DD283401A5 - Verfahren zur herstellung von epipodophyllotoxinglucosid-4'-acyl-derivaten - Google Patents
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-
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Ester, 4-Carbonate und 4-Carbamate von 4-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden. Diese Verbindungen besitzen eine Antitumorwirkung in Saeugetieren.{Verfahren; Herstellung; Epipodophyllotoxinglucosid-4-acylderivate; Antitumormittel; therapeutische Verwendung}
Description
2 θ 3 4 O 1
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON EPIPODOPHYLLOTOXINE GLUCOSID-4'-ACYLDERVIATEN
Die vorliegende C.-^indung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Acylderivaten von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden und deren Verwendung als Antitumormittel. Insbesondere bett ifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der 4'-Ester/ 4'-Carbonate und 4'-Carbamate von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucoside^
Etoposid (Ia) und Teniposid (Ib) sind klinisch anwendbare Antitumormittel/ welche von natürlich vorkommendem Lignan/ Podophyllotoxin/ abgeleitet sim. Die allgemeine Verbindungsklasse/ zu der Etoposid und Teniposid gehören/ wird auch als 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucoside bezeichnet; die 4'-Position ist in folgender Formel (I) angegeben.
(D
Ia: R=CH3
2 2 θ 3 4 O 1
4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosid-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung sind im US-Patent 3 408 441 sowie im US-Patent 3 524 844 beschrieben. Diese Verbindungen/ insbesondere Etoposid und Teniposid/ dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung der 4·-Acylderivate von Epipodophyllotoxinglucosiden der vorliegenden Erfindung.
Einige 4'-Ester und 4'-Benzylcarbonate von 4-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden werden in der Literatur als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucoside beschrieben. Hierbei sind jedoch die Hydroxylgruppen des Zuckerrestes dieser Verbindungen ebenso geschützt und außerdem sind keine biologischen Aktivitäten angegeben. Es ist lediglich ein 4'-Acylderivat mit freien Zuckerhydroxylgruppen beschrieben.
Das kanadische Patent 956 939 beschreibt Verbindungen der Formel (II)
worir „1
für C1-5-A^yI steht; R für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht;
2 R für Acetyl oder Formyl steht; und
und p-Methoxyphenyl erwähnt/ sind aber nicht durch Beispiele
belegt.
2 R -Gruppen aus Verbindungen der Formel (III) beschrieben/
1 2 worin R und R der oben gegebenen Definition entsprechen/und die entsprechenden 4'-Benzyloxycarbonyl-4'-demethylepipodophyllotoxinglucoside (IV) gebildet werden. Insbesondere durch Beispiele ist die Herstellung von 4·-Benzyloxycarbonyl-4'-demethylepipodophyllotoxin-(1-D-ethylidenglucosid (IV/ R^CH3) belegt.
ν 2t> Das US-Patent 4 564 675 beschreibt Verbindungen der allgemeinen formel (V)
(V)
worin
R X
für
-C(O)CH2X und
für ein Halogenatom steht.
Die europäische Patentanmeldung 162 701 beschreibt Ver bindungen der allgemeinen Formel (VI)
OCH3
(VI)
worin
1 R und R gleich oder verschieden sind und jeweils-C(O)CHX2 oder -C(O)CX3 bedeuten/ worin X für ein Halogenatom steht.
Die japanischen Offenlegungsschriften 58/225 096 und 58/219 196 beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII)
(VII)
(VIII)
worin
A für -CO2-CH2-C(H)m(X)n steht, m für O bis 2 steht/
η für 1 bis 3 steht, 5
m+n = 3 ist und
Die europäische Patentanmeldung 226 202 beschreibe ein Zwischenprodukt für die Etoposidsynthese mit der allgemeinen Formel (IX)
H,Ct
worin
Ester von Podophyllotoxin an der C-4-Position (X) wurden hergestellt und bei P388-Leukämie verwendet. Obwohl einige
Ester antileukämische Aktivität zeigen/ sind sie trotz allem weniger aktiv als die Podophyllotoxin-Staramverbindung (J. Pharm. Sei., 1983, 72:1158-61).
(X)
R steht z.B. für eine Methyl-, Ethylen-, Phenyl-, Phen· ethyl-, Phenoxy- und Ethoxycarbonylbutyl-Gruppe.
Außerdem wurden C-4-Ester von 4'-Demethylepipodophyllotoxin (XI) hergestellt und in vitro getestet. Sie zeigten ein ähnliches Verhalten wie Podophyllotoxin als Mikrotubuli/ Inhibitoren und wiesen keine Etoposid/Teniposid-ähnliche Aktivität auf (Anti-Cancer Drug Design/ 1987/ 2:13-23).
J
0 R
(XI)
H3CO'^yN)CH3
H3CO' -
OR*
2 1
2 Phenyl- und Furylgruppe oder R steht für eine Benzyloxycarbonylgruppe und R steht für eine 2-Thienyl- oder 2/2-Dimethylethylengruppe.
Nunmehr wurde überraschenderweise gefunden/ daß 4'-Acyl-4'-demethylepipodophyllotoxinglucoside selbst wirksame . 25 Antitumormittel sind/ wobei mehrere 4'-Acylderivate bessere Aktivitäten im Vergleich zu Etoposid im P388-Leukämie-Modell zeigten.
toxinglucosid-4*-acylderivaten/ welche als Antitumormittel therapeutisch anwendbar sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde/ ein Verfahren zur Herstellung von Epipodophyllotoxinglucosid-4'-acylderivaten zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
(XII)
H1CO
worin
1 2
1 2 A~J-w
eine C^g-Cycloalkylgruppe bedeuten; oder
2 R unter einem (^,--Alkyl-/ C2_10-Alkenyl-/C3_g-Cycloalkyl-/ Furyl-/ Thieny.l-/ Cg.Q-Aryl- und C__,4-Aralkyl-
ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;R ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom/ einer C,,--Alkyl-/ C2_2Q-Alkenyl-/ C-^-Cycloalkyl-/ Cg_,0-Aryl-/ C__. --Aralkyl- und einer Heteroarylgruppe; wobei jede der oben angegebenen Gruppen gegebenenfalls mit einem odermehreren Resten,ausgewählt unter einem Hydroxy-/ C, ,-Alkoxy-,
-/ Cyano-/ Amino-/ C._g-Alkylamino-/
15
Di(C, 6 )-a.lkylamino-/ quaternärem Ammonium-/ Carboxy-/ C1_6-Alkylthio-/ Di(C1-6)-alkylamino(C3-6)alkylthio-/ Mercapto-/ Mercaptothio-/ C. ,-Alkanoylamino-/ Nitro-/ C,_g-Alkanoyl-/ Carbamoyl-/ Azido-/ Halogen-/ C. -.-Alkylsulfoxid- und Sulfon-Rest substituiert ist; wobei die Substituenten der Aryl-/ Aralkyl- und Heteroarylgruppen zusätzlich eine C1 --Alkylgruppe umfassen können;
4 3 4
R gemäß R definiert ist/ mit der Maßgabe/ daß R nicht für Benzyl steht/ wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet/ und
4 mit der Maßgabe/ daß R kein Wasserstoffatom bedeutet; oder
4 R eine Anthrachinonyl-2-methylengruppe bedeutet; R und R jeweils unabhängig voneinander unter den Gruppen gemäß der Definition für R ausgewählt sind/ oder R ein Wasserstoffatom bedeutet und R unter einem Amino-/C, fi-Alkylamino- und einem Di(C1 Λ)alkylamiPO-Rest ausgewählt ist; oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom/ an das sie gebunden sind/ einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bedeuten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bereitgestellt/ worin R für
2 ein Wasserstoffatom und R für eine Methyl- oder 2-Thienylgruppe steht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosid-4·- chlorformiat-Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XIII)
30
35
CH,O'
3CH, OC(O)CI
(XIII)
worin R und R der oben gegebenen Definition entsprechen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Inhibition maligner Säugertumore brauchbar/ wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) an den betroffenen Patienten verabreicht.
Durch die vorliegende Erfindung werden außerdem pharmazeutische Mittel, welche eine Antitumor-wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen zur Verfugung gestellt.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten; "Alkenyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Doppelbindung; "Halo" oder "Halogen" bezeichnen Fluor-/ Brom-/ Chlor- und Iodatome; "Heteroaryl" bezeichnet einen aromatischen Ring mit wenigstens einem Nicht-Kohlenstoffatom im Ring, wie z.B. Pyridin, Furan/ Thiophen/ Pyrrol/ Pyrimidin/ Chinoxalin und ähnliche; der Ausdruck "Z" bezeichnet die cis-Konfiguration einer Doppelbindung.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) zur Verfügung gestellt/ worin R für ein Wasserstoff·
2 atom steht/ R unter einem C, ,Q-Alkyl-/ Phenyl- oder Thienyl-Rest ausgewählt ist; und Y für -C(O)R / -C(O)XR oder -C(O)NR R steht/ worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;
R ausgewählt ist unter einem C, ,-Cycloalkyl-/ C2_2Q-Alkenyl-/ C,_.Q-Alkyl-Rest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Azido-/ Cyano-/ C._6-Alkylthio-/ Di(C, 6)alkylamino-; Di(C.J-alkylamino-
(C2_6)alkylthio-/ quaternärem Ammonium-/ C, g-Alkylsulfoxidresten ; einem Phenylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C, --Alkyl-/ Halogen-/ Hydroxy-/ C._6-Alkoxy-/ Mercapto-/
C, --Alkylthio-/ Cyano- und Nitro-Resten; einem Phenyl-(C,_6)-alkyl-Rest/ worin der Phenylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben genannten Phenylsubstituenten substituiert ist; und einem Pyridylrest;
R der für R gegebenen Definition entspricht/ mit der Maß-
4 4
gäbe/ daß R kein Wasserstoffatom bedeutet und daß R nicht für einen Benzylrest steht/ wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet; oder R für eine Anthrachinonyl-2-methylengruppe steht; und
R und R jeweils unabhängig voneinander unter einem Wasserstoffatom oder einem C,_,Q-Alkylrest ausgewählt sind/ der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Hydroxy-/ C, 6~Alkoxy-/ Mercapto-/ C._g-Alkylthio-/ Cyano-/ Amino-/ C, ,-Alkylamino-/ Di(C, ,)alkylamino- und Azido-
5
gruppen substituiert ist; oder worin R für ein Wasserstoffatom steht und R ausgewählt ist unter einem C- ,--Cycloalkyl-/ C^-Q-Alkenyl-Rest/ einem Phenylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Phenylsubstituenten gemäß der Definition für R / einem Phenyl-(C, c)alkylrest/
worin der Phenylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Phenylsubstituenten gemäß der Definition für R substituiert ist/ einem Amino-/. C. --Alkylamino-/ Di(C, fi)alkylamino- und einem Pyridyl-Rest; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
30
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bereitgestellt/
3 3
worin Y für -C(O)-R steht und R unter einem C,_,0-Alkylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Azido-/ quaternären Ammonium-/ C, fi-Alkyl-
thio-, Di(C1_6)alkylamino-, Di(C1-6)alkylamino(C2_6)alkylthio- und Alkylsulfoxid-Gruppen; einem C2_20-Alkenyl-, Phenyl- und Pyridyl-Rest ausgewählt ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bereitgestellt/ worin Y für -C(O)-XR4 steht und worin X für ein Sauerstoff-
atom oder ein Schwefelatom steht und R aus einem ci_i0~ Alkylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einer Di(C. ,)-alkylaminogruppe oder einem Oder mehreren Halogenatomen; einem p-Nitrobenzylrest und einem Anthrachinonyl-2-methylen-Rest ausgewählt ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) zur Verfugung gestellt, worin Y für -C(O)-NR5R6 steht und R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander unter einem Waoserstoffatom oder
einer C, .--Alkylgruppe ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert ist mit einem Di(C1 , )-alkylaminorest oder einem oder mehreren Halogenatomen/ oder worin R ein Wasserstoffatom und R eine Aminogruppe bedeuten.
