 -
stiindigen Rühren, Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt. Nach einer üblichen Methode wurde ein Dihydrochlorid des gereinigten Produktes hergestellt. Auf diese Weise erhielt man 0,75 g einer blaßgelben, amorphen Substanz (Ausbeute 73,0 %).
- Molekularformel: C26H29N3O
- 1H - NMR (CDCl3) j : 1,13 - 2,01 (9H1 m), 2,81 (2H, bd), 3,44 (2H, s), 3,88 (2H, bt), 6,84 - 7,26 (12H, m), 8,31 (2H, d).
Beispiel 20 4-(1-Benzylpiperidin)propananilidaydrochlorid
HCl
0f5 g Anilin und 1 g Triethylamin wurden in THF aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurden unter Rühren tropfenweise 1 g 4-(1-Benzylpiperidin)propionylchlorid zugesetzt, anschließend ließ man die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang ablaufen. Danach wurde das Lösungsmittel ausdestilliert und dem Rückstand Methylenchlorid zugesetzt. Die re„ sultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über MgS0A getrocknet. Das Lösungsmittel wurde erneut ausdestilliert und der Rückstand unter Verwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt, wodurch die Zielverbindung in Form einer ölartigen Masse hergestellt wurde. Nach einer üblichen Methode wurde ein Chlorid dieser Verbindung hergestellt, was 0,14 g eines weißen Kristalls ergab.
- Schmelzpunkt: 197,5 - 198° C
- Elementaranalyse: C21H2^N2
GHN
Errechnet (,%): 70,28 7,58 7,81 Ermittelt (%): 70,50 7,58 7,83
Beiapiel 21
N- J31-(1»-Benzylpyrrolidin)methyl·!benzamidhyjirochlorid
HCl
0,74 g Benzylchlorid wurden bei Vorhandensein von 1,5 g Triethylamin in THP bei Zimmertemperatur unter Rühren des Reaktionssystems mit 1 g 3-(2'~Aminomethyl)benzylpyrrolidin reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach einer üblichen Methode nachbehandelt und durch Kolonnenchromatografie gereinigt, was 0,32 g der Zielverbindung ergab. Nach einer üblichen Methode wurde ein Hydrochlorid dieser Verbindung hergestellt.
- Molekularformel: C1QH22N2O.HCl ·
- 1H- NMR (DDCl3) : 1,48 - 3,08 (7H, m), 3,44 (2H, d), 3,62 (2H, d), 7,04 - 7,88 (1OH, m).
Beispiel 22
4-(V- (N-Benzyl) piper idyl I-3-hydroxy-p-methoxy-butyrophen
0 OH
il <? .0CH0CHCH^ __/ N-CH0
CH3O
\/\yu.Q viiviin
- 69 -
2 ml Diisopropylamin wurden zu 7 ml THF in einem Stickstoffstrom gegeben. Dazu wurden bei 0° C 7,6 ml einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt und dann auf -78° C abgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 1,65 g p-Methoxyazetophenon in 10 ml THF gegeben, und das Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Weiter wurde eine Lösung von 2,4 g i-Benzyl-4-piperidinkarboaldehyd in 10 ml THF zugesetzt, und das Gemisch wurde wieder 10 min lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine wässrige, 1 %ige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit gesättigten Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonnenchromatografie (5 % MeOH-CH9CIg) gereinigt, wobei 2,0 g der Titelverbindung hergestellt wurden.
- Molekularformel: Cp^HgqNOo
- 1H- (NMR (CDCl3) ^ : 1,0-2,2 (9H, m), 2,6 - 3,4 (5H1 m), 3,43 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,1 (1H), 6,83 (2H1 d), 7,17 (5H, s), 7,82 (2H, d).
Beispiel 23
4- L4' -N-BenzyppiperidylJ-p-methoxybutyrophenonhydrochlorld
j| J \ /7~\
CCH9CH0CH0 —( N-CH9-Y V Hm
0,54 g 4-[4'-(N-Benzyl)piperidyll-3-frydroxy-p-methoxybutyrophenon, 0,1 g p-Toluensulfonsäure und 30 ml Toluen wur-
den unter Rücklauf 5 Stunden lang erhitzt, wozu ein Dean-Stark-Rücklaufkondenaator verwendet wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige Kaliumkarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatografie (5 % MeOH-CH0Cl0) 4-(p-methoxyphenyl)-4-
oxobutyljpiperidin herzustellen. Diese Verbindung wurde in 20 ml MeOH aufgelöst, und es wurden 40 mg 10 %igen Palladium-Kohlenstoffs (anhydrisch) zugesetzt, um bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck für die Dauer von 1,5 Stunden die Hydrierung zu bewirken. Die unlöslichen Substanzen wurden ausgefiltert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Nach einer üblichen Methode wurde ein Hydrochlorid des Produktes hergestellt. Das Hydrochlorid wurde aus MeOH-IPE rekristallisiert, wobei 0,2 g der Titelverbindung hergestellt wurden.
- Molekularformel: C22H0QNO2.HCl
- 1H - NMR (CDCl3) $ : 1,4-2,3 (11H, m), 2,4 - 2,7 (2H, m), 2,95 (2H, 6), 3,55 (2H1 s), 3,87 (3H, s), 6,93 (2H, d), 7,1 - 7,5 (5H1 m), 7,94 (2H, d).
Beispiel 24
N-[41-(1L Benzylpiperidin)ethyl]-3-furankarboxylamiühydro
ohlorid
^CNHCH0CH0-/ N-CHn-C \) . HCl
- 71 - mm
1,64 g 4-(2-Amonoethyl)1-benzylpiperidin und 2,67 g Kaliumkarbonat wurden zu einem Gemisch aus 40 ml Chloroform und 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Kühlen mit Eis gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über MgSO- getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestelliert, und der Rückstand wurde unter Anwendung einer Kieselgelkolonne gereinigt. Nach einer üblichen Methode wurde ein Hydrochlorid der Verbindung hergestellt, was 1,60 g der Titelverbindung in Form einer blaßgelben, amorphen Substanz ergab (Ausbeute 61,1 %).
- Molekularformel: C-q
-1H- NMR (CDCl3)(I : 1,47 - 2,10 (9H1 m), 2,81 (2H, bd) ,
3,25 - 3,47 (4H1 m), 5,80 (1H, bs), 6,51 (1H, dd), 7,15 · 7,19 (6H, m), 7,82 (1H, dd).
Beispiel 25 N- [4'-Benzylpiperidin)ethyl]benzamid
(I
CNHCH2CH2
1,47 g N-(1-Ädamantanmethyl)-4-(2-aminoethyl)piperidin und O|73 g Kaliumkarbonat wurden zu einem Gemisch aus 15 nil Chloroform und 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis kräftig gerührt. Dem Gemisch wurden 0,90 g Benzoylchlorid zugesetzt, anschließend wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde unter Anwendung
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einer Kieselgelkolonne gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus Benzen-n-hexan rekristallieiert, was 1,47 g der Titelverbindung in Form von blaßgelben Plattenkristallen ergab (Ausbeute 72,6 %).
- Molekularformel: C25H36N3O
- 1H - NMR (CDCl3) £ : 1,29 - 2,28 (27 H, m), 2,72 (2H, bs), 3,43 (2H, q), 6,01 (1H, bs), 7,31 - 7,43 (3H, m), 7,67 (1H, dd).
Beispiel 26
N-Methyl-N-[4·-(1'-benzylpiperidin)ethylj benzamidhydrochlo-
. HCl
0,18 g Natriumhydrid wurden in 2 ml Tetrahydrofuran (THP) zur Suspension gebrachte Die Suspension wurde unter Kühlen mit Eis gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 1,45 g N- L4'-(1'-Benzylpiperidin)ethyIJbenzamid, aufgelöst in 5 ml THP tropfenweise gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und ernuet mit Eis gekühlt. Dazu wurden 0,36 ml Methyljodid gegeben, gefolgt vom Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, beim Aussalzen mit Chloroform extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und tiber Magnesiumsulfat getrocknet. Sas Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 0,60 g einer gelben, ölartigen Substanz (Ausbeute 47,0 %).
- 73 -
Das unmethyliert bleibende Ausgangsmaterial (0,22 g) wurde gewonnen (Rückgewinnung 15,2 %). Ein Hydrochlorid der gewonnenen ölartigen Substanz wurde nach einer herkömmlichen Methode hergestellt, wodurch man 0,52 g der Titelverbindung in Form einer gelben, amorphen Substanz erhielt (Ertrag 37,6 %).
- Molekularformel: C26H38N2O.HCl
- ^H - NMR (CDCl3) J" : 0,92 - 3,60 (63 H, m), 7,29 (5H, s).
Beispiel 27
Ν\-[4»_(1 •-Zyklohexylmethylpiperidyl)ethylJ-NTmethylbenzQmid·
hydrochlorid
CNCH2CH9
. HCl
09b g N-Methyl-(4'-piperidylethyl)benzamid, 1,2 g Zyklohexylbromid, 2,0 g Natriumbikarbonat und 30 ml Methylethylketon wurden unter Rücklauf 7 Stunden lang erhitzt· Nach Abschluß der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, gefolgt von der Extraktion mit Kthylazetat. Der'Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über anhydrischem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo ausdestilliert. Der Rückstand wurde durch KieselgelchJTO«atografie (5 % MeOH-CH2Cl2) gereinigt, wodurch 0,3 g der Titelverbindung hergestellt wurden.
Molekularformel: C22H3^N2O
1H - NMR (CDCl3) & : 0,8-1,1 (20 H, m), 1,1 - 1,6 (4 H, m), 1,8 - 2,6 (5H, m), 7,4 (5H, s).
- 74 -
Beispiele 28 bis 177
Die Verbindungen, welche auf die gleiche Art und Weise wie die der Beispiele 1 bis 27 synthetisiert werden, werden in den Tabä-len 4 bis 8 gezeigt.
Table 4
Bsp. Ne ι
Strukturformel
CIl3 ClI3O
·
ιπ:ι
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Eiern.-anal., NMR usw.
Schmelzp.'°c),- 247^248 (Zers.) Eiern.-Anal, ii.: C2
Berechn
Ermitt.
C H
68.73 7.02 68.70 6.99
Schmelzp. ; 196<VL97 Eiern.-anal. : c22
CHN
Berechn.'· (%) 74-24 7-36 3.94 Ermitt. (%5 74-25 7.56 3.80 c); 203-X.204 (Zers.}~
Eiern.-anal.*:
v-HN
Berechn. <%) 71.58 7.31 3.63 Ermitt. <%> 71.58 7.25 3.65
auf) η
CII,0
au
·ιΐι:ι l.lCn/3.4U(14H,m),3.48(2H,s) , 3.81(3H,s) 2.85 (3H,s)., 3.85 (3H,s) , 6.25(lH,bs), 6.42tlH.bs),7.25(5H,s)
Mol.-Formel
au
• lld.1H-NMR(CDCl3)O;
1.05-^3.40(14H,m), 3.45(2H,s)·, 3.80(3H,s), 3.85(3H,s), 6.75(2H,AEq), 7.22(5H,s)
CIUU Mol.-Formel C24H29^o3-HCi
Table 4 (cont'd),
Bsp.
Strukturformel Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Eiern.-anal., NMR usw.)
CU3CH3 —C M-CIIj
ilCl
Schmelzp. . 201^202 (Zers.)
Elem -anal.: C25H31NO3-HCi
Ber#. (%) 69?83 7^50 3*26 Erm. (%) 69.13 7.42 3.31 1/5H2O (%) 69.25 7.53 3.23
CIl3Q CIl3O
HG
-cn, -
. H-NMR(CDCl3)O;
1.10Ί>3.40(11Η,πΟ , 3.50(2H,s), 3.85(3H,s), 3.93(3H,s), 4.25(lH,bs), 6.81(lH,s), 7.07(lH,s) , 7.22(5H,s)
Mol. -Formel C23H27N Q"
Schmelzp.· 225"226(Zers.)
Elem -
c23H25NO3-hci
CHBei·. (%) 69.Οε 6.55 (*) 68.78 6.43
3.50 3.50
Schm.-p. (0C) 169-^170 Eiern.-anal. ·= c22h23no-hci
CH
Ber. (%) 74-67 6.84 Erml (%) 74.'"2 6.61
Schm.-P. (°c) 120M.22
Eiern.-anal. ·: c23h25no2-hci
CH
•Ber. (*) 71.96 6.83 :Erm. (*) 71.84 6.35
3.96 3.76
3.65 3.46
Tabelle 4 (fortgesetzt)
Bsp. Strukturformel Phyaikochemische Konstanten (Schmelzp., Eiern.-anal., NMR usw.)
