DD296490A5 - Verfahren zur herstellung neuer amid-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amidderivate der folgenden, allgemeinen Formel * worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die neuen Amid-Derivate koennen als Wirkstoffe in fungiziden Mitteln in Landwirtschaft und Gartenbau eingesetzt werden. Formel (IV){Amid-Derivate; Herstellungsverfahren; Wirkstoffe; Fungizide; Landwirtschaft; Gartenbau}

Description

(II)

worin X, Y, R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, oder von deren reaktivem Derivat mit einem Aminoacetonitril der folgenden, allgemeinen Formel (III) ,

(Ill)

worin R³ wie vorstehend definiert ist, oder einem Salz hiervon umfaßt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Amidderivats der folgenden, allgemeinen Formel (IV)

_1

:-R²

Γ Π ν ' -ί

(IV)

worin einer der Reste X und Y für ein Schwefelatom und der andere für ein Kohlenstoffatom steht, ein jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halomethyigruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R³ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Pyrazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder Halogen substituierte Phenylgruppe darstellt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bisher wurden Verbindungen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen als Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau eingesetzt und trugen in großem Umfang zur Kontrolle von Pflanzenerkrankungen und demzufolge zur Entwicklung der Landwirtschaft bei. Diese herkömmlichen, fungiziden Chemikalien erwiesen sich jedoch als unzureichend hinsichtlich ihrer kontrollierenden Aktivität und Sicherheit. Beispielsweise zeigen einige Dithiocarbamat-Fungizide, wie Zinkethylen-

bis(dithiocarbamat) /Zineb/, Manganethylen-bis(dithiocarbamat) /Maneb/, ein Komplex von Manganethylen-bis-(dithiocarbamat) und Zinkethylen-bisfdithiocarbamat) /Mancozeb/ und Dizink-bis-(dimethyldithiocarbamat)-ethylenbis(diethiocarbamat) /Polycarbamate/, N-Haloalkylthioimid-Fungizide,wieN-Trichlormethylthio-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid /Captan/, N-i'.T^'^'-Tetrachlorethylthio^-cyclohexan-i^-dicarboximid /Captofol/ und N-Trichlormethylthiophthalimid /Folpet/, anorganische Kupfer-Fungizide, wie Cuprisulfat, basisches Cuprisulfat, basisches CuprichloridundCuprihydroxid,Tetrachlorisophthalonitril/TPI\l/, N-(Dichlorfluormethylthio)-N', N-dimethyl-N-phenylsulfamid /Dichlofluanide/ und S-Chlor-N-fS-chlor-S-trifluormethyl^-pyridyO^.e-dinitro^-trifluormethylanilin /Fluazinam/, eine hervorragende Kontrollwirksamkeit hinsichtlich Erkrankungen bei Pflanzen, wie Obstbäumen und Gemüsen, und werden in großem Umfang als Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau eingesetzt. Diese Chemikalien zeigen jedoch überwiegend eine vorbeugende Wirkung, und man erwartet von ihnen keine heilende Wirkung. Daher besitzen sie den schwerwiegenden Mangel, daß bei der Beobachtung eines Auftretens von Pflanzenerkrankungen man von diesen Chemikalien keine ausreichende Wirksamkeit erwarten kann. Zieht man in einer gegebenen Situation eine Anwendung von Chemikalien zur Kontrolle von Pflanzenerkrankungen in Betracht, werden diese Chemikalien mehr oder weniger nach dem Auftreten von Symptomen der Pflanzenerkrankung gesprüht und die obenstehenden Chemikalien sind für die vollständige Kontrolle der Erkrankungen schwierig. Weiterhin sind die Konzentrationen dieser Chemikalien, bei denen sie eine Kontrollwirkung zeigen, sehr hoch, so daß sie mit Schwierigkeit sicher anzuwenden sind, und einige dieser Chemikalien besitzen eine nicht vernachlässigbare Toxizität gegenüber Fischen.