Die Phenolgruppe von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden kann mit Hilfe von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden acyliert werden. Doch sind hierbei aufgrund der Säurelabilität der glykosidischen Bindung und der Tendenz zur Baaen-katalysierten Epimerisierung des OC -Kohlenstoffes des Lactons stark saure oder basische Reaktionsbedingungen zu vermeiden.
Die Veresterung kann durch Verwendung der Carbonsäure R CO3H oder einem davon abgeleiteten acylierenden Äquivalent durchgeführt werden. Beispiele hierfür sind gemischte Säureanhydride, aktive Ester/ aktive Amide und Säurehalogenide. Bei Verwendung der Carbonsäure wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Bevorzugtes Acylierungsmittel ist das Säurehalogenid und die Reaktion wird hierbei in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Acetonitril/ Tetrahydrofuran und Aceton in Gegenwart einer geeigneten Base zur Neutralisierung der während des Reaktionsverlaufs gebildeten Säure/ durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B. tertiäre Amine/ wie Triethylamin/ Pyridin und Diisopropylethylamin und anorganische Basen/ wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
4'-Carbonate können durch umsetzung von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosicien mit einem Haloformiat ClC(O)XR in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Außerdem kann zunächst die 4'-Phenolgruppe von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosid zuerst in das 4'-Chlorformiat Zwischenprodukt (XIII) unter Verwendung von Phosgen oder Trichiormethylchlorformiat umgesetzt werden/ wobei anschließend das 4'-Phenolchlorformiat in situ mit einem Alkohol oder einem Thiol in Gegenwart einer Base unter Bildung des gewünschten Produktes gekuppelt wird. Beispiele für geeignete Basen wurden bereits angegeben.
In analoger Weise erhält man 4'-Carbamate/ wenn das 41-
5 6 Phenolchlorformiat mit einem geeigneten Amin HNR R entweder in Gegenwart einer Base oder in überschüssigem Amin zur Neutralisierung der erzeugten Säure kondensiert wird.
Zur Durchführung der Acylierungsreaktion wird als Lösungsmittel Acetonitril und als Base Diisooropylethylamin bevorzugt .
Die oben beschriebenen Umsetzungen sind im Schema I zusammengefaßt.
13
SCHEMA I
XII a
Acylierungs mittel
CtCO(CCl1
cto>c»
C(O)
XII C
MH
woritx R bis R der oben gegebenen Definition entsprechen.
Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden/ wobei die optimale Reaktionszeit durch die Entstehung des Produktes und/oder Abreagieren des Ausgangsmaterials abgeschätzt werden kann, Die Reaktionszeit kann etwa 30 Min. bis mehrere Tage bei
* Temperaturen im Bereich von etwa -200C bis etwa Zimmertemperatur betragen. Optimale Reaktionszeit und Reaktionsbedingungen sind abhängig von der Natur und der Reaktivität
der einzelnen Reaktanten
5
Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Standardverfahren wie Abdampfen des Lösungsmittels/ Partitionierung mit Wasser/ Fällung/ Filtration und Trocknung des Produktes isoliert werden. Die Substanz kann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren/ wie z.B. Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder Säulenchromatographie oder Flashchror^atographie weiter gereinigt werden.
Einige der erhaltenen Produkte können weiter modifiziert werden/ wobei Verbindungen gebildet werden/ die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Beispielsweise kann ein Haloalkylester mit einem Nukleophil (Nu) unter Bildung des entsprechenden Nu-Alkylesters umgesetzt werden. Spezielle Beispiele hierzu sind im experimentellen Teil aufgeführt.
Representative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre Wirkung auf transplantierbare Mäuse-P388-Leukämie getestet.
Weiblichen CDF1-Mäusen wird intraperitoneal ein Tumorinokulum von 10 -PSee-Leukämie-Asciteszellen implantiert. Anschließend erfolgt eine Behandlung mit unterschiedlichen Dosan der Testverbindung. Eine Gruppe von vier Mäusen wird für jeden Dosiswert verwendet. 10 mit Saline behandelte Mäuse sind als negative Kontrolle in jeder Versuchsserie vorhanden/ ebenso wie sechs Etoposid-behandelte Mäuse als positive Kontrolle. Die Wirkstoffe werden intraperitoneal am
j Tag 5 und 8 oder am Tag 1 und 5 verabreicht (Tag 1 ist der Tag der Tumorimplantation). Die Versuchsdauer beträgt 30 bis 64 Tage. Mehrere wasserlösliche Analoga werden in einem iv/iv-System getestet/ d.h. die P388-Leukämiezellen werden intravenös implantiert und die Testverbindungen werden intravenös verabreicht; Etoposid als positive Kontrolle wird intraperitoneal verabreicht. Am Ende eines jeden Experiments wird die Anzahl der überlebenden Tiere jeder einzelnen Gruppe notiert. Die mittlere Uberlebensdauer jeder Gruppe ,Q von Mäusen wird bestimmt und die Antitumoraktivität in % T/C-Werten ausgedrückt/ welche das Verhältnis der mittleren Uberlebensdauer (MST) der Wirkstoff-behandelten Gruppe zur MST der Saline-behandelten Kontrollgruppe darstellt. Eine Verbindung mit einem % T/C-Wert von 125 oder
größer wird im allgemeinen als Verbindung mit signifikanter ι ο
Tumoraktivität im P388-Test eingestuft. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche; die Tabelle beinhaltet die maximalen % T/C-Werte sowie die einen maximalen Effekt bewirkende Dosis und weitere Dosiswerte/ bei denen überlebende Tiere am Ende des Versuchszeitraumes vorhanden waren.
Antitumoraktivität gegen transplantierbare P388-Leukämie in Mäusen
H1CO
Ri
Dosis
-CH2(CH2)6CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3 ,4
Max.% T/C
Überlebende υ*.
| in CMC | 200 | 290 | (2/d.46) |
| in DMSO | 200 | >395 | (2/d.46) |
| 50 | >345 | ||
| -(CH2)2S(CH2)2N(CH3)2-HC1 | |||
| in Saline | 200 | 215 | |
| Etoposid | 60 | 250 | |
- 17 -
Tabelle 1 (Fortsetzung) -CH2(CH,, )2N(CH3)2· HCl
| In Saline | 180 | >355 |
| -CH2(CH2)2N(CH3)2 | 90 | 245 |
| 160 | 210 | |
| 4-Pyridyl-HCl (in Saline) | 160 | 180 |
| 4-Pyridyl | 45 | 165 |
| Etoposid· | 80 | 260 |
(2/d.47)-
(l/d.47)
| -CH2(CH2)2Br | 45 | 205 |
| -CH2(CH2)2I | 160 | 230 |
| -CH2(CH2)2N3 | 160 | 335 |
| p-Nitrobenzyloxy | 180 | 335 |
| Anthrachinon -2-methyloxy | 80 | 165 |
| Etoposid | 80 | 295 |
-CH2-Br Etoposid
40 80
205 >37O
(3/d.38)
| -CH=CH2 | 50 | 225 |
| -CH2(CH2)^CH3 | 100 | 235 |
| -OCH3 | 70 | 235 |
| EtODOS id | 40 | 365 |
- 18 -
Fortsetzung Tabelle 1
Etoposid .
290 >57O
(l/d.57) .57)
Phenyl
Benzyloxy
Etoposid
60'
120
60'
| 330 | (l/d.45) |
| 355 | (2/d.45) |
| 260 | (2/d.45) |
| -N(CH2CI | I2Cl)2 | Etoposid | CMC | H2O | 200 |
| in | CMC | in | DMSO + | 100 | |
| in | DMSO + | in | |||
| H2O | 100 | ||||
| 60 |
145 210
270 260
-NHNH,
-O(CH2)2N(CH3)2 -NH(CH2)2N(CH3)2 -S(CH2)2N(CH3)2 Etoposid
225 215 190 230 295
(l/d.49)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
-N(CH3)2 300 170
-NH. 300 285 (l/d.64) .
Etoposid 120 7510 (3/d.6A)
-NHCH3 300 165
Etoposid 150 >UB0 (5/d.A8)
2 2 3 2 <in H2O)
-NH(CH2)2N(CH3)2»HC1 355 175
(in H2O)
-S(CH2)2N(CH3)2»HC1 7O5 256
(in H2O)
Etopoeid 100 338
1: Wenn keine gegenteiligen Angaben gemacht werden/ wurde der Wirkstoff am Tag 5 und 8 intraperitoneal verabreicht
2: Wirkstoff aro Tag 1 und 5 intraperitoneal verabreicht 3: überlebende Mäuse ohne Tumor
3Q 4: Wenn keine gegenteiligen Angaben gemacht werden, wurden alle Verbindungen als Suspension in Wasser + Carboxymethylcellulose (CMC)/ mit oder ohne Tween 80 verabreicht
5: Wirkstoff am Tag 5 und 8 intravenös verabreicht
Die oben angegebenen Mäuse-Tumordaten weisen daraufhin/ daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Antitumormittel
*83
zur Inhibierung maligner Säugertumore wie der P388-Leukämie darstellen.
. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Mittel/ welche eine wirksame Tumor-inhibierende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einem inerten pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Derartige Mittel können zusätzlich andere aktive Antitumormittel enthalten und können in einer/ dem gewünschten Verabreichungsweg angepaßten pharmazeutischen Form vorliegen. Beispiele solcher Mittel umfassen feste Mittel zur oralen Verabreichung/ wie Tabletten/ Kapseln/ Pillen/ Pulver und Granulat/ flüssige Mittel zur oralen Verabreichung/ wie Lösungen/ Suspensionen/ Sirupe
IB oder Elixiere und Präparationen zur parenteralen Verabreichung/ wie sterile Lösungen/ Suspensionen oder Emulsionen. Diese Mittel können auch in Form steriler fester Mittel hergestellt werden/ welche in sterilem Wasser/ physiologischer Saline oder in einem beliebigen anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor ihrer Anwendung gelöst werden können.