Structural formula
CII3O 0
• HCI
ciun ο
-ClI1-
HCl
CH3O
CII3O
,-Qi-CII,"
1IQ3CCII=CIICOjII
αι,ο
UCl
HCl1H-NMR (CDCl-.) J :
1,40 - 2,40 f7H, m), 2,90 (2H, bd). 3,48 (2H, s), 3,51 (2H, bd), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,30 (IH, bd), 6,43 (1H, bd), 6,50 (1H, bt), 7,23 (5H, Mol.-Formel: C24H27NO^HCl
1H-NMR (CDClJ d :
1,40 - 2,50 f7H, m). 2,86 (2H, bd), 3,50 (4H, s),
3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,59 (1H, dt),
6,78 (2H, ABq), 7,22 (5H, s) Mol.-Formel: C24H3 NO-.HCl 1H-NMR (CDClJ (K 1,14 - 2,04 tUH, m). 3,49 (2H, s), 3,81 (6H, s),
4,77 (3H, dd), 6,65 (1H, d), 6,82 (1H, d),
7,23 (5H, s)
Mol.-Formel: C34 H31NO-^C4H4O4
1H-NMR (CDCl-.) :
1,10 - 2,32 f9H, m), 2,90 (2.H, bd), 3,52 (4H, s),
3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,71 (1H, tt),
6,84 (1H, s), 7,20 (1H, s) , 7,24 (t?H, s)
Mol.-Formel: C25H29NO . HCl
Schmelzp. (0C): 149 - 150° Elementaranalyse:
J3er.
- H 3 N
73.83 7 .88 3 .91
71.29 8 .00 3 .80
71.31 8 .00 .78
Tabelle 4 (fortgesetzt)
Bsp. Strukturformel
Oll
Il -CCII=CIICII
,-{^I-Cll'
jCIIjCII, -Qt-CH3 -£j * 2IICI
O G CCII=CIO,
2ItCI Physikochemischen Konstanten (Schmelzpunkt, Elementarnal., NMR usw.)
1H-NMR (CDCL-)d :
1,80 - 2,03 f13H, m), 2,80 (3H, bd), 3,43 (2H, ζ),
4,60 (1H, t), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s)
Molekularformel: CnX
1H-NMR (CDCl,) ^: 1,10 - 2,13 f7H, m) 3,48 (2H, s), 6,27 7,10 - 8,00 (5H, m) Molekularformel / C
Schmelzpunkt: 176°
Elementaranal. Co1H
2T
, 2,26 (2H, t), 2,88 (2H, bd), - 7,07 (2H, m), 7,30 (5K, s),
2T
Ber. (%) 63,80
Erm. (%) 63,13
3/10H20(%)62,94
H-NMR (CDCIo) ^: 1,05 - 2,15J(9H, m) 3,25 (1H,bs), 3,47 7,21 (5H, s,), 7,62 Molekularformel: C2
1H-NMR (CDCIo) £ : 1,10 - 2,10 ΠΗ, m) 3,45 (2H, bs), 6,59 7,56 $2H, dd), 8,67 Molekularofrmel: C,.
- 178° C 26N2O.|HC1
,14 7,09 ,43 6,88 ,19 6,99
, 2,85 (2H, bd), 3,02 (2H, d), (2H, s), 4,10 - 4,45 -(1H, m), (2H, dd), 8,70 )2H, dd)
, 2,25 (2H, bd), 2,85 (2H, bd), - 7,10 (2H, m), 7,20 (5H, s), (2H, dd)
1H N O.2HCl
Tabelle 4 (fortgesetzt)
Strukturformel
Ex. NO. G- Structural formula
43 Q HIICCII3CIIj-^H-CII1-^J · ZHCI
43 0,H-{ (1 Π II /-\ II f\ HIICCII, -K Λ-C-O * UCI 4
50 η VHIICCII,-( .H-CII1-f) · HCl
Pliysikocliemisclie Konstanten ( Schmelzpunkt, Elementaranalyse, NMR usw.)
Schmelzp.: 240 - 240,7 C Eiern.-anal.: C0nH01-N-0.2HCl
Ber. (%)20 25 3 66,75 7,28 Erm. (%) 66,26 7,42 ,0 {%)
3/26H2
66,25 7i31
11,68 11,37 11,59
-*sl I
1H-NMR (CDCl.) if:
1,80 - 2,24 ·* (9H, m), 2,96 (2H, d), 3,64 (1H, m) 4,60 (1H, m), 7,20 - 7,58 (6H, m), 8,34 (2H, d) Molekularformel: C19H21N3O0HCl
H (3) 1,12 - 2,20 ·* (7H, m), 2,34 (2H, d), 2,74 - 3,01 (2H, na), 3,50 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7,71 (2H, d), ö,20 (2H, d).
Tabelle
Bsp. Strukturformel
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
C=O
CII,
-CII,-f } · 2IIC1
Schmelzpunkt: 135 - HO C (Zersetzung) Elementaranalyse: C00HK' 02HCl C H 22
Ber. (5S) ι 62,86 6,47
Erm. (SS): 59,22 6,63
3/2H20(%):59,06 6,76 Schmelzpunkt: 80 - 82° C Eltl CH
K' 0.2HCl 3 N 10,üO 9,H 9,39
(Zersetzung) 02HCl
Elementaranalyse: C00H07N-,0.2HCl C H 22 2T 3 N
C H
Ber. (%) 62,56 6,92 (%) 60,14 7,313 (% 6000 7O
(%) ,4 7,31 (%) 60,00 7,Oy
9,95 9,21 9,54
20 H-NMR
1,1 - 2,2 (9H, m), 2,7 - 3,1 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,03 (2H, t), 6,5O(1H,m), 6,9-7,9(9H,m), 8,47(1H,d) Molekular form el: C0^H0 /-N0O. HCl H-NMR(CDCIo) Ö : J
1,1-2,2(9H>), 2,7-3,K4H,m), 3,4-3,7(6H,m), 7,0-7,b(8H,m), 8,06(1H,m). Mol.-Formel/ C0^H '
H-NMR (CDCIo) % : 1,10 - 2,20 (11H, m), 2,27 (3H, m), 2,9-3 (2H, M), 3,48 - 3,70 (4H, m), 7,27 (5H, s), 7,28 - 8,12 (4H, m) Molekularformel: C24 H N 0 .HCl
Tabelle 5 (fortgesetzt)
Bsp. Strukturformel KS
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., MMR usw.
56
57
58
59
EO
HCl
UCI1H-NMR (CDCl-) ^: 1,10 - 2,20 f9H, m), 2,93 (2H, bd), 3,40 - 3,65 (6H, m), 4,43 (2H, s), 7,00 - 7,50 (4H, m), 7,31 (5H, s) MolekularformeH: C2^H28N2O.HCl
1H-NMR (CDCl,)5 :
1,1O-2,2O(9Hfm), 2,22-2,97(8H,m), 3,45(2H,s), 3,55(2H,s), 6,90- 720 (4H,m), 7,20 (5H, s) Molekularformel: C0-H0nN0.2HCl 1H-NMR (CDCl-) ί :
1T10 - 2,16 f13H, m(, 2,16 - 2.50 (2H, m), 2,87 (2H,bd), 3,O3-3,43(4H,m), 3,48(2H,s), 7,27(5H,s) Molekularformel: CHNCHCl
• ττ—HiIiH QCDCl-j V : ifiO - 2,10 f9H, m), 1,46 (3H, d), 2,87 (2H, bd), 3,35 - 3,72 (3H, m), 3,46 (2H, s), 4,40 (2H, dd), 7,00 - 7,38 (4H, m), 7,28 (5H, s) Molekularformel:
1H-NMR (CDCl-,) 1,20 - 2,84 J( (9H, m) Molekularf ormel:
C24H30N2°-HC1
m), 3,44 (2H, s)
, H N 0.HC1 '25 32 2
7,14 - 7,25
Tabelle 5, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel KS
Pnysikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal. NMR usw.)
1H-NMR (CDCl,)
1,24 - 2,50 -3CSH, m), 2,18 (2H, bs), 2,54 (4H, m), 3,44 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,64 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,20 (5H, s) Molekularfofmel: CHNOHCl
1H-NMR (o) $
1,44 . 1,80 J(15H, m), 2,96 (2H, bs), 2,56 (2H, s),
7,08 - 7,40 (9H, m)
Molekularformel: C23H28N2O.HCl
2,88 6,76
1H-NMR (CDCl-.) fr:
1,25 - 2,20 f15H, m), 2,58 (2H, bt), 2,86 (2H, bs),
3,48 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,56 - 6,68 (2H, m),
7,00 (1H, d), 7,21 (5H, s)
Molekularformel: C25H33N2O2.HCl 1H-NMR (CDCIo)J :
1,38 - 2,02 f12H, m), 2,96 (2H, d), 5,60 (2H, s), 4,94 (4H, m), 7,08 - 7,36 (9H, m) Molekularformel: C H29N3O.HCl
1H-NMR (CDCl-.) S":
1,32 -n2,36 f15H, m), 2,84 - 3,02 (2H, 'm),
3,59 (2H, s), 4,09 (3H, s), 6,72 - 6,88 (2H, m),
7,20 - 7,44 (7H, m) Molekularformel: C25H32NpO^HCl
Tabelle 5, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
66 CH3O v jL ^ιΊί V" CII3O CIUCIIj-^N-CII3H Γ\ ' IICi
67 Il I If 7 ' 0I3O CIIjCII,-<^N-CII3-Y 3 . «
68 (I CIi3O ^^'cii.-Qn-cii, -£) • nc»
69 op" ClI4CIl, • 2IICI
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR, usw.
1H-NMR (CDCl,)J :
1,10 - 2,10 J(11H, m). 2,60 - 3,00 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,45 - 3,80 (1H, m), 3,86 (6H, s), 6,22 HH, bs), 6,57 (1H, s), 7,20 (5H, s), 7,46 (1H, s) Molekularformel:
H-WMR (CDCl,) $ :
1,08 - 2,10 J(11H, m), 2,50 - 2,95 (4H, m), 3,01 (3H, ρ), 3,45 (2H, s), 3,45 - 3,60 (1H, m), 3,85 (faH, s), 6,52 (1H, s), 7,10 (IH, s), 7,20 (5H, s)
Molekularofrmel: CotHo.Uo0,. HCl
do J4 d. 3
H-NMR (CDCl,) *(
1,02 - 2,12 -J(9H, m), 2,50 - 3,05 (4H, m), 3,43 (2H, s), 3,43 - 3,85 (1H, m), 3,88 ($H, s), 6,58 (1H, s), 6,50 - 6,82 (1H, m), 7,20 (5H, s), 7,46 (1HS s) Molekular&rmel: Cp.
1H-NMR (CDCl,)ί :
1,17 (3H, t)f 1,10 - 2„15 (9H, m), 2,68 (2H, q),
2,89 (2H, bd), 3,14 (2H, s), 3,51 (2H, s),
3,55 (2H, s), 3,87 (2H, bt), 7,07 - 7,35 (9H, m)
Molekularformel: C01-H00NΛ
2p 33 3
Tabelle 6
Bsp. Strukturformel Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR Usw.)