Zur Behebung dieser Mangel wurden umfangreiche Forschungsarbeiten im Hinblick auf neue, kontrollierende Mittel durchgeführt. Beispielsweise wurden Acylalanin-Fungizide, wie N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-N-(2'methoxyacetyl)-alaninmethylester /Methalaxyl/, N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-furoyl)-alanin-rnethylester /Furalaxyl/, N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(phenylacetyO-alanin-methylester/Benalaxyl/, 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)-acetamid /Ofurace/und 2-Methoxy-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-acetamid/Oxadixyl/, als Mittel zur Kontrolle von Pflanzenerkrankungen, die durch Oomyceten hervorgerufen werden, entwickelt, die auch eine ausgezeichnete heilende Wirkung besitzen und weltweit in die praktische Anwendung gelangten. Es wurde bereits ausgeführt, daß diesen Chemikalien gegenüber resistente Stämme auftraten und ihre Kontrollwirkung nahm demzufolge ab.

Zahlreiche aktive Benzylamid-Verbindungen wurden aufgefunden und als Herbizide oder Fungizide eingesetzt. Beispielsweise umfassen bekannte, substituierte Benzamid-Derivate Ethyl-N-benzoyl-N-(3,4-dichlorphenyl)-2-aminopropionat /Benzoylpropethyl/ als Herbizid und N-(3-lsopropoxyphenyl)-2-methylbenzamid /Mepronil/ als Fungizid. BP-2094786, BP-2095237 und BP 2107308 offenbaren ein Herbizid und ein Fungizid, das ein substituiertes Benzylamid-Derivat mit einer 4-Pyridylcarbonyl-, 2-Furylcarbonyl-, 2-Thienylcarbonyl- oder 2-Benzofurylcarbonylgruppe umfaßt, jedoch stellt dessen Phytotoxizität gegenüber Nutzpflanzen ein Problem dar.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es. Verfahren bereitzustellen für die Herstellung einer Verbindung, die von den vorstehend erwähnten Mangeln des Standes der Technik frei ist und ausgezeichnete Eigenschaften als Fungizid für Landwirtschaft und Gartenbau besitzt. Im einzelnen betrifft die Erfindung ein einfaches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung in hoher Ausbeute, die eine vorbeugende und heilende Wirkung hinsichtlich eines weiten Bereichs an Pflanzenerkrankungen aufweist, wie Erkrankungen von Obstbäumen und Gemüsen, eine ausgezeichnete Kontrollwirkung gegenüber resistenten Fungi zeigt, einen weiten Anwendungsbereich sowie eine lange Restwirkung aufweist, keine Phytotoxizität gegenüber Nutzpflanzen besitzt und eine sehr geringe Toxizität gegenüber warmblütigen Tieren und Fischen zeigt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß Amidderivate mit einem Thiazol- oder Isothiazolring eine biologische Aktivität,.die keinesfalls aufgrund der vorstehend beispielshalber genannten Verbindungen vorhersehbar war, und eine ausgezeichnete Kontrollwirkung gegenüber einem breiten Bereich an Pflanzenerkrankungen besitzten und daß insbesondere diese Amidderivate sowohl eine vorbeugende als auch heilende Wirkung hinsichtlich der Kontrolle verschiedener Nutzpflanzenerkrankungen, wie Krautfäule und falschem Mehltau, besitzen

Die nach den Verfahren der Erfindung hergestellten Amidderivate besitzen die folgende, allgemeine Formel (IV)

N/I^xT CK

/K Λ. ! ' (IV)

\/ ί ti --. .-, - I T I ,-^ ! i

ti 'Il " Ovji'iiiL.1 I

worin einer der Reste X und Y ein Schwefelatom und der andere ein Kohlenstoffatom wiedergibt, ein jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halomethylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R³ für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Pyrazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder Halogen substituierte Phenylgruppe steht. Bei den Amidderivaten der allgemeinen Formel (IV) sind Beispiele für die Alkylgruppe von R¹ und R² Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-,tert.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Beispiele für die Halomethylgruppe sind