Zur Verwendung als Antitumormittel kann die optimale Dosierung und Verabreichungsform für einen bestimmten Patienten (Säuger) von jedem Fachmann eingestellt werden. Hierbei ist zu berücksichtigen/ daß die tatsächlich verwendete Dosis von der-jeweils ausgewählten Komponente/ von der Formulierung des Mittels/ von der Art der Verabreichung sowie vom jeweiligen Zustand/ Patienten und Art der behandelten Erkrankung abhängt. Viele Faktoren/ welche die Funktion des Wirkstoffs beeinflussen, wie z.B. Alter/ Gewicht/ Geschlecht/ Ernährung/ Zeit der Verabreichung/ Verabreichungsweg/ Excretionsrate/ Zustand des Patienten, Wirkstoffkombinationen/ Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung/ sind zu berücksichtigen.
In den folgenden Beispielen wurden Protonen kernmagnetischer Resonanzspektren (NMR) unter Verwendung von CDCl3 oder D-O als interner Standard auf einem Bruker-WM360-Spektrometer aufgenommen. Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrarotspektrophotometer aufgezeichnet. "Flashchromatographie" bezeichnet die Methode von Still (W.C. Still, M. Kahan, A. Mitra, J.Org.Chem. 1978/ 43/ 2923) und wurde unter Verwendung von E. Merck Silikagel (230-400 mesh) durchgeführt. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Ausführungsbeispiele Beispiel 1; Etoposid-4'-bromacetat
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,05 g, 3,48 mMol) in trockenem Acetonitril (210 ml) wird unter fast vollständiger Lösung kurz erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu diesem Gemisch gibt man N,N-Diisopropylethylamin (0,91 ml, 5,2 mMol) und fügt dann innerhalb einer Minute mit einer Spritze Bromacetylchlorid (0,63 g, 3,92 mMol) zu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit Bromacetyl-
chlorid (0,24 6 g, 1,56 mMol) versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 0,05 M Phosphatpuffer pH 7 (250 ml) und Ethylacetat (300 ml) partitioniert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen und über Na-SO./MgSO.
getrocknet.
Nach Abziehen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man einen dunklen Feststoff, der durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Methylenchlorid zu 3 -4 % Methanol in Methylenchlorid gereinigt wird. Man erhält 1,89 g (76,5 %) der
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2 6 3 4 0 1
reinen Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs. Präparative Dünnschichtchromatographie einer kleinen Probe unter Verwendung \on 5 % Methanol in Methylenchlorid ergibt die analytische Probe als farblosen Feststoff; Schmelzpunkt: 192 - 196 0C. IR (KBr) 1775, 1605, 1515, 1490, .340, 1238, 1130,
1040, 1010.. 935, 700 cm"1.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (ε,IH), 6.54 (s,lH), 6.26 (6,2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.4Hz), 4.73 (q,IH,J=S.OHz), 4.65-4.61 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.32 (s,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH), 4.07 (s,lH), 3.73 (m,lH), 3.66 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.43 (τη,ΙΗ), 3.34-3.31 (m,2H), 3.27 (dd,IH,J=S.2 and 14.1Hz), 2.90-2.78 (m,lH), 2.68 (d,lH,J=2.1Hz,OH), 2.40 (d,IH,J=2.6Hz,OH), 1.38
| (d,3H,J=5.0Hz). | I14: | 52 | C | 4 | ll |
| Analyse für C31H33HrC | 52 | .48 | 4 | ,69 | |
| ber. | .72 | ,77 | |||
| gef. | |||||
Beispiel 2: Etoposid-4'-(4-brombutyrat)
H,CC
-OCH3 CH2(CHj)2Br
Eine fast vollständige Lösung von Etoposid (3,20 g, 5,44 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 1) in trockenem Acetonitril (300 ml) wird bei Zimmertemperatur mit N,N-Diisopropylethylamin (1,14 ml, 6,54 mMol) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von 4-Brombutyrylchloi1Λ (1,16 g, 6,00 mMol) innerhalb von 1 Minute. Das gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, auf - 10 0C abgekühlt und anschließend mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH 7, (400 ml) und Ethylacetat (500 ml) partitioniert.
Die organische Phase wird mit Wasser (150 ml) und
Kochsalzlösung (350 ml) gewaschen und über Na-SO./MgSO. o-trocknet.
Nach Rotationsverdampfung erhält man 4,1g (100 %) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
Umkristallisation aus Ethanol/Hexan ergibt die analytische Probe in Form eines weißen Feststoffs.
IR (KBr) 1769, 1602, 1506, I486, 1465, 1421, 1386,
1362, 1338, 1237, 1159, 1131, 1099, 1078, 1039, 1004,
cm"1
20
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.54 (8,IH), 6.26 (brs,2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.3Hz), 4.74 (q,lH,J=5.1Hz), 4.66-4.62 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.24-4.13 (m,2H), 3.72 (m,lH\ 3.65 (s,6H), 3.58 (m,lH), 3.55 (t,2H), 3.43 (m,lH), 3.34-3.23 (m,3H), 2.90-2.80 (m,lH), 2.75 (t,2H), 2.63 (d,lH,J=2.1Hz,OH), 2.33 (d,IH,J=2.4Hz,OH), 2.27
(t,2H), 1.38 (d,3H,J=5.1Hz)
30
35
| Analyse | fü" | C33H37BrO14: | 53 | C | 5 | H | Br | 83 |
| ber. | 54 | ,74 | 5 | ,06 | 10, | 80 | ||
| gef. | ,03 | ,13 | 10, | |||||
Beispiel 3; Etoposid-4 ' - ( 4 - jodbirryrat)
H3CO
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid-4'-(4 brornbutyrat) (3,55 g, 4,81 mMol) in Aceton (reagent grade, 175 ml) wird mit Natriumiodid (12,8 g, 85,4 mMol) umgesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden auf 48 "C und anschließend 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, über ein Celit-Bett filtriert (3 χ mit Aceton gewaschen) und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (300 ml) und Wasser (250 ml) partitioniert und die wäßrige P:ese wird weiter mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über Na2SO4ZMgSO4 getrocknet. Nach Einengen im Rotationsverdampfer und weiterem Trocknen bei 0,1 torr erhält man die reine Ti· te!verbindung in quantitativer Ausbeute als hellgelber Feststoff.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.54 (s,lH), 6.26 (brs, 2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.2Hz), 4.74 (g.lH;J-=5.0Hz), 4.65-4.61 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH,J=3.5 and 10.6Hz), 3.74 (m,lH), 3.66
-26-
(ε,6H), 3.56 (m,lH), 3.42 (ιη,ΙΗ), 3.35-3.24 (m,3H), 3.31 (t,2H), 2.90-2.79 (m,lH), 2.69 (t,2H), 2.23 (t,2H), 1.38 (d,3H,J=5.OHz).
"
Beispiel 4: Etoposid-4'-(4-azidobutyrat) 10
Eine Lösung von Etoposid-4'-(4-jodbutyrat) (115 mg, 0,14 7 niMol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) wird mit trockenem Lithiumazid (16,5 mg, 0,337 mMol) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre 28 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (65 ml) verdünnt und mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH 7 (50 ml), partitioniert. Die organische Phase wird mit Wasser (4 χ 25 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 40 '.nl) gewaschen und über Na3SO4/MgSO. getrocknet. Nach dem Einengen im Rotationsverdampfer und weiterem Trocknen bei 0,1 torr erhält man 100 mg (98 %) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes.
IR (KBr) 2102, 1768, 1736, 1602, 1486, 1337, 1237,
1158, 1133, 1096, 1078, 1038, 932, 699 cm"1.
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360 MHz 1H NMR (CDCl3) fi 6.81 (β,IH), 6.54 (β,ΙΗ), 6.26 (bra, 2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.3Hz), 4.73 (q,lH,J=5.1Hz), 4.65-4.62 (m,2H), 4.41 (dd,lH,J=9.2 and 10.5Hz), 4.24-4.13 (m,2H), 3.74 (m,lH), 3.65 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.43 (m,lH), 3.42 (t,2H), 3.34-3.30 (m',2H), 3.26 (dd,lH,J=5.2 and 14.1Hz), 2.90-2.80 (m,lH), 2.67 (t,2H), 1.99 (t,2H), 1.38 (d,3H,J=5.IHz).
Beispiel 5: Etoposid-4'-(4-aminobutyrat)-essigsäuresalz 15
3*-
" CH8(CHg)2NH3OPi
if 0
Eine Lösung von Etoposid-4'-(4-azidobutyrat) (300 mg, 0,429 mMol) in Ethylacetat (30 ml) wird mit 460 mg Lindlar-Katalysator (5 % Pd auf mit Blei vergiftetem Calciumcarbonat) und Eisessig (10 ml) versetzt. Das Gemisch wird anschließend bei 35 psi 2,5 Stunden hydriert Es wird dann über ein Celit-Bett filtriert und das FiI-trat wird langsam zu einem Gemisch aus Ether und n-Pentan (100 ml) im Verhältnis von 2:1 gegeben. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 0,1 torr getrocknet. Man erhält 38,1 mg (12-1 %)
der reinen Titelverbindung.
Teilweises 360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.80 (s,lH), 6.53(B,IH), 6.24 (bre, 2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,lH), 4.73
(q,lH), 4.65 (d,lH), 4.59 (d,lH), 4.40 (m,IH),. 4.22-4.11 (m,2H), 3.74 (ε,6H),3.73 (m, IH), 3.65 (s,2H), 3.56 (m,lH), 3.47-3.21 (m,6H), 2.92-2.82 (m,lH), 2.31 (t,2H), 2.08(s,3H), 1.38 (d,3H).
Beispiel 6; Etoposid-4'-methylthioacetat 15
Etoposid (3,10 g, 5,27 mMol), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC 1,76 g, 8,53 mMol) und Methylthioessigsäure (792 mg, 7,46 mMol) werden unter einer Stickstoffatmosphäre mit trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) versetzt; die entstandene farblose Lösung wird 100 Stun-
mit
den bei Zimmertemperatur gerührt und zusätzlich Methylthioessigsäure (180 mg) versetzt. Nach 17-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird zusätzlich DCC (250 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und dann unter Vakuum konzentriert. Der entstandene weiße Feststoff wird mit
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Ethylacetat {175 ml) versetzt, 5 Minuten gerührt und über ein Celit-Bett filtriert. Die Feststoffe werden mit Ethylacetat (4 χ 75 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat wird mit 0,25 M Phosphatpuffer, pH 7 (300 ml), partitioniert, dann mit Wasser (250 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 200 ml) gewaschen und über Na-SO./MgSO. getrocknet. Nach dem Einengen im Rotationsverdampfer und anschließender Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Methylenchlorid/Methanol-Gradienten von 100 : 0 bis 98 : 2 erhält man 1,85g(52 %) der reinen Titelverbindung als weißen Feststoff.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.54 (B,IH), 6.27
(brs,2H), 5.97 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.4Hz), 4.74 15
(q,IH,J=SHz), 4.65-4.62 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.17 (dd,lH), 3.72 (m,lH), 3.66 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.44 (m,lH), 3.43 (s,2H), 3.34-3.31 (ro,IH), 3.26 (dd,IH,J=14.1 und 5.2Hz), 2.90-2.80 (m,lH), 2.64 (d,IH,J-2.2Hz,OH), 2.38 (d,lH,J=2.5Hz,OH), 2.27 (s,3H), 1.38 (d,3H,J=5Hz).
Beispiel 7; Etoposid-4'-(C4-dimethylamino3butyrat)25
Eine Lösung von Etoposid (2,60 g, 4,41 mMol) in trockenem Acetonitril (220 ml) wird bei Zimmertemperatur mit N,N-Diisopropylethylamin (2,20 ml, 12,06 mMol) versetzt; diese Lösung wird dann schnell zu 4-Dimethylaminobutyrylchloridhydrochlorid (hergestellt aus 0,82 g (4,89 mMol) des entsprechenden sauren Hydrochloride und Thionylchlorid) gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in kaltes, gesättigtes, wäßriges Natriumbicarbonat (400 ml), Ethylacetat (400 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser (3 χ 50 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 150 ml) gewaschen und über Na3SO4 getrocknet
Nach Rotationsverdampfung und anschließender Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5 10 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 1,28 g (41 %) der reinen Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff.
IR (KBr) 1770, 1602, 1507, I486, 1466, 1421, 1337,_1
1236, 1160, 1130, 1078, 1038, 1003, 932 cm .
360 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.81 (β,IH), 6.53 (s,IH), 6.26
(brs,2H), 5.97 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.4Hz), 4.74
(q,lH,J=5Hz), 4.65-4.61 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH),J=3.9 and 10.4Hz), 3.74 (m,lH), 3.65 (β,6H), 3.56 (m,lH), 3.42 (m,lH), 3.35-3.31 (m,2H), 3.27 (dd,lH,J=5.2 and 14.1Hz), 2.90-2.80 (m,lH), 2.63 (t,2H), 2.40-2.36 (m,2H), 2.40 (ε,6H), 2.01 (m,2H), 1.38 (d,3H,J=5Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e, 702 (M++H). M+ von C35H43NO14' . 701.
31- 2 83 40 t ι
Beispiel S; Etoposid-4'-([4-dimethylaminolbutyrat)-hydrochlorid
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid-4'-(4-dimethylaminobutyrat) (155 mg, 0,221 mMol) in trockenem Methylenchlorid (7 ml) wird auf 0 0C gekühlt und 2 Minuten langsam mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff (1,0 M in Et2O, 250yu. 1, 0,250 mMol) versetzt. Nach 10 Minuten bei 0 0C wird die Lösung unter N_ auf 2 ml konzentriert. Diese Lösung wird dann langsam zu 60 ml kräftig gerührtem trockenem Et-O gegeben. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und bei 0,1 torr getrocknet, wobei man 146 mg (89 %) der reinen Titelverbindung als weißlichen Feststoff erhält, der sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln löslich ist.
360 MHz 1H NMR (CDCl-) 12.65 (bre,lH), 6.82 (6,1H), 6.53 (8,1H), 6.27 (brs,2H), 5.98 (d,2H), 4.89 (d,lH,J=3.6Hz), 4.73 (q,IH,J=4.9Hz), 4.65-4.62 (m,2H), 4.42
(dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH,J=3.9 and 10.4Hz), 3.74(rn,lH), 3.66 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.42 (m,lH), 3.34-3.24
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2 Ö3 40 1
(m,3H), 3.10 (m,2H), 2.90-2.80 (m,lH), 2.76 (β,6Η); 2.72 (1,2H), 2.25 (m,2H), 1.38 (d,3Η,J=4.9Hz).
H, C
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von Etoposid (2,15 g, 3,65 mMol) in trockenem Acetonitril (210 ml) gibt man N,N-Diisopropylethylamin (1,65 ml, 9,47 mMol) und anschließend Isonicotinoylchloridhydrochlorid (0,75 g, 4,21 mMol). Nach Zugabe von weiterem Ν,Ν-Diisopropylethylamin (0,70 ml) wird die Mischung 9 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einem Phosphatpuffer, pH 7 (300 ml), Ethylacetat (400 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) partitioniert. Die organische Schicht wird mit Wasser (2 χ 50 ml) und Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Na_S0. getrocknet und über ein Celit-Bett filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 225 ml konzentriert und Methylenchlorid (20 ml) wird dazugegeben. Dann wird Hexan zur Lösung gegeben, bis diese leicht trübe erscheint. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0 "C aiftOAEhrt . Das Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 885 mg (35 %) der reinen Titelverbindung als weißen Feststoff erhalt. Durch Konzentration der Mutterlauge erhält man zusätzliches Material, welches durch nur eine kleine Menge Etoposid
kontaminiert ist.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 8.83 (brs,2H), 8.07 (br6,2H),
. 6.82 (6,1H), 6.57 (β,IH), 6.32 (brs,2H), 5.98 (ABq,2H), 4.91 ο
(d,lH,J=3.5Hz), 4.74 (q, IH, J=4 . 9Hz ), 4.67-4,,65 (m,2H), 4.43 (dd,lH), 4.24 (dd,lH), 4.15 (dd,lH), 3.73 (m,lH), 3.65 (s,6H), 3.54 (m.lH), 3.44 (dd,lH), 3.36-3.26 (m,3H), 2.95-2.85 (m,lH), 1.38 (d,3H,J=4.9Hz).
«χ»
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid-4'-(isonicotinoat) (Verbindung von Beispiel 9, 215 mg, 0,310 mMol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) wird unter einer Stickstof fatmosphäre auf 0 0C gekühlt und langsam 5 Minuten lang mit einer Chlorwasserstoff-Lösung (1,0 M in Ether; 300 UA, 0,300 mMol) versetzt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der verbleibende gelbe Feststoff mit Methylenchlorid (2 χ 2 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 175 mg (80 %) der reinen Titelverbindung erhält.
360 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 6 8.88 (d,2H,J=5.7Hz), 7.96
(d,2H,J=5.7Hz), 7.03 (s,lH), 6.58 (s,lH), 6.35 (brs,2H),
6.16 (brs,2H), 4.95 (d,IH,J=3.2Hz), 4.72 (q,IH,J=4.9Hz),
4.64 (d,lH(J-5.5Hz), 4.59 (d,IH,J=7.7Hz), 4.07 (dd,IH,J=IO.1 and 4.7Hz), 3.61 (β,6Η), 3.50 (dd.lH), 3.39-2.89 (m,6H),1.23 (d,3H,J=4.9Hz).
Beispiel 11: Etopcsid-4'-(linoleat) 10
HoCO
Zu einer Lösung von Etoposid (2,29 g, 3,89 mMol) und Ν,Ν-Diisopropylethylamin (1,60 ml, 9,19 mMol) in trockenem Acetonitril (210 ml) gibt man bei Zimmertemperatur schnell eine Lösung aus Linolsäurechlorid in 20 ml trockenem Acetonitril (Linolsäurechlorid wird hergestellt aus 1,17 g (4,17 mMol) Linolsäure und 1,10 ml Oxalylchlorid in Methylenchlorid; nach Eindampfen unter Vakuum und Trocknen bei 0,1 torr wird das rohe Säurechlorid in trockenem Acetonitril gelöst und sofort verwendet). Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt und mit einem Phosphatpuffer pH 7 (250 ml) und Ethylacetat 300 ml partitioniert. Die organische Schicht wird mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über Na3SO4/MgSO. getrocknet. Durch Rotations-
Verdampfung erhält man einen farblosen Feststoff, der bei 0,1 torr noch weiter getrocknet wird. Eine Lösung des Feststoffes in Methylenchlorid (15 ml) wird langsam unter Rühren zu 145 ml Hexan gegeben. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und bei 0,1 torr getrocknet, wobei man 3,25 g (98 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält.
IR (KBr) 2929, 1770, 1601, 1506, 1486, 1466, 1421,1337, 1236. 1159, 1132, 1098, 1078, 1038, 1003, 933 cm"1.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.54 (β,IH), 6.25
(brs,2H), 5.97 (0,2H), 5.37-5.28 (m,4H), 4.88 (d,lH,J=3.4Hz), 4.73 (q,IH,J=5.0Hz), 4.66-4.61 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.21 (dd,lH), 4.15 (dd,lH,J=4.2 and 10.4Hz), 3.74 (m,lH), 3.64 (β,6H), 3.56 (m,lH), 3.42 (dd,lH), 3.34-3.31
(m,2H), 3.25 (dd,lH,J=5.2 and 14.1Hz), 2.92-2.82 (m,lH), 2.76-2.72 (m,2H), 2.67 (brs,lH,0H), 2.55 (t, .?H, J=7.4Hz),2.39 (brs,lH,0H), 2.07-1.97 (m,4H), 1.75-1.27 (m,14H), 1.37
(d,3H,J=5.0Hz), 0.86 (t,3H,J=6.7Hz). Massenspektrum (FAB), m/e, b50 (M+), 645 (M+-Zucker).
| M von < | :47H62°14' 850# | C | 34 | 7 | H | |
| 25 | Analyse | fürC47H62°14: | 66, | 67 | 7 | ,34 |
| ber. | 65, | ,39 | ||||
| gef. | ||||||
Beispiel 12; Etoposid-4'-acrylat
H,C(
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenem Verfahren ergeben Etoposid (1,86 g, 3,16 mMoi), N,N-Diisopropylethylamin (0,81 ml, 4,65 mMol) und Acryloy]Chlorid (0,35 ml, 4,3 mMol) in trockenem Acetonitril (200 ml) 1,73 g (85 %) der reinen Titelverbindung nach der Kristallisation des reinen Materials aus Methylenchlorid/Petrolether.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) ί 6.80 (β,IH), 6.55 (m,2H), 6.34 (ΐη,ΙΗ), 6.27 (β,2H), 5.96 (m,3H), 4.88 (d,lH), 4.73 (q,lH), 4.61 (m,2H), «.43 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH), 3.70 (m,lH), 3.64 (s,6H), 3.55 (m,lH), 3.41 (m,lH), 3.29 (m,3H), 2.85 (m,lH), 1.36 (d,3H).
