DK175246B1 - Cykliske aminforbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel mod især senil demens - Google Patents

Description

DK 175246 B1

Opfindelsen angår' cykliske aminforbindelser, et terapeutisk præparat og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel mod især senil demens.

Da andelen i befolkningen af gamle mennesker “ 5 vokser hurtigt, er der stor efterspørgsel efter en behandling for senil demens, såsom Alzheimer senile demens .

Man har flere gange forsøgt at behandle senil demens med medicinske præparater. Der er imidlertid 10 indtil nu ikke været præparater med stor succes ved behandling af sådanne sygdomme.

Man’har taget forskellige forhold i betragtning, når man skulle udvikle terapeutiske midler for sådanne sygdomme. Da især Alzheimers senile demens står i for-15 bindelse med en formindsket cholinerg hypofunktion, har man foreslået og også forsøgt at udvikle et terapeutisk middel i retning af en acetylcholinprecursor og en ace-tylcholinesteraseinhibitor. Repræsentative eksempler på anticholinesteraseinhibitorer er physostigmin og tetra-20 hydroaminoacridin. Disse medikamenter har imidlertid ulemper, såsom en utilstrækkelig virkning og dertil ubehagelige bivirkninger. I øjeblikket findes intet virkelig godt terapeutisk middel.

Af denne grund har opfinderne i mange år gjort 25 omfattende og grundige studier over forskellige forbindelser for at udvikle et medikament med varig aktivitet og høj sikkerhed.

Man har herved fundet, at et piperidinderivat med den nedenstående almene formel (I) kan opfylde de 30 ønskede krav.

Især har en forbindelse ifølge opfindelsen repræsenteret med nedenstående almene formel (I) de store fordele at have en kraftig og stærk selektiv antiace-tylcholinesteraseaktivitet, at forøge mængden af ace-35 tylcholin, der er til stede i hjernen, at opvise en udmærket effekt ved en model for hukommelsesforstyrrel-

I DK 175246 B1 I

I 2 I

I ser, og med en vedvarende aktivitet og høj sikkerhed, I

når den sammenlignes med physostigmin, som er et meget I

I anvendt medikament ifølge kendt teknik, hvilket gør I

I forbindelsen ifølge opfindelsen meget værdifuld. I

I 5 Man udvalgte forbindelsen ifølge opfindelsen på * I

I grund af dens acetylcholinesteraseinhiberende aktivi- I

I tet, og den er således effektiv til behandling og for- I

I hindring af forskellige sygdomme, som man mener afledes I

I af mangel på acetylcholin, der in vivo fungerer som I

10 neurotransmitter. I

I Eksempler.på sådanne sygdomme er forskellige ty- I

per demens, deriblandt Alzheimers senile demens og I

yderligere Huntington's chorea, Pick's sygdom og ata- I

I xi. I

I 15 I overensstemmelse hermed er det opfindelsens I

I foirmål at tilvejebringe et hidtil ukendt piperidinderi- I

I vat, der er et effektivt farmaceutisk middel, især til I

I behandling og forhindring af sygdomme i centralnerve- I

I systemet, at tilvejebringe en fremgangsmåde til frem- I

20 stilling af sådanne forbindelser og at tilvejebringe et I

I farmaceutisk præparat, der indeholder disse forbindel- I

I ser som aktivt middel. I

I Ved opfindelsen tilvejebringes en cyklisk amino- I

forbindelse med følgende almene formel (XXV) og et far- I

I 25 makologisk acceptabelt salt deraf: I

I J rrrrBrrrrT^ -K I

I IXXV) I

I i

hvori J betegner I

I (a) en usubstitueret eller substitueret gruppe udvalgt I

I blandt (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyrazyl, (4) I

I 35 guinolyl, (5) cyclohexyl, (6) guinoxalyl og (7) fu- I

I ryl; I

3 DK 175246 B1 (b) en monovalent eller divalent gruppe, hvori phenyl-delen kan have én eller flere substituenter, udvalgt blandt (1) indanyl, (2) indanonyl, (3) inde-nyl, (4) indenoyl, (5) indandionyl, (6) tetralonyl, 5 (7) benzosuberonyl, (8) indanolyl og (9) C6H5-CO-CH(CH3)-; (c) en monovalent gruppe afledt af en cyklisk amidforbindelse; (d) en lavere alkylgruppe; eller 10 (e) en gruppe R21-CH=CH-, hvori R21 betegner hydrogen eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; B betegner -(CHR22)r-; -CO-(CHR22)r-; -NR4-(CHR22)r-, hvori R4 er hydrogen, lavere alkyl, acyl, lavere alkylsulfonyl, phenyl, substitueret phenyl, benzyl 15 eller substitueret benzyl; -tCO-NR5-(CHR22)r-, hvori R5 er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl; -CH=CH-(CHR22)r~; -OCOO-(CHR22)r~; -OOC-NH-(CHR22)r-; -NH-C0-(CHR22)r-; -CH2-CO-NH-(CHR22)r-; -CH2-CO-NH-(CHR22)r-; 20 -CH(0H)-(CHR22)r-, hvori r er 0 eller et heltal 1-10, og R22 er hydrogen eller methyl, hvorved en alkylengruppe kan have ingen, én eller flere me-thylforgreninger; »(CH-CHsCHJjj-, hvori b er et heltal 1-3; *=CH-(CH2)c-, hvori c er 0 eller et heltal 25 1-9; =(CH-CH)^=, hvori d er 0 eller et heltal 1-5; -CO-CH=CH-CH2-; -C0-CH2-CH(OH)-CH2-; -CH (CH3) -CO-NH-CH2-; -CH=CH-C0-NH-(CH2) 2-; -NH-; -O-; -S-; en dialkylaminoalkylcarbonylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; 30 T betegner nitrogen eller carbon; Q betegner nitrogen, carbon eller >N—>0; g er et heltal 1-3; K betegner hydrogen; phenyl; substitueret phenyl; aralkyl, hvori phenyldelen kan have en substituent; 35 cinnamyl; lavere alkyl; pyridylmethyl; cycloalky- lalkyl; adamanthanmethyl; furylmethyl; cycloalkyl;

I DK 175246 B1 I

I 4 I

I lavere alkoxycarbonyl eller acyl; og ----- angiver I

I en enkelt- eller dobbeltbinding} I

I med undtagelse af forbindelser med formel (XXV), hvori I

I 5 J betegner en usubstitueret eller substitueret eye- I

I lohexyl- eller furylgruppe; en med 0-4 C^-Cg al- I

I kylgrupper, C^-Cg alkoxygrupper, halogenatomer I

I eller hydroxygrupper i phenyldelen substitueret I

I indanonyl-, indanolidenyl-, indenyl- eller indan- I

I dionylgruppe; eller en monovalent gruppe afledt I

ίο I

af en cyklisk amidforbindelse;

I B betegner -(CHR22)r-, **(CH-CHeCH)b-, =CH-(CH2)c- I

I eller = (CH-CH)^, hvori R22 er hydrogen eller I

I methyl, og. r, b, c og d er som ovenfor defineret; I

I T betegner carbon; Q betegner nitrogen; og q er 2; I

I 15 og I

I K betegner en phenylalkylgruppe, der kan være sub- I

I stitueret med med en eventuelt halogensubstitu- I

I eret C^g alkylgruppe, en Cl g alkoxygruppe, en I

I nitrogruppe, et halogenatom, en carboxylgruppe, I

I 20 en benzyloxygruppe, en Cl g alkoxycarbonylgruppe, I

I en aminogruppe, en Clg monoalkylaminogruppe, en I

I cl-6 cLialkylaminogruppe, en carbamoylgruppe, en I

I cl-6 alkanoylaminogruppe, en cyclohexyloxycarbo- I

I nylgruppe, en C16 alkylaminocarbonylgruppe, en I

I cl-6 alkylcarbonyloxygruppe, en hydroxygruppe, en I

I 25 formylgruppe eller en C^g alkoxy-C^g alkylgrup- I

I pe; I

I samt af følgende forbindelser med formel (XXV): I

I

5 DK 175246 B1 10°9 CH-JL Π π „

CIilXl^rc- -Q?· O

I forbindelserne med formel (XXV) er det forene trukket, at J tilhører (a) eller (b). Med henblik på definitionen (b) foretrækkes monovalente grupper af (2), (3) og (5) og di valente grupper af (2). I definitionen af B er -(CHR22)r-, »(CH-CaisCH)^-, =GH-(GH2)C-og ={CH-CH)d= foretrukket. Disse foretrukne grupper fra (B) kan forbindes med (b) fra J, især under gruppe (2) 20 af (b).

Det foretrækkes i formel (XXV), at Q er nitrogen, T er carbon, og n er 1 eller 3; samt at Q er carbon, T er nitrogen, og n er 2. Det er mest foretrukket, at Q er nitrogen, T er carbon, og n er 2.

25 Det foretrækkes, at K er en phenylalkyl eller en phenylalkylgruppe med én eller flere substituenter på phenyIdelen.

Ydermere tilvejebringes ved opfindelsen et terapeutisk præparat, der omfatter en farmakologisk effek-30 tiv mængde af den cykliske aminoforbindelse med formel (XXV) eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf og en farmakologisk acceptabel bærer.

I DK 175246 B1 I

I I

Endelig tilvejebringer opfindelsen anvendelse af I

I en forbindelse ifølge opfindelsen med formel (XXV) som I

I ovenfor defineret eller et farmakologisk acceptabelt I

salt deraf til fremstilling af et lægemiddel mod en syg- ' I

I 5 dom, der skyldes acetylcholinesteraseaktivitet, især mod I

I senil demens og specielt mod senil demens af Alzheimer- I

I type. I

I Den foretrukne forbindelse har den ovenfor viste I

I formel, hvori J tilhører (b). Gruppen (b) omfatter ni I

I 10 grupper, hvis formler er vist nedenfor. S betegner hy- I

I drogen eller en substituent såsom lavere alkyl med 1-6 I

I carbonatomer og lavere alkoxy med 1-6 carbonatomer. I

I Blandt substituenterne er methoxy mest foretrukket, t I

I er et heltal med værdien 1-4. Phenyl er mest foretruk- I

I 15 ket substitueret med 1-3 methoxygrupper. (S)t kan danne I

I methylendioxygrupper eller ethylendioxygrupper på to I

I nabostillede carbonatomer i phenylgruppen. I

I „ <s.t-ccr ».-odr I

I indanyl tetranoyl I

I 2S ^t-o—r øc_)~ I

indanonyl >—-S

I 0 benzosuberonyl I

I CSlt-Q]_r OH I

I 30 indanolidenyl ^ — I

I indanoyl I

7 DK 175246 B1 cs )t-ø2r ^ ^1η,Γ· tS)_0C0-CH^- 5 w'-o^, ».<Λ- 10 indandionyl indenonyl

En foretrukket definition af B inkluderer 15 -(CHK22)r-, -CO-(CHR22)r-, =(CH-CH=CH)fe-, =CH-(CH2)c- og =(CH-CH)d=. Hvad angår gruppen -(CHR22)r- foretrækkes det, at R22 er hydrogen, og r er et heltal 1-3, og især foretrækkes gruppen =01-(0¾)c-· I den ovenfor definerede cykliske aminoforbin-2 0 delse ifølge opfindelsen foretrækkes det, at J i formlen tilhører en monovalent eller divalent gruppe fra (b). Ved definitionen af (b) er indanonyl, indandionyl og indenyl de mest foretrukne, idet der eventuelt er én eller flere substituenter på phenyldelen.

Ved definitionen af B er -(CHR22)r_ og 25 r =Οί-(CH2)c- foretrukne.

Ringen der inkluderer T og Q, kan være en 5-, 6-eller 7-leddet ring. Det foretrækkes, at Q er nitrogen, T er carbon eller nitrogen, og n er 2; Q er nitrogen, T er carbon, og n er 1 eller 3; samt at Q er carbon, T er 30 nitrogen, og n er 2.

Ved definitionen for K foretrækkes phenyl, aryl-alkyl og cinnamyl, eventuelt med én eller flere substituenter på phenyldelen.

I DK 175246 B1 I

I i

I Opfindelsen vil blive beskrevet detaljeret ved I

I hjælp af piperidinforbindelserne, der falder inden for. I

I de ovenfor nævnte definerede cykliske aminoforbindel- I

I ser. Forklaringen angår hele opfindelsen af de cykli- I

I 5 ske aminoforbindelser. I

I Piperidinforbindelserne er definerede ved den I

I almene formel (I): I

I R' — X-O1-6, (I) I

I 10 N—1 I

I hvori R1 er en usubstitueret eller substitueret gruppe I

I udvalgt blandt (l) phenyl, (5) pyridyl, (5) pyrazyl, I

I (4) quinolyl, (7) indanyl, (7) cyclohexyl, (7) quin- I

I oxalyl eller (e) furyl; en monovalent eller divalent I

I 15 gruppe afledt fra en indanongruppe med en usubstitueret I

I eller substitueret phenylring; en monovalent gruppe I

I afledt af en cyklisk amidforbindelse; en lavere alkyl- I

I gruppe eller en gruppe repræsenteret med formlen I

I R3-CH=C- (hvori R3 er hydrogen eller en lavere alkoxy- I

I 20 carbonylgruppe); I

I X er en gruppe med formlen -(CH2)n-/ en gruppe I

|o R4 I

I II I I

I med formlen -C-(CH2)n-, en gruppe med formlen -N-(CH2)n

I 25 (hvori R4 er hydrogen, lavere alkyl, acyl, lavere al- I

I kylsulfonyl eller substitueret eller ikke substitueret I

I phenyl eller benzyl), en. gruppe med formlen I

I o I

I H c I -C-N-(CH2)n- (hvori R3 er hydrogen, lavere alkyl eller

I I

I 30 phenyl), en gruppe med formlen -CH=CH-{CH-) -, I

I 2 n I o

I en gruppe med formlen -o-C-O- (CH^^-, I

lo I

I en gruppe med formlen -o-c-NH-(CH2) -, I

9 DK 175246 B1 en gruppe med formlen -CH=CH-CH=CO-, o li en gruppe med formlen -NH-C-(CH2)n-, o 5 en gruppe med formlen -CH2-C-NH- (CH2)n-,

O

en gruppe med formlen -(ch2)2-C-NH-(CH2)n-,

OH

en gruppe med formlen -CH-(CH,) io ‘ 2 n o o en gruppe med formlen -C-CH=CH-CH2~,

O OH

en gruppe med formlen -dr-CHj-^H-CH^, ch3 15 en gruppe med formlen -CH-C-NH-CH - S 2 ' en gruppe med formlen ^ -CH=CH-C-NH-(CH2)2-, 2C dialkylaminoalkylcarbonyl eller lavere alkoxycarbonyl; idet n i den ovenfor givne definition af X er et heltal 0-6; R2 er substitueret eller ikke substitueret phenyl, arylalkyl, cinnamyl, lavere alkyl, pyridylmethyl, 25 cycloalkylalkyl, adamantanmethyl eller furoylmethyl; og symbolet----i den ovenfor givne almene for mel kan betegne en enkeltbinding eller en dobbeltbinding.

Betegnelsen "lavere alkyl" anvendt i den ovenfor givne definition R1, R2, R4 og R5, hvad angår forbin-30 delse (I) ifølge opfindelsen, skal betegne en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og eksempler herpå er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl),.

I DK 175246 B1 I

I 10 I

I isopenthyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, I

I 2-methylbutyl, 1,2-dlmethylpropyl, hexyl, isohexyl, I

I 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-di- I

I methylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, I

I 5 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbu- I

I tyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, I

I 1,2,2-trimethylpropyl, l-ethyl-l-methylpropyl og I

I 1-ethyl-2-methylpropylgrupper. Blandt sådanne er me- I

I thyl, ethyl, propyl og isopropylgrupper etc. foretruk- I

I 10 ne‘ Den mest foretrukne gruppe er methylgruppen. I

I Eksempler på substituenter, der indgår i udtryk- I

I ket "den følgende substituerede eller ikke substituere- I

I de gruppe: @ phenyl, (2) pyridyl, (5) pyrazyl, (?) I

I guinolyl, @ indanyl, © cyclohexyl, (?) guinoxalyl I

I eller (&) furyl" ved definitionen af R1, er lavere al- I

I 15 kylgrupper med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, η- I

I propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butylgrupper; I

I lavere alkoxygrupper, der svarer til de ovenfor be- I

I skrevne lavere alkylgrupper såsom methoxy og ethoxy- I

I grupper; en nitrogruppe; halogener såsom chlor, brom I

I 20 og fluor; en carboxylgruppe; lavere alkoxycarbonylgrup- I

I per, der svarer til de ovenfor beskrevne lavere alkoxy- I

I grupper, såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopro- I

I poxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl- I

I grupper; en aminogruppe; en lavere monoalkylaminogrup- I

I 25 Pe' en lavere di alkyl aminogruppe, en carbamoylgruppe; I

I acylaminogrupper afledt af alifatiske mættede monocar- I

boxylsyrer med 1-6 carbonatomer, såsom acetylamino, - I

I propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valeryl- I

I amino og pivaloylaminogrupper; cycloalkyloxycarbonyl- I

I grupper såsom en cyclohexyloxycarbonylgruppe; lavere I

I 30 alkylaminocarbonylgrupper såsom methylaminocarbonyl og I

I ethylaminocarbonylgrupper; lavere alkylcarbonyloxygrup- I

I per, der svarer til de ovenfor definerede lavere alkyl- I

11 DK 175246 B1 grupper, såsom methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, og n-propylcarbonyloxygrupper; halogenerede lavere alkyl-grupper bl.a. en trifluormethylgruppe; en hydroxygrup-. pe; en formylgruppe; og lavere alkoxy-lavere alkylgrup-5 per såsom ethoxymethyl, methoxymethyl og methoxyethyl-grupper. "Lavere alkylgrupper" og "lavere alkoxygrup-per" i den ovenfor givne beskrivelse af substituenterne inkluderer alle grupper afledt af de ovenfor nævnte grupper. Der kan være 1-3 substituenter, og de kan være ^ ens eller forskellige.

Når substituenten ydermere er en phenylgruppe, falder følgende gruppe inden for området substituerede phenylgrupper: is C3~5“0" o hvori G kan repræsenteres med formlen -C-, 0

II

20 eller med formlen -O-C-, eller med formlen -O-, 0

II

eller med formlen -CH^-NH-C-, 25 eller med formlen -CH2-0-, eller med formlen -CH2-SO2-eller med formlen OH eller med formlen

O

-ch2-s- 30 og E er et carbonatom eller et nitrogenatom.

I DK 175246 B1 I

I 12 I

I Foretrukne eksempler på substituenter til phe- I

I nylgruppen er lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, halo- I

I generet lavere alkyl, lavere alkoxycarbony1, formyl, I

I hydroxy og lavere alkoxy lavere alkylgrupper samt halo- I

I gener og benzoyl og benzylsulfonylgrupper. Der kan være. I

I to eller flere substituenter og de kan være ens eller I

I forskellige. I

I Eksempler på foretrukne substituenter for pyri- I

I dylgruppen er lavere alkyl, amino samt halogener. I

I Eksempler på foretrukne substituenter for pyra- I

I 10 zylgruppen er lavere alkoxycarbonyl, carboxyl, acylami- I

I no, carbamoyl og cycloalkyloxycarbonylgrupper. I

I Hvad angår R1' er pyridylgruppen foretrukket en I

I 2-pyridyl, 3-pyridyl eller en 4-py ridylgruppe ,· pyrazyl- I

I gruppen er foretrukket en 2-pyrazinylgruppe; quinolyl- I

I 15 gruppen er foretrukket en 2-guinolyl eller 3-quinolyl- I

I gruppe; quinoxalinylgruppen er foretrukket en 2-quino- I

I xalinyl eller 3-quinoxalinylgruppe; og furylgruppen er I

I foretrukket en 2-furylgruppe. I

I Særlige eksempler på foretrukne monovalente el- I

I 20 ler divalente grupper, der er afledt fra en indanon- I

I gruppe med en ikke substitueret eller substitueret phe- I

I nylring, er sådanne, der repræsenteres med nedenstående I

I formler (II) og (III): I

I Q I

Js_ · i I (A) a j-! ( Π )

I o I

I 30 (>).-ør (m) I

13 DK 175246 B1 hvori m i hvert tilfælde er et heltal 1-4, og A, der kan være ens eller forskellige, hver er en af substituenterne beskrevet ovenfor under (5) - ® ved definitionen af R1 eller er hydrogen, foretrukket hydrogen (dvs.