Chlormethyl- und Trifluormethylgruppen. Die Alkenylgruppe von R³ ist beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, Propen-1 -yl-, 2-Methylpropen-1-yl-, 1-Methyl-propen-i-yl-, 1,2-Dimethylpropen-1-yl-, 2-Ethylpropen-1-yl- oder 2-n-Propylpropen-1-yl-Gruppe. Die Haloalkenylgruppeistz.B. eine 2-Chlorethenyl-,2-Chlorpropen-l-yI-oder i-Methyl-2-chlorpropen-i-yl-Gruppe. Beispiele für die Alkoxygruppe sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen. Beispiele für die Alkylthiogruppe sind Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio- und tert.-Butylthiogruppen. Beispiele für die Alkinyloxygruppe sind Propin-2-yloxy, S-Methylpropin^-yloxy- und 3-Ethylpropin-2-yloxygruppen. Beispiele für die Alkinylthiogruppen sind Propin-2-ylthio-, 3-Methylpropin-2-ylthio-, 3-Ethylpropin-2-ylthiogruppen. Bei dem Halogenatom kann es sich z. B. um Fluor, Chlor, Brom oder Jod handeln

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Amidderivats der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

L>Li^<-lni_>!";\

worin einer der Reste X und Y für ein Schwefelatom und der andere für ein Kohlenstoffatom steht, ein jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halomethylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R³ für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Pyrazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder Halogen substituierte Phenylgruppe steht, das die Umsetzung einer heterocyclischen, 5gliedrigen Carbonsäure der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin X, Y, R¹ und R² die vorstehende Bedeutung besitzen, oder eines reaktiven Derivats derselben mit einem Aminoacetonitril der folgenden allgemeinen Formel (III)

(III)

worin R³ wie vorstehend definiert ist, oder mit dessen Salz umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Amidderivate werden durch die folgenden Reaktionsschemata (a) + (b) wiedergegeben.

KsaktionsDchciüa \z

Y „ "\

ι Ι,- Γ\ ^-; ι

r, J

(II) oder vata

reive Deri-

(IV)

Bei diesem Schema können die Amidderivate der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden, indem man die heterocyclische, 5gliedrige Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) oder deren reaktives Derivat (wie ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid) mit dem Aminoacetonitril der allgemeinen Formel (III) oder dessen Salz umsetzt. Verschiedene Methoden stehen für die Durchführung der Reaktion gemäß Schema (a) zur Verfügung und werden nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden Reaktionsschemata (a)-1 bis (a)-5 beschrieben.

Reaktionsschema (a)-1

Verfahren, umfassend die Umwandlung der Carbonsäure in ein Chlorid und dessen Umsetzung mit Aminoacetonitril:

SOCl.

OCl

H N-CN (III)

(IV)

Gewöhnlich wird das Carbonsäurederivat (II) in einem Überschuß Thionylchlorid erhitzt Nach der Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid abgedampft, um das Säurechlorid zu erhalten. Zuweilen läuft die Reaktion in Thionylchlorid nicht gut ab. In einem solchen Fall wird die Carbonsäure (II) mit einer nahezu gewichtsäquivalenten Menge Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Dies läßt die Reaktion glatt ablaufen. Nach der Reaktion werden niedrigsiedende Materialien unter Erzielung des Säurechlorids verdampft. Das entstandene Säurechlorid wird in einem inerten Lösungsmittel mit dem Aminoacetonitril (III) oder dessen Salz in Anwesenheit einer gewichtsäquivalenten Menge oder eines geringen Überschusses an einer Base umgesetzt, um das Amidderivat (IV) auf einfache Weise zu ergeben. Verwendet man das Salz des Aminoacetonitrils, wird die Base zusätzlich in einer Menge zugeführt, die für die Neutralisation des Salzes erforderlich ist. Das inerte Lösungsmittel ist gegenüber dem Chlorid und dem Aminoacetonitril inert. Spezielle Beispiele sind Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Ester, wie Ethylacetat und Ethylpropionat, sowie aprotische, polare Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und 1,3-Dimethylimidazolidinon. Pyridin kann als Base und Lösungsmittel eingesetzt werden. Beispiele für die Base können organische Basen, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin und DBU, und anorganische Basen sein, wie Ammoniak, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Ammoniumcarbonat, obgleich diese Beispiele keine Einschränkung bedeuten. Es ist nicht erwünscht, diese Reaktion bei zu hoher Temperatur durchzuführen, da die thermische Stabilität des Äminoacetonitril-Derivat-Zwischenprodukts (III) gering ist. Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 50⁰C. Nach der tropfenweisen Zugabe des Aminoacetonitril-Derivats (III) wird die Mischung kontinuierlich bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Reaktionszeit, die in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variiert, beträgt gewöhnlich 0,5 bis 4 Stunden. Nach der Umsetzung wird das rohe Reaktionsprodukt mit Hilfe einer herkömmlichen Methode erhalten. Das entstandene, gewünschte Amidderivat kann mit Hilfe einer herkömmlichen Methode, wie der Umkristallisation oder Säulenchromatographie, auf einfache Weise isoliert und gereinigt werden.