70 O I O (! M , , 3 • ItCl * HCl
CII, Jl U / \
- ^1CuOC11U
H -COHIiCIi αι,-TVcH,
71 ^H^COOCn^lljCIUCII,
[_} · HCI
72
^ · HCI
73 -O
H-NMR (CDCl,)d 1,01 - 2,40 "
(in freier Form)
m), 2,70 - 3,30 (4H, m). 3,46
_^ η nr\ λ on /Ott —'S
1,01 - 2,40 ->(9H, m), 2,70 - 3,30 (4H, m). (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,90 - 4,20 (2H, m) 6,90 - 8,20 (9H, m) Molekularformel: C24H29N3°2· HC1
1H-NMR (CDCl,) J : •;,12 - 2,12 J(9H, m), 2,76 - 3,00 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,66 (2H, t), 4,36 (2H, s), 7,08 - 7,92 (9H,m)
1H-NMR (CDCl,)$ :
1,08 - 2,16 J(9H, m), 1,42 (3H, t), 2,76 - 3,
(H ) 6 (2H )350 (2H )
, , (9, ), , , , , (2H, m), 3,23 - 3,62 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,53 (q, 2H), 7,12 - 7,40 (5H, m), 7,48 - 7, (1H, m), 8,58 (1H, d), 8,73 (IH, d)
1H-NMR (CDCl,)fr :
0,95 (3H, t)i 1,04 - 2,10 (13H, m), 3,68 - 4,00 (2H, m), 4,28 - 4,60 (2H, m), 4,48 (2H, s), 5,46 (3H, t), 7,74 (5H, s), 7,4b - 7,72 (1H, m), 8,57 (1H, d), 8,71 (1H, d)
Tabelle 6, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
74 CII, ^N i^CDIlCII ,CII, -/"Veil, -f3 CJi w 'm 1H-NMR(CDCl3)O; 1.00^2.06(9H,m), 2.70^2.92(2H,η), 3.00^3-13(2H,m), 3.34^3.60(4H,m) , 7.26 (5H,s), 8.52(lH,d), 8-62(lH,d), 8.91(lH,d)
75 CII3 ^γα»ο,αι,-{}ι-αι,-() ^ ||cj ^N-^CUÜGt 1H-NMR(CDCl3)O; 0.92^2.06(9H,m), 1.40(3H,t), 2.64^2.91 (2H,m), 3.12(3H,s), 3.36^3.72(4H,m), 4.46(2H,q), 7.28(5H,s), 8.73(2H,d)
76 fS,'H-,^CüNIICII,CII,-/^H-CII,-f3 [ WW. „ei 1H-NMR(CDCl3)S; 1.10^2.16(9H,m), 2.72^3.02(2H,m), 3.10 3.62(2H,m), 3.51(2H,s), 4.04(3H,s), 7.2^7.48(5H,m), 7.48^7.80(IH,m), 8.60 (IH,d), 8.69(IH,d)
77 riW-)l^CüHIICH,Cll,-/~^N-CIU-ö Cl WW. „cl ^N^HIICUCH, 1H-NMR(CDCl3)O; 1.04^2.28(9H,m), 2.36(3H,s), 3.44(2H,s), 3.50^3.76(2H,m), 7.12·>'7.25 (5H,ra) , 9.03(2H,s)
78 ,^ „-'CONIICIIjCII.-r^H-Cnj-O ΓΙ w ^=7 · nc! 156H-1^CUHIl, 1H-NMR(CDCl3)S; 0.96-v2.16(9H,m), 2.56^3.00(2B,m) , 3.0CKV3.40(2H,t), 3.44(2H,s), 7.20(5H,s), 8.02(2H,s)
Tabelle 6, fortgesetzt Bsp. Strukturformel Physi>ocliemischfc. Konstanten (Sehn ..zp., Elementaranal., NMR usw.)
80
.-CIHIIO
,CII»-/~Vcfl,-/3
HCI
U'C(l .. ^CI
C(lHIIOI1Cll»-( .H-CIh
2IICI
CII,
net
^ ,H. ,C-K-Cn,CII,-( .H-CIl1-O UJ CH1 ^ U · 2m
.Jl.. ..CNHCII1
2HCI
H'
2IICI
CO'1"10
-Π-ΙΜΓ1Κ ICl)CiT ; O ;1.04^2.24(9H7In), 2.76^3.00(2H,m) , 3.66(2H,m), 3.50(2H,s), 5.04^.28 (IH,m) , 7.10^7.36(5H,m), 7.48^7.72(IH,π), 8.54 (lH,d), 8.54(IH,d)
NMR (CDCl3) δ;1.08^2.16(9H,u), 2.76^3.06(2H,m),3.68(2H,m), 3.Si(2H,s), 7.18^7.46(6H,m)
1H-NMR(CDCl3)S;
0.98^2.I6(9fl,mi, 2.60^3.00(2H,in) , 3.14(3H, s), 3.32^3.72(4H.n), 7.04«v7.32(5H,ra) , 7.60 ^7.82 (IH,m) , 7.84^.15 (2H,m) , 9.05(lH.s) TT-NMR (CDCl7) ° :
-VOO - 2,05 -OH, m), 2,56 - j,00 (2H, m), 3,08, 3,12 (total 3H, jedes s), 3,3Om~3,7O (4H, m), 7..1Γ, 7,21 (total 5H, jedes s), 7,33 - 8,22 (on, m)
H-NMR (CDCl.) 1,11 - 2,09 5 (H )
m)
2,87 (2H, bd), 3,20 - 3,62 1 6 ( )
(4H, m). 7,^2 (5H, s), 7,41 - 7,64 (3H, m), 8, (1H, dd), 8,20 (2H, s) Molekularoformel: C0 .H07N.,0.2HCl Schmelzpunkt: 197,5 -^' J19Ö,5 C Elementaranal. C0-H07N7O.2HCl C ^T TJ
Ber. (%): 64,57 6,55 9,41 Erm. (%): 64,26 6,58 9,35
m.p. (0C); 174^176.5 eiern, anal.: CH
calcd.
found
I/2OH2O
ill
65.37 64.96 64.97
6.63 6.63 6.66
N 12.71
Tabelle 7
Bsp·
Strukturformel Pliysikochemisclie Konstante (Schmelzpunkt, Elementaranal., NMR usw.)
C Ο,Ν C Il Il Il ti • HC
8G ί) - ^C-H-OI1OU-Qn-OU-Q ^ · 2IICI
87 I) - ^C-B-OI1OU-Qh-OU-Q • HCI
88 • HCI
89 • HCJ
90
1H-NME (GDCl.) S:
0,96 - 2,24 3OH, m), 1,25 C3H, t), 2,60 - 3,08 (2H, m), 3,44 (2H, sj, 3,12 - 3,15 (4H, m), 7,20 5H, s), 8,44 (2H, s)
1H-NMR (CDCl,) ί :
1,00 - 2,08 3(9H, m), 2,70 (2H, M), 3,04 (3H, bd),
3 40 (2H, M), 7,17 (5H, s7, 7,40 - 7,61 (2H9 m),
7^66 - 7 Ö2 (2H, m), 7,99 . 8,11 (2H, m), 7,83
(d)
(1H,d)
Molekularformel: C25H29N3O.2HCl
1H-NMR CCDClJ i: ^
1,1 - 2,1 (93H, m), ü,7 - 3,0 (2H, in), 3,50 (2H,s), 3^90 (2H, t), 6,9 - 7,f (12H, m), 8,03 (2H, d), Molekularformel: C27H29N3OHCl
1H-NMR (CDClJ - ' , ,OTT ,
1,1 - 2,1 (93H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3^-8 (2H, s) ,
3J8 - 4,0 (2H, m), 6,6 - 7,4 (UH, m) Molekularformel: C27H29NOPHCl
1H-NMR (CDCl0) O: ,
1,1 - 2,2 (93H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m),-3,48 (2H,s),
3,89 (2H, m), 6,8 - 7,4 O5H, m)
Molekularofrmel: C27HNCHCl
Tabelle 7, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel
Ο'
CII3LHLM
UClI3
IICI Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
H-NMR
H-NMR (CDCIo) * :
1.16C3H, t),31,1 - 2,2 (9H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3|i - 3U (4H, m), 3,52 (2H, s), 6,5 - 7,4 (10H,m) llfl CHN
Il f-\
0I3LHLIl1CIl, -< .B-CII3
Molekularformel:
1H-NMR ^^*ν · ττ
1,10 - 2,06 3(9Η, m), 2,82 (2Η, Dd), 3,43 (2Η, s), 3,58 (3Η, s), 3,88 (2Η, bt), 6,50 (2H, d , 6,69 (2H, d), 6,98 (5H, bs) , 7,19 (5H, s) Molekularformel: C28H3^N2O2
1H-NMR (CDCl.) & :
1,78 (3H, s)3 1,0 - 2,1 (9H, m), 2,6 - 3,0(2H, m),
3,43 (2H, s), 3,75 (2H, m), 3,73 (3H, s),
6,64 (4H, dd), 7,26 (5H, s)
Molekularformel: C23H30N2O2.HCl
1H-NMR (CDClOi :
1,1 - 2,1 (93H, m), 1,84 (3H, s), 2,V - 3,0 ^H,
m), 3,44 (2H, s), 3,5 - 3,8 (2H, m), 3,80 (3H, s),
6,5 - 6,9 (3H, m), 7,22 (6H, s) Molekularformel:
1H-NMR(CDCl3)S;
1.16*o2.16(9H,m) , 2.68^2.98(2H,m) , 3.49(2H,s), 3.84Μ.09(2Η,ί), 6.91^7.40 (10H,m), 8-22^e.44(2H,m), 8.62(lH,s)
Tabelle 7, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
96 Il /-v^C-N-CIUDU-^N-DU-^ J · HCI
97 Il CIU-S — NDUDU -O<-DU-£3 > • HCI
HB Il Ci!-CüiLriDUCIU-^N-CIU-^J ό • HCI
99 Il DU\ Π /~λ jf\ .NDUCNCIUCIU-( .H-CHj-fj * ό • 21ICI I
100 (I CIUCIUUOiDUCIU-Ql-DU-^j • HCl
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
1HNMR(CDCl2)$ :
1,98 - 2,26 (2OH, m), 2,85 (2H, bd) , 3,48 (2H, s), 3,62 (2H, bt), 6,96 - 7,40 (9H, m) Mlklfl CHNOHCl
Molekularformel:
1H-NMR 0,90 - 2,10 (3 )
C0-H 2.1
m)
N0O.HCl
2,65 - 2,98 (2H, m), 2,83 352 392 (2H m),
,9 , (9, ). , ,9 , (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,52 - 3,92 (2H 7,26 (5H, s), 726 - 7,43 (5H, m) Molekularformel: C21H20N2O2S.HCl
1H-NMR (CDCl,)ί :
1,02 (3H, t)f 1,10 - 2,00 (9H, m), 1,98 (2H, q), 2,80 (2H, bd), 3,43 (2H, s), 3,55 - 3,80 (2H, m), 6,97 - 7,40 (5H, m), 7,20 (5H, s) Molekularformel: CJLCCHCl
3,0 (4H,m) , 5 (1OH,m)
1H-NMR (CDCl,) ^ :
1,0 - 2^1 (^§H, m), 2,18 (6H, s), 2,6 3,38 (2H, s), 3,4 - 3,8 (2H, m), 6,9 - 7,5 Molekularofrmel/ C24H33N3O^HCl
1H-NMR (CDCIo) £ :
1,17 (3H, t)i 1,1 - 2,1 (9H, m), 2,6 - 2,9 (2H, m),
3,40 (2H, s). 3,4 - 3,8 (2H, m), h-,08 (2H, t),
7,19 (1OH, s)
Molekularformel: C^1,
Tabelle 7, fortgesetzt Bsp. Strukturformel Physikocnemische Konstanten (Scnmelzp., Elementaranal., WI(ZIR usw.)
Il H -Γ» CII A > • HCI
ΙΟΙ J • HCI ,
O ti 2-(JIl-CU1-^J • IICl
102 -/Λΐ-ηι -A
103 Il U cii,=cih:ncii,cii ό
ΙΟΊ 0 "5"°' • IICl
V F
O
105
H-NMR (CDCl,)
H-NMR (CDCl,)3 :
1,24 - 1,81 f9H, m), 2,0 (3H, s), 2,82 - 2,96 (2H, d). 3,54 (2H, s), 3,80 (2H, m), 7,18 (2H, ad), 7,36 (5H, s), 8,70 (2H, dd) Molekulayformel: C21HNO 1H-NMR (CDCl,)_i :
1,83 (3H, s)f"1,0 - 2,2 (9H, m), 2,6 - 3,0 (2H, m), 3*43 (2H, s), 3,66 (3H, t), 6,8 - 7,4 (9H, m) Mlkl fl CHNOCLHCl
, , , Molekular formel:
H-NMR νυ^^ν y .
1,16 - 2,06 {SE, m), 2,83 (2H, bd), 3,47 (2H, s), 3,78 (2H, bt), 5,42 (1H, dd), 5,90 (1H, dd), 6,20 (1H, dd), 6,99 - 7,40 (1OH, rn) Molekularformel: C23H28N2O.HCl
1H-NMR (CDCIo) $ :
1,14 - 2,03 J(12H, m), 2,83 (2H, bd), 3,44 (2H, s) ,
3,64 (2H, bt), 7,00 (2H, s), 7,08 (2H, s),
7,22 (5H, s) Molekularformel:
1H-NMR (o)
1,15 - 1,95 ^(12H, m), 2,84 (2H, bd), 3,65 (2H, s), 3,67 (2H, bt), 6,75 - 7,07 (3H, m), 7,23 (6H, s) Molekularformel: C22H27PN2O.HCl
Tabelle 7, fortgesetzt
Strukturformel
10611)7
21!Cl
HDI j
2IIC1
cii,n' OCH,
2IIC1 Physikochemisehe Konstanten (Schmelzp., Elementaranal, NMR usw.)