Beispiel 13: Etoposid-4'-f3-L(2-dimethylamino)ethyl-
thio7 propionajhydrochlorid
Eine Lösung von Etoposid-4'-acrylat (Verbindung von Beispiel 12), 625 mg, 0,97 mMol) in Ethanol (25 ml) wird mit 2-Dimethylaminoethanthiolhydrochlorxd (305 mg, 2,14 mMol) versetzt; das Gemisch wird 64 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unr.er Vakuum verdampft und das auf diese Weise erhaltene Roh-
produkt wird durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10 % Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 610 mg (84 %) der reinen Titelverbindung nach dem Ausfällen des chromatographierten Materiales aus Petrolether erhält.
IR (KBr) 1775, 1607, 1510, 1495, 1240, 1135 cm"1.
3o0 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.52 (s,lH), 6.24 (6,2H), 5.96 (dd,2H), 4.89 (d,lH), 4.72 (q,lH), 4.60 (m,2H), 4.40 (dd,lH), 4.21 (dd,lH), 4.16 (dd,lH), 3.68 (m,lH), 3.64 (B,6H), 3.55 (m,lH), 3.39 (m,lH), 3.29 (m,3H), 2.87 (ε,6H), 2.66 (m,2H), 2.51 (m,2H), 1.36 (d,3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 748 (M+ + H). M+ von C36H45NO14S' 747·
Beispiel 14; Etoposid-4'-octanoat 20
H3C0^f^0CH3
0^n-CH2 (CHg)6CH3 O
Nach dem in Beispiel 1 angewandten Verfahren ergeben Etoposid (1,80 g, 3,06 mMol), N,N-Diisopropylethalamin (0,63 ml, 3,62 mMol) und Octanoylchlorid (0,63 ml, 3,69 mMol) in trockenem Acetonitril (250 ml) 2,03 g (93 %) der reinen Titelverbindung nach Flash-Chromato-
10
20
graphie und Ausfällung in Ether/Petrolether.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.80 (8,1H), 6.53 (β,IH), 6.24 (bre,2H), 5.96 (d,2H), 4.88 (d,IH,J=3.5Hz), 4.72
(q,lH,J=5Hz), 4.60 (m,2H), 4.40 (dd,lH), 4.21 (dd,lH), 4.13 (dd.lH), 3.69 (m,lH), 3.58 (β,6H), 3.57 (m,lH), 3.40 (dd,lH), 3.31 (m,2H), 3.28 (dd.lH), 2.86 (m,lH), 2Λ56 (t,2H), 1.73 (m,2H), 1.37 (m,5H), 1.29 (m,6H), 0.85 (t,3H).
Eine magnetisch gerührte Mischung von Etoposid (133,5 mg, 0,227 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (379 mg, 2,74 mMol) in Aceton (reagent grade, 12 ml) wird auf 0 0C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit Benzoylchlorid (88 μΐ, 0,758 mMol) versetzt. Die Mischung wird bei 0 - 5 0C 4,5 Stunden gerührt, filtriert und das FiI-trat wird unter Vakuum konzentriert. Nach Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 94,1 mg (60 mg) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
35
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 8.19 (d,2H), 7.59 (t,lH), 7.47
(m,2H), 6.82 (s,lH), 6.54 (s.lH), 6.32 (bre,2H), 5.97 (d,2H), 4.88 (d,lH), 4.72 (q,lH), 4.63 (m,2H), 4.43 (dd,lH),
-39- 2 8*40 t
4.24 (dd,lH), 4.17 (dd,lH), 3.69 (m,lH), 3.59 (8,6H), 3.58 (m.lH), 3.41 (dd,lH), 3.31 (m,2H), 3.28 (dd,lH), 2.85 (γπ,ΙΗ), 1.38 (d,3H).
Beispiel 16: Etoposid-4'-benzylcarbonat 10
H,CO
Eine magnetisch gerührte Mischung von Etoposid (34 3,5 mg, 0,584 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (903 mg, 6,53 mMol) in Aceton (reagent grade) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 0C gekühlt und mit Benzyl-
chlorformiat (261 μ,Ι, 312 mg, 1,83 mMol) versetzt. Die Mischung wird 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 244 mg (58 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff erhält.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.32 (tn,5H), 6.81 (s,lH), 6.53 (β,IH), 6.26 (8,2H), 5.97 (d,2H), 5.24 (β,2H), 4.88 (d,lH), 4.73 (q,lH), 4.65-4.59 (in,2H), 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH), 3.71 (m,lH), 3.64 (β,6Η), 3.56
-40-
10 15 20 25 30
(m,lH), 3.41 (m,lH), 3.31 (m,2H), 3.27 (dd,lH), 2.85 (m,lH), 2.73 (d,IH,OH), 2.55 (d,IH,OH), 1.37 (d,3H).
H,C
Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren mit Etoposid (374 mg, 0,635 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,00 g, 7,25 mMol) und Aceton (reagent grade, 25 ml), wobei jedoch 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat (98,5 /ti, 0,715 mMol) anstelle von Benzylchlorformiat
verwendet wird, erhält man 245 mg (50 t) der gewünschten Titelverbindung als farblosen Feststoff.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (s,lH), 6.54 (s,lH), 6.28 (8,2H), 5.97 (d,2H), 4.88 (d,lH), 4.83 (s,2H), 4.74 (q,lH), 4.63 (m,2H), 4.42 (dd,lH), 4.24 (dd,lH), 4.16 (dd,lH), 3.71 (m,lH), 3.67 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.41 (tn.lH), 3.32 (m,2H), 3.27 (dd,lH), 2.85 (m,lH), 2.67 (d,lH,0H), 2.43 (d,IH,OH), 1.37 (d,3H).
35
Beispiel 18: Etoposid-4'-methylcarbonat f
Eine magnetisch gerührte Mischung von Etoposid (340 mg, 0,578 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wird mit wasserfreiem Pyridin (1,0 ml) und dann mit Methylchlorformiat (190 UA, 2,46 mMol) versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid partitioniert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid und anschließendem Ausfällen in Methylenchlorid/ Petrolether erhält man 95 mg (28 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6.81 (β,IH), 6.54 (s,IH), 6.26
(β,2H), -5.97 (d,2H), 4.88 (d,IH,J=3.5Hz), 4.74 (q,lH), 4.63 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.24 (dd,lH), 4.14 (dd,lH), 3.86 (b,3H), 3.71 (m,lH), 3.68 (e,6H), 3.53 (m,lH), 3.45 (ιη,ΙΗ), 3.32 (m,2H), 3.27 (dd,lH), 2.85 (m,lH), 2.65 (d,IH,OH), 2.37 (d,lH,0H), 1.37 (d,3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 647 (M+ +H). ^
M+ von C3iH34Oi5» 646· [..
Beispiel 19: Etoposid-4'-[2-(methyl)anthrachinoiQcarbonat
CH
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von Diphosgen (145 μ.1, 1,12 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre langsam wahrend 3 Minuten eine Lösung von 2-(Hydroxymethyl)-anthrachinon (505 mg, 2,12 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (21 ml), welche wasserfreies Pyridin (180 LlI, 2,23 mMol) enthält. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0 °C und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt; dann gibt man zu dieser Lösung (die einen weißen Niederschlag enthält) bei 0 0C mit einer Kanüle schnell eine kalte Lösung von Etoposid (1,17 g, 1,99 mMol) in' trockenem Tetrahydrofuran (24 ml), die N,N-Diisopropylethylamin (420^.1, 2,41 mMol) enthält.
Die Mischung wird 65 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre im Dunklen gerührt, auf 40 "C erwärmt, 6 Stunden und länger gerührt und mit dem Phosphatpuffer mit pH 7 (25 ml), Wasser (150 ml) und Ethylacetat (350 ml) partitioniert. Die organische Schicht wird mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen
und über Na3SO4/MgSO. getrocknet. Nach dem Rotationsverdampfen und anschließender Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 0 - 2 % MeOH in Methylenchlorid erhält man 97,2 mg (6 %) der reinen Titelverbindung als gelben Feststoff.
IR (KBr) 1774 ( Iac ton ), 1733 ( Oarbonet ), 1678 (Chinon ), 1602, 1506, 1486, 1464, 1454, 1435, 1422, 1386,
1327, 1294, 1237, 1160, 1131, 1096, 1078, 933 cm"1. 360 MHz 1H NMR (CDCl3) β 8.33-8.28 (m,4H), 7.84-7.78 (m,3H), 6.81 (β,IH), 6.53 (ε,IH), 6.28 (s,2H), 5.97 (dd,2H), 5.40 (s,2H), 4.89 (d,IH,J=3.5Hz), 4.73 (q,IH,J=4.9Hz), 4.66-4.62 (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,IH,J=IO.4 and 4.2Hz), 3.71 (m,lH), 3.69 (e,6H), 3.56(m,lH), 3.41 (m,lH), 3.34-3.31 (m,2H), 3.26 (dd,lH), J=14.0 und 5.2Hz), 2.89-2.83 (m,lH), 2.61 (d,IH,OH,J=2.2Hz), 2.30(d,lH,0H,J=2.4Hz), 1.38 (d,3H,J=4.9Hz).
4
tfaSSenspektrum (FAB), m/e, 853 (M +H), 808, 723, 646,
587, M+ von C45 H4O°17' 852>
1^i
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (5,19 g,
-44-
8,82 mMol) in trockenem Acetonitril (700 ml) wird bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit N,N-Diisopropylethylamin (2,15 ml, 12,3 mMol) versetzt; anschließend wird 4-Nitrobenzylchlorfomiiat (2,20 g, 10,2 mMol) zugegeben. Wenn nach 30 Minuten das ganze Material gelöst ist, erhält man eine blaßgelbe .Lösung, welche man bei Zimmertemperatur 16 Stunden rührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt; der Rückstand wird in Ethylacetat (500 ml) gelöst und mit dem Phosphatpuffer pH 7 (200 ml) partitioniert und über Na-jSO./MgSO, getrocknet. Nach Rotationsverdampfung erhält man einen Feststoff, der in Ethylacetat (50 ml) gelöst und über ein Celit-Bett filtriert wird. Das Celit wird mit frischem Ethylacetat (2 χ 25 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat wird langsam zu 600 ml heftig gerührten Hexanen gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und bei 50 0C und 0,5 torr getrocknet, wobei man 6,73 g (99 %) der reinen Titelverbindung als sehr hellgelben Feststoff erhält.
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 8.22 (d,2H,J=8.6Hz),' 7.56 (d,2H,J=8.6Hz), 6.81 (β,IH), 6.52 (s,lH), 6.27 (β,2H), 5.98 (d,2H), 5.32 (e,2H), 4.89 (d,IH,J=3.4Hz), 4.73(q,lH,J=5.0Hz), 4.65-4.61 (m,2H), 4.42 (dd,lH), 4.22 (dd,lH), 4.15 (dd,lH,J=10.5 and 4.0Hz), 3.74 (m,lH), 3.66 (s,6H), 3.56 (m,lH), 3.43 (m,lH), 3.36-3.31 (m,2H), 3.27
(dd,lH,J=14.1 and 5.2Hz), 2.89-2.78 (m,lH), 2.64 (bre, IH,OH), 2.37 (brs,lH,0H), 1.38 (d,3H,J=5.0Hz).