5 ikke substitueret), en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoxygruppe, men indanongruppen er mest foretrukket ikke substitueret eller er substitueret med 1-3 methoxygrupper.

Eksempler på monovalente grupper afledt fra en cyklisk amidforbindelse er quinazolon, tetrahydroiso-quinolinon, tetrahydrobenzodiazepinon og hexahydro-benzazocinon. Den monovalente gruppe kan imidlertid være en hvilken som helst sådan med en cyklisk amidgruppe i strukturformlen og er ikke begrænset til de ovenfor beskrevne specifikke eksempler. Den cykliske 15 amidgruppe kan være afledt fra et monocyklisk eller en kondenseret heterocyklisk ringsystem. Det kondenserede heterocykliske ringsystem er foretrukket dannet ved kondensation med en phenylring. I dette tilfælde kan denne ring være substitueret med en lavere alkylgruppe 20 med 1-6 carbonatomer, foretrukket en methyl gruppe, eller med en lavere alkoxygruppe med 1-6 carbbnatomer, foretrukket en methoxygruppe.

Foretrukne eksempler på den monovalente gruppe omfatter følgende grupper: 25 ?l 0 οφ- Οφ-

M H

<*> (b) 30 οό- 00- (c) (d)

I DK 175246 B1 I

I 14 I

. ofr oft I l η i

I I

I (·) (f) i

I 10 ΟΟς Cl' I

I (s) (i,) . I

“ ofr ,0Cf

I (i) (i) I

I 20 , I o I i

,οϋ oC,T

I I

I ϊ I

I 25 00 (I} I

::κΛ ::xÅ"

I 30 (id) (η) I

15 DK 175246 B1 I de ovenfor givne formler er Ϊ i formlerne (i) og (1) i begge tilfælde hydrogen eller en lavere alkyl-gruppe, V i formel (k) er hydrogen eller en lavere al-koxygruppe, W1 og W2 i formlerne (m) og (n) er i begge 5 tilfælde hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lave-, re alkoxygruppe og W3 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe.

Ringen til højre i formlerne (j) og (1) er en j syv-leddet ring, hvorimod ringen til højre i formel (k) j er en otte-leddet ring.

10 i

De mest foretrukne eksempler på R·1· som ovenfor defineret omfatter en monovalent gruppe afledt fra in-danon med en ikke substitueret eller substitueret phe-nylgruppe og en monovalent gruppe afledt fra en cyklisk amidforbindelse.

15 De mest foretrukne eksempler på X som ovenfor defineret inkluderer en gruppe med formlen -(CH2)n-, en gruppe med en amidgruppe og grupper betegnet med de ovenfor givne formler, hvori n er 2. Af denne grund foretrækkes det mest, at en hvilken som helst del af en 20 gruppe, der betegnes med formlen R'--------X-, har en carbonyl eller en amidgruppe.

Substituenter, der indgår i udtrykkene "en substitueret eller ikke substitueret phenylgruppe" og "en substitueret eller ikke substitueret arylalkylgruppe" i 25 åen ovenfor givne definition af R2, er de samme som beskrevet med punkterne (l) til (β) ved definitionen af R1 givet ovenfor.

Betegnelsen "arylalkylgruppe" skal omfatte en ikke substitueret benzyl- eller phenethylgruppe etc.

Særlige eksempler på pyridylmethylgruppen er 2- pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl og 4-pyridylmethylgrup- j per.

30

I DK 175246 B1 I

I 16 i

I I

o I

Foretrukne eksempler på R er benzyl og phen- I

I ethylgrupper. Symbolet ----- kan betegne en enkeltbin- I

I ding eller en dobbeltbinding. Det drejer sig kun om en I

I dobbeltbinding, når R^· er den ovenfor beskrevne diva- I

I 5 lente gruppe (III) afledt fra indanon med en ikke sub- I

I stitueret eller substitueret phenylring, hvorimod syrn- I

I bolet i andre tilfælde betegner en enkeltbinding. I

I I opfindelsens sammenhæng vil betegnelsen "far- I

I makologisk acceptabelt salt" omfatte salte med uorga-, I

I niske syrer såsom saltsyre, svovlsyre, brombrintesyre I

I og phosphorsyre og sådanne med organiske syrer, såsom I

I myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre, methansulfon- I

I syre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre. Når man I

I vælger visse substituenter, kan forbindelserne ifølge I

I opfindelsen eventuelt danne alkalimetalsalte, såsom I

I 15 natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetalsalte såsom I

I calcium- eller magnesiumsalte, salte med organiske ami- I

I ner såsom salte med trimethylamin, triethylamin, pyri- I

I din, picolin, dicyclohexylamin eller Ν,Ν'-dibenzyl- I

I ethylendiamin. I

I 20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan ydermere I

I besidde et asymmetrisk carbonatom afhængig af arten af I

I substituenten og således besidde stereoisomere. Sådanne I

I er naturligvis omfattet af opfindelsen. ι I

I I det følgende beskrives et specifikt eksempel I

I herpå. Når R1 har et indanongrundskelet, vil forbindel- I

I sen ifølge opfindelsen besidde et asymmetrisk carbon- I

I atom og vil således have stereoisomere, optiske isome- I

I re, diastereomere, etc. Alle sådanne isomere hører ind I

I under opfindelsen. I

I Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstil- I

I les ved forskellige fremgangsmåder. Der vil nu blive I

I beskrevet repræsentative processer til fremstilling af I

I forbindelserne Ifølge opfindelsen. I

17 DK 175246 B1

Proces A

Når X i den almene formel (I) er en gruppe repræsenteret med formlen ° ?5 5 -i-N-<CH2)n-, hvori n og R5 er som ovenfor defineret, kan forbindelsen ifølge opfindelsen fremstilles ved følgende proces: „ S '(W) 10 Rl —C —Hal R* HS-iCHO.-Ol-R1 (V) 15 o R'-C-S-(CHa) . (VI) 2° R5

Man kan specielt fremstille en forbindelse (VI), som er en omhandlet forbindelse ifølge opfindelsen, idet man lader et acylhalogenid med den almene formel 25 (IV) reagere med et piperidinderivat med den almene formel (V) under tilstedeværelse af et demineraliseren-de middel, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid eller triethylamin i et organisk opløsningsmiddel såsom 30 chloroform, benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran eller dimethylformamid (DMF), under afkøling af reak tionsblandingen eller ved stuetemperatur eller under opvarmning af reaktionsblandingen.

I DK 175246 B1 I

I 18 I

I Proces D I

I Når R1 er en monovalent gruppe afledt fra en cy- I

I klisk amidforbindelse udvalgt blandt quinazolon, tetra- I

I hydroisoquinolinon, tetrahydrobenzodlazepinon og hexa- - I

I 5 hydrobenzazocinon kan man endvidere fremstille forbin- I

I delserne ifølge opfindelsen ved følgende proces: I

I " ^v'(chs)'nz I

I R" Η 0 I

I + I

I 15 Hil-tCM.). —OS!) I

I K a H etc. I

ψ

I 20 I

I R1 ° i

I I

I [ I I (Xff) I

I 25 8" . I

I (CH,)n -\3"RS I

hvori R10 og R11 hver betegner hydrogen, lavere alkyl, I

I lavere alkoxy eller halogen, n er et heltal 1-6, p er I

I 30 et heltal 1-3, og z er en gruppe med formlen -0¾- el- I

I ler en gruppe med formlen r*2 I

I I

I ’N“' I

2

I hvori R12 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe. I

19 DK 175246 B1

Mere detaljeret lader man en substitueret 1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepin-2-on kondensere med en substitueret n-benzyl-4-(2-halogenethyl)piperidin-forbindelse med den almene formel (XIII) i et opløs-5 ningsmiddel, f.eks. dimethylformamid under tilstedeværelse af f.eks. natriumhydrid til fremstilling af en forbindelse (XIV), der er en omhandlet forbindelse.

Proces G

Når R1 i den almene formel (I) er en gruppe med 10 formlen Λ ^ Γ I /CHi ^n^cooch; nch3 og X er en gruppe med formlen -00ΝΗ-(αΗ2)η-, kan for-15 bindeiserne ifølge opfindelsen fremstilles ved den følgende fremgangsmåde: 0

* c-V

0 % •'

HiS-(CHj)»-/ ^N-R3 Offl) 25 '—' ▼ ^NV^COSMCHO.-T;il-«’ 30 Γ T OSI) CHi ch,

I DK 175246 B1 I

I 20 I

I Mere detaljeret sætter man 2,3-pyrazylcarboxyl- I

I syreanhydrid (XX) til f.eks. isopropylalkohol, hvoref- I

I ter man opvarmer under tilbagesvaling. Alkoholen fra- I

I destilleres og man lader remanensen reagere med en sub- I

I 5 stitueret N-benzyl(t»-aminoalkyl)piperidinforbindelse i I

I et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran til fremstil- I

I ling af en forbindelse (XXI), der er en omhandlet for- I

I bindelse. I

I i I

I Proces H il i 10- i i

Når Ra i den almene formel (I) er en ikke sub- I

I stitueret eller substitueret phenylgruppe og X er en I

I gruppe med formlen ® I

I -c-(ch2)3- o I

I eller en gruppe med formlen I

I 15 Ah I

I kan forbindelserne ifølge opfindelsen endvidere frem- I

I stilles ved følgende fremgangsmåde: I

I I

I il

I 20 I

I “'Ø-COCH, (ΠΙ) I

I I

*7* I 1

I 30 I

25 OHC- (CH.)(W) I

21 DK 175246 B1

R

''ØHttCa.CHCil.-Qx-it’ (ΠΪ) 5 P r_ V^3-C0CH,CHaCHa--v^\,-Sa (Xxiy) 10

Mere detaljeret sætter man dllsopropylamln og n-butyllithium/hexan til et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Under tilstedeværelse af denne blanding lader man en acetophenonforbindelse med den almene 15 formel (XXII) kondensere med en substitueret N-benzyl-(a-formylalkyl)piperidinforbindelse til opnåelse af en forbindelse (XXIII). Denne forbindelse dehydratiseres under tilstedeværelse af f.eks. p-toluensulfonsyre i et opløsningsmiddel såsom toluen fulgt af katalytisk re-20 duktion ved kendt teknik til fremstilling af en forbindelse (XXIV), der er en omhandlet forbindelse.

Proces I

Procedure 1 25

Man kan fremstille den cykliske aminforbindelse med formlen (XXV), hvori J er (1) indanyl, (2) indano-nyl, (5) indandionyl, (6) tetralonyl, (7) benzosubero-nyl eller propiophenyl, og B er -(CHR )r-, =(CH-CH=CH)6-, =CH-(CH2)c- eller =(CH-CH)d= ved følgen-30 de procedure. B' er en gruppe, der svarer til B, hvor en endestillet gruppe med et carbonatom er udelukket.

I DK 175246 B1 I

I 22 I

I J-P0-0(C2H5)2 I

i I

I s OHC-B·—.\ --K I

i ^CH2^ I

v>enbase_ I

I JsCH-B' —T \-K I

I I

I 10 reduktion2 ^ I

I / \-K I

i ^CH2^ I

I 15 Ved denne fremgangsmåde lader man phosphatet I

I reagere med en aldehydforbindelse ved en Wittig reak- I

I tion og reducerer produktet katalytisk. Katalysatoren I

I til anvendelse ved Wittig reaktionen kan omfatte natri- I

I ummethylat, natriumethylat, kalium t-butyrat eller I

I 20 natriumhydrid- Man ^an udfØre reaktionen i et opløs- I

I ningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid, I

I ether, nitromethan og dimethylsulfoxid ved en tempera- I

I tur fra stuetemperatur til 100°C. Ved den katalytiske I

I reduktion anvender man fortrinsvis en katalysator såsom I

I palladium og carbon, Raney nikkel eller rhodium og car- I

I 25 bon. I

I Et eksempel på den ovenfor viste fremgangsmåde, I

I hvori J betegner indanonyl er: I

I 30 I

23 DK 175246 B1

O

(s) t~0—^ 5 \| * > o w.-Oår'*10C*’· .

OllC - B —T Q K

'sch y 20 1 q # cs)t”ClLJ \^y 25 i

I DK 175246 B1 I

I 24 I

I Procedure 2 I

I Forbindelsen som defineret i procedure 1 kan I

I også tilvejebringes på følgende måde: I

I 5 I

I J-H I

I I

I 10 OHC- B' -K I

I I

I en base I

Ψ I

I 15 / \ I

I .1=01-1)·—r nq-k I

I ^CH2^ I

I reduktion I

I 2 0 I

I Ψ I

I /—\ I

J-CHj-H'-T NQ-K I

I I

I 25 Man lader forbindelsen J-H såsom indanon reagere I

I med et aldehyd ved sædvanlig aldolkondensation til op- I

I nåelse af en planlagt forbindelse. Denne reaktion kan I

I udføres i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, I

I idet man først fremstiller lithium di-isopropylamid ud I

I 30 fra di-isopropylamin og en n-butylhexanopløsning af I

I lithium og hertil sætter en forbindelse J-H ved en tem- I

I peratur på foretrukket -80°C, hertil sætter man så al- I

I dehydet og lader reaktionen forløbe ved kendt teknik, I

25 DK 175246 B1 idet man opvarmer reaktionsblandingen til stuetemperatur til udførelse af dehydratisering og opnåelse af enonforbindelsen af den planlagte forbindelse. Ved en anden fremgangsmåde lader man de to reaktanter opløse i 5 et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Man tilsætter en base såsom natriummethylat til denne opløsning ved ca. 0eC og lader reaktionen foregå ved stuetemperatur .

Man kan reducere enonforbindelsen opnået på denne måde til opnåelse af den planlagte forbindelse.

Et eksempel, hvori J er indanonyl, B er —(CH2^r—' T er carbon, Q er nitrogen og q er 2, forløber på følgende måde: 0 15 CS!t—1 + OIIC-(CI!2)n.1 O- 20 i · 0 25 reduktion 0 30

I DK 175246 B1 I

I 26 I

I Proces J I

I Forbindelsen med indhold af indanol fremstilles I

I ved følgende fremgangsmåde. Denne gælder for forbindel- I

I ser, hvori der i indanoldelen er én eller flere sub- I

I 5 stituenter på phenyl gruppen. I

I <^>-‘

I 10 reduktion med NaBH^ . I

I . V I

I OH _ I

I ι»,-θώ—{7)-

I 15 I

I Man udfører reduktionen med natriumborhydrid ved I

I 0°C op til stuetemperatur i et opløsningsmiddel såsom I

methanol. I

I Proces K I

20 I

Man fremstiller forbindelsen med indhold af in- I

I denyl ved følgende fremgangsmåde. Fremgangsmåden gælder I

I for forbindelser, hvor der i indenyIdelen er én eller I

I flere substituenter på phenylringen. I

I 25 I

I Ncn.ti I

2 q I

I dehydratisering I

I 30 * /-V I

I ».-0Ω—v,

2 q I

27 DK 175246 B1

Man udfører dehydratiseringen ved kendt teknik, f.eks. ved hjælp af saltsyre.

Proces L 5 -

Man fremstiller forbindelsen med indhold af in-denonyl ved følgende fremgangsmåde. Fremgangsmåden gælder også for forbindelser, hvor der i indenonyIdelen er én eller flere substituenter på phenylringen.

10 0 t«.-O—rB—v ^CH2<

15 NBS

DBU

25 Q- ' 3q Den ovenfor viste udgangsforbindelse, der omfat ter indanon, opvarmes til tilbagesvaling i et opløsningsmiddel såsom carbontetrachlorid under tilstedeværelse af N-bromravsyreimid (NBS) og benzoylperoxid til

I DK 175246 B1 I

I 28 I

I opnåelse af bromidet deraf, hvorefter man opvarmer bro-· I

I midet til tilbagesvaling i et opløsningsmiddel, såsom I

I tetrahydrofuran med 1,8-diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en I

I (DBU) til udførelse af β-elimination og opnåelse af I

I 5 indenonforbindelsen. Man kan erstatte bromidet med en I

I anden halogeneret forbindelse. I

I Indanonforbindelsen, der benyttes i de ovenfor I

I viste processer I, J, K og L, er kommerciel tilgængelig I

I og fremstilles ved følgende fremgangsmåder. I

I 10 I

I |S,<~O-CH0 I

I wt-o I

I 1 Ss^—CH^CH-COOH I

I reduktion med h2 I

I 20 I

· -V

I (s)t~0 I

I —ch2ch2cooh I

I 25 I

I soci2 e*a· I

I I

I (s)t-~o I

I 1 CH,CH.C0C£

30 22 I

29 DK 175246 B1 A£C£3

Friedel-Kraft reaktion v 5 0 (s)t~Oå

Den ovenfor anvendte aldehydforbindelse fremstilles ved følgende fremgangsmåde.

10 0O K eller nc-ch2^\|- k 15 reduktion med di-isobutyl aluminiumhydrid

20 0HC-CH2-Qi- K

Man omdanner den ovenfor viste udgangsforbindel- 2 5 se til aldehydet deraf, og benytter aldehydet til Wit-tig reaktion til forøgelse af antal af carbonatomer.

Man udfører Wittig reaktion gentagne gange eller kombinerer den med en anden art Wittig reaktion. Dette er indlysende for fagmanden. Et middel til Wittig reaktio-30 nen er methoxymethylentriphenylphosphoran til opnåelse af addition af et carbonatom og formylmethylentriphe-nylphosphoran til opnåelse af to carbonatomer. Man tilvejebringer methoxymethylentriphenylphosphoran ved

I DK 175246 B1 I

i 30 I

I en reaktion mellem methoxymethylentriphenylphosphonium- I

I chlorid og n-butyllithium i ether eller tetrahydrofu- I

I ran. Derefter sætter man en ketonforbindelse eller en I

I aldehydforbindelse til produktbiandingen til opnåelse I

I 5 af methoxyvinylforbindelsen deraf, og behandler den op- I

I nåede blanding med en syre til opnåelse af det tilsva- I

I rende aldehyd. Et eksempel herpå er: I

I <Η0ΚΗ,-£} I

I 10 I

i

I CHjO-CH^JI-CH, -/Λ I

I 15 I

I OHC-ØI-CH, -f\ I

I 20 I

I Når man benytter formylmethylentriphenylphospho- I

I ran, blander man en opløsning af udgangsketonen eller I

I udgangsaldehydet i ether, tetrahydrofuran eller benzen I

I med dette wittig reaktionsmiddel og opvarmer blandingen I

I 25 til tilbagesvaling til opnåelse af en ønsket forbin- I

I delse. I

I Det tilvejebragte umættede aldehydforbindelse I

I kan omdannes til den tilsvarende mættede forbindelse I

I ved katalytisk reduktion undr anvendelse af en kataly- I

I 30 sator såsom palladium og carbon, Raney nikkel eller I

I rhodium og carbon. Et eksempel herpå er: I

31 DK 175246 B1

OHC-CH2 o -CHa -O

5 • # OHC-CH=CH-CH2-^Jl-CHa -o i OHC-CH2-CH2-CH2 o -CHa -O.