1H-NLTR (CDCl,) £ : 1,0 - 2,1 (93H, m), 2,6 3,85 (2H, m), 6,4 - 6,7 8,34 (2H, d) Molekularformel: C217II31
1H-NMR (CDCl-) J : 1,0 - 2,1 (93H, m), 2,6 3,84 (2H, m), 6,6 - 7,2 8,37 (2H, d) Molekularformel: C26H
1H-NMR (CDCl,) <$ : 1,θ - 2,0 (93H, m), 2,6 3,57 (6H, s), 3,83 (2H, 7,0 - 7,4 (7H, m), 8,35
1H-NMR (CDCl,)^:
1,77 (3H, s)f 1,0 - 2,1
2.6 - 2,9 (2H, m), 3,40
6.7 - 7,3 t9H, m) Molekularofrmel: C28H33
- 3,0 (2H, m), 3,43 (2H, s), (3H, m), 6,9 - 7,3 (8H, m),
- 3,0 (2H, m), 3,41 (2H, s), (5H, m), 7,22 (5H, s),
2HCl
- 3,0 (2H, m), 3,43 (2H, s), m), 6,0 - 6,2 (3H, m), (2H, d)
(9H, m), 2,32 (3Ha s), (2H, s), 3,63 (2H, m),
1H-NMR (CDCl,)^ : "
1,85 (3H,s )i 1,1 - 2,2 (9H, m), 2,6 - 3,0 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,75 (6H, s), 6,29 (2H, d), 6,35 (1H, m), 7,18 (5H, s) Molekularofrmel: CHNO^Cl
(2H, d), 6,35 (1 Molekularofrmel:
Tabelle 7, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel NS
Il Π
• 2IICI
I Uli
Il
OH C
OH Γ\
-CNCII3OI,-( H-CII,-1 ^"^
ucn3
aca, C
Physikocnemisclie Konstanten (Schmelzpunkt, Elementaranal. NMR usw.2
1H-NMR (CDCIo) ^ :
1,1 - 2,1 (9^H, m), 2,6 ~ 3,0 (2H, m), 3,50 (2H, s),
3,83 (2H, m), 6,58 (4H, dd), 7,04 (2H, d),
7,19 (5H, s), 8,28 (2H, d)
Molekularformel: C26H29N3O2
H-NMR 1,07- 2,35 381 (2H
m), 2,99 (2H, bd), 3,62 (2H, s), 1 656 ( )6
,7 ,3 (9, ), ,99 , ), , , ; 3,81 (2H, bt), 6,31 - 6,56 (3K, m), 6,84 - 7,11 ! 3H, m), 7,25 (5H, s), 8,31 (2H, bs) Molekularformel: C26H29N3O2.2HCl
H-NMR 1,1 - 2,1 368 (3H
m), 2,6 - 3,0 (2H, m), 3,44 (2H, s), 5 ( )6 ( )
3,68 (3H, m), 3,85 (2H, m), 6,78 (4H, dd), 7,02 (2H, d), 7,23 (5H, s), 8,37 (2H, d) Molekularformel: C27H31N3O2^HCl
1H-NMR (CDCIo) ft :
7,20 (11H, mJ), 8,05 (1H, m), 1.2 - 1,83 (9H, m),
2,65 - 2,81 (2H, d), 3,4 (2H, s), 3,90 (2H, m),
6,20 - 6,25 (2H, m) Molekularformel: C25H29N3.2HCl
Tqbelle 8
Bsp. Strukturformel NS
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
< cn, O 3 m 2IICI • • lld
115 Il ,H -(J-C-H-CH1CH1-^R-I Q-C-H-CH1CII1-Qh-I
Il CII, cn, :»,-0 ·
HG Il HCI . lld
Q-CH1-C-HIO1CH1-(^
HU1 -H1-Q ·
117 Il CIl,
0-C-H-CII1CH1-Qh-C
CII, ^.-CII1-Q
HB "Η ξ«' U ^C-H-CH1CH1-(V01H ti \ / >
υ
IU-Q .
119
ι 3 · nci
120
- 3,64 (8H, m),
H-NMR
0,80 - 2,12 J(12H, m), 2,52 7,06 - 7,52 (1OH, m)
1H-NMR (CDCIo) 1,08 - 2,10 t9H, m), 2,80 - 2,92 (2H, d), 3,00 (3H, s), 3,34 - 3,50 (4H, m), 3,90 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,12 - 7,28 (7H, m) Molekularformel: C22H2qNo0.2HC1
1H-NMR (CDCIo) £ :
1.0 - 2,1 (9-^H, m), 2,31 (3H, s), 2,5 - 3,1 (5H, m),
3.1 - 3,6 (4H, m), 7,0 - 7,4 (9H, m) Molekularformel: C23Ho0N2O.HCl
1H-NMR (CDCIo) J:
1,0 - 2,2 (9^H7, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,29 (2H, m),
3,50 (2H, s), 3,81 (2H, s), 5,8 (1H, s), 7,25
(5H, s), 7,3 - 7,7 (3H, m), 8,03 (1H, d)
Molekularformel: C22H27N3O3^Cl
1H-NMR (CDCIo) ί: (in freier Form) 1,10 - 2,06 17H, m), 2,1Öm-2,32 (3H, m), 296(3H,s)., 3,20-3,52 (4H,m), 4,08-4,i6(2H,d), 7,36-7,76(5H, m) Molekularformel: C22H34N3O-HCl
1H-NMR (CDCl3)S : 1,20-2,08(9H,m). 2,80-2,92(2H,d), 3,12(3H,s), 3,46-3,64(4H,m), 6,42(1H,dd),7,00(1H, dd), 7,26-7,45(6H,m) Molekularformel:
Tabelle 8, fortgesetzt
Strukturformel
121 IJ CH, CH=CH-Q · HCI
122 Il fj-ucmicn, -^7H-CH, -^ 3 iici
123 Il <l VC-W-CIUCIU-i JI-CH, V=/ I >—' CII, CII1-Q · HCI
12Ί Il ..AU1 · HCI ILIl
125 Il • · HCI
126 π CH3IJ Il /-ν J. ,CBIICH1CII, -^n-CH, UCIU Q . nc."
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
1H-NMR (CDCl,)ί :
1,02 - 2,06 -^(9H, m), 2,71 - 3,57 (9H, m), 6,16 - 6,54 (2H, m), 7,10 - 7,55 (10H, m) Molekularformel: C24H30N2O.HCl 1H-NMR (CDCl,) ^:
1,1 - 2,1 (73H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,49 (2H, s), 5,1 (1H, ), 7,0 - 7,5(1OH,m) Molekular&rmel: C20H24N2O2.HCl 1H-NMR (CDCl,)ί :
1,00 - 3,08 3(20H, m), 7,22 (5H, bs), 7,37 (5H, s)
Molekularformel: Cort"
1H-NMR (CDCl1) J : 1,30 - 2,24^ (9H,
.,_ -,., _-, m), 2,86 (2H, bd), 3,32 -^3,6O (4H, m), 6,08 - 6,28 (2H, m), 7,20 - 8,02 (6H, m) Molekularformel: C19H24N2O2HCl
^ — · — —
1H-NMR (CDCl-) i* :
1,12-2,2(9H,Ä), 2,8-3,1(2H,m), 3,50(4H,s), 7,30(1OH,s)
Molekular formel: C20H23NO^HCl 1H-NMR (CDC1Q)^ : (in freier Form)
1,20 - 2,16 3(9H, ω), 2,64 - 3,0 (2H, bd), 3,46
(2H,s), 3,36 - 3,60 (2H, m), 3,80 (6H, s), 5,60 (1H, bs), 6,50 - 6,60 (2H. d). 7,16 Molekularformel: C23H30K20,.HCl' '»
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp. Struktruformel
127 Il III) H J^ ,4.UIICII, Lii'"{_/N"cn*O *nci 11, -T^H-CII, -f\ - HCI "
128 U Il ^ .JJCHIICII Q ,LlIa-(^II-CII, -^3 · IICI
129 O'"j'"" .11,CIJ3 -("^NCIIa-O · IICI
130 I) ^. ,X"H=CIICI!HCII,CH,-(_}h-CH,-^3 ' IICI
131 O 0 |*Htl|*f| t siicii,
Pnysikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
1H-NMR (CDClO d" : (infreier Form)
1,12 - 2,16 J(9H, m), 2,76 - 3,0 (2H, bd), 3,48
(2H, s), 3,32 - 3,60 (2H, m), 2,92 (3H, s),
6,32 - 7,40 (8H, m), 8,26 (1H, bs), 14,0 (1H, s)
Molekularformel: C22H23N2O3.HCl
1H—NMR (CDClO 0 :
1.1 - 2,2 (9-Ή, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,1-3,4(2H,
m), 3,46 (2H, s), 4,90 (1H), 6,9 - 7,4 (1OH, m)
Molekularformel: Cp1H06N0O0^HCl
1H-NMR (CDCl1) δ :
1,1 - 2,2 (9H, m), 2.7 - 3,0 (4H, m), 3,1 - 3,6 (2H, m), 3,55 (2H, s), 5,5 (1H), 7,30 (10Hm sj Molekularformel: C22H23N2O.HCl
1H-NMR (CDClO $ :
1,1 - 2,2 (9-Ή, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 3,40 (2H. s), 5,9 (1H), 6,39 (IH, d), 7,1 - 7,8 (11H, m)
Molekularofrmel: C23H28N2CHCl
1H-NMR (CDClO* : (in freier Form) 1,1 - 2,2 (9"3H, m), 2,6 - 3,0 (2H, bd), 3,44 (2H,s), 3,36 - 3,6 (2H, m), 3,90 (3H, s), 6,9-8,30 (1OH, m) Molekularformel: CHNOHCl
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp. lie
Strukturformel Physikochemisclie Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
132 Il Il /-ν .^. ,LH1CIIjLWIICH1CII,-^N-CH5 -O · W -
133 (I CII1Ct1CBIICII1CII, -(""VcII1 -/1 > · HCI
IH I) ^ . CHLKIICH.CII, -{^N-CH, -(^ k^" CII, ) · HCI
135 Il • HCI
13G U ^, ,LOCII1CIl, -\JI-Clli-f} U · ^ w
H-NMR
H-NMR (CDCIo)^ :
1,1 - 2,2 (9^H, m). 2,3 - 2,7 (4H, m), 2,7-3,0(2H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 6,1 (1H), 7,0 - 7,7 (1OH, m) Molekularformel: C23H30N2O .HCl
1H-NMR (CDCIo) d :
1,17 (3H, t)f 1,2 - 2,1 (9H, m), 2,17 (2H, q),
2,7 - 3,0 (2H, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 3,45 (2H, s),
5,3 (1H), 7,21 (5H, s) Molekularformel: C17H^N0CHCl
H-NMR (CDCIo)O :
1,1 - 2,0 ( ^12H, m), 2,6 - 3,0 (2H, m). 3,0 - 3,3 (2H, m), 3,41 (2H, s), 3,3 - 3,4 (1H, m), 7,23(1OH,s) Molekularformel: C23H30NgO.HCl 1H-NMR (CDCIo)ί :
0,90 - 2,10 ^(9H, m). 2,78 (2H, M), 3,00 - 3,70
(2H, m), 3,43 (2H, s), 4,40 - 4,85 (2H, m),
7,27 (1OH, s), 7,38 (5H, s) Molekularformel: COQF,oNo0.HCl 1H-NMR (CDCIo) ff :
1,0 - 2,1 (9-Ή, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,36 (2H, t) 7,0 - 7,7 (8H, m), 7,8 - 8,2 (2H, m) Molekularformel: C21HNO
Tatä-le 8, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal. NMR usw.)
137
138
!39
HO
Hl
U1H
^ Λ'-Β-αΐ,ΐ.ΊΙ,-( ,IJ
JJ *-ο
I) Il
CiIi=OOiIaI1CH1-
0"ί»,
-HII, · UC!