45- 2 6 940 1
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid (2,10 g, 3,57 mMol) in trockenem Acetonitril (215 ml) wird bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit N,N-Diisopropylethylamin (0,85 ml, 4,88 mMol) versetzt und auf 0 0C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man innerhalb 1 Minute mit einer Spritze Diphosgen (361,5 mg, 215 /Al, 18,3 mMol). Nach 5 Minuten bei 0 0C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von festem Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (75C mg, 4,20 mMol) gequencht; anschließend wird sofort N,N-Diisopropylethylamin (1,60 ml, 9,19 mMol) zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0 0C 1,5 Stunden und dann bei Zimmertemperatur 1 Stunde und partitioniert mit dem Phosphatpuffer pH 5,0 (300 ml), Ethylacetat (400 ml) und Kochsalzlösung (100 ml). Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (3 χ 150 ml) gewaschen und über Na-SO./MgSO. getrocknet. Nach Rotationsverdampfung und anschließender Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 0 bis 4 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 1,71 g (63 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
IR (KBr) 1773, 1728, 1602, 1506, I486, 1468, 1420, 1338, 1236, 1191, 1160, 1130, 1097, 1077, 1038, 1003, 933, 890, 864 cm"1.
-46-
360 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.80 (s,lH), 6.52 (ε,IH), 6.26 (brs,2H), 5.97 (d,2H), 4.89 (d,IH,J=3.3Hz), 4.73 (q,lH,J=4.8Hz), 4.64-4.Π (m,2H), 4.41 (dd,lH), 4.23-4.14 (m,2H), 3.81-3.67 (m,9H), 3.67 (8,6H), 3.57 (m,lH), 3.42 (m,lH), 3.34-3.31 (m,2H), 3.27 (dd,IH,J=14.1 and 5.2Hz), 2.90-2.80 (m,lH), 2.75 (brs,lH,0H), 2.55 (brs,lH,0H), 1.38 (d/3H,J=4.8Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e, 756 (M++H), 550 (M-Zucker) M+ von C34H39Cl2NO14, 755.
hoch auflösendes Massenspektrum . (FAB), m/e, 755.1725 (M+). M+von C34H39Cl2NO14 / 755.1747.
Beispiel 22; Etoposid-4'-methylcarbamat
H,C(
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid (2,00 g, 3,40 mMol) in trockenem Acetonitril (200 ml) wird mit N,N-Diisopropylethylamin (1,66 ml, 9,53 mMol) versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 0C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man schnell mit einer Spritze
-47-
1 83401
Phosgen (1,93 M in Toluol; 2,20 ml, 4,42 mMol). Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 0C gerührt und dann schnell zu 40 % wäßrigem Methylamin (5,86 ml, 6,80 mMol) gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 0C gerührt und dann mit Ethylacetat (350 ml) und 0,1 N Salzsäure (150 ml) partitioniert. Die organische Schicht .wird mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Rotationsverdampfung und anschließender Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 673 mg (31 %) der reinen Titelverbindung.
IR (KBr) 1775 (sh), 1740, 1604, 1517, 1490, 1425, 1335,
1238, 1168, 1134, 1104, 1080, 1040, 1010, 936 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl,) 6 6.79 (ß, IH), 6.53(b, IH), 6.24 (B, 2H), 5.96 (d, 2H), 5.01 (t, IH), 4.87 (d, IH), 4.72 (q, IH), 4.64 - 4.60 (m, 2H), 4.40 (m, IH), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, IH), 3.66 (b, 6H), 3.54 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.37 - 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, IH), 2.83 (d,
3H), 2.70 (br 6, IH, OH), 2.47 (br β, IH, OH), 1.36 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 646.2111 (M+ + H), für C31H35NO14: 646.2136
Beispiel 23: Etoposid-4'-carbamat
Der 4'-Chlorameisensäureester von Etoposid wird in situ aus 2,00 g Etoposid gemäß dem Verfahren von Beispiel 22 hergestellt; er v/ird mit wäßrigem Ammoniumhydroxid (29,8 % NH^, 237 1*1, 3,74 mMol) gequencht; das entstandene Re-
aktionsgemisch wird aufgearbeitet und nach dem in Beispiel 22 beschriebenem Verfahren gereinigt, wobei man 0,99 g (46 %) tier reinen Titülverbindung als farblosen Feststoff erhält.
IR (KBr) 1776, 1742 (ßh), 1608, 1510, 1490, 1425, 1350,
-1
1238 1165, 1133, 1100, 1080, 1038, 1010, 935 cm .
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.80 (s, IH), 6.53 (fc, IH), 6.24 (s, 2H), 5.95 (d, 2H), 5.94 (br ε, 2H), 4.88 (d, IH), 4.73 (q, IH), 4.63 - 4.59 (m, 2H), 4.39 (m, IH), 4.20 (m, IH), 4.17 (dd, IH), 3.71 (m, IH), 3.67 (s, 6H), 3.54 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.33 - 3.23 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, IH), 2.77 (br ε, IH, OH), 2.58 (br ε, IH, OH), 1.36 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e 632.1973 (M+ + H); für C30H33NO14: 632.1979.
Beispiel 24; Etoposid-4'-dimethylcarbamat 25
* Der 4'-Chlorameisensäureester von Etoposid wird in situ aus 2,00 g Etoposid gemäß dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren hergestellt und wird mit reinem Dimethylamin (0,60 ml, 8,9 mMol) gequencht. Das entstandene Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 22 aufgearbeitet und das Produkt einer Flash-Chromatographie an Silicagel unterzogen, wobei Ethylacetat/Hexan im Verhältnis von 3:1 verwendet wird. Man erhält 1,12 g (50%) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff
IR (KBr) 1775, 1733, 1605, 1514, 1492, 1395, 1340,1239, 1165, 1132, 1100, 1080, 1040, 1007, 935 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.79 (s, IH), 6.54.(b, IH),
6.24 (brs, 2H), 5.96 (d, 2H), 4.88 (d, IH, J = 3.4 Hz), 4.73
(q, IH, J = 5 Hz), 4.62 (dd, IH), 4.43 - 4.06 (m, 2H), 3.68
(m, IH), 3.66 (s, 6H), 3.56 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.33 -3.23 (m, 3H), 3.08 (br s, 3H), 2.96 (br ε, 3H), 2.91 - 2.82 (m. IH), 2.76 (d, IH, J = 2.2 Hz, OH), 2.54 (d, IH, J =
Hz, OH), 1.37 (d, 3H, J = 5 Hz). Massensp-,ctrum (FAB), m/e, 660 (M+ +H), für C33H37NO14 = 659.
Beispiel 25: Etoposid-4'-hydrazid CH3-^W
H3ccr^f^ocH3
"STNHNH
1· 2
Der 4'-Chlorameisensäureester von Etoposid wird in situ
* aus 2,00 g Etoposid nach dem in Beispiel 22 beschriebenem Verfahren hergestellt und wird mit wasserfreiem Hydrazin (0,86 ml, 27,2 mMol) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 0 eC gerührt und dann mit Ethylacetat (250 ml) und Phosphatpuffer (pH 7,0, 100 ml) partitioniert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über K3CO3 getrocknet. Nach Rotationsverdampfung und anschließender Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 4 % Methanol in Ethylacetat erhält man 1,52 g der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
IR (KBr) 1774, 1604, 1507, 1488, 1424, 1390, 1339,
1238, 1163, 1132, 1100, 1078, 1038, 1004, 932 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3/drop d6-DMSO) 6 6.72 (s, IH), 6.37 (s, IH), 6.11 (s, 2H), 5.83 {d, 2H), 4.81 (d, IH, J = 3.0 Hz), 4.60 (q, IH, J = 4.9 Hz), 4.44 (d, IH, J = 4.9 Hz), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.59 - 3.12 (m,
6H), 3.52 (s, 6H), 2.76 - 2.66 (m, IH), 1.23 (d, 3H, J = Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e, 647 (M+ + H), M+ von C--H-.N-0,. ist 646.
c.") Etoposid-4 ' -( 2-dimethylaminoethyl )carbonat
J 1
-OCH3
-"-GOCH-CH-N(CH.,)-11 2 2 3 2
Eine magnetisch gerührte Lösung von Etoposid (2,00 g, 3,40 mMol) in trockenem Acetonitril (250 ml) wird mit Ν,Ν-Diisopropylethylamin (1,30 ml, 7,48 mMol) versetzt und unter einer Stickstoffatomosphäre auf 0 0C gekühlt. Zu dieser Lösung wird mit einer Spritze schnell Phosgen (1,93 M in Toluol; 1,94 ml) gegeben und das Gemisch 5 Minuten bei 0 0C gerührt. 2-Dimethylaminoethanol (0,51 ml, 5,10 mMol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt; danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der feste Rückstand wird in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Die Lösung wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (150 ml) und
Kochsalzlösung (150 ml) partitioniert und über MgSO. getrocknet. Nach Rotationsverdampfung und anschließender Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 1,88 g (79 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
IR (KBr) 1775, 1606, 1511, 1490, 1470, 1424, 1340,1238, 1167, 1136, 1100, 1080, 1040, 1005, 936 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (ε, IH), 6.52 (s, IH), 6.25 (s, 2H), 5.97 (d, 2H), 4.88 (d, IH, J = 3.4 Hz), 4.73
(q, IH, J = 5.0 Hz), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 4.29
(t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.22 (dd, IH), 4.15 (dd, IH, J =
and 10.6 Hz), 3.74 (m, IH), 3.67 (s, 6H), 3.56 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.34 - 3.23 (m, 3H), 2.91 = 2.79 (m, IH), 2.64 (t,
2H, J = 6.0 Hz), 2.28 (ε, 6H), 1.38 (d, 3H), J = 5.0 Hz).
+ +
Massenspektrun (FAB), m/e, 704 (M + H). M von C34 H 41 N0 15 = 703·
b) Etoposid-4'-(2-dimethylaminoethyl)carbonathydrochloridsalz
Eine Lösung der in (a) erhaltenen Verbindung (510 mg,
0,725 mMol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 0C gekühlt und es wird eine Lösung von wasserfreier Salzsäure (1,0 M in Ethylether, 870 Ul1 0,87 mMol) unter Rühren zugegeben. Das Lösungsmittel wird vom dem entstandenen öligen Produkt abdekantiert; der Rückstand wird dann mit Ethylether (25 ml) verrieben, wobei man einen krista'llinen Stoff enthält. Das dekantierte Lösungsmittel wird mit Ethylether (100 ml) verdünnt, wobei man zusätzliches ftcdukt enthält. Nach dem Filtrieren und Trocknen unter Vakuum erhält man 50 mg (95 %) der reinen Titelverbindung.