15 De således fremstillede forbindelser og syre additionssalte deraf med den almene formel (I) er nyttige til behandling af forskellige typer senil demens, især senil demens af Alzheimer type.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet i sit tera-20 peutiske aspekt i forbindelse med data for farmakologiske eksperimenter.

Eksperimentel eksempel 1 25 Inhiberende virkning på acetylcholinesterase in vitro

Man benyttede et musehjernehomogenat som kilde for acetylcholinesterase, og man bestemte esteraseak-tiviteten deri ved fremgangsmåden ifølge Ellman et al.

Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, 30 V., og Featherstone, R.M., (1961) Biochem.

Pharmacol., 7, 88-95.

Man satte acetylthiocholin som substrat, en prøve til påvisning, og DTNB til musehj ernehomogenat et, hvorefter man inkuberede. Man bestemte mængden af et 35 gult stof, der blev dannet ved reaktion mellem thiocholin og DTNB ved absorbansen ved 412 nm og udtrykte det som acetylcholinesteraseaktivitet.

I DK 175246 B1 I

I 32 I

I Man udtryket den inhiberende virkning på acetyl-

I cholinesterase for prøven ved koncentrationer, der giver I

I 50% inhibering (IC50) I

I Resultaterne vises i tabel 1. I

I I

I Tabel 1 I

I Forbindelse AChE Forbindelse AChE I

I inhiberende inhiberende I

I aktivitet IC5o aktivitet IC50 I

I (UM) (μΜ) I

I 13 0,026 26 24 I

I 14 0,038 27 0,41 I

I 15 0,094 45 0,38 I

- _ o,052 ~48 0,019 I

I Ϊ8 0,68 ! 72 0,020 I

I 19 0,064 89 0,018 I

I 20 0,54 90 0,035 I

I 21 50 95 0,085 I

I 23 0,072 Ϊ01 0,11 I

I 24 Ϊ7Ί Ϊ20 7 0,19 I

33 DK 175246 B1

Eksperimentel eksempel 2

Inhlberende virkning på acetylcholinesterase ex vivo 5 Man indgav prøven til undersøgelsen oralt til rotter. En time efter indgivelsen udskar og homogeniserede man hjernehalvdelene, hvorefter man påviste acetylcholinesteraseaktivitet. Man benyttede en gruppe rotter behandlet med fysiologisk saltvand som kontrol-10 gruppe. Man udtrykte inhibering af AChE med prøver ex vivo ved procentisk inhibering i forhold til kontrolgruppen. Resultaterne vises i tabel 2.

Eksperimentel eksempel 3 15

Virkning på hæmmet indlåring af passiv undgåelse fremkaldt af scopolamln

Se z. Bokolanecky & Jarvik: Int. J.

Neuropharmacol, 6, 217-222(1967).

20 Man benyttede Wistar rotter af hankøn som for søgsdyr og en lys og mørkekasse med gennemgang som apparat. Prøven til undersøgelsen blev indgivet oralt en time før træningen, og man behandlede rotterne med 0,5 mg/kg scopolamin 30 minutter før træningen. Ved 25 træningseksperimentet anbragte man dyrene i det lyse rum og lukkede en guillotinedør umiddelbart efter, at dyrene var gået ind i det mørke rum, hvorefter man gav dem elektrisk stød fra et netværk på gulvet. Efter 6 timers forløb anbragte man igen dyrene i det lyse rum 30 til forsøg, og man målte tiden, før dyrene gik ind i det mørke rum, for at undersøge virkningen af prøven. Forskellen ved responstiden mellem gruppen, der fik fysiologisk saltvand, og gruppen, der fik scopolamin, blev betegnet som 100%, og virkningen af prøven blev 35 udtrykt som procentisk antagonisme på grund af prøven (revers %).

I DK 175246 B1 I

I 34 I

I Resultaterne gives i tabel 3. I

I Tabel 2 I

I Forbindelse Dosis AChE I

nr. (mg/kg) inhiberende I

I virkning I

I (%} I

I saltvand 5 I

I Ϊ0 5 I

I 15 30 14** I

100 18** I

I 5 I

I Tabel 3 I

I Forbindelse I Dosis I Revers %[ I

I nr. (mg/kg) I

I Ϊ3 0,25 3? " I

I 0,5 27 I

15 ' ITo 51 I

I 2,0 30 I

I 19 075 37 I

I 1/0 39 I

I 10 Antal af dyr i hver dosisgruppe var 10-17. I

I Ne: Ikke effektiv. I

I De ovenfor beskrevne farmakologiske eksperimen- I

I ter viste, at forbindelser ifølge opfindelsen udviste I

I en kraftig inhiberende virkning på acetylcholinestera- I

I 15 se* I

35 DK 175246 B1

Blandt forbindelserne.(I) ifølge opfindelsen er forbindelser, hvori R1 er en gruppe (II) eller (III) afledt fra en indanongruppering med en ikke substitueret eller substitueret phenylring foretrukket og for-5 bindeisen, hvori R1 er en gruppe med den almene formel (II) er mest foretrukket. Især er en forbindelse, hvori R1 er en gruppe afledt fra en indanon med en ikke substitueret eller substitueret phenylring karakteriseret ved sin bemærkelsesværdige afvigelse fra sædvanlige acetylcholinesteraseinhibitorer, hvad angår struktur, hvad angår fordele med henblik på fremstilling af farmaceutiske præparater på grund af den kraftige inhibitor iske virkning på acetylcholinesterase, den store afstand mellem hovedvirkningen og bivirkningerne, den 15 langvarige aktivitet, den store opløselighed i vand, den udmærkede stabilitet, evnen til at indgå i præparater og i biotilgængelighed og udmærket gennemtrængning til hjernen.

Opfindelsens formål er således at tilvejebringe en hidtil ukendt forbindelse, der er virksom ved for-20 skellige typer demens og ved følgerne af karsygdomme i hjernen, at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse og tilvejebringe et nyt farmaceutisk præparat, der omhandler forbindelsen som effektiv ingrediens.

25 Man benyttede repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen (forbindelserne nr. 13, 15 og 19 i den ovenfor givne tabel 3) til afprøvning for giftighed på rotter. Resultatet heraf var, at alle forbindelserne opviste en giftighed på 100 mg/kg eller mere, d.v.s. ingen 30 alvorlig giftighed.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er virksomme ved behandling for, hindring, standsning og forbedring af forskellige typer senil demens, især senil demens af I DK 175246 B1

I 36 I

I Alzheimer type, sygdomme i forbindelse med karskader i I

hjernen, der følger med cerebral apopleksi, dvs. hjer- I

I neblødning eller hjerneinfarkt, hjernearteriesclerose, I

I beskadigelse af hoved etc.; samt aprosexia, talefor- I

I 5 styrreiser, svækket vilje, emotionelle forstyrrelser, I

I forstyrrelser af den korte hukommelse, hallucinatorisk I

I paranoia, ændringer i opførsel, etc., der følger med I

I hjenebetændelse, hjernelammelse, etc. I

I Forbindelserne ifølge opfindelsen har som nævnt I

I IQ en kraftig og meget selektiv anticholinesterasevirk- I

I ning, hvilket gør forbindelserne nyttige i farmaceu- I

I tiske præparater til dette brug. I

I Mere detaljeret er forbindelserne ifølge opfin- I

I delsen virksomme mod f.eks. Huntington's chorea, Pick's I

I sygdom samt forsinket ataksi eller bevægelsesforstyr- I

I 15 reiser samt ved senil demens af Alzheimer type. I

I Når forbindelserne ifølge opfindelsen benyttes i I

I farmaceutiske præparater mod disse sygdomme, kan de I

I indgives oralt eller parenteralt. De indgives normal I

I parenteralt som injektioner, såsom intravenøse, subcu- I

I 20 tane og intramuskulære injektioner, som stikpiller el- I

I ler som sublinguale tabletter. Dosis kan variere i høj I

I grad, afhængigt af symptomer, alder, køn, vægt og pati- I

I enternes følsomhed, af indgivelsesmåden, af tidspunkt I

I og intervaller for indgivelsen, af egenskaber, art og I

I dosisafgivelseshastighed for de farmaceutiske præpara- I

I 25 I

ter, arten af de effektive ingredienser, etc., så der I

I er ingen specielle begrænsninger på dosis. Normalt ind- I

I giver man forbindelserne i en dosis på ca. 0,1-300 mg, I

I foretrukket 1-100 mg pr. dag pr. voksen person, normalt I

I i 1-4 underdoser. I

I 30 Man fremstiller farmaceutiske præparater på do-, I

I sisform, f.eks. som injektioner, stikpiller, sublingua- I

I le tabletter, almindelige tabletter, kapsler, ved frem- I

I gangsmåde ifølge kendt teknik. I

37 DK 175246 B1 Når man fremstiller injektionsvæsker, blander man den aktive ingrediens, hvis det er nødvendigt, med et pH-ændrende middel, en puffer, et suspenderende middel, et solubiliserende middel, et stabiliserende mid-5 del, et tonikum, et præserverende middel, etc., hvorefter man fremstiller en intravenøs subcutan eller intra-muskulær injektionsvæske ved kandt teknik. Det er i dette tilfælde muligt at frysetørre sådanne præparater ved kendt teknik.

Eksempler på suspenderende midler er methylcel-lulose, polysorbat 80, hydroxyethylcellulose, acacia, pulveriseret tragant, natriumcarboxymethylcellulose og polyoxyethylensorbitanmonolaurat.

Eksempler på solubiliserende midler er polyoxy- ethylen, hydrogeneret castorolie, polysorbat 80, niko- 15 tinamid, polyoxyethylensorbitanmonolaurat, macrogol og en ethylester af en fed syre fra castorolie.

Eksempler på stabilisatorer er natriumsulfit, natriummetasulfit og ether, eksempler på præserverende midler er methyl p-hydroxybenzoat, ethyl p-hydroxyben- 20 zoat, sorbinsyre, phenol, cresol og chlorcresol.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet mere detaljeret ved hjælp af følgende eksempler. I eksemplerne vil de angivne NMR værdier være målt for forbindelserne på fri form.

25

Eksempel 1 (forbindelse 7) 4- [ N- (o-aminobenzyl) ethyl ]-l-benzylplperldin ^j;Ha«HCHaca3 N-CHa o ^liH«

Han holdt 30 g 2-nitrobenzaldehyd, 21,4 g l-benzyl-4-aminoethylpiperidin og 100 ml methanol under I DK 175246 B1 I 38

I omrøring under nitrogen ved stuetemperatur i 3 timer. I

I Den dannede reakt ions blanding blev afkølet med is og I

I man satte dråbevis hertil en opløsning af 16 g natrium- I

I borhydrid i 30 ml MeOH. Man lod reaktionen foregå ved I

I 5 stuetemperatur i yderligere 1 time, hvorefter man ud- I

I hældte i vand, ekstraherede med methylenchlorid, ek- I

I straherede 3 gange med 150 ml 10% saltsyre og vaskede I

I med methylenchlorid. Man satte natriumcarbonat til den I

I vandige fase til tilpasning af pH til 10, hvorefter man I

I ekstraherede med methylenchlorid, tørrede ekstrakten I

I over vandfri magnesiumsulfat og fradestillerede opløs- I

I ningsmidlet under vakuum til opnåelse af 28,4 g 1-ben- I

I zyl-4-[N-(o-nitrobenzyl)ethyl]piperidin. I

I Man opløste denne forbindelse i 100 ml methanol I

I og hydrogenerede under tilstedeværelse af 3 g 10% pal- I

I 15 ladium-carbon (vandfri) og et tryk på 4 kg/cm2 til I

I fremstilling af 25,6 g af titelforbindelsen. I

I Molekylformelϊ C22H29N3 I

I Ή—KSiR(CDClj) i ;1.0 ~2. H9H. o) - 2.64 I

I 20 (2H,tK 2.90(2H,·), 3.47<2H. s) v 6.65 I

I (2K.o)^7.02(2H.n)i 7.30(5H. s) I

I Eksempel 2 (forbindelse 13) I

I Isopropyl-3-Γ Γ4'-f11-benzvlpiperidin)propionylΊ aminol- I

I 25 2-pyrazincarboxylat, hydrochlorid I

I ^yCllSHCH»CH,-(_J*-CH,-^ I

I ^H-^COOCH ’ HC1 I

I /\ I

I 30 C“» CN» I

I Man satte 18 g 2,3-pyrazincarboxylsyreanhydrid I

I til 200 ml isopropylalkohol og holdt blandingen under I

39 DK 175246 B1 tilbagesvaiing i. 1 time, hvorefter man fradestillerede alkoholen. Det opnåede faste stof blev opløst i THF, og man satte hertil 30,6 g 4-(2-aminoethyl)benzylpiperidin og 21 g l-hydroxybenzotriazol. Blandingen blev holdt 5 under omrøring og afkøling og man satte 29,7 g DCC hertil og lod reaktionen foregå ved stuetemperatur natten over. NU filtrerede man reaktionsblandingen og fradestillerede THF, hvorefter man tilsatte methylenchlorid og vaskede blandingen med en vandig mættet kaliumcar-bonatopløsning og med en saltopløsning hvorefter man tørrede. Man fradestillede opløsningsmidlet og rensede remanensen på en silicagelkolonne. De opnåede krystaller blev omkrystalliseret fra ether-hexan til opnåelse af 8,81 g af hvide krystaller af den ønskede forbindelse. Kendt teknik tilvejebragte et hydrochlorid af for-15 bindeisen.

Elementæranalyse: C23H30N4O3,HC1,HH20

C' Η N

Beregnet (%): 60,58 7,07 12,29

Fundet (%) : 60,54 7,00 12,29 20

Eksempel 3 (forbindelse 14) N— [ 41 - (1 * - (p-hydroxybenzyl) piperldln) ethyl Ί-2-crulnoxa-llncarboxylsyreamid, hydrochlorid 25 jj

Man lod 2 g quinoxalincarboxylsyrechlorid rea-30 gere med 2,52 g 1-(p-methoxybenzyl)-4-piperidinethyl-amin under tilstedeværelse af 2 g triethylamin i THF ved stuetemperatur. Man fortsatte behandlingen af reaktionsblandingen ved kendt teknik og rensede ved søjle-

I DK 175246 B1 I

I 40 I

I chromatografi til opnåelse af 2,5 g N-[4'-(l'-(p-me- I

I thoxybenzyl)piperidin)ethyl]-2-quinoxalincarboxylsyre- I

I amid. I

I Denne forbindelse blev opløst i 1 g methylen- I

I 5 chlorid og bragt til reaktion med BBr3 til opnåelse af I

I demethylering. Produktet blev renset ved søjlechroma- I

I tografi til opnåelse af 0,3 g af et produkt, hvoraf man I

I fremstillede et hydrochlorid, udbyttet var 0,2 g af I

I cremefarvede krystaller. I

I 1 Molekylformel: C23H26N402'HC^· I

I Ή —Saft{CDCla) <s ; 1.08~1.92(9H. al) ^ 2. 84 I

I ~3.18(2H,æ)> 3.21-3.64(21UK 3.52 I

I is <2H.sK 6.60 (2H, d), 7.05 (2M) . 7.17 I

I (28. s), 7.64-8.14(4H.·), 9.53(18.·) I

I Eksempel 4 (forbindelse 15) I

I N-Γ 41 -(11-Benzylplperidyl) ethylΊ-2-qulnoxallncarboxyl- I

I 20 syreamld I

I p I

I ^j^S^CSacHiCHa-^S-CH,-^ I

I 25 ^ I

I Man satte 40 g 2-quinoxaloylchlorid til en bian- I

I ding af 4,6 g l-benzyl-4-aminoethylpiperidin, 50 ml I

I pyridin og 4-dimethylaminopyridin, idet man holdt bian- I

I dingen under omrøring ved stuetemperatur og lod reak- I

I tionen foregå i 3 timer. Derefter udhældte man reak- I

I tiosblandingen i vand, ekstraherede med methylenchlo- I

I rid og tørrede over vandfri magnesiumsulfat, og herfra I

I fradestillerede man opløsningsmidlet. I

41 DK 175246 B1

Man rensede remanensen ved silicagelchromatogra-fl (5% MeOH-GH2Cl2) og omkrystalliserede fra ethylace-tat til opnåelse af 3,0 g af titelforbindelsen.

Molekylformel: C23H26N402,HC1 5 'K-SamCDCl,) S ; 1. X6—2.20(9H.n), 2.76 ~3.'04(2Η.·Κ 3.49(2H. sK 3. 48—3.68 (2H, t), 7.13~7.40(511.n) s 7.70 —8.26 (4H.«), 9,64(1H. s) 10

Eksempel 5 (forbindelse 16) l-Benzvl-4- f N1 -phenvlamlnoethvl iplperldln HSCHeCH»—y^X-CHi—^3 15 u

Man opvarmede 47 g 4-(N-benzoylpiperidyl)acetat, 8 ml thionylchlorid og 20 ml benzen under tilbagesvaling 1 2 timer og fradestillerede derefter opløsnings- 20 midlerne under vakuum.

Remanensen blev opløst i 20 ml THF. og man satte denne opløsning dråbevis til en blanding af 1,86 g anilin, 10 g triethylamin og 30 ml THF, idet man afkølede blandingen med is og samtidig holdt blandingen under 25 omrøring, hvorefter man lod reaktionen foregå ved stuetemperatur i ca. 11 timer. Nu udhældte man reaktionsblandingen i vand og ekstraherede med methylenchlorid, vaskede ekstrakten med en mættet saltopløsning og tørrede over magnesiumsulfat. Man fradestillerede opløs- 30 ningsmidlet under vakuum og rensede remanensen ved si-licagelchromatografi (5% MeOH i CH2Cl2) til fremstilling af 0,9 g af 4-(N-benzoylpiperidyl)acetanilid.

I DK 175246 B1 Η H Man opløste 0,9 g 4-(N-benzoylpiperidyl)acet- I anilid i 10 ml THF og satte hertil en opløsning af 0,38 H g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml THF dråbevis under af- I køling og omrøring. Nu holdt man blandingen under op- 5 varmning til tilbagesvaling i yderligere 1 time og tll- I satte derefter vand. Det dannede bundfald blev frafil- treret, man ekstraherede filtratet med ethylacetat, I vaskede med en mættet saltopløsning og tørrede over

vandfri magnesiumsulfat. Man fradestillerede opløs- I

I 10 ningsmidlet under vakuum til fremstilling af 0,7 g I

I l-benzyl-4-(N'-phenylaminoethyl)piperidin. I

I Molekylformel: 02οΗ2βΝ2 I

I ‘K —SaR(CDCl,) S ; 1.0 ~2. 2(9H,m) Λ 2. 85 I

I (2H.mK 3.10(2H.t), 3.44(2H,sK 3.7 I

H 15 I

I QH, bs) .. 6.4 ~6. S (3H. o) ,7.'0~7.4 I

I (7H, n) I

I Eksempel 6 (forbindelse 17) I

I 20 N-[4/-(11-Benzylplperldyl)ethylTacetanllid I

I ° I

I CHiC.7CHjCHa-^~^S-CHj_^3 I

„ ό

I Man satte 0,4 g acetylchlorid dråbevis til en I

I blanding af 0,7 g i-benzyl-4-{N,-phenylaminoethyl)pl- I

I peridin, 2,0 g triethylamin og 20 ml THF, idet man un- I

I der omrøring afkølede blandingen med is. I

I 3Q Man lod reaktionen foregå ved stuetemperatur 13 I

I timer, hvorefter man tilsatte 20 ml vand og ekstrahere- I

I de med methylenchlorid. Man vaskede ekstrakten med en I

I mættet saltopløsning og tørrede over vandfri magnesium- I

I sulfat, hvorefter man fjernede opløsningsmidlet under I

43 DK 175246 B1 vakuum. Man rensede remanensen ved søjlechromatografi (5% MeOH i CH2C12) til opnåelse af titelforbindelsen.