CB3 feriÄV, nO, 2,56 -3,O5 (4H, m), 3,38 (2H, d). 4,56 (1H, s5. 4,68 (IH, s), 7,00 - 7,56 (12H, m), 8,10 (2H, m) Molekularformel: C28H31N3O3^Cl
1H-NMR (CDCIo) £ : , N „ . , Λ
1,0 - 2,1 (93H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m) 3,1 - 3,4 (2H, m), 3,47 J2H, s), 5,58 (1H, dd), 5,9 - 6,1 (2H, m), 7,29 (5H, s) Molekularformel: C17H24N2O-HCl
1H-NMR (CDCIo) fr :
1,00 - 4,08 <16H, m), 7,38 (1OH, s)
Molekularformel: C22H26li2°2
1H-NMR (CDCl.,) fr :
0,90 - 2,10 ^(9H, m), 2,55 - 3,50 C7H, m). 3^52 (2H, s), 7,38 (5H, s), 7,80 (4H, ABq) Molekularformel: C22H27N3O3JICl
^. J-H -CII1LII, -Γ^Η-CII, WJ1 LH3 1H-NMR(CDCl3)O;
0-96^2.08(3Η,ΐη) , 2.60^3.10(6H,m) , 3-48(2H,d), 7.16^7.92(14H,m)
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp Strukturformel
ιΓ*Ίι Il Il υ η Γ» ι. / ,α, II, H CII, ) , · HCl
,,LHIIl -CHCH CH,
142 U ,CH1-Qh-LII,-^ .HO,
Il Il " Γ LH, 3 ·
143 Il π
' I CII, Q
U
U xm\ 3-C.I HCl"
145 CII, -η
O"
146
Physikochemisclie Konstanten (Schmelzp., Elementaranal. NMR usw.) 1H-NMR (CDCl,) *:
0,80 - 2,04 ^(9H, □), 2,48 - 2,88 (2H, m),
3,12 - 3,52 (4H, m), 7,03 - 7,72 (HH, m)
1H-NMR (CDCl.,) - .
1.01 - 2,01 J(19H, m), 2,33 (3Η, s), 2,63 - 3,04 (5Η, bd), 3,42 (2Η, bd), 7,15 (4H, bs), 7,35(5H,s) Molekularformel: C23H30B2O-HCl 1H-NMR ((JDCl-J ϊ :
1,00 - 1,96 f11H, m). 2,30 (3H, s), 3,38 (2H, bd),
7.02 (4H, bd), 7,28 (5H, s)
Molekularformel: C, 1
23H30N2O
H NMR (CDCl-,) <3 : 0,90 - 2,18 J(9H, m), 2,52 - 3,70 (YH, m). 3,72 (2PI, s), 7,10 - 7,88 (4H, m), 7,38 (tjH, s) Molekularformel:
C22H27N3O3
Schmelzpunkt: 216 Elementaranal. C00H0^NoC C H
Ber. (%)·. 63,23 6,75 Erm. {%)-. 62,95 6,69
C (Zersetzung) ,.HCl
10,05 9,88
Tabelle b, fortgesetzt
iiü Strukturformel Bsp.
H7 Ο'ΊΓ /-\ /πι, !>-( .H-CIU-C^-CIU Vy ^CIU • HCI
HB I) π ^. ^LCIO1I /~\ /CIU :ιΐ,-( JJ-CiU-C^-CU, • HCI
H9 Π /* ^UHIIIi3III O Ό. • ιιγ;
150 η fl ^v. .CHLIl1ClI Ui..-{ L-O-O · ) HCl
15! U Il ^ ,LlUCHCH Il I ^υ CIU ,CIU-QlJ-LIU-Q - ItCI
Physikochemische Konstanten (Scnmelzp., Elementarnal. NMR usw.) 1H-NMR (CDCl-J * :
0,82 (SH, s)i 1,02 - 2,28 (9H, tn), 2,60 -3,60
(9H, m), 7,28 (5H, s) Molekularformel: C20H32N2O.HCl
1H-NMR (CDCl.) ^:
0,85 (9H, s)f 1,12 - 2,28 (9H, m)9 2,76 (2H, M), 3,42 (2H, q), 7,38 (3H, m), 7,67 (2H, dd) Molekularformel: C^H30N2O.HCl
fr:
H-I-NMR (CDC!
1,0 - 2,2 (9Η, m), 1,b - 2,1 (5Η, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 6,8 - 7,7 (9H, m) Molekularfcrmel: C22H2N CHCl 1K-NMR (CDCIo) :
1,00 - 2,05 ^(9H, m), 2,08, 2,12 (total 3H, jedes s), 2,82 (2H, bd), 3,03 - 3,43 (2H, m), 3,44 (2H, s), 4,47, 4,56 (total 3H, jedes s), 7,35 (1OH,s) Molekularformel/
1H-NMR (CDClO fr:
1,00 - 2,08 f9H, m), 2,78 C2H, bd), 2,88 (3H, s),
3,10 - 3,45 (2H, m), 3,43 (2Ξ, 3), 3,57 (2H, s),
7,22 (1OH, s) 3olekularformel: C23
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel
CII U "'Ό1" U η Ln3 c»,-0 · HCl
152 H ,CHCIUl H Γ ' CH3
CH3 Il -O
V^ Il . ,CII^CHCHCIUCII Il -'-- 0 W · Ι'Π
153 U3II' ^
(I M
α U Il • HCI
154 II π •ι -/\
α CII3 HCI
155
ο- ,-(3 · ZIICI
156
Physikocnemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR, USV/.)
1H-NMR (CDCl,) ί:
1.00 - 2,00 ^(9H. m), 2,03 (3H, s), 2,80 (2H, bd), 2,88, 2,91 (Total 3H, ;jedes s), 3,05 - 3,4-0
(2H, m), 3,43 (3H, s), 7,20 (5H, s) Molekular formel: C1 „EL ,-N0CHCl 1H-NMR (CDCl,)O : '' d° d
1.1 - 2,2 (9JH, m), 2,6 - 3,2 (5H, m), 3,2 (4H, m), 6,8 - 7,1 (1H, m), 7,3 (5H, s), 7,5 - 7,8 (3H, m), 8,24 (2H, d) Mleklfl CHN0HCl
- 3,6
7,5 7,8 (3H, Molekularformel: 2g2^
1H NMR (CDCl-)$ :
1,DO - 2,08 -ΌΟΗ, m), 2,72 - 3,08 (5H, m) , 3,33 (2H, bd), 6,16 (1H, bs), 7,07 (7H, bs) Molekularformel: C20H26N2O2.HCl 1H-NMR (CDCl7) ϊ :
0,15 (2H, m)f 0,56 f2H, m), 0,90 - 2,23 (10 H, m), 3,00 (5H, m), 3,34 UH, m), 7,40 (5H, s) Molekularformel: C19H28N2O.HCl
1H-NK(ER
1,00 - 2,02 ^(9H, m). 2,64 - 3,00 (5H, m), 3,41
(4H, m), 7,15 (1H5 m), 7,27 (5H, s), 7,50 (1H, d),
8,41 (2H, m)
Molekularformel:
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel
157 IJ η ^ „ITOUII, I Il I 1^J1 CH, -Qn-ch,-^ • ZIICI
158 Il Il ^ ,01,LIIII „Λ" ^I1CH1-Qh-LII, x=/ · HCI
159 Il η GOT „O'-Ό > • HCI
litt π π JJ! k GI3C(IU CH,-Qt-ClI,-£ =* · HCI
IGI Il kJ CII, QlI-CII, -f\ • 2HCI
Pliysikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
1H-NMR (CDCl,)ί :
1,04 - 1,04 "3CHH, m), 2,64-3,00 (5H, m)
(2H, s), 7,01 (1H, m), 7,27 (5H, s), 7,58
(2H, m), 8,44 (1H, d) Molekularformel: C01H07NoO.2HCl
I y. Cl I ti ( J
H-NMR (CDCl,)β :
1,00 - 2,00 -3UH, m), 2,83 (2H, bd), 3,24 (2H, bd), 3,45 (2H, s), 3,59 (2H, s), 5,85 (1H, bs), 7,27 (5H, s), 7,77 (4H, ABq) Mlklfl CHN0
7,7 (5, ), 7, Molekularformel: C
1H-NMR (CDCl, 3
, q 0H07N,0,.HCl
- 3,7
H-NMR (CDCl,) d :
1,0 - 2,1 (9"3H, m), 2,6 - 3,2 (5H, m), 3,2 (4H, m), 7,25 (5H, s), 7,3 - 8,1 (7H, m) Molekularformel: C26H30N2O.HCl
1H-NMR (CDCl,) d:
1,00 - 2,10 -*(9H, m), 2,25 (3H, s), 2,81 (2H 2,97 (3H, bs). 3,10 - 3,45 (2H, m), 3,43 (2H 7,23 (4H, ABq), 7,27 (5H, s) Holekularformel/ O24H30N3O3.HCl
1H-NMR (CDCl,)$ :
1,06 - 1,92 ·*(9Η, m). 2,70 - 2,99 (5H, m), 3,44 (2H, s), 7,22 (2H, d), 7,38 (5H, s), 8,50 (2H,d) Molekularformel: C21H27B3O.2HCl
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp.
Strukturvormel Physikochetnische Konstanten' (Shmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
Il Il
C-HCII3OI,-1 •is- .'.
00*
U3H
niuinxit -oicnciuch, -(Vüu -/j
I CH,
Il
-CHOUCH, CII,
HCI
1H-NMR (CDCl7)<* :
0,90 - 1,05 J(9H, m), 270 (3H, s), 3,00 (2H, d), 3,22 (2H, s), 3,37 (IH, s). 3,46 (IH, s), 7,18 - 7,60 (9H, m), 7,78 (3H, m) Molekularformel: C26H30N^HCl
1H-NMR (CDCl.) S :
0,7 - 2,2 ( -*20 H, m), 2,8 - 3,2 (4H), 3,55 (2H, m), 6,95 (1H, s), 8,o2 (2H, d), 8,34 (2H, d) Molekularofrmel: C21H31N3O2 1H-NIVIR (CDClO
1,1 - 2,1 ( J12H, m), 2,7 - 3,1 (5H, m), 3,2 - 3,6 (4H, m), 4,22 (2H, q), 6,7 (1H, m), 7,2 - 7,4 (6H,m) Molekularformel: C21H30N2O3.HCl 1H-NMR (CDClO ί :
0,56 - 3,36 f23H, m), 3,40 - 3,68 (2H, m), 4,28 (2H, s), 7,18 (5H, s), 8,34 (2H, d), 8,58 (2H, d)
ι η -0I1CIi, -
HCI1H-NMR(CDCl3)S;1.16^2.12(^,111), 2.89(2H,bd), 3.47(2H,s) , 4.35(2H,bt), 7.08^7.74(11H,m), 6.08(1H, bd), 8.23(lH,dd)
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp«
Strukturformel
1G7 Il Il /-\ ^ „ΙΉΙΊΙ,ΙΊΙ, -( ,N-CIU Γ Il ' Il Π Λ—l HU U I Il GlU ' S=/ · HCI - -nu-f) W · HCI
ciiu Il / \ y^\f I * ' » ' C1I3\. ^J1 CH,
Il ^=* - HCI
168 AiJ' CII3 F3C
Il J! - .—. ^=' · HCI
1G9
W · HCI
170
171
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.
1H-NMR (CDCl,)£ :
1,08 - 1,94 J(9H, m). 2,68 - 3,02 (7H, m), 3,40
^H, d), 7,27 (5H, s), 7,41 (2H, d), 7,78 (2H, d),
10,0 (1H, s) Molekularformel: C23H28N2O2.HCl 1H-NMR (CDCl-.) ί :
1,10 - 1,98 -*(15H, m), 2,77 - 2,98 (6H, m), 3,12 - 3,46 (4H, m), 7,26 (9H, m) Molekularformel: r... ,-H34N2O.HCl 1H-NMR (CDCl-.) ί :
1,00 - 2,00 J(9H, m), 2,60 - 3,00 (7H, m), 3,45 (2Hm), 6,95 (2H, d), 7,26 (5H, s), 7,90 (2H, d) Molekularofrmel: C23H27N2OF^HCl
1H-NMR (CDCl.)^ :
1,00 - 2,10 -;(3H, m), 2,87 (2H, bd), 2,99 (3H, s),
Molekularformel: C22H28N2O2.Ηβΐ
1H NMR (CDCIo)^ :
1,TO - 1,88 J(12H, m), 2,80 (2H, d), 2,98 (3H, s),
3,23 - 3,44 (4H, m), 4,02 (2H, m), 6,84 (2H, d),
7,26 (7H, m)
Molekularformel: CHN 0 .HCl
Tabelle 8, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel
I 172 Ό -CII3U -( -Ph cn -A Yv" υι'Λ=/ . 2IIC,
Il Il
173 - O -CHCH3CH CH3 • HCl
174 I) Il CH3UC- U l,-(3 * HCl
CII:
175 0I3OI1UC Πΐ"0" )i-oi3-0 -·· net
r\-"· =r I ' * CII3
--OÖ
,CH3-O-*
I)
Ί J v_>
Dt3
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw.)