IR (KBr) 1775, 1606, 1512, 1487, 1467, 1422, 1340,
1238, 1161, 1132, 1098, 1079 1038, 1004, 935 cm"1.
1
300 MHz H NMR (CDCl3) 6 6.70 (ε, IH), 6.33 (ε, IH),
6.11 (ε, 2H), 5.81 (dd, 2H), 4.80 (d, IH, J = 3.2 Hz), 4.58 - 4.51 (m, 3H), 4.42 (d, IH, J = 5.4 Hz), 4.34 (d, IH, J= 7.5 Hz), 4.31 (m, IH), 4.08 (m, IH), 4.00 (dd, IH, J = 4.3 and 10.1 Hz), 3.52 (s, 6H), 3.53 - 3.07 (m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, IH), 2.50 (br s, 6H), 1.20 (d, 3H, J = 4.9 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e 704. M+ + H von C-j.H., NO1K. HCl = 704. 34 41 15
a) Etoposid-4'-(2-dimethylaminoethyl)carbamat30
NHCH0CH0N ICH ) 0
Das in Beispiel 26 (a) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch 2-Dimethylaminoethylaniin (0,56 ml, 5,10 mMol) anstelle von 2-Dimethylaminoethanol verwendet; nach dem Entfernen von Acetonitril erhält man den rohen Feststoff. Dieser Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und nach Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 1 - 10 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 1,71 g (71,5 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff
IR (KBr) 1/76, 1736, 1603, 1507, I486, 1465, 1422,1363, 1338, 1236, 1165, 1134, 1102, 1080, 1042, 1006 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 6.81 (ε, IH), 6.54 (β, IH), 6.24 (ε, 2H), 5.97 (d, 2H), 5.79 (br t, IH, NH), 4.88 (d, IH, J = 3.4 Hz), 4.73 (q, IH, J = 4.9 Hz), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (m, IH), 3.67 (ε, 6H), 3.57 (m, IH), 3.44 - 3.20 (m, 6H), 2.91 - 2.79 (m,
IH), 2.52 (br t, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.37 (d, 3H, J = + +
Hz). Massenspektrum (FAB), m/e, 703 (M + H). M von
Ο,,Η,.Ν,Ο.. = 702
34 42 2 14
(b) Etoposid-4'-(2-dimethylaminoethyl)carbamathydrochloridsalz
Eine Lösung der in (a) erhaltenen Verbindung (503,7 mg, 0,717 mMol) in trockenem Methylenchlorid (125 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0 0C gekühlt. Zu dieser Lösung tropft man unter magnetischem Rühren eine Lösung von wasserfreier Salzsäure (1,0 M in Ethylether, 0,72 ml, 0,72 mMol). Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, mit Ethylether (350 ml) versetzt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 395 mg (75 %) der reinen Titelverbindung als farblosen
-54-
Feststoff erhält.
IR (KBr) 1776, 1739, 1604, 1510, 1485, 1466, 1422,
1390, 1338, 1237, 1164, 1133, 1099, 1080, 1039, 1005 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCly'drop d6-DMS0) 6 7.32 (br t, IH), 6.44 (s, IH), 6.02 (s, IH), 5.78 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.56 (d, IH, J = 4.2 Hz), 4.50 (d, IH, J = 3.3 Hz), 3.46 (d, IH, J = 3.9 Hz), 4.26 (q, IH, J = 4.9 Hz), 4.10 (d, IH, J = Hz), 4.04 (d, IH, J = 7.6 Hz), 3.98 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.70 (dd, IH), 3.18 (s, 6H), 3.20 - 2.70 (m, 8H), 2.39 (s, 6H), 0.88 (d, 3H, J = 4.9 Hz).
Masssnspektrum (FAB), m/e, 703. M+ + H von C3.H. .,N-O17. . HCl = 703.
a) Etoposid-4'-(2-dimethylaminoethyl)thiocarbonat
H3C(T ^T ^OCH3
-C SCH_CH„N(CH.})_
Il Δ ί. Ο £.
Das in Beispiel 26 (a) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei anstelle von 2-Dimethylaminoethanol 2-Dimethylaminoethanthiolhydrochlorid . (719 mg, 5,10 mMol) verwendet wird. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Nach Flash-Chromato-
-55-
graphie an Silicagel unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid erhält man 821 mg (33,6 %) der reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
IR (KBr) 1775, 1732, 1604, 1510, 1490, 1465, 1424, 1340, 1237, 1162, 1133, 1098, 1078, 1040, 1005, 933, 863, 765 cn"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3) « 6.81 (ε, IH), 6.51 (β, IH),
6.25 (ε, 2H), 5.97 (dd, 2H), 4.89 (d, IH, J = 3.4 Hz), 4.73(q, IH, J = 5 Hz), 4.64 - 4.60 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 4.24 4.13 <m, 2H), 3.73 (m, IH), 3.67 (ε, 6H), 3.56 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.89 - 2.79 (m,
IH), 2.59 (t, 2K), 2.26 (ε, 6H), 1.37 (d, 3H, J = 5 Hz).
b) Etoposid-4 ' - ( 2-dimethyiaminoethyl )th:!ocarbamathydrochloridsalz
Das in Beispiel 26 (b) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die in (a) erhaltene Verbindung (459 mg, 0,639 niMol) verwendet wird. Nach Zugabe von Salzsäure wird das Volumen des Reaktionsgemisches unter Vakuum auf 20 ml reduziert; dann wird Ethylether (150 ml) zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 373 mg (81 %) der reinen Titelverbindung erhält.
IR (KBr) 1775, 1733, 1604, 1510, 1487, 1465, 1422, 1340, 1237, 1160, 1133, 1103, 1078, 1038, 1005 cm"1. 300 MHz 1H NMR (CDCl3) fi 6.81 (s, IH), 6.50 (s, IH), 6.27 (s, 2H), 5.99 (dd, 2H), 4.90 (d, IH, J = 3.4 Hz), 4.73 (q, IH, J = 5 Hz), 4.63 - 4.59 (m, 2H), 4.43 (m, IH), 4.25 -
Ί.13 (m, 2H), 3.73 (m, IH), 3.68 (s, 6H), 3.56 (m, IH), 3.45 35
- 3.22 (m, 8H), 2.90 - 2.80 (m, IH), 2.79 (s, 6H), 1.37 (d,
3H, J = 5 Hz).
-56-
Massenspektrum (FAB), m/e 720 (M+ +H), M+ von = 719.
Beispiel 29: Etoposid-4'-methylsulfinylacetat
.0
Zu einer magnetisch gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 6 (1,00 g, 1,48 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) gibt man bei - 78 °C unter einer Stickstoffatmosphäre m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA, 325 mg, 1,51 mMol, 80 % von Aldrich) und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei - 78 0C. Zusätzliche m-CPBA (33 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch bei - 78 0C 1 Stunde gerührt; dann wird es mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) partitioniert und mit Methylenchlorid (5 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über MgSO- getrocknet. Nach dem Verdampfen unter Vakuum erhält man' 900 mg (86 %) der Titelverbindung mit einem Reinheitsgrad von mehr als 95 % , der durch NMR- und HPLC-Analysen ermittelt wird.
IR (KBr) 1769, 1603, 1506, 1486, 1466, 1422, 1337, 1237, 1160, 1131, 1100, 1078, 1038, 1005, 961 cm"1.
300 MHz 1H NMR (CDCl3) β 6.81 (S, IH), 6.51 (β, IH),6.25 (br s, 2H), 5.95 (d, 2H), 4.87 (d, IH), 4.72 (q, IH),4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.40 (m, IH), 4.26 - 4.08 (m, 3H), 3.82 (d, IH, J = 13.2 Hz), 3.70 (m, IH), 3.64 (8, 6H), 3.55 (m,
-57-
1 IH), 3.40 (m. IH), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, IH), 2.83 (ε, 3H), 1.36 (d, 3H, J - 4.8 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e, 693.1869 (M+ + H), für C1-H.,,01cS j- 52. Jo 15
° 693.1853.
Das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren wird wiederholt, wobei die Säurechloride und 4'-Dimethylepipodophyllotoxinglucoside (Formel I), die im folgenden aufgeführt werden, die entsprechenden 4LEster ergeben:
Verbindung der Formel (I)
Säurechlorid
Produkt
R = CH.
Cyclohexancarbon-
säurechlorid
Cyclopropancarbon-
säurechlorid
5-Fluor-4-methyI-
benzoylchlorid
Phenylacetyl-
chlorid
4-Cyanbenzoyl-
chlorid
Methoxyacetyl-
Chlorid
4 -(4-Methoxy-
phenyl)butyroyl-
chlorid
Etoposid-4'-cyclohexanoat
Et.oposid-4 ' -cyclopropanoat
Ftoposid-4'-(5-fluor -4-methyl)benzoat Etoposid-4'-phenylacetat
Etoposid-4'-(4-cyano) benzoat
Etoposid-4'-methoxyacetat
Etoposid-4'-(4-methoxy-phenvl)butyrat
-58-
R1 = CH.
R = CH,
R = Thienyl
R = 2-Thienyl
4-Nitrobenzoyl-
chlorid
2-Mereaptobenzoyl-
chlorid
6-Acetamidohexa-
noylchlorid
2-Chinoxalincar-
bonylchlorid
Bromacetylchlorid
Methylthioacetyl-
chlorid
4-Dimethylamino-
butyrylchlorid
Isonicotinoyl-
chlorid
Acryloylchlorid
Octanoylchlorid
Benzoylchlorid
Etoposid-4'-(4-nitro) benzoat
Etoposid-4'-(2-mercapto)benzoat Etoposid-4'-(6-acetamido )hexanoat Etoposid-4'-(2-chinoxalincarboxyloat) Teniposid-4'-bromacetat
Teniposid-4'-methylthioacetat Teniposid-4'-(4-dime thy lam i no) but y rat Teniposid-4'-isonicotinoat
Teniposid-4'-acrylat Teniposid-4'-octanoat Teniposid-4 -benzoat
Das allgemeine in Beispiel 26 beschriebene Verfahren wird 25 wiederholt, wobei die unten aufgeführten Alkohole verwendet werden und man die entsprechenden 4'-Carbonate erhält
Alkohol
Produkt
30 35
Allylalkohol
Phenol
4-Nitrophenol
Etoposid-4'-allylcarbonat Etoposid-4'-phenylcarbonat Etoposid-'i ' - ( 4 -nitro Jphenylcarbonat
-59-
2-Bromethanol
i-Propanol Etoposid-4'-(2-brom)ethylcarbonat
Etoposid-4'-i-propylcarbonat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei die unten aufgeführten Amine verwendet werden und man die entsprechenden 4'-Carbamate erhält.