Molekylformel: C23H28N20 H —XUR(COCla) i ; 1. 0 ~2. K12H, > , 2. 6 5 -3.0(2H.e) , 3. 39 (28. sK 3.67 <2H.tK 6.9 -7.5(108. o)

Eksempel 7 (forbindelse 18) N-(31,51 -Dlmethoxyphenyl) -N- [ 41 - (11 -benzylpiperidyl) -ethyl]-4-fluorkanelsyreamld, hydrochlorld 0 W Γ W W 3 HCi CHiO'^'NlCHa

Man satte 0,51 g p-fluorcinnamoylchlorid til en blanding af 1,0 g l-benzyl-4-[N’-(3',5‘-dimethoxyphe-nyl)aminoethyl]piperidin, 2,0 g triethylamin og 20 ml 20 THF under afkøling med is og omrøring. Man lod nu reaktionen foregå ved stuetemperatur i 2 timer og afsluttede ved udhældning af reaktionsblandingen i vand. Man ekstraherede med ethylacetat, vaskede med en mættet saltopløsning og tørrede over vandfri magnesiumsulfat 25 og fradestillerede sluttelig opløsningsmidlet under vakuum.

Man rensede remanensen ved silicagelsøjlechro-matografi (5% MeOH i CH2C12). Et hydrochlorid af produktet blev fremstillet ved kendt teknik til opnåelse af 0,9 g af titelforbindelsen.

30 Molekylformel: c3iH35N203F,HCl

I DK 175246 B1 : I

I 1 I

I 44 I

I ‘H-N“R(CDClj) S ; 1.1 — 2. l(9H,o) >2.7 I

I ~3.0 (2H, bi) s 3. 51 (2H,'s), 3.83 (8H, a>) > I

I 6.1 -6.4 UH, e) > 6.9 -7.8UOH,«) I

I 5 Eksempel 8 (forbindelse 19) I

I N— -Benzylplperldln) ethyl 1 -N-phenylnikotinamld, I

I dlhydrochlorld I

I o I

I io l3-HCH.CK.-0-CH.-/3 I

I W X W 2HC1 I

I Man opløste 0,70 g N-[4'-(l'-benzylpiperidin)- I

I ethyl)anilin og en katalytisk mængde af 4-(N,N-dime- I

I 15 thylaminojpyridin i 30 ml pyridin og holdt blandingen I

under omrøring og afkøling med is. Hertil satte man I

I 0,85 g isonikotinoylchlorld, hvorefter man fortsatte I

I omrøringen i 3½ time og fradestlllerede opløsningsmid- . I

I let under vakuum. Remanensen blev renset på en silica- I

I 20 gelsøjle, og man fremstillede et dihydrochlorid af det I

I rensede produkt ved kendt teknik til opnåelse af 0,75 g I

I af en bleggul amorf substans (73,0% udbytte). I

Molekylformel: C26H29N30,2HC1 I

I *H—HMRtCDCU) i ; 1.13-2.01 (9H.bK 2.81 I

I 25 <2H.bd) „ 3.44(2H.s)> 3.88 (2H. bt) >

I 6. 84—7. 26(12H.b) >8.31(2H.d) I

I Eksempel 9 (forbindelse 20) I

I 4- (l-Benzylpiperldin)propananilid, hvdrochlorid j I

I 30 I

I o I ^-ΗΗΟΟΗ,ΟΗ,-^Η-ςΗ,-^ > HC1 45 DK 175246 B1

Man opløste 0,5 g anilin og 1 g triethylamin i THF og satte hertil dråbevis under omrøring 1 g 4- <l-benzylpiperidin)propionylchlorid, hvorefter man lod reaktionen foregå ved stuetemperatur i 5 timer. Nu 5 bortdestillerede man opløsningsmidlet og satte methy-lenchlorid til remanensen. Denne opløsning blev vasket med vand og tørret over MgS04, hvorefter man igen fra-destillerede opløsningsmidlet og rensede remanensen under anvendelse af en silicagelkolonne til opnåelse af den ønskede forbindelse på olieagtig form. Man fremstillede et chlorid af denne forbindelse ved kendt teknik til opnåelse af 0,14 g hvide krystaller.

Smp. (eC): 197,5-198°C Elementæranalyse: C21H26N2C,HCl

C Η N

15 Beregnet (%): 70,28 7,58 7,81

Pundet (%) : 70,50 7,58 7,83

Eksempel 10 (forbindelse 21) N-f31 -(1 *-Benzylpyrrolidln)methvl1benzamid, hydrochlo-20 rid 0 ^^CNKCH, -Ql-CH.-Q > HC1 25

Man lod 0,74 g benzylchlorid reagere med 1 g 5- ^'-aminomethylJbenzylpyrrolidin under tilstedeværelse af 1,5 g triethylamin i THF ved stuetemperatur under omrøring. Man fortsatte behandlingen af reaktionen ved kendt teknik og rensede produktet ved søjlechromatogra- 30 fi til opnåelse af 0,32 g af den ønskede forbindelse.

Ved kendte teknik tilvejebragte man et hydrochlorid af forbindelsen.

Molekylformel: C19H22N20,HC1

I DK 175246 B1 I

I 46 I

I 'R-KllR(CpCh) i ; I

I 1. Ag—3.08 (7H. a) 3.44(2H,d), 3.62(2 I

I B. d) s 7.04~7.88 (10H, n) · I

I 5 Eksempel 11 (forbindelse 22) I

I 4-Γ4'-(N-benzyl)piperidyl1-3-hydroxy-p-methoxybutyro- I

I phenon I

I 0 OH I

I ίο ^CH.CHCH.-Qb-CH.hQ

I Under nitrogen satte man 2 ml diisopropylamin I

I til 7 ml THF og dertil satte man ved 0eC 7,6 ml af en I

15 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan. Blandingen I

I blev holdt under omrøring i 10 minutter og derefter af- I

I kølet til -78eC, og man tilsatte en opløsning af 1,65 g I

I methoxyacetophenon i 10 ral THF og holdt blandingen un- I

I der omrøring i yderligere 20 minutter. NU tilsatte man I

I 20 en opløsning af 2,4 g i-benzyl-4-piperidincarboaldehyd I

I i 10 ml THF og holdt blandingen under omrøring i 10 mi- I

I nutter, hvorefter man satte en vandig 1% ammoniumchlo- I

I ridopløsning til reaktionsblandingen og ekstraherede I

I med methylenchlorid. Ekstrakten blev vasket med en mæt- I

I tet saltopløsning og tørret over vandfri magnesiumsul- I

I fat, man fradestillerede opløsningsmidlet under vakuum I

I og rensede remanensen ved silicagelsøjlechromatografi I

I (5% MeOH-C^C^) opnåelse af 2,0 g af titelforbin- I

I delsen. I

I Molekylformel: C23H29NO3 I

30 . . I

I >B-HBR(CDC1,) s ; 1.0 ~2. 2 OH. o) ·. 2.6 - I ~J. 4(5H, a) , 3. 43 (2H. sK 3.8K3H, s).

47 DK 175246 B1 4.1 (IH) > 6.83(2H,dK 7.17(5H,sK 7.82 (2H, d)

Eksempel 12 (forbindelse 23) 5 4-Γ 4 * -N-benzyl)piperIdyl1-p-methoxybutyrophenon, hydro- chlorld 0 C H 3 C H, C H a-C\ N-C H a-/Λ kU W W i HC1 CHaO'^^

Man holdt 0,54 g 4-[4'-(N-benzyl)piperidyl)-3-hydroxy-p-methoxybutyrophenon, 0,1 g p-toluensulfon-syre og 30 ml toluen under opvarmning og tilbagesvaling.

15 i 5 timer under anvendelsen af en Dean-Start tilbagesvaler med kondensator. Efter fuldendt reaktion udhældte man blandingen i en vandig kaliumcarbonatopløsning, ekstraherede med methylenchlorid og tørrede over vandfri magnesiumsulfat. Man fjernede opløsningsmidlet un-20 der vakuum og rensede remanensen ved søjlechromatografi (5% MeOH-O^C^) til fremstilling af 0,45 g 1-benzyl- j 4-[4-(p-methoxyphenyl)-4-oxobutyl]piperidin. Denne forbindelse blev opløst i 20 ml MeOH og man tilsatte 40 mg 10% palladium-carbon (vandfri) til opnåelse af hydroge-25 nering ved stuetemperatur under atmosfæretryk i 1½ time. Man frafiltrerede uopløselige andele og fjernede opløsningsmidlet ved destillation under vakuum. Kendt teknik tilvejebragte et hydrochlorid af produktet. Man omkrystalliserede hydrochloridet fra MeOH-IPA til opnåelse af 0,2 g af titelforbindelsen.

30 Molekylformel: ^22H29N02'HC~*· ‘H —aaR(CDCla) S ; 1. 4 ~2.3 (1 IH. »K 2. 4 ~2. 7(2H.o) , 2.95(2H.tK 3.55(2«, s).

I DK 175246 B1 I

I 48 I

I 3. 87 (3H, s)> 6.93 (2H. dK 7.1 ~7.5(5B, I

I «Κ 7.94(2K, d) I

I Eksempel 13 (forbindelse 24) I

I 5 n-Γ 4 * -(1 *-BenzylplperidIn)ethyl1-3-furancarboxylamid, I

I hydrochlorld I

I o I

I > HC1 I

o. I

I o I

I Man satte 1,64 g 4-{2-aminoethyl)-l-benzylpipe- I

I rldin og 2,67 g kaliumcarbonat til en blanding, der om- I

I fattede 40 ml chloroform og 40 ml vand, og holdt denne I

I blanding linder omrøring 1 1 time under isafkøling. Man I

I 15 fraskilte den organiske fase, vaskede den med en mættet

I saltopløsning og tørrede over magnesiumsulfat. Man fra- . I

I destillerede opløsningsmidlet under vakuum og rensede I

I remanensen på en silicagelkolonne. Man fremstillede et I

I hydrochlorld af produktet ved kendt teknik til opnåelse I

I 20 af 1,60 g af titelforbindelsen som en bleggul amorf I

I substans (61,1% udbytte). I

I Molekylformel: C19H24N202'HC^· I

I Ή —SMR(C0Cla) ί ; 1. 47 ~2.10 (9H, mk 2.81 I

I 25 (2H.bd) , 3.25~3.i7UH.«K 5.20(18, I

I hs) , 6. 51(lH.dd) , 7.15-7.19(68.aK I

I 7.82 (IH. dd) I

49 DK 175246 B1

Eksempel 14 (forbindelse 25) N-Γ 41-Benzylpiperldin) ethyl!benz amid 0 II r\ (J ^ ΧΪ

Man satte 1,47 g N-(1-adamantanmethyl)-4-(2-aminoethyl)piperidin og 0,73 g kaliumcarbonat til en 10 blanding, der omfattede 15 ml chloroform og 15 ml vand. Blandingen blev holdt under kraftig omrøring og isafkøling, man tilsatte 0,90 g benzoylchlorid og fortsatte omrøringen ved stuetemperatur natten over. Man fraskilte den organiske fase, vaskede med vand og en mættet 15 saltopløsning og tørrede over magnesiumsulfat, hvorefter man bortdestillerede opløsningsmidlet under vakuum og rensede remanensen på en silicagelkolonne. Man omkrystalliserede det rensede produkt fra benzen/n-hexan til fremstilling af 1,47 g af titelforbindelsen som 20 bleggule pladeagtige krystaller (72,6% udbytte).

Molekylformel: ^25^5^2° H —SMR(CDClj) i ; 1. 29-2. 28 (27Η.«) - 2. 72 (2H. bs) , 3.43<2K,qK 6.01(lH.bs) , 7.31-7.43(3«.o). 7.67(IH. dd)

I DK 175246 B1 I

i 50 I

I Eksempel 15 (forbindelse 26) I

I N.methvl-N-Γ 4'-(11-benzylplperIdln)ethyl1benzamld, I

I hydrochloric! I

I 5 o I

I O i.. TJ . κι I

I 10 Man suspenderede 0,18 g natriumhydrid i 2 ml te- I

I trahydrofuran (THF). Suspensionen blev holdt under om- I

I røring og isafkøling, og man tilsatte dråbevis en I

I opløsning af 1,45 g N-[4'-(l'-benzylpiperidin)ethyl]- I

benzamld opløst i 5 ml THF. Man holdt blandingen under I

I 15 omrøring ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter man I

I igen afkølede med is, tilsatte 0,36 ml methyliodid og I

I fortsatte omrøringen ved stuetemperatur natten over. I

I Man udhældte reaktionsblandingen i isvand, ekstraherede I

I med chloroform under udsaltning, vaskede med en mættet I

I 20 saltopløsning og tørrede over magnesiumsulfat. Man fra- I

I destillerede opløsningsmidlet under vakuum og rensede I

I remanensen ved sillcagelchromatografl. Man fremstillede I

I således 0,60 g af et gult olieagtigt stof (47,0% I

I udbytte). I

I 25 Det ikke methylerede udgangsmateriale (0,22 g) I

blev genudvundet (genudvinding 15,2%). I

I Man fremstillede et hydrochlorid af det opnåede I

I olieagtige stof ved kendt teknik til opnåelse af 0,52 g I

I af titelforbindelsen som en gul amorf substans (37,6% I

I 30 udbytte). I

Molekyl formel: C26H3qN20,HC1 I

51 DK 175246 B1 lH — NMR(CDCla) $ ; 0.92 —3.60 (63H, oi) N 7.29 (5H, s) 5

Eksempel 16 (forbindelse 27) N-Γ 41-(11-cyclohexylmethylpiperIdyl) ethyl1-N-methyl-benzamid, hvdrochlorld 10 0 σ i..· . .c.

15 Han holdt en blanding af 0,6 g N-methyl-N-(4'- piperidylethyl)benzamid, 1,2 g cyclohexylbromid, 2,0 g natriumbicarbonat og 30 ml methylethylketon tander opvarmning og tilbagesvaling i 7 timer. Efter fuldstændig reaktion satte man vand til reaktionsblandingen, hvor-20 efter man ekstraherede med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med en mættet saltopløsning og tørret over vandfri magnesiumsulfat, hvorefter man fjernede opløsningsmidlet under vakuum og rensede remanensen ved silica-gelchromatografi (5% MeOH-O^C^) til fremstilling af 25 0,3 g af titelforbindelsen Molekylformel: ¢22^4^0,1101 ‘H-m(CDCl,) 5 ;0.i ~l.l(20H.iK 1.1· — 1. 5UH,o) , 1.8 ~2.6(5H,a) J,( 30 (58. s)

Eksempel 17

Forbindelserne blev fremstillet som i ovenstående eksempler og vises i tabel 4 (forb. 40, 42-50), tabel 5 (forb. 57), tabel 6 (forb. 72-85), tabel 7 (forb. 86-114) 35 og tabel 8 (forb. 115-165, 167-175 og 177).

I DK 175246 B1 I

i 52 I

I I

I > Q O «— »

I ·—» H

X a Ja n vo - os

w a 33 H

_ η ό η es m •0)*· ^·*-.-'·'-' u · a . m od o £ η η η o β ro * æn _ _ _

I · *«·*: .5 rir: „S55 I

I * « ®. " " n £ o — *r.’«vD I

5 - u> jj n «-j *^·

I 2 3 V « · 4J B

I OS ' O CD O O a r« * * H

I co - — — v r-c cd o o oi s S3 ££522 I

*»· r Ό a Ua··· “ oses X r-i^··-« I co η ’t * ^ a r* ra o o — · — — os * · · ·

I -n a · a u - o β »s tf Is ή r> rrr I

C n ri ·> ο . - U es o U O _ o o —- n 2 os a s: · · s os I ·* -in O o- η b H 10 “ osr^· ~ m

to· '«vDZoscorsn *—-o <? 2 £ S ^IS I

I ·ηβ S · —i o a υ · · *-* eo z -os z I

I i v * vo n ir> cs η η Η E os <n I

S3«h a x «-» cs r«· r* r·· ».os g . g n r h n^N

I jc» - $ * v £ o a r· S ‘ Ό * 5, -ΓίΝνοωνο i *o r-t —. os σ» ·» ro os ·* a a os c* u ^ ^ »o υ ^ ^ ‘o.-t ' os r-~ ·m n io CO· nv « β —i— af ét 4» u —. — Γ" «— ·4α Ηβ " ·» . Tin a nr» mo -i · * * *>

I «ε u <aa · «η o -c o - - r< ^ o ~ .· · WW,X I

χλ ο n η ία β —* <8 rs u · a · y · sa · · ·*·η o I U-'-’ u<,ww5<JC4JaQMHBQNtsoE^.e cs

I grsr^fs'W'' h -So o “322,2 Lfl β 2 I

ZHSl· · .b ?-S ? a · · a · · · · σιω> I * gE-^ua » 7i 1 ^ J "c

I _H [a I “ I 1¾ ££ I

1-4- I

I H I

« = J3 co a u

H

· SB

U

I S ύέ Ιέ - U I

“ ^ cj CU

i t ? 9 p 9 I

I £ r*s Ϊ ± S V I

i ? 9 9 φ p I

I 3 t-» rc sc 1 ” I a ^ = s

I s *-Q Β Β Β ί I

I p _s bJ I

I 3 i 6 6 ό ό I 1 I h o eo ri i/> I £ ^ S ^ ^ 53 DK 175246 B1 * % * % ^ 33 Ό B S » ^ —> w .» S 33 B a 0*0 N Η Λ Min s 33 · » — ^ T 2 -I M m 33

Nin fl LT) O — — c3 CN

o O ^ » OOM TT TT if —1 4J · · S ·· ΟΜΛ tf ^ Γ- r-l o n w n m ve min ·· · n c w , a ... m oo M* · ' O O - * Η Η Η r~ S i? ·* *** z: Ζΐ Η H ri ' - ·> S S** *0fi —« * 2 Λ τί co Μ - Ό8 ·ο «·%.

a * “® ·η * * - οι 4j«. s** s Μ r, u cdm<-i s s as'· a* Mr—Λ (Ν'—Ό r-l Β (Ν^η MID r-l Μ S3 *ΟΗ '“'WO — Ο Ό U MS·*· wrr. Ο '— Μ a m » ό inrH»s ·* r*· r** id cd s *t w a c o b · m · s μ o ο» in «V. m <n V a ·ΜΚΜ · p* Μ *» (η · · Μ Μ a Ν w IN Ο Μ Ρ >— ο 2 CN t> Ο Μ* •η « r»'-'M οι ρ. ν η a mem c" m r- EB *"0·ΜΖ ‘in 10 Z · Μ Ρ» Μ M * O S * ej o ~ * io io -— * · ·» o a: o · · - «μ h r. .