Reaktionsschema (a)-2

Verfahren, das die Umsetzung eines Anhydrids der Carbonsäure mit dem Aminoacetonitril umfaßt.

(II)

HN-CN (III)

CN

ONHCH

CN^R

(IV)

Das Amidderivat (IV) kann erhalten werden, indem man die gleiche Reaktion wie in Reaktionsschema (a)-1 durchführt, mit der Ausnahme, daß das Säureanhydrid anstelle des Säurechlorids eingesetzt wird.

Reaktionsschema (a)-3

Verfahren, umfassend die Umsetzung eines gemischten Säureanhydrids der Carbonsäure mit dem Aminoacetonitril.

^:02^H

ClCO₂R

N (II)

X /^R~ 0

-C-O-C-OR'

CN

H N-CN

(III)

CN *„3

(IV)

(In dem obigen Schema bedeutet R⁴ eine Niedrigalkylgruppe.)

Das Carbonsäurederivat (II) wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, und in Gegenwart einer Base wird ein Chlorformiatester zugesetzt, um ein gemischtes Säureanhydrid zu bilden. Die Zugabe des Aminoacetonitrils (III) zu dem gemischten Säureanhydrid ergibt das Amidderivat (IV). Das organische Lösungsmittel und die Base können ganz das gleiche wie bei dem Reaktionsschema (a)-1 sein. Die Reaktionstemperatur beträgt —50 bis 20°C, vorzugsweise -10 bis 10⁰C, für die Umsetzung der Carbonsäure mit Chlorformiat und 0 bis 50°C, vorzugsweise 10 bis 30"C, für die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Aminoacetonitril. Die Isolierung und Reinigung des Endprodukts kann einfach gemäß einer herkömmlichen Methode, wie im Falle des Reaktionsschemas (a)-1, erfolgen.

Reaktionsschema (a)-4

Verfahren, umfassend die Verwendung von Carbonyldiimidazol (CDI).

N^:

(CDI)

^:02^H

(II)

O O

-C-O-C-N

CN

(III)

(IV)

-6- 296 493

Das Carbonsäurederivat (II) wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, und man gibt Carbonyldiimidazol zu. Hiernach erfolgt bei 0 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 30⁰C, die Zugabe von Aminoacetonitril (III), um das Amidderivat (IV) zu ergeben. Das verwendete, organische Lösungsmittel kann das gleiche sein wie das bei der Reaktion des Reaktionsschemas (a)-1 verwendete. Die Isolierung und Reinigung des Endprodukts kann einfach auf herkömmliche Weise in der gleichen Art wie im Hinblick auf die Reaktion in Reaktionsschema (a)-1 beschrieben erfolgen. _r

Reaktionsschema (a)-5

Verfahren, umfassend die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC).

K (II)

^:02^H

Q-N=C =

(DCC)

CN

R-

(III)

(IV)

.CN R³

Das Carbonsäurederivat (II) wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung zugegeben. Unter Kühlen der Lösung mit Eis-Wasser gibt man das Aminoacetonitril (III) zu, um das Amidderivat zu erhalten. Das bei dieser Reaktion verwendete, organische Lösungsmittel kann das gleiche sein wie die im Hinblick auf Reaktionsschema (a)-1 als Beispiele angeführten. Die Isolierung und Reinigung des Endprodukts kann einfach mit Hilfe einer herkömmlichen Methode erfolgen.

Zusätzlich zu den in den Reaktionsschemata (a)-1 bis (a)-5 gezeigten Reaktionen können zur Herstellung der Arhidderivate der Erfindung Methoden angewandt werden, wie sie üblicherweise auf dem Gebiet der Peptid-Synthese verwendet werden. Ist R³ in der allgemeinen Formel (IV) eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkinyloxy-, