DD293821A5

DD293821A5 - Verfahren zur herstellung von 2-cyano-3-hydroxy-3-2-(pyrroli-din2,5-dion-1yl)-thien-3-yl-acylsaeureestern

Info

Publication number: DD293821A5
Application number: DD33998690A
Authority: DD
Inventors: Reinhard Pech; Ralf Boehm
Original assignee: Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1991-09-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I, worin R1 R2 alkyl, polymethylen; R3 alkyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 2-Aminothiophen-3-carbonsaeuren der allgemeinen Formel III, worin R1 R2 alkyl, polymethylen bedeuten, durch Umsetzung mit Bernsteinsaeuremethylesterchlorid Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 R2 alkyl, polymethylen; R4 alkyl bedeuten, herzustellen und diese anschlieszend durch Umsetzung mit Cyanessigsaeureestern in Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung aufweisen, zu ueberfuehren.{Pharmazie; Synthese; Substitution; Wirkstoffentwicklung; Bernsteinsaeureimide; Bernsteinsaeureesteramide; o-Aminothiophencarbonsaeuren; Acrylsaeureester; Acrylnitrile; *}

Description

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an 2 Ausführungsbeispielen erläutert werden:

BeispieM

Darstellung von 3-(5,6-Tetramethylen-4-oxothieno[2,3-d|[1,3]-oxazin-2-yl)-propⁱonsäuremethylester 0,025mol 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäure werden in 25ml trockenem Pyridin gelöst. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur 0,051 mol Bernsteinsäuremethylesterchlorid zu und erhitzt danach noch eine Stunde bei 40°C auf dem Wasserbad. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, der sich nach einiger Zeit bildende Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

C₁₄H₁₅NO₄S (293,3)

Schmb.: 165-168°C; Ausbeute: 36% In analoger Weise wurde dargestellt:

O₁₂H₁₃NO₄S (267,3)

Schmb.: 165-17O⁰C; Ausbeute: 31 %

Beispiel 2

Darstellung von 2-Cyano-3-hydroxy-3-[2-(pyrrolidin-2,5-dion-1-yl)-4,5-tetramethylenthien-3-yl]-acrylsäuremethylester 0,012mol NaH und 0,012mol Cyanessigsäureethylester werden in 20ml trockenem DMF bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt. Danach setzt man 0,006mol 3-(5,6-Tetramethylen-4-oxothieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-yl)-propionsäuremethytester zu und rührt weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von einem ml Methanol gießt man auf 250ml Wasser, saugt den sich bildenden Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert aus Essigsäureethylester um.

C₁₇H₁₆N₂O₅S (360,4)

Schmb.: 222-226⁰C; Ausbeute: 37% In analoger Weise wurde dargestellt:

2-Cyano-3-hydroxy-3-[2-(pyrrolidin-2,5-dion-1-yl)-4,5-tetramethylenthien-3-yl)-acrylsäureethylester C₁₈H₁₈N₂O₅S (347,4)

Schmb.: 202-205°C; Ausbeute: 37%

Formt? !blatt

Formel I

Formel I I

M'

UH \ --L'^:-U^ W- ~ f\~ ^:- alkyl, polymethyl en

"'CN

-^ 0 R³ -- alkyl

S ' N /

U R^{A :}- R^z - alkyl, pol ynit? thy 1 en

R^ -= alkyl

Forint? 1 III

R'r j-COÜH R^A = R-'- = alkyl, polymethyl cn

Claims

Verfahren zur Herstellung von
2-Cyano-3-hydroxy-3-[2-(pyrrolidin-2,5-dion-1-yl)-thien-3-yl]-acrylsäureestern der allgemeinen Formel I, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
R³ = alkyl

bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß zunächst 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel III, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
bedeuten, mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
R⁴ = alkyl

bedeuten, cyclisiert und anschließend durch Umsetzung mit Cyanessigsäureestern in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-3-hydroxy-3-(2-(pyrrolidon-2,5-dion-1 -yl)-thien-3-yl)-acrylsäureestern, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
R⁴ = alkyl

bedeuten. Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Fach- noch der Patentliteratur beschrieben, dagegen wird in der Literatur über vergleichbare Umsetzungen von 4H-3,1-Benzoxazin-4-onen mit N-haltigen Dianionen berichtet (F.CIemence et al. J. Heterocycl. Chem. 21,1345 [1984]).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein einfaches Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-3-hydroxy-3-(2-(pyrrolidin-2,5-dion-1 -yl)-thien-3-yl]-acrylsäureestern zu entwickeln. Mit der Darstellung einer Reihe derartig substituierter Verbindungne wird die Palette potentieller Arzneimittel erweitert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-3-hydroxy-3-(2-(pyrrolidin-2,5-dion-1-yl)-thien-3-yl]-acrylsäureestern der allgemeinen Formel I, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
R³ = alkyl

bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel III, worin

R¹ = R² = alkyl, polymethylen
bedeuten, mit Bernteinsäuremethylesterchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin

R' = R² = alkyl, polymethylen
R₄ = alkyl

bedeuten, cyclisiert und anschließend durch Umsetzung mit Cyanessigsäureestern in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.