^CrH Em«M E li æ N V O iDlDlD 6* N S ^ i g *r~s * SMMiøkOiD r·» se -o "S * ri •.Β·*Ηίυ .. H · Ol ·* S *· W Όσ»—«*Μ*ΟΓ*—«—-μ£> «ΟΙ . rHiOf^a •ft · 'Τ' ^ OJr^y r." B HJ U -gc r^r-- *— r, ^ r^ O r^^—Mr» qq. mm xj a mo Λ Ό m ·* k## m·» E *ιο "Ό ->Έ rj ·“<_**· — H ri - ~ · WWW η (N * «. rft M O * mm y · s s · y · x x · o u · s · o « m s

w Q CN r-l ΙΛ S QMMMSr^e ·Μ Q Μ H E Q Μ · M

o c? ~ ft oi^'—ftoc jj s u £ w ft o <? m — •r^ T^· m m m o — o in tf o o a uowoo -0 - n o 4-> SOmmim K h g in w w r jjm β o iO <w Λ w-i *· m CO £··· £··· . Μι cj-s^ E · · £·«-.· cn Z <-i m · z *-i m r- · .eu "om z >-i . S h s o •ft · h i η ά 3 ft C I h i

ft S Q JO O g ri OJ 3 S o S

jO *”« B Ή Em® O Lu 1-t E r-l “ ’ .» I" ........ ~ > — — I '" <r o> J3

Q

J3 Π G

=E se se

CM CM

ø ^ ΐ p 9 p - 9 J · ? ? ? ζϊ s 1 p 0 0 -I 0

3 » · · V^J SB

Γ * * X (·> m o lj u i ess u oj se se 2 .·· ae •n —^ Ϊ ___2 5 ?

_£ S “* =elé ^*S

<6 0 c5 cS § ft 2 *- » β» e . c ^ ^ ^

I DK 175246 B1 I

I 54 I

I j·m o » I

I * x § s °. ® i

ΐ X rj r λ η I

^ S » <? E f æra-' -* ” * o hk* · κ h ^ ^ jj · CM · ri CM · _g * _ o cn — r-> —» —· r> ** c * o Ό *æ<? ® * -m * * »*ø

I s S ta 1 *in b'V I

δίΓ3 _ ø * ø m n- I m * t - ^ » f*) ^sUI h Η λ * I ft W O -U Wgw.

I ±i * . ’ ^ ®h cn ~ o æ o - ta ό I

I JS ' ji rJ -I Ord * 0 * ΜΗ-*

” Ίί λ. J ri c · CM · * -(NØS

I m 2 SI y ge H-|J« N«mH I

I ·* * · °i ™ .2 . * 3 & * SS*-1

I J ; ? > £ Is 6^3 I

I !| i i- 1 1¾ --*1** I

I ». »s«· s -Si ?s"l“ JAA^A I

I 2έ £* 8«-i- SS--S5 I

I Ι^ΙΛ U .S" ~ U e> E - S u ~ E ~ ~ wSfM.K “ ø -f*i * — m -øh ri i? » C «osm S S W S Ί m I H. X ^ S 2 · cm · h 2 · cm . · ØH*tS ZO—irt®·.

I Ih. ·. « i I

I a .· § ____ j

I Λ H I

_, U

H J5

Is® -s »- co

Ih H

I - u u I

I ϋ I

Q „ ? ?

I *H 0J «J v I

Μ m cl wr

I i S I r -I Γ Ί * I

I I λ s ^ · Srs I

I I T I 5 . |ξ I

I v x «4 ae -«i u % I = 3 2 £ ^ g y I JJ v to Y Y YY u

I ( > « es z z I

I \ / \^r \_jr

I o I

I ·,! n pj I i i— U r— C 1 i g ~ »-- i 55 DK 175246 B1 ---- t------- ------ · - - «0 h * * VD 5 —t O ”« · “e es *«» σ> -HO * * • rH · k · VD S 9 r*o» ts —» n * es ui —. •iø-' <* CO *" ** • **eo »«g * b ^ s »o o ~ vo a - -~ * * ^ -o c* a 68* •«tb E B ·£ * B B · v - - — cs^cs * π E n* - r* bb«0 es*-* b ** * s 9 * μ s· * * r* r> cs *r B * ι/n rs* É— —»as ^ · i*. — o ή —. — n o h *i n · cs · —* em o ®

Ov kø » *£e> o^o * cs o* (S · · CS S VØ · CD 93· ·Β XI« N n vø o r> * en*· η r*· enes te· P (? · *· · ~ ί «tj w ί i .** τ η ΟΦΟ orne ts ta er vors vo « ti r*en ^r* r* * o η η ιλ v 0 C ··» · » b · E c ·· ·· .¥ tø oin^ -i -»t n rs es · — cs r* isn cø «o to ** —r* Ό •H w tete«· te «. Φ te —| te tete » te

6 S —te 9 -te S CS -te t n * B -te --te '—' -X

0)« 6EH Em· Β·-χΉ EB 6*> øt pf tete— te — Jte. »M β *" tete tete I Φ te S 5 N ~ s rs ·* B *9v ·> X 3 te g g

Øt 10 Øt M m -O ØV -V - -O ØV *30 «OCTlCN «O OV N

W -«»->- -te·— < -te -te — -— ΙΛ · -te. — — --te —te — — —te •H · nvø en CO mvo m d* mvo E —'O mco vo tn nvø O tn COQ. —( o <H —tO. * Η H te CO Η Μ Γ* » ri ri «I *

>teE fj··* U · <· so U · X ^ * U · · S U · · S

U-in δ rs η — δ cs — rs p cs cs · — S cs m cs δ <s m rs ^ w u £ £ b ϋ i E — · U £ — r*· Ό ϋί i- Ui i te.

*J — o o * — cs · o - 6 n r · w«f o ia te-vDoes S CS O O X β øv B S 0! H 10 N S X O tn o s øv o o ID Β··ιη S«fS* χ···«ΗΒ··· £··· ** z —i n te— z o —rr z—imr-— a -ι n øv 2 O m cd

η I l.l I I

P B B S3 3 B

3 *H H —t —4—1 to----;- Q) s I— u C u u u * s ae ae cc * W * ·% 9% Q 9 9 9 9

•S «* ot OS 95 tC

I S S V V V

I φ o ς> ς> ς>

3 £ ^ S S S

-¾ ^ ^ ^ £ • * 9B ot 35 Mrf U 3 IJ u rj n 4 =·=_y *_a a se y se = S æ m S SS S3 SS S3 V— )_/ V_( \_/ \_/ «= vc sc IC scb ass IC ae v \j? \_v \ p

v Jj 2 tel-l CO —- BO

, C ·** i>* r—1 r*· r·- I DK 175246 B1

I 56 I

i s* s i

« · λ ^ S I

ίτβ^^η "a; _*· S G ί! “3 I

n >n n > Η·Β ο·ν (Vf^ I

. te * · s λ H X · m -r

η η o n tf η E w π » o »O I

— » m — i n o .1 ·. -co - - vr -so -om c · _ i

· mN —in * - r- m O CD HOTI

O B"B e · B B'-'O B · · rx -< m r-vM I

jj - ιλ - - r— - - c*4 -ri h * - v m S··· I

Φ s ? S s c> E x m * S i m 2·· rxrxcx

ΓΧ Φ r« ΓΧ Ο Η ΓΧ · r» «Ν O - B θ' O' r-ti-4o< I

»-rQ«r«*H'-'-'r»Ewmr.-- I

ΧΟ'ΓΧ'Ο’ΌΟΡ*©'®'*»®

£ oinr- o μλ o v s o m ·οη r!_ri___ I

a ·· ·· o n · l * ^ U tn co O mm*® S m-r* m - ® m·— m » S! - v —< x in in s ό ίμ>

-S « £>.— <> e — 7 £ r- m (? ^ Ϊ s ω o cx s · · r-s · ·· I

H EO· O B Bl OQD O ri (b O r IX · & · tf ΙΟ N IDIOiD I

Ό.·χ r- - ^ r-'fx Co-· in-1* — r- rx O O I

o · as · · · a · . ~ to · i, - r- <* · — m x u c ν ex r- — ix η a rx E r n ti 3 eo —i O λ 2 2 _

H Jt β w ex - τγ ς |A »X ^ · h Mfi UIO ΜΛ- I

CIS -o - - · X - » — <D - t- IX · 3 O Ν IAN · Μ ΠΟΛ

-H· m — s A ιλ ·— r- r- cn i u > · iss u · · · I

§B B · B -x B · B E — r- S * 0 «· fx-ivvxrr*v ιλχχ o - m - -r »m - - rx · - S <». s & ex idis hm νονό©

* rx >-s s^*-sz -Er- - - x m Q - B»-»x λ u <? U

lo OOl ΜΛ 1Λ «O Cl ‘H •OCJ',·— *0 O' ±> *0 » B ' /N · V

-X .--—T r- -r » λ w λ -1 — w p-ι g r» *·* rx -r ^ E >3U I- r- r- Γ-* OJ r~nj £ id o m\o E O r>vo «? - mm Q h mo> sex O' *· φ φ *4 ~ φ φφ Η - —i rx - m h -x - h -x ri rx s -i O w Μ H -in - - H · —— . —

r- M Q. U · X · · U *3 · U«mHC>*0· U Οι '—O · ri ~X O I

*£ (>\S QlXIXI-n QCXIXO Q ΓΧ · — Β«Ν*>Ρ-~ρθΓΧΓΧΕ—β r-β , £X

O U-Λ ui - i Ό Uc2-'? U ί η N y^-r-gu.rx-C^c x-> UC S I

O — —V ID O - — Jo Π) O — CO S -OIXB 'Ί'! ·βθϋ< 8 »o g o

U «over; = «οφο L . &ti " · I

I £ Sn,nr--r|nmco Z O b <? z Π m r-- E -x E « ^ *S I

I w s s s & β»η6αοϊΓ··χο3 .5½ m ir I

^ r| -X -X ri ri B VI ( fflU-ΐΛθ OL-

-Χ ——— - I I I

o I

n es r-

I i I

n y a tt-r r I

π _ b. s — ~ S g · ·· « «I ^ I i 9 p ? h ? ? i

I i φ λ o v ¢- <? Q I

I i éxv. V B i c B · B I

I i |V 5 B-l 4-B i B «

I «λ I § M “ “““w ' ' I

I .J b o o -Q o- o I

I ^ \j O \J O sj i * * ' i 2

^e»g — s* I

57 DK 175246 B1 % « 90 — ‘ * * * CM « — — — —.

«-» jo B η q n Q) ^ Π * % % O O 90 90 CO S Ό 90 00

•CM ΠΜ · CM* CM CM

rn > -'P- w X — «—·

Λ f Is ^ Η O CM CO CO

* Q O«*· Λ *** Ί TT

O U) « · · » i « * — nr; E m o m m V NB r · · * ‘090 ‘CO » «-* » ‘ ‘93 -— ·? CN — — B —

S TiM· 'S*·'" B ‘ E ‘ H

X -U «-* J& C* <H ‘ — ‘ 93 - -Z ‘«n ‘ r-ι ag s TT oob CO 90 H 3S ‘ · CM* Μ H CM‘ ±j * n · cm — cp ·-( *· a η η a

« J .'Τ 9 r « £ 9 o cm u O u OIOH

w *2 in.p o S I H i · · s · H U

Jg CM CM ΙΌΟ IN m w «* Γ?Ι>“» Π — a Q> c »h ·in · ·· i is ή ^ ^ i) i «gi * ® —i · — cm —-r~ o r* · O r- ίο o > ο

W O Q p** rj * fj· Π · < N · (s M

•H* ‘ “ ‘-< ‘ Z ΓΊ £ z CM ID z CM t3 Z

sK r? - 95 — · — σ» θ»σ» σι to o

g« E — cm B C" S cm ».cm « - CM ».S

‘ B * ‘X —O X X '»vox ie -x*·» -χ*χιη·*Β «^ ** B S r* ~.B r- £ «(M ir *o cn — ru cm <o * » cm »o » * cn <o » » cm » —cm ·--^ o — x -s u —XX u — x — u ·£ · ηττ—Ό næ Λ cm men v men cm mm b »S· cm Tf W-A O -CD ~ rH ~ ‘ - ,H — — _(»-.» ^ ΰ · ®· ‘ O · 50 · * y Η X · OHO · U CM X .