1H-NMR (CDC1.J ϊ :
1,00 - 2,08^ (9H, m), 2,83 (2H, bd), 2,98 (3H, s) 3,12 - 3,50 (2H, m)9 3.47 (2H, S)1 5,08 (2H, s), 7,15 (4H, ABq), 7,38 (5H, s) s 7,96 (2H, AJ3q)
1H-NMR (CDC1.J& :
1,04 - 1,98J(7H, m), 2,20 - 3,80 (7H, m), 6,60 - 7,34 (7H, m), 8,67 (2H, d)
H-NMR
0,90 - 2,20^(11H, m), 2,60 - 3,30 (2H, m), 2,85,
3,03 (total 3H, jedes bs), 3;48, 3,55 (total
2H, jedes bs), 3,88 (3H, s), 7,19, 7,21 (total
5H, jedes s), 7,67 (4H, ABq)
Molekularformel: C2,H30N2O2.ECl
1H-NMR (CDCl,)0 :
0,90 - 2,06^(9H, s), 2,70 - 3,02 (10 H, m), 3,20 - 3,62 (4H, m), 4,50 (2H, s), 7,21 - 7,30 (9H, d) Molekularformel: C0JH-^N0O0.HCl
Tabelle 8, fortgesetzt
Strukturformel
17Ü H L-II-(J au' A— H (I • HCl • HC!
rf~\ " /—^
CH3 \ -'( V-CWCIIjCHj-*
177 \=/ ι \—i
CII3
Physikochemische Konstanten (Schmelzp., Elementaranal., NMR usw,)'
1H-NMR (CDCl7)^ : , N
9,90 - 2,1O3(9H, m), 2,81 (2H, bd), 3,45 (2H, s), 4,11 (2H, t), 6,98 - 7,82 (8H, m), 7,21 (5H, s)
Molekularformel:
,.HCl
H-NMR (CDCl7)S
1,29 (3H, s3), 1,40 (3H, s), 1,40 - 2,20 (9H, m),
2,83 (2H, bd), 3,00 (3H, s), 3,20 - 3,50 (2H> m),
3,48 (2H, s), 4,56 (1H, Quirtet), 7,08 (4H, ABq),
7,28 (5H, s)
Molekularformel: C25H^4N3O2.HCl
- 10b - ZfSift
Beispiel 178
1-Benzoyl-4-U5 * 6-dimethoxy-1-indanon)2-yl] methylpiperidin
0,85 g 5,6-Dimethoxy-1-indanon und 1,38 g 1-Benzoyl-4-piperidinkarbaldehyd wurden in 20 ml anhydrischen THP aufgelöst und ergaben eine Lösung. Dieser Lösung wurden bei 0° C 1.,02 g eines 28 %igen Natriummethylats zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, mit Ethylazetat verdünnt, mit gesättigter, wässriger Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat konzentriert und im Vakuum konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und ergab 1,23 g 1-Benzoyl-4- \i 5,6-dimethoxy-1 -indanon) -2-ylidenylJmethylpiperidin (Ausbeute 71 %).
1,23 g dieser Verbindung wurden in 20 ml THP aufgelöst, anschließend wurden 0,3 g von 10 %igem Palladium/Kohlenstoff zugesetzt. Nach der Hydrierung unter normalem Druck bei Zimmertemperatur für die Dauer von einem Tag wurde der Katalysator ausgefiitert und das Piltrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan rekristallisiert und ergab 1,10 g der TitelverMndung (Ausbeute 89 %). Diese hat folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 151° - 152° C Elementaranalyse: Cg/HpyNO.
CHN
Berechnet {%): 73,26 6,92 3,56 Ermittelt (%): 73,30 6,85 3,32
- 107 - ZtSW
Beispiel 179
4- L'( 5,6-Dimethoxy-1 -indanon) -2-ylJ methypiperidinhydrochlo-
9,00 g 1-Benzoyl-4- 1(5,6-dimethoxy-1 -indanon)-2-ylJmethylpiperidin wurden in 90 ml Dioxan aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 90 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 10 Stunden lang erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit V/asser verdünnt und mit Ethylazetat extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde mit einer 50 %igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 12 abgestimmt und diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde nach einer üblichen Methode in das Hydrochlorid umgewandelt. Dieses Produkt wurde aus Methanol/Ethanol rekristallisiert und ergab 6,30 g der Titel-
verbindung (Ausbeute 85 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 249° - 250° C (Zersetzung) Elementaranalyse:
Berechnet (%): Ermittelt
: C 17f *23: NO3 .HCl 30
C H N 52
62, 67 7 ,42 4,
62, 75 7 ,31 4,
-108 -
Beispiel 1ö0
1-(3-Fluorobenzyl)-4- [(t?,6-dimethoxy-1 ·· indanon)-2-ylJmethyl-
piperidinhydroohlorid
U,25 g A- [(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-ylJmethylpiperidin wurden in 6 ml THP aufgelöst, anschließend wurden 0,29 ml Triethylamin und 0,13 ml 3-Fluorobenzylbromid zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylazetat verdünnt, mit einer 10 %igen, wässrigen Natriumkarbonat lösung und anschließend mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und nach einer herkömmlichen Methode in das Hydrochlorid umgewandelt. Das so gewonnene Produkt wurde aus Methylenchlorid/IPE rekristallisiert und ergab 0,27 g der Titelverbindung (Ausbeute 72 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 230° - 232° 0 (Zersetzung) Elementaranalyse: Cp.HpgNO-
CHN
Berechnet (%): 66,43 6,74 3,23 Ermittelt: (%): 66,18 6,79 3,11
-' 109 - z/33n
Beispiel 181
i-Benzyl-4- [(5,6-dimethoxy-i- indanon)-2^yJ5J methylpiperidin-
dihydrochlorid '
'!»0° g 5,6-Dimethoxy-1-indanon, 0,31 g Paraformaldehyd und 0,90 ml 1~Benzylpiperazin wurden in einem Gemisch aus 3*0 ml Ethanol und 2 ml Wasser zur Suspension gebracht. Der pH-Wert der so gewonnenen Suspension wurde mit konzen- bierter Chlorwasserstoff säure auf 3 abgestimmt, diese unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, durch Stehenlassen abgekühlt und gefiltert, was einen festen, weißen Stoff ergab. Dieser feste Stoff wurde in Methylenchlorid zur Suspension gebracht, nacheinander mit einer wässrigen, 10 %igen Natriumkarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so gewonnene Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und auf herkömmliche Weise in ein Hydrochlorid umgewandelt. Das Produkt wurde aus Methanol rekristallisiert und ergab 0,55 g der Titelverbindung (Ausbeute 23 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt:227° - 228° C (Zersetzung)
Elementaranalyse : C 23K 2g- N2°3 N HT1I HOJ.
C H 6
Berechnet (%): 60, 79 6 ,88 6 ,16
Ermittelt {%): 60, 31 6 ,95 ,06
- no - Z/JJf?
Beispiel 182
4- [(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-ylj methyl-1-ethoxykarbonyI-
—/ SlGOCH2GH3
0,50 g 1-Benzyl-4- [(5,6»dimethoxy-1-indanon)-2-yljmethylpiperidin wurden in 8 ml Benzon aufgelöst, anschließend wurden 0,15 ml Ethylchloroformat zugegeben. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, mit Ethylazetat verdünnt, anschließend nacheinander mit einer wässrigen, gesättigten Natriumkarbonatlösung und einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylazetat/Hexan rekristalliyiert und ergab 0,45 g der Titelverbindung (Ausbeute 94 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: ' C - 1 33° C N ,88
132° 66, 20H 3 ,00
Elementaranalyse: C 66, H 4
46 7, 53
Berechnet (%): 79 7, 53
Ermittelt (%);
Beispiel 183
4- l(5,6-Dimethoxy-1-indenon)-2-ylJmethyl-1-ethoxykarbonyl-
piperialn,
MeO
- in -
2,00 s 4- £(5,6-Dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-inethyl-1-ethoxykarbonylpiperidin "urden in 30 ml Kohlenstofftetrachlorid aufgelöst, anschließend wurden 0,98 g N-Bromosukzinimid und 0,q2 g Benzoylperoxid zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden lang erhitzt, mit Kohlenstoff tetrachlorid verdünnt, nacheinander mit gesättigter, wässriger Natriumbikarbonatlösung und gesättigter,wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der so gewonnene Rückstand wurde in 20 ml THF aufgelöst, anschließend wurden 1,66 ml 1,8-Diazabizyklo |5.4.ojundez-7-en zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 30 min lang erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylazetat verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so gewonnene Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und ergab 1,12 g der Titelverbindung in Form eines Öls (Ausbeute 56 %),
Molekularformel: 0οηΗοκΝ0κ
1 y o 0
H-NMR (CDGl3)O: 1,23 (3H1 t), 1,41 - 2,90 (11H, m), 3,84
(3H, s), 3,88 (3H, s), 4,10 (2H, g), 6,60 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,03 (1H, s).
Beispiel 184
i-Benzyl-4-ΓΠ ,3-indandion) -2-yliden.ylJmethy!piperidin
zn in
Zu 3 m anhydrischem THP wurden 0,17 ml Diisopropylamin gegeben. Dieser Lösung wurden bei 0° C 0,75 ml einer 1,6M-Losung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das gpvonnene Gemisch wurde bei 0° C 10 min lang gerührt und dann auf -78° C abgekühlt, anschließend wurde eine Lösung aus 0,18 g 1,3-Indandion in 8 ml anhydrischem THF und 0,21 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei -78° C 15 min lang gerührt, danach wurde eine Lesung von 0,35 g 1-Benz^l-4-piperidinkarbaldehyd in 3 ml anhydrischen THP zugesetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur über Nacht gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert»Der gewonnen Rückstand wurde aus Methylenchlorid/IPE rekristallisiert und ergab 0,12 g der Titelverbindung (Ausbeute 29 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt : 173° - 174° C (Zersetzung) Elementaranalyse: ΰ 22Η21Ν02
OHN
Berechnet (%): 79,73 6,39 4,23 Ermittelt (%): 79,43 6,20 4,31
Beispiel 185
1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyinden)-2-yl^methylpiper idin-
hydrochlorid
-113 - zmn
0»24 g 1~Benzyl-4- [(5,6-dimethoxy-1-indanol)-2-ylJmethyl~ piperidin wurden in 5 ml Methylenchlorid aufgelöst, anschließend wurde eine 10 %ige Lösung von Chlorwasserstoffaäure in Ethylazetat zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde aus Methylenchlorid/IPE rekristallisiert und ergab 0,24 g der Titelverbindung (Ausbeute 95 %). Diese hatte folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 216° - 217° C (Zersetzung) Elementaranalyse: C2 H3 NO3.KCl
CHN
Berechnet (%): 72,0? 7,56 3,50 Ermittelt (%): 71,82 7,63 3,33
Beispiel 186
1-Benzyl-4- ^-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenylv]i propyl-
piperidlnhydrochlorid
Zu 5 ml anhydrischem TiIF wurden 0,31 ml Diisopropylamin gegeben. Weiter wurdem dem gewonnenen Gemisch bei 0 C 1,39 Milliliter einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde bei 0° C 10 min lang gerührt und dann auf -78° C abgekühlt, anschließend wurde eine Lösung von 0,39 g 5,6-Dimethoxy-1-indanon in 5 ml anhydrischem THP und 0,35 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Dsb so gewonnene Gemisch wurde bei -78° C 15 min lang gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 0,50 g 3~(1-Benzyl-4-piperidin)propionaldehyd in 5 ml ahhydrischen THF zu-
- 1H - ZSJJ?!
gesetzt. Das gewonnene Gemisch wurde allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt, mit Ethylazetat verdünnt, mit einer gesättigten, wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so gewonnene Rückstand wurde in einer Kieselgelkolonne gereinigt und nach der üblichen Methode in das Hydrochlorld umgewandelt, was 0,55 g der Titelverbindung in Form eines Öls ergab (Ausbeute 61 %).