Am in Produkt
Phenylamin Piperidin Allylamin Benzylamin
1,1-Dimethylhydrazine Ethylendiamin Etoposid-4'-(N-phenyl)carbamat 4'-Piperidylcarbonyl-etoposid Etoposid-4'-allylcarbamat Etoposid-4 ' -benzylcarbamat Etoposid-4'- (1, 1-dimethyl)hydrazid
Etoposid-4'-( 2-aminoethyl)carbamat
Claims (27)
- GOPATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)(XII)CH1^OCH,worin1R und R jeweils eine C, ,„-Alkylgruppe bedeuten; oderR und R und das Kohlenstoffatom/ an welches sie gebunden sind/ eine C,- ,-Cycloalkylgruppe bedeuten; oder1R für ein Wasserstoffatom steht und R unter einemC,,--Alkyl-, C-.--Alkenyl-/ C3 ,--Cycloalkyl-/ Furyl-/ Thienyl-/ C6_,0~Aryl- und C_,4-Aralkyl-Rest ausgewählt ist; und Y für -C(O)-R3/ -C(O)-XR4 oder -C(O)-NR5R6 steht/worin X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; R unter einem Wasserstoffatom/ einem C, ,--Alkyl-/ C220-Alkenyl-/ C3_6-Cycloalkyl-/ C6_1()-Aryl-, C7-14-Aralkyl- und Heteroaryl-Rest ausgewählt ist/ wobei jede der oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen,ausgewählt unter einem Hydroxy-/^^g 1-6-/ Cyano-/ Amino-/ quaternären Ammonium? C1_g-Alkylamino-/ Di(C, 6)alkylamino-/ Carboxy-/ C1-6-AlKyItHiO-/ Di(C,6)alkylamino-(C2_6)alkylthio/ Mercapto-/ Mercaptothio-/ C.g-Alkanoylamino-/ Nitro-/ Cig-Alkanoyl-/ Carbamoyl-/ Azido-/ C. _6-Alkylsulfoxid-/ Sulfon- und Haloqen-Rest substituiert ist, wobei die Substituenten für die Aryl-/ Aralkyl- und Heteroaryl-Gruppen zusätzlich einen C, g-Alkylrest umfassen;R unter den Gruppen gemäß der Definition für R ausgewählt ist/ mit der Maßgabe/ daß R nicht für einen Benzylrest steht/ wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet/und mit der Maßgabe/ daß R kein Wasserstoffatom bedeutet; oder4R für Anthrachinonyl-2-methylen steht; undR und R jeweils unabhängig voneinander unter Gruppen3
gemäß der Definition für R ausgewählt sind; oderR ein Wasserstoffatom bedeutet und R unter einem Amin/ C, fi-Alkylamin und einem Di(C,-ß)alkylamin ausgewählt ist; oderR / R und das Stickstoffatom/ an welches sie gebunden sind,zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden;odereines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon/dadurch gekennzeichnet/ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)26340CCXJQumsetzt mita) einem Acylierungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels/ zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIIa)(XIIa)CH3(b) Phosgen oder Trxchlormethylchlorformiat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIIb)2 b 3 4 0 110(XIIb)CH3C15und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (XIIb) umsetzt mit einem Alkohol der allgemeinen FormelR4OHzu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIId)20 26CH-(XIId)C<0)OR3035oder ιeine Verbindung der Formel (XIIb) umsetzt mit einemAmin der allgemeinen FormelHNR5R6
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIIc)oderc) einem Haloformiat der allgemeinen Formel ClCO~R zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIId)(XIId)C<O>0Rworin R bis R der oben gegebenen Definition entsprechen; und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formol (XII), worin R für ein Wasserstoffatom stoht undCS 2 83 40R2 unter einem C, .--Alkyl-/ einem Phenyl- und einem Thienyl-Rest ausgewählt ist; undY für -C(O)R3/ -C(O)XR4 oder -C(O)NR5R6 steht/ worinX ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; -R3 ausgewählt ist unter einem C^-Cycloalkyl-/ c 2_20~ Alkenyl-/ C, 10-Alkyl-Rest, gegebenenfalls substituiert . mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Azido-/ Cyano-/ C1-6-AIkV-UhIO-, Di(C1_6)alkylamino-/ Di (C^-alkylarnino-(C2_6)alkylt.hio~/ quaternären Ammonium- und/oder C1 --Alkyl-, sulfoxid-Resten; einem Phenylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten» ausgewählt unter C16-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-/ C, g-Alkoxy-, Mercapto-/ C1_6-Alkylthio-/ Cyano- und Nitro-Resten; einem Phenyl-(C,_g)- aikyl-Rest/ worin der Phenylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben genannten Phenylsubstituenten substituiert ist; und einem Pyridylrest;4 3R der für R" gegebenen Definition entspricht, mit der MaO-4 ' 4gäbe/ daß R kein Wasserstoffatom bedeutet und daß R nichtfür einen Benzylrest steht/ wenn X ein Sauerstoffatom be-deutet; oder R für eine Anthrachinonyl-2-methylengruppe steht; undR und R jeweils unabhängig voneinander unter einem Wasserstoffatom oder einem C1_1Q-Alkylrest ausgewählt sind/ der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Hydroxy-/ C1-6-AIkOXy-/ Mercapto-/ C1_g-Alkylthio-. Cyano-, Amino-/ C^g-Alkylamino-, Di(C1_6)alkylamino- und Azidoresceo substituiert ist; oder worin R für ein Wasserstoffatom steht und R ausgewählt ist unter einem C3 6-Cyclo-alkyl-, C2_20-Alkenyl-Rest/ einem Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Sobstituenten der Phenylgruppe gemäß der Definition für R , einem Phenyl-(C._6)alkylrest/ worin der Phenylring. geaebenenfalls mit einem oder mehreren 35Substituenten der Phenylgruppe gemäß der Definition für R substituiert ist/ einem Amino-/ C,6-Alkylamino-Di(C, ß)alkylamino- und einem Pyridyl-Rest; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon/ erhält.Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin R für ein Wasserstoffatom un<
oder 2-Thienyl-Gruppe stehen.1 2R für ein Wasserstoffatom und R für eine Methyl- - 4. Verfahren nach Anspruch 1; dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin Y für -C(O)-R steht und R unter einem C, .Q-Alkylrest/ gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen/ Azido-/ quaternären Ammonium-/ C,_6~ Alkylthio-/ C-^-Alkylsulfoxid-, Di (C1_6)alkylamino- und oder Di(C16)alkylamino(C2_6)alkylthio resten ; einem C220-Alkenyl-/ Phenyl- und Pyridyl-Rest ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon/ erhält.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4/ dadurch gekennzeichnet» daßman Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin R für2
ein Wasserstoffatom und R für eine Methylgruppe stehen. - 6. Verfahren nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin R für eine Dimethylaminoethylthioethylgruppe steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon/ erhält.QQ 7. Verfahren nach Anspruch 6/ dadurch gekennzeichnet/ daß man das Hydrochloridsalz der Verbindung nach Anspruch 6 erhält.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet/ daß3 man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin R für2 θ 3 40 1einen Heptyl-; Brommethyl-/ 3-Brompropyl-/ 3-Iodpropyl-/ 3-Azidopcopyl-/ Methylthiomethyl-i Phenyl- oder 3-Ammoniumacetatpropyl-Rest steht.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält* worin R für eine Hethylsulfinylmethyl-Gruppe steht.
- 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet/3 daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin R für eine 3-(N/N)-Dimethylamino)propyl-Gruppe steht/ oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10/ dadurch gekennzeichnet/ daß man das Hydrochloridsalz der Verbindung nach Anspruch 10 erhält.
- 12. Verfahren nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet/daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin3
R für eine C2_2O-Alkenylgruppe steht* - 13. Verfahren nach Anspruch 12# dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/3
worin R für eine Ethylengruppe steht. - 14. Verfahren nach Anspruch 12/ dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen erhält/ worin R für-CH2(CH2)6CH=CHCH2CH=CH(CH2 J4CH3steht.
- 15. Verfahren nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet/daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin R 35für eine 4-Pyridylgruppe steht/ oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.6Ϊ 2Θ34·«
- 16. Verfahren nach Anspruch 15/ dadurch gekennzeichnet/ daß man das Hydrochloridsalz der Verbindung nach Anspruch 15 erhält.
- 17. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin Y für -C(O)-JfR steht/ worin X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R aus einem C.,--Alkylres4"./ gegebenenfalls substituiert mit einem oderund/
mehreren Halogenatomen oder Di(C, ,Jalkylaminoresten/ einem p-Nitrobenzylrest und einem Anthrachinonyl-2-methylenrest ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz Javon erhält. - 18. Verfahren nach Anspruch 17/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin R für ein Was,1
Methylgruppe stehen.1 2worin R für ein Wasserstoffatom und R für eine - 19. Verfahren nach Anspruch 18/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin X für ein Sauerstoffatom steht.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/4
worin R für eine Methyl-» 2,2,2-Trichlorethyl-/ p-Nitrobenzyl- oder eine Anthrachinonyl-2-methylengruppe steht. - 21. Verfahren nach Anspruch 17/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII)/ worin R für eine 2-(Dimethylamino)-ethylgruppe steht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
- 22. Verfahren nach Anspruch 18/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin X für ein Schwefelatom steht.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22/ dadurch gekennzeichnet/ daß man eine Verbindung der Formel (XII)/ worin R für einen 2-(Dimethylamino)-ethylrest steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
- 24. Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XiI)/ worin Y für -C(O)-NR R steht und R und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoff-O atom oder einer C. ,^-Alkylgruppe/ gegebenenfallssubstituiert mit einem oder mehreren Resten/ ausgewählt unter Halogenatomen und Di(C, ,Jalkylaminoresten; oder worin R für ein Wasserstoffatom und R für einen Aminorest stehen; oder ein pharmazeutisch 1^ verträgliches Salz davon erhält.
- 25. Verfahren nach Anspruch 24/ dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin R für ein Wc
gruppe steht,1 2R für ein Wasserstoffatom und R für eine Methyl- - 26. Verfahren nach Anspruch 25/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII) erhält/ worin RJ und R jeweils für eine 2-ChXorethylgruppe oder für ein Wasserstoffatom stehen; oder R für ein Wasserstoff atom und R für eine Methy gruppe stehen; oder R und R jeweils eine Nethylgruppe bedeuten.
- 27. Verfahren nach Anspruch 25/ dadurch gekennzeichnet/ daß man Verbindungen der Formel (XII),worin R fürein Wasserstoffatom und R für eine 2-(Dimethylamino)-ethylgruppe stehen/ oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder worin R ein Wasserstoffatom und R eine Amingruppe bedeutet/ erhält. 35
- 28. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel10 16 202630(XIII)CH.1 2
worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind#dadurch gekennzeichnet/ daßman eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)CCCjQ(XIV)mit Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat umsetzt.35 - 29. Verfahren nach Anspruch 28/ dadurch gekennzeichnet« daß man Verbindungen der Formel (XlIl) erhält/ worinR für ein Waserstoffatom und R für eine Methylgruppe steht.
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