^ S R 9 · — Q CM CM Γ* — E 2 »CM B 2 · · S 2 »CM s

^ U £? m ® H L) N ^ C U CM « G U CM - G

~~~ * •-'O ou>‘0 ‘-'c’o o ^ & e o £ σι o

Kcn»x gOlf ΙΟΪΉ tf H W <W CC H CO Ή a H CO *U

A · ^* ΙΛ £ ·. · ·* H £ · » S·· £·· s O β w « Z Η Π · Z H ro · z H ro · I t ·Η I ^ I Η i h r» _? 500900X0X0

^ “· ^ E Ή E rH E ή B

O----—--- 8 · h- U x ΰ ΰ ΰ sc cm ae . £ £ Λ #\ Φ* tf* .

Ο Ρ ο · ο ο

Μ ιι se ι I I

CD se ο * · μ Ε V i s s s w as ^ \ ι i i s V v o Φ c? S U " · · u ·· qe x s

3 ^ ^ s M 3 w O

Γ ?t es 3 se n « « h u x r=— u ae s x 4J SS SBU U β U O i w “w p. _£θ jrO _^-0

O Q Q O

as b-

M

O

é ^ ta r»· ce e» ea C *o «o ce bo o

I DK 175246 B1 I

I .58 I

I

fl - « O 8

* m % i % o I

B X O X S X'-t'V I

CN CN » CN CN m ·

^ ^ —. —* ^ » «·* ·> r» η I

— o xr η *o n o — os ^ «> ·* ^ » · a · ni »h &

Sr?r> · s x η · n *— tn 3 ί i n n m f»n é*o b · ^ o r* ιλ φ m r» o * vo (m

»O 91 · — H m I

_* rxvø h n m Min cn * · I

R fl · · P* ^ £Q

H £ % * JQ % i « % (q jj

Z * ++* fO ^ Q\ «I «, I

n Beg a « * β ^ æ ε o . κ -*

4J “ * · N -.λ » ·« U * ‘ » CN CN Π I

B · S« —^ 4J 0Ϊ S o s s s s c? — “

T3*4 Os CN (S A A CTl B ‘ * rs CN SO CO Os s I

§w ° CD»* '— - a CN «—·—**»» CD O N I

CN CN · a a CN ^ η ΙΛ O rT CD CN CN . . — J* 05 · «Π CN CN ID O · CN ^ CN CD CN O CM V 7

CO CN · CN — CN CN —' MD 2 ro . CN cr 7 I

>h · c? rn 2 »e æ 2 i in cm o -c <? p- z -½. I

E B H O — CD øs CN o P- · cn U1 o λ o m

U 0 · » γϊ β · · r» · » r·» X *··*ιη β·? I

Ή <h ^ æ ·ηιθ s ·-((*> m m — s ·. m cn I

to ·* b cn - a æ -» * cn ~e E π — æ cn

JC «»» NeO»*‘CN<0»*'»«U «‘»‘CMOOI*· I

to, . a u .-**»<-*.-* υ —.-..-,¾ — a — a o — —»co I

*h — r>A rr πιο η Ό ηα n fl ·. enes a m nit a H B E1 — iH O * * ·» H % i—1 .«-» ·. r-t H ·> «

I ιλ UXT.y*aa*ysssBy^2c?S‘y.a~ I

U. Q n . b q cn n cn E Q n cm 7 u Q . cn · E δ cm cm e

U — cr> U O U n - cd C u c* — - I

"βί O *'ΟΟΟΙΟ·'Ίθη7»4 «ί7?0 -tfOia

_ gHH tC BHiniDlM E H 7 in IH a ^ ·<3· O I

*7 X·· X·*· £····£··· s · · η I

£ 2ΉΠ · z«-ir>i£> · z η n id ·-< 2 Η n id . 2 ri n ^

I S I Ml Hl O I <—t 1 I

I l £ i j g j? e j i j I

I £ _ I

H

I r- I

I ιΗ I

0)

A I

o H h-

u I

I Λ * I Q * ^ I . 1 9 1 9 9? I i ? Φ ? s a i I s 9 ΐ o o ?

I 3 3 2-0 s 5 3 I

I 8 . i-o -*§ -le* -i<i ~f°

2- M 5 s I

^ es \ tt I

se cj

I

c ^ S S Ξ S I

59 DK 175246 B1 * N, o 1· ·2 <"· S —»

~ S B ‘ B

33 r% tr 1 1s »··

CN O » EC SO S

W . 1 S N V pH CM4J

oo cn p- cn ^ w — - - v s —' o om os

• · % % (O Q} · · CNJ

u n — s o1 5 5 <n — •u E cn · en c1 £ c? co

O · »« iH i VD O φ O

«« a cn m ·· ·· *· n oi 1 in cn vD cn tt s JS s ·"» ^ p«. · 1» S « k ton g gnu 1 1 » » S as Oi?« » · <-

0 NO · oi s H s ‘ ts e>B B B

jj1 ·— — Ntnmu o~m_ .»fci-t ·1 - pH

t8· in O pH ^•'-'S ^ 03 pH SSU SS o bh CO ·» u m m cn » o - o y id cn s σι n a Λ .· a ω « to o s cn s ' cn ^ — 2

OJ C CN r- 1s · · · CN CN · 1i SCO ·» pH CO CN

JO Ri (? O CN p— t> o CN —' r» O pH· o ·· O

05 - vo cn β e? cn c1 cn cn »cn r> cn cn cn •H J P-OZ · ‘U3 Z O T - z CN <? 2 C1 C5 2

EB B · 10 P- a CN o pH·— O N Π pH·» O

S i 1vøm E cn · cn η E ci - · m ·· cn joh s s --- r- s pH 1 s --jcn a h m s I» —θ'· η» — ar- «η~ - a cn — E n· — cn

•JO Ό (N ^ CN <Ofll< »N « 1<·ΐη N O · · CN KJ - - P— CN

ta — 4J o λ — · λ o p-.·ο u — x — u o u h · cnio jo mo ο q m1» Δ o cno n cn+> α - CO □. pH CN - ·% pH pH -- rH - - HJ ·- pH —' - — pH - - a — >1 E t> · s · y1-s· oss2UpHs · os so· II. ΙΛ Q CN CN B QN^fl E D Cl d N E Q -CN s P en CN rH £

— U c3 — M U ί β —' S O -- c? S U N « H O —1 —· — C

— CD CN O ·— O - Φ- o — CN O P- O ^ C CO o — Γ- O O O

c-1 ' · sovo«h soscncm sooo«H soen «μ«ρΗ·»ρη>μ hJ 2 · · S ·«1> · S··· S · · S · · · co 2 pH cn · z o — r- · z h es vo · 2 pH n · 2 pH cn

W I pH I pH’ I · pH I pH I pH

l~> a o B os os os o

Ch pH S pH E Η E pH E pH g b- ____ Γ- M . ,

U

Δ

O

t— ae — - 3 _ ·. 1 1 1 =é

1 P p Q Q P

M u ae ae ^ ee

0 i u> O u S

1 9 φ 9 $ '9 s JrO f-o -1Ό =-1-0 »l-o

(Ξ) “T= 1 A I

' 1 -S nu ς>

w s S

2 U %o i1» do e> o C c1 o et ct> c>

I DK 175246 B1 I

I 60 I

I ---Γ--:-:- I

I <» Q B —· I

B β « to I

a = — (N ri a I

<Λ CD (Μ B CM <0 — * I

* H «» » ·-< «g f « ΙΛ—> I

^ gj o x f»* m vom I

B 5} 2 2· ^ · H *ί X m I

t! ® ' 32 £ ^ m — cj is. I

Η © · Ό φ * O ^ % I

Η N 8 ^ · f*k * 0\ ^ CD % I

4* •s cn c* <-«·ε ίο ό»·* I

B S ® ·ο m * J5 · J5a I

a ^ οιw * · jq a f ρ» i

B h* β>^ο*~.νο * »o s ae I

B S> - J* o ^ B Γ* * H cm- S “ ; I

Β η J C2 · ® ®~ a ~«0 o η ηβϋ v r- U : I

^ η *r m σ> 4J ^ m - ΤΓ o o ·» a oo o a i I

8 5 * % ^ NS] U · r( ^ ·» N CM Q ΓΊΓ^ο! I

B W* Μ^βΟ.ΓϊδΜ-'/ο — CN ? M I

.2 O - rp rsi ·— oj η m n *· o 2 »uiz I

§™ β “ * z £ ® * -IT σι 2 — ο Ε ~r»E I

m ΐ*ιη f* ο vd r- — · · ο Ε · r* g . I

Η ν “ BcN'-’cm · · η fimio in ~r* cm >ocn I

B im *wifia nn a - b-s a a a I

A ® ~ n — a * ·* h <o N » oj rv k >g I

Β Ο ΌΟιίη · Μ «ο * . Μ ·ΟΟΙλ» N «Ηλ IN K5 rH -- CN I

Β ·Η· · h u U Λ "»· *) Ό 6 n»' D ^ U F« V 4J M I

to n Γ*η r> rntan πνο λ Ό η n j n m tn Λ I

I u jf Ra>* 2 u °· a s’ 7 ii°a*a‘ o%‘ 7 I

8?5§g B = s g 8?s-g g g?2 g I

jj ~τ s - o m r> o o o o i ο «ίιΐ' ο I

B « SN saw g CD «J ^ a rH r~ CM >« g -( VD CN >H K H ID W I

to g · N in g · · s · · · a · · 2«. I

4J z H w *“*· · Z Η Π · Z Η n lO · 2 Η O h> . Z H <*) > ' I

B u ' r} 1 hi —( i h i η I

B ,° _? o a os S 33 o a ο I

B ^ ^ EH E —i BH BH Β I

'—* I

B ““ ——— -~— -——- I

Bh I

Bu I

η I

B co I

H I

B s U H “ I

* * =* sp I

B C“ Λ Λ I

I - p p p o o

Β ^ n « '» . I

^ LJ S ji· S! 9B I

O T tJ u « □ I

I I 9 9 _ 9 9 '« I ‘ J-o ~i<5 ~h~ -lo- J-d

I * 2 w s at I

° q ^ 3 I

I i

H

u _ I

H C Ξ r* n -# I

m ^3 Ξ 2 2 S I

H ^ n.» ,—- _ _____ i 61 DK 175246 B1 * % 1 % 1 αϊ 1S m Ί£ Em * 1 1 1 % 1 — 1 % .

aa a — a <2 — m· ave

tN CD CM tt CMQ »S CM

V w «1» k w k 1 H ft m m r-ia m a aa o —- • v· 9 in v «1» m cm · o o · · —- · — ww m » 4-> n c5 m cm m cm n η c3 a { v σ» cm · m vo vo vo — | %· % t %\£ ·· · ^ Q j « Φ ^ ? CM n CM 1Λ 1 g E E E Ο Γ1 a j ft ft 1 ft ft 1 2vnf -a a .- a ~ æ«e« ~ — «- m ~ rj (Ί B Ή N E Ή cn Ό Bat B CD i m1 w 1 U " » ϋ ‘ » W » » Η H i ·§ · oaa oa a o -- s 1 a a a« · o r-t · m (v .in <s' > εν η N ο» B r> a ! ni e ' m — ·1 η w ·» n -- — » » j

Se iP»«N ^ cm fc. «? a m 1-to m n a ‘ml £ a vo · o vo O u η rt · ·β> Ο · (N ^ O ( .η vp m · t— m · — · 15?· m cn — E N : 3 · cm e a rs ^ ζ n m ω <? m a <1 o - a S E vb cd a ο m η λ s n V φ 1 · π » · M 1 · 1 1 1 Π 1 Π I W Φ 33 ^ VO X — ro ^ ^ SB Hn^a v g ~ E r- ~ E vo ·1 B E ·» B B eo ·1· in rr

to <0 k ft η IO · « N IO, · » » <0«ft> HI <Ot>piM

•h — a ~ — u x ~ ~ u — x — x — ~ x x a —. ~ · u η. · no» B 10 m ο» E Ό mo» Bh m o cm ο» mnnvo x & . . Η H ^ 1 1 ·> H w ‘w iH »W w ·. H · > ·» u. ,¾ U <-) X X · Or-IBB· υ·Η8« uaovm . u x x 1 ·

*" P CN CM E Q · CM CM B P · VO · pm·. B QmCMv-.E

— U n ^ — k» u m ^ m U cn — m U — cn r- ϋ u — — Ό C

— <? in ττ o — r> »3· r- o — £ r1 £ wr^i«? 0 wm ts »o _ goamiwgocom«H « o m o « Mi > <w κ m -j a w jj £·.. 2 · · ·· »··· s · · · a · · cm a anmæ^ammæ· z m m r- z >-t cm vd · a .π m — ·

m I ·—I I I I I .Μ I iH

§ h“ 8 -P 8 h" “ 8 J" 8 £. ---;____ I-1

<H

tt £i

CO

V— ΰ u tj 1 — —

s X x u !J

M MCMX ac ♦ Λ Λ ^ 9+ S p O P P p p k «η b 0 ? 5 5 5 5 1 p _ Φ p . p ; p .

a 1 X μ m SB η m «e

? 1 y S X U X X XV

h u yS D tz- U = LJ Jj π £

=8-0 —8-0 —1-Q —8-0 —iO

0 O O 5 8 8 s « k as u -j _ u 2 c 2 f· β ρ» o 2 ^ β Ξ ^

I DK 175246 B1 I

I 62 I

I

I ^ « I

— b -- I

a Dl rH a - b I

Η (Ί » * r-t N > B I

— —. s · w — a I

— o *0 cm r~ ^ Ό —» '-cm I

ir> ' — e ^ Ό Ό r> —

o · a cm o· « » ' co o I

w m cm vo æ η B a .o« O'-·· r? CM «Η ‘<ί η φ *. P rt

* —« O B -7 CO Γ" N I

H K S * ' ' A E t' Π · . I

£ ' P» /-V ' ' · · r-i —*

- z a *o B a b λ ω a I

n CM * r-i JCl - CM r-l CM r-l *

-u ' »a I

re o ό ·~ a a η η a ©---—a s cn η I

^ >-l » Ό Ό CM CM — rn CM · £ Q CM ·. *— CJ I

I <β m · » ^ >—(j) < ^ ιη » » ^ 55¾ g

I fi 5 <? S B CM σ> m CD CM i 3 5 N r-t. CM I

·% « ω v rs ο σι* Ο ώ in m o '-n ·» I

B n •vp'n·'— — m in · m I

'jj · N O O z CM ? —» 2 (V ΙΛ Π 2 O' Z I

E E m cm cn p-π n σι cd cm ή · ot V ο * · i cm *po' cm ' · · rn COOB cm ·¥η —- to cd a —* · s a j «. » gj

· © » Η o 'Btfin «'B r» ··> » B B m I

-¾ •0'«.'CM*0'—CM‘0'''fM«0.-*CNCMCM

5 — s——U—B 'in 0-.8^-0 -'-B—'-u I

’£ · ησ» E B not ~ cm ro <n E V m ^ cm

B Q. r-{ <W► * ·. ·» r-t 4J« 'H'’»» ' rlSSBin ' I

ε υ-ΐΒΒ·υιηχ)Γ' « υ-* s s · υ r-ι · · · I

ikin Q · cm in B am* 8 Q · m cm fi QiHcmiO E

UN—’— Vi U · K ' 5 U N -- M U — c? ? U I

— ίησί O -NN « O - C* O N O “ΟΛΟ O

ΪΗΟΗ <W B lp — S *M B -Η ΙΟ 0 »H B CM VD CM «-( £ « » · £ (^ I—I ' £ · · « 2«.· z Η n P· · 2 O CO 3 · z r-t m I" · Zt^CMvD · I r-l I · · m r-l I r-i i r-t

BO 3 r-ι ro — OB OB Q I

^ -liH £ Η H r-l s I

re ----------—

CO

aJ

I a I

I

i I

I Ή I

I re y y y u I

I ^ N N O* *5 I

**·>'« I

I 3 P1 Φ 9 O I

I * s s s =; I

I s o o o e,

I o ^ * s ? I

TL Hi ^: = C 3: I * -K>e fo I o o o o

i ^ ^ w n -r I

63 DK 175246 B1 % % 1 "e 0ΙΛ O?

O 1· - CM Øl » N

O 93 93· · X H » ♦ » ΙΛ Nh NN . —.

m—» <— «-» η Ό —» · O H 9) ·> »vD 10 • · · · N Λ A Η · «

O B —S n . B 10 B · — S

4J 1 ΌΝ £ n » » »V Ό rH

o x - in χ x x {? » —

O XO »rH r-t n CD XN

‘ " Nøl N —» λ1'»' —' O N <9·>> X ^ B E ΟΠ N · v < g S 10 Nn B · 1 · ·θ m rj Nlø · co ss · o> 1 »x x in · · o>x ^ 111 »X O Ol N CO N · · »10 J2 1 e N.—Τ' -H »w w » »H ^ N1~.~'f"l

Ό · N £ E— U X 1· -H 0--.-0 O B -H P ElAU

H in O1cox m u · B -» χ -h » CJ o -·τ χ S g · coxn n — r- x n - e -» > χ χ ωχ.·»

s C .N ·<ί » ·« Η ρ· «» P 3! »D N »7 k · VP- N

g «8 n·—n- O «noO'r1NXO — O n — r> o '3 » oP n · · n ^n n »nn mø γη 5 1 —. **n r-( 2 N Γ» 2 N -H — 2 -»in 2 »iønx g B BB -»»Nøi o co r- r- E · —o· . vø ·1 fl) » » En · n «. » n » · · n w »n B η E np» n i -H XX 1é>p»x —» — X -»nNX X P »X »£ x 1 a ·1 n o »a^ n — B E n - B «? n -r1 oxn »se »o

g Ό H H <O0in 1n1o »1n«o 1· »n n ·© -h n m N 1OB\ V— CM

‘S . — — — ·— u -» 2 X U — X — · U ~ ~ •''V- •»''.'DU

P · nN n ronO noi "ø nøi nr» nøniø nco ηΌ i δ1 Η H li) HH » » H w » Η ^ » » Η O Ρ» » HO »·» * .5 O · · U 1 »X U Ή O UNX»'0·»·· O 1 -X 1

fi ^ Γ7 Qcn-»N s Q · · S Q · N -» E q CN -»r» B P N Η B

w O p p U£. B-' M Dn«T>W O 51“® N U p Π p M U P> b— u

— O 10 —Ίο "O O —c1 c? O - i O »O "O 1Φ O —O »O O

§ CO O KOXlØ '•Η S O him K Oi/ISU SHSH IH KNXQIm • · 2 ·η · s · · £ · · in χ · η · £·η· 2 o r» x-H—nø » 2 i—i n 2 -π n — · zh»—γ1 · 2 -h —τ- ·

I I -Hl -Hl -Hl -H| -H

m X X Q X O X 0 X QX O

-Η -H'E-H E —H E-H É.. -Η E

Ή___ ω ...........— -....... - -s i- ΰ

* 3 Λ S

n = s i 1 1 O i - o p.s- 5· p _p i Γ ό· T -p I H Q O k Q i I Φ i i I ί · 0 + ae as » 1 « ^ S u 1 ·1 u ^ ot a1

3 Ϊ5 · ss 1 s i , s S

g 1 «— i-» 1 se—lj 1i N I I SS μ i ^ 4J 171 — S1=W =ϊβυ -> » =»u - 5 in J._rr i i i a . sc · »I p o σ ø 3-- O 2 Q- h — 2 S Ξ Ξ 5

I DK 175246 B1 I

I 64 I

I ^ Q I

I Λ B λ λ vQ ... H

η « o B m · g

· irt S ID « « VO ιΠ * I

m · »λ · a s "c a ^ r-» <-» cn kd v · ·. vo

in ? t« i — — m — w I

~ oo m Nm o no I

μ o in > o^i I

u .— s n r« t« s · I

41ε« Μ O m «η lO rs

« *a « « « 7 Λ'-* έ I

xo -ο*-* «ο « -o φ ' σ' ·~ι 5 η -« n -2· x co η g —'—' « « Λ *σ · B cm · S t— in XX > il· » r-k— m fk to z in in cm ^ 33 « S3 E o H ^ m EC * ΓΊ h i « « η « mr* in ·*< h w cm »-»«-i —* ,Ορι^^η

Ό ’ <? £ r-l O· U N H — EU rH ·-< ^- «? E Ό U

H MOO ·ιΛ SB N II ID-B · O ir « » a I

Q) ίο γήϊ n ·» «33 coa« ns^osB·. I

J3C C · · Λ f* » CM r- — N N <? ·> ,C| N (Μ Π

ci)«B cm r·· o cd o O 01--0 eo m **cm —· —· o I

-Η N ·ΒΝ ‘N ON 'O.OON I

E · *'2 CN » 2 ~Z «(MZCMZ*5«OiOSS I

Q) E --k^>k o 33Ό· EO r-k Ίί n Q—» · . o .x Q> E E n -cm rvj k. rn E ip cn * cm — 0 m vp m

I Ί «"s: — ^ s: a s «7a -k a V?a I

oc s — asv—Emo—o*"’)—acoci—Eo—aibQm

« ‘OOINNOkfl ΝΌΝΝΌΟΙΟΗ«»»»« «OinW N

-H · -k—k-u^-x· ϋ r-. — U -n -* · U -k3mu-k—'·νήυ I

di o. mo rf nr· m ene nu id mm « nonw

H >kE H Olft « H — « ri O « Η ΓΊ — r·) —'SB — r( ri *. ··. I

4 in U · · · u r( «rkk · O* * y * · · UNO·!)· «rkk · I

8NI5B o *rE e on s pNrkE o ·ηε ονλβ ε I

^^SUCNE-VI U £ Μ ϋ i E 5 υοΐ“·Μυ£ΧΛΜ I

'-J -ΝΦ0-ί *8 0 -’O0«~0*0wi00— o ««o I

X OHH K HXO H KOM 8 η ΧΉ Cim mlH XNXX u I

S S · · S · CM -Η £ . X . ^ £ · * x · CM rH I

H ® Z Ι-Ί ID · 2·—« S·™* · z »-I k·^ » 2 Η Γ· i 2 ri — — · I

· I ·—I I rM I r"C I HI rM I O I

£ aoa-oaoaoaoa o I

£ ' ·-· 6 «-· E^ErMEHErM E I

I ·. w--— __________________ I

I CO ' " J I

I rM I

u I

xo I

a I

i- I

ΰ I

m ae

I § I

I ? ί ό V» -X

I I i ? f Γ P ? I I 9 Φ 9 9 o 9 I l t. ΐ g. i t » I =-rj =-i _r“ =b “i —1_^ I όό ό ό o τό

u I

C ~ s 2 2 2 ~ I

H 1__________ _ I

65 DK 175246 B1 * ~

·"» S « * (O

tt N β λ k CO » - » q Ό * ^ B ^B M> « 'i·» cm • ‘H · O · S . 32 «-Ό n-rr 5^ ·? O η H « rt ~ ttO «? -~ f Η ί ^ ^ i • * » ' ^ « w Cilffl « m O ^»2^ · · ·O · m o? *> ΟΠΗ rt c* m rt o· ff» ΟΛ'-* £ · vo * · »Cl * »0» * Γ» k „__\ø - BP»<-» —» · —> - —* * »rt S »3 E Φ Hs? E — ^45 1

s ^"nj0 * -aa * η Q

_ 2 FO - S3 - 33 <-t S Ή £χ g} ® J £ · »B N« Tf — CM — " ΐ * ? <3 O ^ ^ ^ 50 Η . ΙΛ *·* G\ £w jg ^ «2* EWU OHCJ O · H O· H oo o

13 η ,-,-ώ -»OK · — S3 · m O · lo u.h·’-' S

οι 3 5™ ·» C? 2 ~ O S3 <n s: [Vio ti S S £ ·« · r* l <* £* f ~ r· »? - -· 1~V <n cm g« 'n-b o r- · O c- — O c»—, o Φ · o .2 .-Od · ΤΓ cm · tt cm · tn cm · m cm g · *2 -Φ »Z cm z cm * 2 cm ” 2 Scm 2

g B kS’O ‘O ® - vO 33CO SB CO W - O

2 « WEnfi N »*-» CM »CM CM »CM~»CM «-» CM

i r* »r - S tt B ·— ^ S — E X _ e B

' φ »EN I N e » H -Em CM ~ E O » rt -e » CM

m OOiCB N « *B CM «O » t n CM *0»^BCM«0»B CM