Molekularformel: C2^H31NO3.HCl
1H-NMR (GDCl3)) : 1,10 - 3,00 (13H1 m), 3,45 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,58 - 7,20 (3H, m), 7,27 (5H, s).
Beispiel 187
i-Benzyl-4- [3-|](5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]j propylpipe-
ridinhydrochlorid
~CH2GH2GH3 -/ V
0,40 g 1-Benzyl-4-[3-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-ylidenyl|] propylpieridin wurden in 15 ml THP aufgelöst, anschließend wurden 0,1 g 10 %iger Palladium/Kohlenstoff-Katalysator zugesetzt. Nach dem Hydrieren bei Zimmertemperatur und unter normalem Druck für die Daaer von 2 Stunden wurde der Katalysator ausgefiltert und das Piltrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelkolonne gereinigt und nach der üblichen Methode in ein Hydrochlorif umgewandelt, was 0,37 g der Titelverbindung in Form eines Öls ergab (Ausbeute 84 %).
Will
Molekularformel: C26H33NO., .HCl
1H-NIvIR (CDCl3) d: 1,00 - 3,00 (18H, m), 3,38, 3,43 (total 2H, jeses s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,77, 6,83 (total 1H, jedes s), 7,05, 7,10 (total 1H, jedes s), 7,18, 7,20 (total 5H, jedes d).
Beispiele 188 bis 249
Es wurden die in der Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen synthetisiert und analysiert.
- 116 -
Tabelle 9
Bap. Strukturformel
188 ι 'KCi
189 j .CHjO -HQ
190
191 QM ρ •πα
192 ι 'HQ
Phyaikochemiache Konstanten (Sohmelzp., Eiern.-anal., NMR usw.)
1N-NMR (GDCl3) 3 :
1,00 - 3,40 (HH, m), 3,47 (2H,s), 3,78 (3H, a), 6,90 - 7,50 (3H,m), 7,23 (5H, s).
Molekularformel: C23H27NO^HCl 1H-NMR (CDCl3) ^: 1,05 - 2,12 (9H, m), ii,50 - 3,40 (5H, m), 3,48 (2H, s), 3,88 (3H, a), 6,98 (1H, q), 7,15 - 7,32 (2H, m), 7,23 (5H, a). Molekularformel: C23H27NO
Schmelzpunkt: 199° - 200° C (Zers.)
Elemeaijaranal.: C C
.H00NO ..HCl 2M J N
Berechnet (%): 69,30 7,27 3,37 Ermittelt (%): 69,ii4 7,40 3,38
Schmelzpunkt: 198° - 199° C Elementaranal.: C24H29NO^
CHN
Berechnet (%): 69,30 7,27 3,37 Ermittelt (%): 69,15 7,42 3,47
Schmelzpunkt: 200° - 201° C Elementaranal.: C^H0.NO..HBl
25 31 4 CHN
Berechnet {%): 67,33 7,23 31/4 Ermittelt (%): 67,10 7,16 3,00
- 117 -
Tabelle 9, fortgesetzt
Bsp. Strukturformel Physikochemische Konstanten
(Schmelzp., Elem»-anal», NMR)
1H-NMR (CDGl3; ) :
1,05 - 2,15 (9H, m), 2,55 - 3,43
(5H, m), 3,48 (2H, s), 7,*3 (5H,
s), 7,*3 - 7,43 (3H1 m). Molekularformel: C22H24NOF.HCl
Sehmelzpunkt: 175° - 177° C
193 •πα
19.4
195 *>*
196
197 0
Elementaranal. (%): : C w _3 £ - 1 H 0,1 IC 1
(56): G 7, N
Berechnet I: 74 ,68 7, 63 3 ,79
Ermittelt 72 ,77 7, 64 3 ,62
1/2 H2O (Jg] 72 ,90 71 3 ,70
Schmelzp.: 211° - 213° C (Zers.) Elementaranal.: C23H27NO.HCl
C HN
gerechnet (%): 74, 8 7,63 3,79 Ermittelt {%): 72,68 7,49 3,70 1/2 H2O (%): 72,90 7,71 3,70
Schmelzpunkt: 153° - 154° C Elementaranal»: C23H273
CHN
Berechnet (%): 75,59 7,45 3,83 Ermittelt (%): 75,77 7,28 3,64
Schmelzp.: 170° - 171° C Elementaranal.: C23H27NO3
CHN
Berechnet (%): 75,59 7,45 3,83 Ermittelt (%): 75,61 7,47 3,55
- 118 -
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
199
200 201 202
•na Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Eiern.-anal., NMR usw.) Schmelzpunkt: 175° - Π60 C
Elementaranal.: °26H33W<^3#HG1 CHN
Berechnet (%): 70,33 7,72 3,15 Ermittelt (%): 70,20 7,46 3,35
Schmelzp.: 236° - 237° C (Zers.)
Elementaranal.: C23H25NO3*HG1 GHN
Berechnet (%): 69,08 6,55 3, 0 Ermittelt (%): 68,97 6,82 3,29
Schmelzpunkt: 195° - 196° C Elementaranal.: C23H27NO.HCl
C HN
Berechnet (%): 74,68 7,63 3,79 Ermittelt (%):.74,72 7,77 3,78
1H-NMR (GDGl3) 3: 1,10 - 2,10 (13H, m), 2,60 - 3,08 (5H, m), 3,41 (2H, s), 7,00 7,85 (4H, m), 7,19 (5H, s). Molekularformel: C24H2
1H-NMR (CDGl3) & :
1,17 (3H, d), 1,12 - 2,10 (9H, m), 2,60 - 2,93 (2H, m), 3,41 (2H, s), 3,51 (1H, q), 7,20 (5H, s), 7,30 -(5H, m).
Molekularformel: C22H27NO.HGl
- 119 -
ztsm
Tabile 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
203 I JJ a
204 • j &<ψΛ ;i r,n,n
205 ^*.-
206 OiX -HO.'
• 207 i j
Physikochercische Konstanten (Schmo-p., Eiern.-anal., NMR, usw.) Schmelzpunkt: 126° - 127° C Elementaranal.: C ^H33NO.,.HCL.
C " H N
Berechnet (%): 70,33 7,72 3,15 Ermittelt (%): 70,41 7,48 2,95
1H-NMR (CDGl3) i:
1,00 - 3,40 (20H, m), 3,50 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,31 (5H, s).
Molekularformel : 02γΗτ^Ν03 .HCl
1H-NMR (CDCl3) Ä: 1,05 - 3,36 (22H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,78 (ΊΗ, s), 7,08 (1H, s), 7,21 (5H, s).
Molekularformel: C
H.r,N0Q.HCl
J I J
H-NMR (CDClJ 3 : 1,1Φ - 2,50 (7H, m), 2,70 - 3,02 (2H, m), 3,48 (2H-, s) 9 3,56 (2H, s), 3,79 (3H, s), 6,69 (1H, dt), 7,02 - 7,50 (3H, m), 7,21 (5H, m) PÄolekulazlbrmel: C33H2.NO3.HCl
1H-NMR (CDCl3) <J : 1,50 - 3,57 (11H, m), 3,48, 3,50 (total 2H9 jedes s), 3,83, 3,85 (total 3H, jedes s), 6,57 - 7,39 (4H, m), 7,22 (5H, m). Molekularformel: C00H01-NO00PICl
- 120 -
zfsm
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
208 cw .n
209 • CHjO ο •na
210 -πα
211
212 •πα . : : i
Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Eiern.-anal. NMR, usw.) 1H-NMR (CDCl3) i : 1,58 - 2,55 (7H, m), 2,79 - 3,02 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,63 (2H, d), 3,90 (6H, s), 6,63 (1H, dt), 6,93 (1H, d), 7,22 (5H, s), 7,57 (1h, d). Molekularformel: C24H27NO^HCl
1H-NMR (CDCl3)ί : 1,50 - 2,55 (7H, m), 2,78 - 3,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,56 (2H, d), 3,85 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,62 (1H, dt), 7,07 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,22 (5H, s).
Molekularxormel: C24H27NOyHCl 1H-NMR (CDCl3) ί : 1,50 - 2,50 (7H, m), 2,78 - 3,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,53 (2H, d), 3,82 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,03 (3H5 a), 6,58 (1H, dt), 6,61 (1H, s), 7,25 (5H, s). Molekularformel: C25H2QNO44HCl 1H-NMR (CDCl3) (H :
1,52 . 2,55 (7H, m), 2,78 - 3,02 (2H, m), 3,50 (2h, 's), 3,59 (2H, s), 6,72 (1H, dt), 7,05 - 7,55 (3H, m), 7,22 (5H, s).
Molekularformel: C22H22NOP.HCl 1H-NMR (CDCl3) ^:
1,50 - 2,55 (7K, m), 2,38 (3H, s), 2,78 - 3,02 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,57 (2H, s), 6,66 (1H, dt), 7,38 7,60 (3H, m), 7,21 (5H, s). Molekularformel: C23H25NO^Cl
- 121 -
MSJt?
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
213 I cHi ·πα
214 *
215
216
πα
217
•Ηα
Physikoahemische Konstanten (Schm.-p., Eiern,-anal., Nf.tR, usw.) 1H-NMR (GDGl3) i :
1,4£> - 2,60 )7H, m), 2,32 (3H, s), 2,77 - 3,02 (2H, m), 3,49 (4K, s), 6,69 (1H, dt), 7,10 - 7,67 (3H, m), 7,22 (5H, s).
Molekularformel: C23H25NCHCl Schmelzpunkt: 174° - 175° C Elementaranal.: C23H2CNO3
CHN
Berechnet (%): 69,08 6,55 3,50 Ermittelt (%): 69,12 6,41 3,43 Schmelzpunkt: 175° - 176° C Elementarnal.: C30H3-NOo
QHN
Berechnet: {%) 79,44 6,89 3,09 Ermittelt: (%) 79,04 6,87 2,77
Schmelzpunkt: 180° - 181° C Elementaranal.: C2^H31NO3. HCl.
CHN
Berechnet (%): 70,65 7,30 3,17 Ermittelt {%): 70,34 7,05 3,07
Schmelzp.: 228° - 230° C (Zers.) Elementaranal.: C23H23NO3^Cl
CHN
Berechnet (%): 69,43 6,08 3,52 Ermittelt (%): 67,89 5,97 3,45 1/2 H2O (%)i 67,89 6,19 3,44
- 122 -
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
218 O πα
219 QL/ -«et
220
221
222
Physikochemische Konäbarten (Schmelzp., Eiern.-anal., NMR uaw.) 1
1H-NMR (CDCl3) 3 :
2,48 - 3,02 (13H, m), 3,43 (2H1 s), 6,73 (1H, dt), 7,10 - 8,10 (4H, m), 7,22 (5H, s).
Molekularformel:
Schmelzp.: 211° - 213° C (Zers.) Elementaranal.: C H27NCHCl CHN
Berechnet (%): 75,47 7,39 3,67 Ermittelt (%): 75,22 7,41 3,57
1H-NMR (CDCl3) S :
1,20 - 2,60 (7H, m), 1,96 OH, d), 2,70 - 2,97 (2H, m), 3,46 OH, s), 6,67 (1H, dd), 7,21 (5H, s), 7,21 bis 7,61 (5H, m).
Molekularformel: C00H01-NO.HCl
22 2p
Schmelzpunkt: 170° - 171° C Elementaranal.: CggH^NO.,
CHN
Berechnet (%): 77,01 7,70 3,45 Ermittelt {%): 77,10 7,67 3,43
1H-NMR
1,10 - 2,40 (13H, m), 2,70 - 3,00 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,86 OH, s), 3,91 OH, s), 6,68(1H, tt), 6,80 (1H, s), 7,20 (6H, s). Molekularformel: C27H33NO^HCl
- 123 -
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
223 O O
224 .. ' Q ' •Ha
225 Qk Q
226 ^ -HCX
227
Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Element.-anal., NMR usw.) 1H-NMR (CDCl3) tf:
1,10 - 2,40 (15H, m), 2,68 - 3,00 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,68 (1H, tt), 6,83 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,21 (5H, s).
