DD294714A5 - Verfahren zur synthese von 2-substituierten hydrierten 1,3-benzodiazepinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der bisher nicht bekannten 2-substituierten hydrierten 1,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1, die als Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung substituierter Bismethylthioverbindungen mit * unter Eliminierung von Methanthiol.{Syntheseverfahren; Cyclisierungsreaktion; 1,4-Aralkyldiamin; * Bismethylthioverbindungen; Loesungsmittel Dimethylformamid; hydrierte 1,3-Benzodiazepine; Zwischenprodukte fuer die Zubereitung biologisch aktiver Praeparate}

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten hydrierten 1,3-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel 1, die in einfacher Reaktion und guten Ausbeuten aus der Umsetzung von 2-(2-Aminophenyl)ethylamin und Bismethylthioverbindungen erhalten werden und als organisch-chemische Zwischenprodukte für die Zubereitung potentiell biologisch aktiver Präparate anwendbar sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die erfindungsgemäß beschriebenen 2-substituierten hydrierten 1,3-Benzodiazepine sind bisher unbekannt. Es existiert somit auch noch kein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein allgemein anwendbares Verfahren mit guter Ausbeute auf der Basis eines billigen und handelsüblichen Ausgangsstoffes als Lösungsmittel (DMF) zur Sythese von 2-substituierten hydrierten 1,3-Benzodiazepinen. Derartige Verbindungen sind bisher nicht zugänglich.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird die technische Aufgabe dadurch gelöst, daß ein einfaches und ökonomisch günstiges Verfahren zur Synthese bisher nicht zugänglicher 2-substituierter hydrierter 1,3-Benzodiozepine gefunden wurde und ein nützlicher Effekt durch die beschriebene Verwendung von handelsüblichem Dimethylformamid als temperaturverträgliches Lösungsmittel eintritt.

Entsprechend der Erfindung erfolgt die Lösung der Aufgabe dadurch, daß 2-(2-Aminophenyl)ethylamin mit Bis(methylthio)methylenmalonitril (A), 2-Cyan-3,3-bis (methylthio)acrylsäureethylester (B), N-Cyan-iminodithiokohlensäuredimethylester (C) oder N-Tosyl-imino-dithiokohlensäuredimethylester (D) zu den entsprechenden 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-yliden-verbindungen der allgemeinen Formel 1 a-1 d durch 4-6stündiges Erhitzen am Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, umgesetzt wird.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-yliden-malononitril(1a)

0,7g (0,005mol) 2-(2-Aminophenyl)ethylamin werden in 10ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,85g (0,C05mol)

Bis(niethylthio)methylenmalononitril (A) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Ölbadtemperatur 160-180°C

beträgt. Die anfangs starke Entwicklung von Methanthiol sinkt gegen Ende der Reaktion stark ab und zeigt damit die Beendigungder Umsetzung an. Die abgekühlte Lösung gießt man anschließend unter Rühren in 100ml Wasser und saugt das flockigausgefallene gelbe Produkt ab. Zur weiteren Reinigung kann aus wenig Ethanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 0,6g; 58% der Theorie Schmelzpunkt: 252⁰C (Ethanol) Beispiel 2

1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1 ,S-benzodiazepin^-ylidon-cyanossigsaureethylester (1 b) Analog Beispiel 1 aus 0,7g (0,005mol) 2-(2-Amino-phenyl)ethylamin und 1,1 g (0,005mol) 2-Cyan-3,3-bis (methylthioJacrylsäureethylesterfB).

Nach dem Eingießen der Reaktionslösung in Wasser wird durch Zugabe einiger Milliliter HCI schwach angesäuert.

Ausbeute: 0,9g; 69% der Theorie Schmelzpunkt: 182°C (Ethanol)

Beispiel 3

I.JjAB-Tötrahydro^H-I.S-benzodiazepin^-yliden-iminonitrildc) Analog Beispiel 1 aus 0,7g (0,005mol) 2-(2-Amino-phenyl)ethylamin und 0,75g (0,005mol) N-Cyan-iminodithiokohlensäuredimethylesler(C).

Nach dem Eingießen der Reaktionslösung in Wasser wird durch Zugabe einiger Milliliter 5%iger NaOH schwach alkalisiert.

Ausbeute: 0,4 g; 43% der Theorie Schmelzpunkt: 165-168°C (Ethanol)

Beispiel 4

1,2,4,5-Tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepin-2-yliden-p-toluensulfonamid(1d) Analog Beispiel 1 aus 1,4g (0,01 mol) 2-(2-Amino-phenyl)ethylamin und 2,8g (0,01 mol) N-Tosyl-iminodithiokohlensäuredimethylester (D) in 20ml Dimethylformamid.

Nach beendeter Reaktion wird die Lösung in 120 ml Wasser gegossen, mit einigen Millilitern verdünnter HCI angesäuert und das zunächst klebrig anfallende Produkt in wenig Ethanol durch Erwärmen aufgenommen, aus dem es beim Abkühlen als farbloses Pulver ausfällt.

Ausbeute: 1,6g; 52% der Theorie Schmelzpunkt: 182-183⁰C (Ethanol)

Formelbild

NH

"Ν-4

H N-CN

1c

"Id

A, B

H₃CS_n. H₃CS^

C=N-R³

G, D

	R1	B2	OM
A	CN	CN	bOp-CgH.-4-CH.
B	GN	COOCpHc-
C
D

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten hydrierten 1,3-Benzodiazepinen, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Aminophenyl)ethylamin η lit durch Eiektronenakzeptorsubstituenten aktivierten Bismethylthioverbindungen umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Bismethylthioverbindungen für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Bis(methylthio)methylenmalononitril (A), Z-Cyan-S.S-bistmethylthioJacrylsäureethylesterlB), N-Cyan-iminodithiokohlensäuredimethylester (C) und N-Tosyl-iminodithiokohlensäuredimethylester (D) eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten, temperaturbeständigen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, durch 4-6stündiges Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt wird.

4. Vsrfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 160-185⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahrennach Anspruch ^gekennzeichnet dadurch, daß das zur Verwendung kommende primäre 1,4-Aralkyldiamin als freie Base in Dimethylformamid gelöst eingesetzt wird.