•H , -»—' · ^ U «X M U —»2 · U —«33 ·Η (J -»B CM U

tn n. c*o rt o men — mo» rt mot m> η ησιw iTlS y · - * U CM TJI · O CM » · UN »o · UN ·-» ·

P *5? λΓ? E Q · · S O · --» E Q ·»» · E Q ·η E O

® £ ϋ U n n u U cm E μ Un E r» 5 υ cm £ » S

" CM »CM o "“f C* O ti«? » O — ^ »^ O w <? Φ 2 O

«-» gHBCI W gH ‘ *t S ι-l Ϊ W KH BHD» ΒΗΟΟ U

JJ Jfc · CM · £ · <»» £ »CM £ · CM · £ · »H

10 ΖΗ»Ίθ · ZH E · 2 H »* · ZH-C ΖγΙΠ" ·

0 * ^ J. Η I H i Hl H

Η B OB O SOS OB 0' u H 6 h Bh Bh Bh g £ --,--- w

CO

H

υ XI CD H-

LJ

S g ' 1 ό p p . ? 6 i i Λ ό V i i O v i 1 ϋ g i g S S i

x) ^ i 5é =¾ H

CO SB i-i £ O -Γ si * « =¾ f 5

“SWS “H= 5 e S

ϋ . o o o

C d ~ 3 § S

I DK 175246 B1 I

I .66 I

*· s s * — —

<N s o m o ob I

—o - - nrs i— »“ ©·-<<— s ·» · SS '1 · O'es cn r— ro - cn γί

I Π Γ* r P w v I

£ · sm o * os ©ru (» l> IN V ·»» O « Q i 0 · P w > π 6 >3] · © .1 A>isop-«n - m es n ? » h -s —· fe * f- · - -ΙΠ - < * — Νλ E— CO ^ fs

g S «* S J·^· *5 · B

mZ sx —s «Ν tn -i s I

Jj ^ Η E cs '“’c? SO r\| s «S· . æ r-t o s η · · u σι O ro ro u co ^ - u . 5 o S N vs b --ro »£st-ssro~

w C t* - i-l^ —^CD-«»,· -ΙΟ n I

rfl ® Π ‘ O « CD O ·«— O CM ^ © Γ* · CN I

,H - *<-N N*‘N MB N C10D N ·Γ*0 I

ej N E 2 insz * Z - -ro £ (N P 2 I

g S . « O Γ4 in \D - s O —S . is O UD

v o - X ci i cs r-N n gcic- η · · n I

I I Ή —— <? S Η — Ηϊ E-" S -—' s Γ- S I

v Φ ~ E — ro — E rJ r- ---1-1 ro -an » cc — B r-i

a Ό »in N Ό »»»ΙΗΙΟΪΙΙ1 Ν<θσΐ^>-Ν <o » ‘N I

·η· ~ϊ ·ϋ Λ«8Γ*ϋ · "o · a U —» a — o I

o n. noi o n*> es f>i-i ro ro r> » m© *j >S E ^ ? * Π ' · » fS —* - Hrl S — rH — » .»

ii.cn ocib υιό»*' vo · y · -o · y h a · I

©•*B ufT)*SEpa>anSQeS‘-.r-tBQ«CSB I

^ oijn jj uwm^M urv E - ^ ϋί E- ft ϋΝ-fi I

—"c* O ~ Γ- c? — 0 — c5 -X O '—O -Γ-* 0 «Ρ ιβ o I

«— a >-l -»M tt ΚΗΪΟΉ ttatSCMlM S O Π «Μ I

4i X · « X*· · · X ·Ν<-( s · CM · s < · I

η z ή E . 2r-icNin· z >-c——- · z o — r- · z h ij .

CO I >-l I 1-1 I H| ·—C I r-t I

·<-> aosQSQaoao

{H rCEHSHEr-CErCa I

I <2 -:__I _.___ I

'-'i --—--

co I

I I

I -s I

H h- I u ae

I p i ~ I

I ? p Q .qt I

I o ?f i 9 I

I i i o v 6 I -! i i ip i

Tj 5 =ί * lj ·. ·<

I · S SBU m tC—S 3 I

"S « SStsLJ S S i ^

I 2 “< « I

I a O 3 O ' o o I

I : ΓΊ : -- I

_ C ! 2 E2 2 2 Ξ I

67 DK 175246 B1

VO H

ΙΛ · o · vp π o π · O1 o ^ in q ♦ * · p-< * < *

O

B n —· B S B

© * * fl * ^ ·*

X .* «.Ό λ X*-* X

* "c tu n r* o o »-* S — - b a * — co — b s m K »h x o · o * _2 Oh χ — o »nr* i—i a O ·*» CM 03 H · .

4J * η ® H LT) — n * H n H

tg. <? lO O O · H O — U ^ —

“H »O · S · ιΛ O η Λ B S o CM

5 »n v ·. n ® · »n « «* o o 93 C . · ~ H £ « — r- CM * X n ·.

Ji ® n-> E O r—.—. O O CM m O cm r* to o * n e b n * cm — η λ •η. * »x 2 cm - * 2 o· 2 * co 2 * vb EE λϊν H xxv S vo — nr* h S© 6Hv n *cm m cm » cm B · cm g.

“h *—© x —— a χ χ * r* χ - r* Λ© — a νο η co ~Ec^O> i— ·«© . — a cm ·* χ -¾ *0 OUT) · CM *0 * V CM Η «Ο H N Ό Λ · CM »On * .2. ~— · CO U —3 · · U- --- ----- 2 n nov no nr- no no co nco Ό 6 H 01 ^ Η μ» HO ·* Η H ^ k Η O % U-ΙΛ Hrl^e E S H V B H 5 N É Bcm* — U^O-ftUCMEBO U ? ft O £ — M o ^ — . — ο -a o ·—c* * * o --0 o -on o — to co vT< gtsmiH k6:s ή «ο *m k cn m cm xov M * · CM H X CM CM X · x · . x . .

S 20—— . 2 H — — · 2 H . son . son

J2 I Η I Η I Η I Η I

u soa gaga ox Ο H EH B H EH Eh k. _ — """" - ” _

CO

H

© J3 n h- £ 9 5c ♦

P o A

-. i e o P P

B « 5 · ·„ B » I I . t£ e <2 0 0 A A r=>

1 ίο i s? 9 P

2 5 » s -£ *5 ^ (4 * SC SC X χ m CO -Χ^-Λ =s*»D _» = _ sr * sc \_ 5 *f ^ ?“*-*

H s Ό O O-^Q

c S ' S 61 » — c 2 rt **· ^ ^

I DK 175246 B1 I

I 68 I

I - 2 I

-ar-

n cm I

c? w π I

- ro * ffi ta · * o *— * *

I O '— · Q *"* χ ιΛ m I

±{ E B ry .Q ro S ιλ OO I

B S «X * BO rji O O I

' ry 7 ~ 7 r* ro r-t m oj—> h b *- m *— · .i; S © ~ *ο * o n ,2 _ 2 or» s r-( X r* Ti r»

® r- ro· »*» * "So in σι I

*} % ty · —r- w ^ ro u B r· © I

I 5 ! ^ f> n ri o# ? S gi ^ s · · I

w»-l m t? ro » U ro * fs> * -ro ro vO νώ I

S 7 ro ·—. rr · B irtXcO

Ss n« » n w ^ · x}· ro s ro I

I « ® CN' >QO'-Oty*-OøjZ

2 r» --r»*OM .emwr«fouo I

2· ·* —»BZ^jC»Z » O Z CN Ν σι I

g g ~ « E ry o B · o -* · r* r*· b u · · S ® SS * — n *P*P0St^c»*4r»rof» -| Ί ·>- BNBBB * i B fy ry ©o

v® B B »αι» η »H»n »SfiNiO

ot <oov «ο·-» · ry <o -< — ry *o σι h ry © ,2 , — w w «'-ro-* ϋ « — OW«'-»UH « m n ro 7 (N ΓΗ a roo Λ ro o r* N * #> » H 5L P* Η O ΙΠ iH O " ^ r-4ff> p *ρ Η H ·% · p·» w fl

Lu Lfl H ry ro B ry T} © E I

Die* υίΛ-6 ui- yuimfiucuj I

- O η -© O '•ΟΝΟ '-0*0 o O U

bqh B o b ro m Boom bobw — c -u> Z · · ε·ιη·ζ**£·Μ · o* u jj Z O ro Z H *-r* · 2 Η |N · ZO'— · ·Ε 0) Ό

I (B 1 2 I HI I Ή I H Q( 0» U( c I

η B BOBOXO.HQJS

Jj -i Ή e-iErH SEllCQU. I

Ul

I £ --—- I

I *>/ I

I CO I

I Ή I

(u I

J3

CO

K-

I i ^ . I

*N U I

H as

I .9 4 as · α I

H w u *c s: » ·£ I

I § *± 5 3 5 c S I

I i o ό o φ φ

H p ·» „ : I

I = B O 5- 5 S B I

I S _g-s I

I o o o O o I

2

^ 5; « ·*· u-> to I

69 DK 175246 B1 fe fe - S S 1 «ί CN O ^ 1 21-f< 01 — VB 'V — - tt vø » · V m 33 1 • s cn - · m na m cn — f am· w cn — ø -1¾ cn m r- co — • o vD Ό · » βΓ1 p vo r- » n » > m Λ1 · · a q S<— cn · O cn cn cn 1 ' e m — OB 1 * 1 « r1 B 4Jn [, ~- 1 .

S «-1 λ yø 1 ''"“'in Ό «1 2 B Β· « wm £ Λ o n 2 · 1 Γ1 ΙΛ Η V r- 1 1

w B X 1- · ·1" B X

Π 1 e O»1 rN ΝΠ · CN CN

“ h co o co B U cn -- y comm u æm o ai« cn s es-a c? B a oo ar i1> « x <SC · η · X at U> 1 »» · · H ·» · · 1»

m d cn — O cn m O -BO run i O cn m O

.2 e» B) <N <? — CN H O' CN 4J CN CN

S1 CN - Z CN CD Z — 2 ~ - O 2 - - 2 SLa o a cn ι-c ri o 1 r1 r1 1-.— 1» o —i —» o 1^0» »mm · · m — · cn Et)·— m g g m

i Ή r-l 2· ± h r- s E r1 s 1j5 vø a » 1 B

_v® — co o — cn — ^ c cn — a -in m ·- χ a m m 1o - cn cn »o - - —( 1o co cn 1ocnx . cn 1o cn cn — cn

.2 , — — · ϋ — -r· O — B · U «---'CN o — — — « U

p n mer1 mop1 men vo ran — 1 meo in » S Eg i-l - — r-( 1 1 —· r-l'- — i-IOCNr1 - ho^ i - *2 [S UB1· USB · O CN 1 · y · CO NT . y · · O ·

Q cn ~ E Q OMN E Q · O B OM·· E δ cn m i-l B

— U — B C U ^ W U N E i 0?NN M U £ £ 1- S

— CN - 0 — tn CN 0 '-'c -O — O O — O O CN o

Jj BBB1HBC0N,<MBOB<H BO 2 <H BOHCN<M

CO s · cn £ . · £ · N1 £ ·—«—«-- £ · · · tn 2 0—·· z o m · z h — 1 zhbdd « Zi-tmr1 · 40 I I 1-4 I r-t I ι-H I r-i

U BOB OB 0 8 Q B O

O rNgiH B —i B ·-( B m g **- *-^ ——I—i...______«.Μ—«^

CO

i-H

tu

JO

o Η» i 1 s 1 ^ “ s ^ 1 <· » n M __

* «1 «» SESK

T T Φ p s

tu « S M « I

P 1 Ϊ 1 , u i ό 9 φ £> 9

3 i m 1 i S

j1 s S ac s a «· o -i £ tj ?c 1 JJ ?= " cfc - =r= ·_> « t SC w· ak Λ: __=— UJ _es _ as—‘S __1— lj s

Ln &ssL; stsu Γ" v ·,ί L?

b b . O b O

.

2 r ao o o — ^ ΙΛ fe->

I DK 175246 B1 I

I 70 I

- s' i

I « H I

S 10 — S 'J·

O (B O

"V η A <-i ro — a · i * - <n η cm » —a η n * υ — (? · — g r* cm * — <J o m ro φ - — · a s * o) cd o - a r* cm m *— «.a m o r — am * cm n — —m —' · o o m * g q e — o r* σι *? --53 I 2 * » * »n O om mZ — — B a · — " or* o *— ij cowinint^Oro — · r*

m * * — — ·»«-· e e tJ * * cocm -t I

·π · a.o<-icM»au cm jQ CJ — — r-ι <? .— u

t-ι ro cm O ·—»cm a c** * a ES O vr £ 3 I

««.-'•arns—-t~ · B ·* * · B oø * cm

I v C· (Ί t* ί f Cl N η N S 8 ** · * a ·* I

m <0 O O ύ> 33 CM O —O CM V O CM —CM o

.¾ . * * ΓΜ r-l .cl - VD CM — — CM E— CO

§^ · CM S — 2 N-æ 2 -r -< Z vø 2 ·* *t-J Z

S n to o η σι £ m m co eo — s tj r*

Η V O ·> * CM * · * N *10 CM · · CM gH · (Μ I

i h — his — r* — å s a o co a *—co a ® ~ E re ro r~ **E(?£iD ·* O *0 ·* si o* 3 uo <-i

CD io*XO"rM*e-e>*CM*OrM — PI Ό » ‘ H « Ølr( ‘ N

·η . —aocnu—a*au— — 'συ — — — o-*—·— u CD Q. roCI 4J V roso 10 co ro CD O ro g E ro CM r* Ό

>*E «-Ι—c — · ·» t-C —' —'*rCO'* H»‘ * HO *» I

I Li. LO CJ O HPO · U CM *C0 · U · X · U 3 B · U · »3 ·

I Q O Ot S S·— *6 Q CM CM S Q CM in S Q (MrH E

*- o · · * C un eis n u ί ^ i; O'- — p u £ e — E

—* —CM CM— 0 — <* »C? O — O ro O — m O O — O *0 O

4J re ^ *E «η g h 3 tn »w K o ro *w s h o *w 5 OEin im

0} £ · · 2**53*» I

n 2 o cd a · zn—1*> · z h ro · z o ro · z h—r* ·

4J I · · CM >-t | · i-H I r-tl Η I t-C

n a h cm — o a o a o a o a o

O HgHBHBH EH B

lu

^ «— - -- H

I ° I

I rO I

Φ

XJ

CO

I ·" G I

I i .o “ i E I

I r* **

ϊ 9 4 P= v p I

I ft 5 5 S' 5 I ^ ® ' i

J o M Q O Q I

I » jc » ·. « - I g 5 f 5 S 3 I ±ί " r£ «»as«*·

I ^ <-> “ a—u _ se—5 5i— 3 I

έ R b ο o I

I H

9

I ! i I

Lj eo r* ^ tr* ta ^ ; »Λ fcO ιλ λ u-> 71 DK 175246 B1 λ * * Ό fl O *"S * CO A 'O o 33 in » Λ * »? in • EB Ρ» »SI »i — ΓΟ CD CM » · S N · o tn » rp cm -- ro m λ - ^·β c — ro ·

• -kp- CM Δ CM ~ fH MT » GO

0 B · «. ·Β CO· — L· »k roa co » »ro Ε» v s;— h s cm m o »— »r* » a n k in «*·* ^ ifl % OS 033 *0 CO B H — B — 8 E o m Ja · »· Β» o\ m 2 — -m sp »a σι *— β ro r» a —. tn ? s n·* · æ

·. P IN H CM *· tr1 iH — ΓΟ PI — « H CN Η H

<2 · -c . u -'-kffl u cm · h — in »u P · u «η io r» s ro n< a ·ρ»ϋ λ m1 8 a o r> a id · cm CO - - -> ro a (S · in *v . p* cm g C IN - »> · a a rp i»J? ••O'—ri · * ·.

-¾¾ o CN cm τ}> Ο Φ —. O CN P c« O CM — o » »BC n — — ro · a CM o PM CM «0 ro •2. ~» » »2 »01 Γ~ 2 CM»2 » Η · 2 »»2 s s g a x ρ» «^inr» ρ» a o ~ ·ρ» o -—· a ρ» Η V »h η cm ε · · cm »mm Bro ro E n cm -¥ ,-λ a——a »nr» 8 »3 — ® » »sa » — a 1 β) »S IN ». gin Φ ·* B »«-» x s in h

•ft Ό -MO'i Μ »O ·? x »IN «O 'IN IN ‘Om—.D'IN tOcnCM CM

.2 . -» — . . o — —--. υ—33·ϋ — »ΊΙΟϋ -. — · U

2 * ro»r Ρ» co noma roo P> roo JO < ro in p> r ? H O ^ HO ^ HH ^ ^ η Η φ ·%

Xs .5 M ·*%· υ·323ί · UH* · U · SS S3 * U · ^ · qp^x.6 p cn in in e o · r; E o« ην E OH'' b

— »j » » O —o tn r- O — r »O »O en o — tø - O

_ s o ss w icoccn w aoBNa κοοινή aoauM

Jj 2 · in in 2··· S ·ν 2··· Σ · CN

a 2 rH —— . 2 H ro ρ» · 2H — · ZHNP · 21-1- ·

m I Hl HI HI Hl H

ti H BH5 EHBH3 BH E

£ -_' - i . i

υ I

Λ to *“ □ __ i * - g * ~ s Λ 9 -, .o . ; ! 9 A ? i 9 S s V - < fS s a rS * O ·

1 Q 2 T é O

α > d 7 » » 3 · s u m Γ: a = · d 3 ab H U SSL) S + _L> 4J _f · — X SStsVi ii in = " * ^ V_ » j —=5—v v - ✓ \ a—u ' H Q O Q. ^

O - q g O

• I

• ««> cd e* es» ** C o 2 — |£ β

I DK 175246 B1 I

I 72 I

% * I * I

Λ a J? I

-< » « π Ό * vo * 0 3 01 · a 2 [i B « (jo . m OB · Ό —· Ό kfN»

I O o » η * n n s 1 I

*j · as 23 * X α *.

e m <h * (S »es aes “i_

I J“ '^ v B r» v * * I

« -* v ^ -ro - co m C.M

1 B · B X· X - 10» CM 5

co Z -n-væin^ »o o I

*> ajS'-'wBo.-j

-o · - -»~- h ·-» »x u o — 5. u I

I ‘ r* o*æu OHXVB ær» ® I

DS · Γ"« * X «? » . i — ·» ·* ft >.

.* c · χ « »% coses r« r» ro ro χ .«oa I

co <0 es H r» O · es o · · o m N ‘ g *H »· n (Μ" n N« es ‘V m ri E · » r- » z es 2 2 -»æ *"2

I "S »Or-ι »»o Er-ι ^xæ I

i r< »n«s BOS EP s s r» S1

"5 ® — S X VD » » r-i ·» » » H — «O —KIH. m I

M *oo\ ‘B N «οχ » NOBS « «Ν » »omts (S I

»g. run a o roes a πη -- næ a u rov p»1n I

I i i^iS rt © » 10 ·» *H »" “ ·» r-C *— CS^iHrO»·*·—.«,1^™.^ I

Ij- W ϋ ·« · · UNS1 · OHN . u .X X u , 7 p^csrpB S · 3 E 2 · · s S n in n 5 J =5 □

_ Ui »<i S on- N UfSf B O «? — — M pinC B I

I “77 —Oes®0'-c*in0'—é* O — \ø ro co 5¾¾ 5 Κονηιμκμλι««γ1·ιμ SmNin «.§ aT° £ *5 S3··· 3E · · X · ~ Σ···!?.ηΐι-«

I s ?.ολ ^ ?°*æ I

la f i j i s g x il I

s— __ _ I

I CO I

I Ή I

υ X> _ es -_>

f— <X

I I

I S ! ^ i ! I

I - o ? p o ! p I

I g i g 5 * * S I

B ti s e 1 y t B

i a v o -μ 0

I : ·® » Οι ?* I

I h H s " = -

I W _e="w ““i ^ I

I —“-O U å “ o I

I o 5 10^ I

a I

I tr> I

I . c ^ s “ “ s DK 175246 B1 73 i % % % ^ ^ ^ k 1 s m ra — o —.

ΙΛ CN »IO »O > Q «« v ^ ae n a 1 s » tr • o o · oa o a ω O 0» ^rj '“•CM « (N < * · a f a ·“ a ·^ 1 μ 1r1 ομπ σι ττ σι ο s ο β ο · ο · a 1 ο ρμ X) Ο Η - CM· CM· CM·'·' ο a a a a a a x m 1 1 1 a k · »» 1 ^ ^ » ( a a -1 w so ό ό — 1o -1 r1· S σι b o a a m -a Am (5 2 1 ^ o ^ 1 1 a 1 % « % -u is x · a -t xx cm a x x ~ CD» (? σι O CM U CM O rM -N Η N N β Ό . p1 — -t <> · x -- u o— u —— 1 H r1 a o op1·1 p-ax acMX o p1 a oal · cm x a o a v ·1 · o ·1 a 9 a JC p ' N · M · » tu ·· CM CM · CM · > <“ » « r1 o cm ·2 ' o cm n o <? o cn o a

•H » CM 10 CM O CM 1 CS o I

p· <1 1 z 1 » Z 1 ' 1 Z ·1 1 Z 1 1 · ; ω g a —» 2 -1a p1 · x a e-1 cm. < r-

18 1Bn Bcmw B B a cm ‘Bn Ξ E

I rS SC > S3 5 ^ Jn S % SB ^ %

Jc o —ax a. — x a o — a x o cm — cm a ·« a a 1—.

0 “O rH Tp CM 1OaO\ N «DCSffl N <βπν CM «Ο σι CM σ' •H <·1—— 0 «.— ·Ολ — — ·0 λ———» ·— — m ® ' ηβ a no a oo o r1 ηβ« B , næ O 2 ,>1©. η σι — ho 1 iShici — Ma>^,‘2;f-ioa‘ U· E o·· · y · 1 · Μι·1· m · ,a · i o · · a

w Q T o B p CS E DWI5-1 E Orf «ΡΡ1 B ;OcsrjM

— v e e c o£s s υί ί e c o ef'-'u , υ e e ~ — o cm O — o 1· O —0010 — o oa o i — ocsa _ tf Η H 1W KOX <w Κθ·ΗΒ>Μ «HCSCMIH «ΟΗΗ

Ti .·£·· Σ · cm s · >a s · < · s · · · x a Η n · ZH- · Zrin- z rM or1 · s r-ι o r1 " I rM I ·Μ I »H| r-C |

g J g J g 3 i J? g J

£ ------ —·

CO

Ή ΰ ω sc Λ «1 a _

Κ H

S i S Ο Ο ~ “ " s ί ο ο ο ό I ό i 1 έ 5 1 i Ο Ο- Ο Λ·1 1 ~|-= i i i 6 3 V 1 · 1 " ±x μ i s Q ==SC ==sr_“ =-^f g Λ Q Q Q 6 " " S3 ss « SC 3 n U U tb ·» 2

i « cr> c» CM

C » 2 r- ^

I DK 175246 B1 I

I 74 I

I η «3 <£ — ^ I

co m q cm ό “ ΐ I · o £ · « s " cm 4J — n a cm a "r-t cn - Λ

»inoi »« m — I

« — m · —- o h ϋ — E · r- Ξ m · ct

I 4J g «η * * * η · I

» - S -Λ s t- r>

s; <n æ -i o c? ‘ I

_*· r« · r-i r-ι cr * I

pi — o ·i" — cn *S o

X o Ό η η M · “ B

I to * æ * * · ° ^ tss I

X) * BJ Π · fU M mJ I

Η " Γ3 CN £ — O « M SS Μ I

-S· é ~ ©tn*2u£~UHN s I

h or« «øjQX«soasa-o 7

m (β (N VD ·. ΓΙΕ « Γ-* — ·· IN

Jj C · · (M ΓΝ · S IN N N O I

μ β CN O fl »—· O CN CN O I* CN

.3 «c er« cn «-* cn , *ω x

c i ^ m »ID 2 ^ O 2 I O' CO I

I O B -s·« Β* o · o ^ in ·<ί B ™ I