Molekularformel: C28H3CNO3.HCl Schmelzpunkt: 130° - 135° C Elementaranal.: GnCKr
26 cy j
CHN
Berechnet (%) : 70,98 6,87 3,18 Ermittelt (%) : 70,81 6,72 3,10
1H-NMR (CDCl3) 0 :
1,10 - 3,50 (16H, m), 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,00 bis 7,25 (6H, m)
Molekularofrmel: C34H3 NO3.HCl
186° - 188° C (Zers1.)
Schmelzp
Elementaranal.: 2A2
1H-NMR (CDCl3) ^: 1,65 - 2,10 (7H,
m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 3,25 bis 3,83 (5H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,26 - 7,60 (5H, m), 7,19 (1H, s).
Schmelzpunkt: 220° - 221° C Elementarana1.: C2 ^H31NQ3.HC1
6 H N
Berechnet (%) : 69,83 7,50 3,26 Ermittelt (%): 70,03 7,51 3,26
w 124 -
mm
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp» Strukturformel
229 230
231
232
w».
wo. Physikochemxsche Konstanten (Schmelzp., Elen.-anal., NMR usw.) Schmelzpunkt: 212° - 213° C Elementaranal.: C25H31NO3. HCl
CHN
gerechnet (%) : 69,83 7,50 3,26 Ermittelt (%): 69,62 7,38 3,15
Schmelzpunkt: 229° - 230° C
(Zersetzung) Elementaranal.: C25H31NO3^Cl
CHN
Berechnet (%): 69,83 7,50 3,26 Ermittelt (%): 69,91 7,48 3,28
1H-NMR (CDCl3; &:
1,00 - 3,50 (HH, m), 3,73 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,22 bis 7,80 (4H, m).
Molekular formel: Coy1HQpNr,0[-
Oij
Schmelzpunkt: 210° - 211° C
Elementaranal.: C24H28N2°5#HC1 CHN
Berechnet (#): 62,54 6,34 6,08 Ermittelt (%): 62,48 6,34 5,96
Schmelzp Elementaranal.:
234° - 236° C
(ZersJ
5·HG1 N
Berechnet (%): 62,54 6,34 6,08 Ermittelt (%): 62,56 6,25 5,83
- 125 -
Mm
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Eiern.-anal., NMR, usw.)
.Ob
HCi
•Ha
236
237
-HO.
H-NMR-(CDCl3) Ο : 1,10 - 3,43 (14H, m), 3,52 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,35 bis 7,07 (7H, m)
Molekularformel: C24H29NO Schmelzpunkt: 146° - 148° C Elementaranal.: C24H29NO4.
CHN
Berechnet (%): 66,51 7,29 3,53 Ermittelt {%): 66,73 7,00 3,24
Schmelzpunkt: 193° - 194° C Elementaranal.: C2^H31NO4.HCl
UHN
Berechnet (%): 67,33 7,23 3,14 Ermittelt (%): 67,43 7,22 3,13
fichmelzp.: 226° - 228° C (Zers.) Elementaranal.: C35H31NO4.HCl
C HN
Berechnet (%):67, 33 7,23 3,14 Ermittelt {%): 67,21 7,29 ^,97
H-NMR (CDCl3) J :
0,78 - 3,40 (14H, m), 3,46 (üH, s), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,78 (1H, 3), 6,80 bis 7,43 (9H, m), 7,09 (1H, s). Molekularformel: C31H35NO
- 126 -
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
239 240 241 242
01X4,·
Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Eiern.-anal., NMR usw.) Schmelzp.: 224° - 226° C (Zers.) Elementarana1.: C23H28N2O3^HCl
CHN
Berechnet (%): 60,93 6,67 6,18 Ermittelt (%): 58,72 6,98 5,56 H2O (%): 58,60 b,84 5,94
Schmelzp.: 253° - 256° C (Zees.) Elementaranal.: C25H31NO3^Cl
CHN
Berechnet (%): 69,83 7,50 3,26 Ermittelt (%): 69,60 7,49 3,27
Schmelzp.: 225° - 226° C (Zers.) Elementaranal.: C24H35NO34HCl
CHN
Berechnet (%): b8,31 8,60 3,32 Ermittelt (%): 68,17 8,49 3,51
Schmelzp.: 226° - 227° C (Zers.) Elementaranal.: C28H31NO34HCl
CHN
Berechnet^): 72,17 6,92 3,01 Emittelt (SS): 71,71 7,07 2,85
Schmelzp.: 243° - 245° C (Zers.) Elementaranal.: C28H31NO^HCl
CHN
Berechnet (%): 72,17 6,92 3,01 Ermittelt (%): 71,75 6,92 3,01
- 127 -
Z/33?}
Tabelle 9, fortgesetzt Bsp. Strukturformel
243 • 245 ff -Λ^ •πα
246
2.44
247
π
Physikochemische Konstanten (Schmeip., E.-anal. NMR usw.) Schmelzpunkt: 191° - 192° C Elementaranal.: C26H0-NOt^HCl
CHN
Berechnet( %): 65,60 7,20 2,94 Ermittelt (%): 65,34 7,27 2,79
Schmelzpunkt: 219° - 221° C Elementaranal.: C07H-.,-NO/-.HCl
c- I JO D
CHN
Berechnet (%): 64,09 7,17 2,77 Ermittelt (%): 63,27 7,19 2,51
62,96 7,24 2,72
1/2 H2O (%):
1H-NMR (D2O) ^:
1,10.- 3,12 (HH, m), 3,84 (3H, 6,70 (1H, s), 6,84 (1H, s).
Molekularformel:
Schmelzpunkt: 182° - 183° C1
Elementaranal.:
C HN Berechnet (%): 64,39 5,94 12,51 Ermittelt (%): 64,42 5,78 12,52
Schmelzp.: 240° - 241° (Zers.) Elementaranal.: C26H00NO2S^HCl
CHN
Berechnet {%): 63,46 6,96 2,85 Ermittelt (%): 63,18 6,78 2,80
- 128 -
Tabelle 9, fortgesetzt B3p. Strukturformel
JQj ι Q m-/ ^^^"
248 wir' ΜΗ \ # X^f
249 •
A
Physikochemische Konstanten (Schm.-p., Eiern.-anal., NMR usw.;
fcohmelap.: 180°- 185° C (ZersJ Elementaranal. C„_HOQN000;2HC1
CHN
Berechnet (,%): 60,73 6,45 6,25 Ermittelt (,%)-. 60,92 6,67 6,18
Schmelzp.: 230° - 232° C (Zers.) Elementaranal.: Cot-HonNO^,
CHN
Berechnet (%): 69,35 6,65 2,31 Ermittelt {%) 69,21 6,59 2,33
Pie in den Beispielen 178 bis 249 gewonnenen Beispiele wurden jeweils nach dem oben aufgeführten experimentellen Test nach ihrer hemmenden Wirkung untersucht. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 10 gegeben.
- 129 -
z/jsn
Tabelle 10
Hemmende Wirkimg bei Aketylcholinesterase'iin vitro
Verbindung Hemmende W.Verb, b. AChE IC50GiM)
Hemmende W. Verb, bei AChE
Hemmende W, bei AChE
IC50
178 >10 202 1.2 226 0.0049
179 5.4 203 0.009 227 0.01
180 0..001 204 0.035 228 0.002
181 0.094 205 0.014 229 0.04
182 0.8 206 0.41 230 0.16
183 5.3 207 0.049 231 0.004
184 >5 208 0'.062 232 0.1
185 0.00082 209 0.43 233 0.046
186 0.0015 210 0.06 234 0.0018
187 4.4 211 . 2 235 0.22
188 0.081 212 0.5 236 3.6 ·
189 0.012 213 ' 0.05 237 2.6
190 0.02 214 0.0084 238 0.072
191 0.085 215 0.0042 239 0.18
192 0.013 216 0.017 240 0.0089
193 0.2 217 0.14 241 0.22
194 0.069 218 20 242 2.9
195 0.0071 219 19 243 4
196 I 0.0013 220 11 244 4.9
197 0.38 221 0.033 245 5
198 0.0054 222 0.011 246 4,4
199 0.023 223 0.0054 247 -
200 2.1 224' 0.003 248 1.4
2Cl 15 225 0.48 249 0.62

Claims (10)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer zyklischen Aminverbindung der Formel XXV
,Q K (XXV)
in welcher
2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß
Ζ/$3?Ψ
die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Ether, Nitromethan, Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.
3* Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium und Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Rhodium und Kohlenstoff verwendet wird.
3 eine einwertige oder zweiwertige Gruppe ist, in welcher das Phenyl einan (mehrere) Substituenten haben kann, die ausgewählt wurde aus der Gruppe, die aus (1) indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanolyl und (9) C6H5-CO-CH(CH3) - besteht;
B gleich -(CHR22)r-, -CI-(CHR22Jn-, -NR4-(CHR22),.- ist, wobei R Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein Azyl, ein niederes Alkylsulfonyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl, Benzyl oder ein substituiertes Benzyl ist, -CO-NR-(CHR22Jn-, wobei R5 Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder Phenyl ist, -CH=CH-(CHR22)ρ-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22) -, -NH-CO-(CHR22) -, -CH0-CO-NH-(CHR22) -, -(CH^)0-CO-NH-(CHR ) -» -CH(OH)-(CHR") -, wobei r gleich
O oder einer ganzen Zahl von 1 bis 10 ist, R Wasserstoff oder Methyl ist, so daß eine Alkylengruppe keine Methylverzweigung oder eine oder mehrere Methylverzweigungen haben kann, =(CH-CH=CH)^-, wobei b eine ganze Zähl von 1 bis 3 ist, =CH-(CHp) -, wobei c gleich O oder einer
ganzen Zahl von 1 bis 9 ist, »(CH-CH)^, wobei d gleich oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 ist; -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3J-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2J2-, -NH-, -0-, -S-, ein Dialkylaminoalkylkarbonyl oder ein niederes Alkoxykarhonyl;
T gleich Stickstoff oder Kohlenstoff ist;
Q gleich Stickstoff, Kohlenstoff oder >N—>0 ist und
q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
K gleich Wasserstoff, Phenyl, einem substituierten Phenyl, einem Arylalkyl, in welch&m das Phenyl einen Substituenten haben kann, Zynnamyl, einem niederen Alkyl, Pyridylmethyl, einem Zykloalkylalkyl, Adamantanmethyl, Furylmethyl, einem Zykloalkyl, einem niederen Alkoxykarbonyl oder einem Azyl ist und
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung zeigt,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Phosphat der allgemeinen Formel 0-PO-O(C2H5)J mit einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel
in der B' eine Gruppe darstellt, in welcher die Ter-
WS ff
minalgruppe mit einem Kohlenstoffatom auegeschlossen wird,
in einer Wittig-Reaktion reagiert und das Produkt anschließend reduziert wird. In einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 —CH2-B'-T Q K
N CH2)/
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0-H mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
OHC- B1— T Q K
in einer Aldol-Reaktion reagiert und die so erhaltene Enonverbindung
/ Λ
Ü»CH-Bf —T Q K
reduziert wird
oder
c) eine Verbindung, in der 0 Indenyl bedeutet nach fol gender Reaktionsgleichung hergestellt wird;
- tu-
zum
N CH2)/ Dehydrierung
— Β -Τ
V (CW2)/
Q-K
wobei die Dehydrierung auf herkömmliche Weise ausgeführt wird, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure,
oder
d) eine Verbindung, in der 0 Indenoyl bedeutet nach folgender Reaktionsgleichung hergestellt wird:
NBS = N-Bromsukzinimid
Br
j, DBU = l,8-Diazabizyklo(5.4.0.)undez-7-en O
Q K
4» Verfahren nach Ib, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, in welchen D aus den einwertigen Gruppen von (2), (3) und (5) und aus den zweiwertigen Gruppen von (2) ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, in denen B gleich -(CHR22Jn-, =>(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)C- oder =(CH-CH)d= ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, bei denen D gleich (2) ist und B gleich -(CHR22Jn-, =(CH-CH=CH)b , =CH-(CH2)C- oder =(CH-CH)d= ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, bei denen Q Stickstoff ist, T Kohlenstoff oder Stickstoff istund η gleich 2 ist; Q Stickstoff ist, T Kohlenstoff ist
und η gleich 1 oder 3 ist j oder Q Kohlenstoff ist, T Stickstoff i3t und η gleich 2 ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, bei denen Q Stickstoff, T Kohlenstoff und η gleich 2 ist.
10. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, in denen K ein Phenylalkyl oder ein Phenylalkyl mit einem oder mehreren Substituenten am Phenyl ist.
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