j* <u BB - « r« n æ · n * Ό « i h - * sx * x « ·ν· s j; 5 £ x * -xx «.^cn—*Nr -x m ,r 21 ' ^ u *o r* r~ ‘O -i n— cn *00»« cn ~ U u

·Η . ---- ----- U ^*w*0 L> Η H « - I

03 Ω. næ Ν’ no β ηvo Β u · s I

>s e η σι n HNiJijij·» HO* « XnS e

I ϋ. ιλ o·· υ·ο355·υ·χ*ο<?— 5 I

P H tj ptN+jggB QNV? Β «6η O I

U é £ O é '-'Ja .eCui—'Ckovh cm 1—» *^^0 «^on owocNOX·· _) SOvO SOVO««*mXOvvO«mZOi« · S X ♦ · S · «XX £ · · X ^ S z 1-1 vo z O n cn in · Z O n · Z o

*i 1 I r-i 1 w ^ E

u S S O X O _

O r-ir-igr-IB

‘c- 1 I

I CO I

I m I

I <8 I

I ^ I

I 3 ~ 3 I

= =c

I = " o " I

I P 4 Q I

I i o i o i I

I ? . ic o?

I 2 ^ V—^ i I

I =-r 0 )=<%= I

I o -i s ^ I

S n u sc

U> SE

u

I -1----— _ I

I I E ***i * I

^ G) 03 M

LJ 03 Q. C ” — tf» o ^ ^ f«« 75 DK 175246 B1

Eksempel 18 (forbindelse 181) l-Benzyl-4-Γ(5,6-dlmethoxy-l~indanon)-2-vllmethvlplpe~ rldin

5 · -2 MCI

Man suspenderede 1,00 g 5,6-dimethoxy-l-indanon, 0,31 g paraformaldehyd og 0,90 ml 1-benzylpiperazin 1 1Q en blanding, der omfattede 30 ml ethanol og 2 ml vand. pH af suspensionen blev tilpasset til 3 med koncentreret saltsyre, og man opvarmede under tilbagesvalding i 3 timer, hvorefter man afkølede ved henstand og filtrerede til opnåelse af et hvidt fast stof. Dette faste stof blev suspenderet i methylenchlorid, vaskes med en 15 10% vandig opløsning af natriumcarbonat og en mættet vandig saltopløsning i rækkefølge, tørret over magnesiumsulfat og indkoncentreret under vakuum. Man rensede remanensen på en silicagelkolonne og omdannede den til hydrochloridet ved kendt teknik. Produktet blev omkry- 20 stalliseret fra methanol til opnåelse af 0,55 g af titelforbindelsen (23% udbytte). Data var som følger:

Smp.: 227-228°C (sønderdeling)

Elementæranalyse, som C23H2gN203,2H&

C H N

25 Beregnet (%): 60,79 6,88 6,16

Pundet (%) : 60,31 6,95 6,06 I DK 175246 B1

I 76 I

I Eksempel 19 (forbindelse 183) I

I 4-r(5,6-Dimethoxv-l-lndenon)-2-yl1methyl-l-ethoxycar- I

I bonylplperidin I

I 5 I

Me* I

I Man opløste 2,00 g 4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon)- I

I 2-yl]methyl-l-ethoxycarbonylpiperidin i 30 .ml carbonte- I

I trachlorid, hvorefter man tilsatte 0,98 g N-bromsucci- I

I nimid og 0,02 g benzoylperoxid. Blandingen blev ophedet I

I under tilbagesvaling i 5 timer, fortyndet med carbonte- I

I trachlorid, vasket i rækkefølge med en mættet vandig I

I bicarbonatopløsning og en mættet vandig saltopløsning, I

I tørret over magnesiumsulfat og indkoncentreret under I

I 15 vakuum. I

I Man opløste remanensen i 20 ml THP, hvorefter I

I man tilsatte 1,66 ml l,8-diazabicydo[5,4,0 Jundec-7-en. I

I Denne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 I

I minutter og indkoncentreret under vakuum. Man fortynde- I

I 20 de remanensen med ethylacetat, vaskede med en vandig I

I saltopløsning, tørrede over magnesiumsulfat og indkon- i I

I centrerede under vakuum. Man rensede remanensen på en I

I silicagelkolonne til opnåelse af 1,12 g af titelforbin- I

I delsen som en olie (56% udbytte). I

I 25 Molekylformel: C20H25NO5 I

I 1H-NMR(CDC13) 6 ; 1.23(3H,t), 1.41*2.90(llH,m) , I

I 3.84(3H,S), 3.88(3HrS), 4.10(2H,g)r 6.60(1H,S), I

I 6.97(1H,S), 7.03(IH,S). I

77 DK 175246 B1

Eksempel 20 (forbindelse 184) l-Benzyl-4-Γ(1,3-indanedlon)-2-ylldenyl Hnethylpiperl-din o £>

Man satte 0,17 ml diisopropylamin til 3 ml vandfri THF. Til denne blanding satte man ved o'C 0,75 ml af en 1,6 M opløsning af n-butyllihtium i hexan, og man holdt blandingen linder omrøring ved 0°C i 10 minutter, hvorefter man afkølede til -78°C og tilsatte en opløsning af 0,18 g 1,3-indandion i 8 ml vandfrit THF og 0,21 ml hexamethylphosphoramid. Denne blanding blev holdt under omrøring ved -78eC i 15 minutter, hvorefter 15 man tilsatte en opløsning af 0,35 g l-benzyl-4-piperi-dincarbaldehyd i 3 ml vandfri THF. Man lod gradvis blandingen opvarme til stuetemperatur og holdt den un-, der omrøring ved denne temperatur natten over, hvorefter man fortyndede med methylenchlorid, vaskede med en 20 mættet vandig saltopløsning, tørrede over magnesiumsulfat og indkoncentrerede under vakuum. Man omkrystalliserede remanensen fra methylenchlorid/IPE til opnåelse af 0,12 g af titelforbindelsen (29% udbytte). Data var som følger:

Smp.: 173-174°C (sønderdeling)

Elementæranalyse, som C22H2lN02

C Η N

Beregnet (%): 79,73 6,39 4,23

Fundet (%) : 79,43 6,20 4,31

I DK 175246 B1 I

I 78 I

I Eksempel 12 I

I Man fremstillede og analyserede forbindelserne, I

I der er opregnet i tabel 9. I

I Tabel 9 I

I Fysisk-ketniske konstanter I

I _ Strukturformel (Smp., elementeranalyse, NMR etc.) I

rorh,

I I

I Smp. (°C) : 195 til 196 I

I elementeranalyse som ^23^27^*^"^ I

I 200 C I Η I

I ^ beregnet (5) 74.68 7.63 3.79 j

I ' fundet (S) 74.72 7.77 3.78 I I

I I

I i I

I t------ ----- --- - *

I 1H-KMR(CDC13) 6; I

I a 1.10^2.10(13H, m) , 2.60Ό.08(5H,m) , I

I 3.41 (2H,S) , 7.00-v7.85{4H,m) , I

I 201 >HQ 7.19 (5H,S) . I

I mole kyl formel: · Cj^I^jNOjHCl I

I 1H-NMR(CDC13) β; I

I o 1.17(3H,d), 1.12^2.10(9H,m) , I

I 202 |SyV0,*'0J<'‘l,"§f 2.60*^2.93 (2H,m) , 3.41{2H,S), I

I Oi, ^ 3.51 (lH,q) , 7.20(5H,S), 7.30^7.92 I

I (5H,m). I

I mole kyl formel: ^22^27^0)1^1 I

I Smp. (°C) : 211 til 213 ( sønderdeling) I

I elementaranalyae som HCl I

I 219 C H N I

I Oy UT3 beregnet (S) 75.47 7.39 3.67

I fundet (S) 75.22 7.41 3.57 I

I · ___ >t 79 DK 175246 B1

Tabel 9 (fortsat)

Fysisk-kemiske konstanter

Farb Struktur formel (Smp., elementæranalyse, Ni® etc.) nr ‘ ^-NMRtCDClj) i; 1.20^2.60(7H,m), 1.96(3H,d), 2.70^2.97 (2Η,α) , 3.46(3H,S), ' Qj ΓΓ 6.67 (lB,dd) , 7.21(58,S), *>r^ 7.21^7.61 (5H,m) .

molekyl formel: C22H25N0,HC*

Smp. (°C) : 224 til 226 ( sanderdeling) elementæranalyse som C^H^NjOj j 2HC1 238 e c ” " ^ beregnet (S) 60.93 6.6? 6.18 ’Z&X fundet («> 58.72 6.98 5.56 H20(«) 58.60 6.84 5.94 J-H-NMRfDjO) 6; a 1.10^3.12(14H,m), 3.84(38,8), 245 6.70 (IH,S) , 6.84 (1H,S) .

^ mole kylforoel: ^16^21^31^^ i _ i

Smp. (eC> : 182 til 183 I

* I

Jj-0)4jei elementæranalyse soa C30H33N5°6 i

246 C · Η N

beregnet (s) 64.39 s.94 12.51 fundet (S) 64.42 5.78 12.52

----- ------ _ _________' _ . _ I

I DK 175246 B1

I 80 I

Tabel 9 (fortsat) I

I Fysisk-kemiske konstanter I

I Strukturformel (Smp., elementæranalyse, NMR etc.) I

----------- I

. Smp. ('Os 240 til 241 {sønderdeling) I

I ΓΊ element «-analyse som CjgH^jNOjS^HCl I

I 247 - · C · H H I

I " beregnet (S) 63.46 6.96 2.85 I

I fundet (S) 63.18 6.78 2.80 I

I Smp. (*C) : 180 til 18S (sønderdeling) I

I elementeranalysesom C23®28^2®3*I

I 248 beregnet«).. . «0^73 6^25 l

I 5 2HC5. fundet (S) 60.92 6.67 6.18 I

Il --- 11 , ' I 1

Forbindelse nr. 181, 183-184, 200-202, 219- I

I 220, 238 og 245-248 blev undersøgt eksperimentelt for I

I inhibitorisk aktivitet som ovenfor beskrevet. Resulta- I

I terne vises i tabel 10. I

81 DK 175246 B1

Tabel 10

Forbindelse IAChE inhiberende aktivitet IC50 (μΜ) Ϊ81 0,094 183 5,3 184 >5 200 2,1 201 15 202 1,2 219 19 220 11 238 0,072 245 5 246 4,4 247 248 1,4

Claims (14)

1. Cyklisk aminforbindelse, kendetegnet I I ved, at den har følgende almene formel (XXV), og et I I farmakologisk acceptabelt salt deraf: I I 5 I I J rrr= B 'o-K I I {xxv) I I io I I hvori J betegner I I (a) en usubstitueret eller substitueret gruppe ud- I I valgt blandt (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyra- I I zyl, (4) quinolyl, (5) cyclohexyl, (6) quinoxalyl I I 15 og (7) furyl; I I (b) en monovalent eller divalent gruppe, hvori phe- I I nyldelen kan have en eller flere substituenter, I I idet gruppen er udvalgt blandt (1) indanyl, (2) I I indanonyl, (3) indenyl, (4) indenonyl, (5) indan- I I 20 dionyl, (6) tetranonyl, (7) benzosuberonyl, (8) I I indanolyl, (9) CgH5-CO-CH(CH3)- og (10) inda- I I nolidenyl; I I (c) en monovalent gruppe afledt af en cyklisk amid- I I forbindelse; I I 25 (d) en lavere alkylgruppe; eller I I 21 21 I (e) en gruppe R -CH=CH-, hvori R betegner hydrogen I eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; I I B betegner -(CHR22) -CO-(CHR22) -; I I λ O ^ λ * I -NR’-(CHR ^) -, hvori R er hydrogen, lavere I I 30 alkyl, alkanoyl, lavere alkylsulfonyl, phenyl, I substitueret phenyl, benzyl eller substitueret I I benzyl; I I -CO-NR5-(CHR22) -, hvori R5 er hydrogen, lavere I I alkyl eller phenyl; -CH=CH-(CHR22)r; I I 35 -OCOO-(CHR22)r; -OOC-NH-(CHR22)r-; I 83 DK 175246 B1 -NH-CO-(CHR22)r~; -CH2-CO-NH-(CHR22)r-; - (CH.,)~-CO-NH-(CHR22) -; -CH(OH) - (CHR22) -, hvori * * i 22 x r er 0 eller et heltal 1-10, og R er hydrogen 5 eller methyl, hvorved en alkylengruppe kan have ingen, en eller flere methylforgreninger? =(CH-CH=CH), hvori b er et heltal 1-3; =CH-(CH2)c“# hvori c er 0 eller et heltal 1-9; =(ΟΗ-ΟΗ)^=, hvori d er 0 eller et heltal 1-5;

2. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav 1 og et I I farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendeteg- I I 35 n e t ved, at J tilhører (a) . I DK 175246 B1 85

3. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav l og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at J tilhører (b) .

4. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav 1 og et 5 farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at J tilhører (b) , nemlig monovalente grupper fra (2), (3) og (5) og divalente grupper fra (10).

5. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav l og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendeteg- 10. e t ved, at J tilhører (b) , og at B er -(CHR22) -, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)c- eller =(CH-CH)d=, hvori R , r og b-d er som defineret i krav i.

6. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav l og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendeteg- 15. e t ved, at J tilhører (b) , undergruppe (2) , og at B er -(CHR22)r-, = (CH-CH=CH) fa-, =CH-(CH2)c- eller =(CH-CH)^=, hvori R22, r og b-d er som defineret i krav 1.

7. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav 5 og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendeteg- 20. e t ved, at Q er nitrogen, T er carbon eller nitrogen og n er 2; Q er nitrogen, T er carbon, og n er 1 eller 3; eller Q er carbon, T er nitrogen, og n er 2;

8. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav l og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendeteg- 25. e t ved, at Q er nitrogen, T er carbon, og n er 2.

9. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav 7 og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at K er en phenylalkylgruppe eller en sådan med en eller flere substituenter på phenyldelen.

10. Cyklisk aminforbindelse ifølge krav l og et farmakologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at forbindelsen er l-cyclohexylmethyl-4-((5,6-dimethoxy-l-indanon)-2-yl)methylpiperidin. 35 I DK 175246 B1 I I 86 ' I

10 -CO-CH=CH-CH2-; -CO-CH2-CH(OH)-CH2-; -CH(CH3)-CO-NH-CH2-; -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-; -NH-; -O-; -S-; en dialkylaminoalkylcarbonylgruppe eller en lavere alkoxycarbonylgruppe; T betegner nitrogen eller carbon; 15. betegner nitrogen, carbon eller =N-*0; q er et heltal 1-3; K betegner hydrogen; phenyl; substitueret phenyl; aralkyl, hvori phenyldelen kan have en substituent; cinnamyl; lavere alkyl; pyridylmethyl; cyc-20 loalkylalkyl; adamanthanalkyl; furylmethyl; cyc- loalkyl; lavere alkoxycarbonyl eller alkanoyl; og ---- angiver en enkelt- eller dobbeltbinding; med undtagelse af forbindelser med formel (XXV), hvori J betegner en usubstitueret eller substitueret cyc- 25 lohexyl- eller furylgruppe; en med 0-4 C^-Cg al- kylgrupper, ci_cg alkoxygrupper, halogenatomer eller hydroxygrupper i phenyldelen substitueret indanonyl-, indanolidenyl-, indenyl- eller indan-dionylgruppe; eller en monovalent gruppe afledt 30 af en cyklisk amidforbindelse; B betegner -{CHR22)r-, =(CH-CH=CH)b~, =CH-(CH2)c~ eller =(Οί-ΟΗ)^=, hvori R22 er hydrogen eller methyl, og r, b, c og d er som ovenfor defineret; T betegner carbon; Q betegner nitrogen; og q er 2; 35 og I DK 175246 B1 I I 84 I I K betegner en phenylalkylgruppe, der kan være sub- I I stitueret med med en eventuelt halogensubstitu- I I eret C16 alkylgruppe, en C16 alkoxygruppe/ en I I nitrogruppe, et halogenatom, en carboxylgruppe, I I 5 en benzyloxygruppe, en C^_g alkoxycarbonylgruppe, I I en aminogruppe, en C^g monoalkylaminogruppe, en I cl-6 ^ialkylaminogruppe» en carbamoylgruppe, en I I cl-6 alk^oyleminogruppe, en cyclohexyloxycarbo- I nylgruppe, en C1_g alkylaminocarbonylgruppe, en I I 10 cl-6 alkylcarbonyloxygruppe, en hydroxygruppe, en I I formylgruppe eller en C16 alkoxy-C1_g alkylgrup- I I pe,- I I samt a£ følgende forbindelser med formel (XXV): I • :xx5~o~8, I o I I 20 I I CH^O v ^ I / “•’Xjå-'-Op-O I ch3o/^ o I

11. Terapeutisk præparat, kendetegnet I I ved, at det omfatter en effektiv mængde af en cyclisk I I aminforbindelse ifølge krav 1 eller et farmakologisk I I acceptabelt salt deraf og en farmakologisk acceptabel I I 5 bærer. I

12. Anvendelse af en cyklisk aminoforbindelse I I ifølge krav 1 eller et farmakologisk acceptabelt salt I I deraf til fremstilling af et lægemiddel mod en sygdom, I I der skyldes acetylcholinesteraseaktivitet. I I 10

13. Anvendelse ifølge krav 12, kendeteg- I I net ved, at lægemidlet er effektivt mod senil I I demens. I

14. Anvendelse ifølge krav 12,kendeteg- I I net. ved, at lægemidlet er effektivt mod senil demens I I 15 af Alzheimer-type. I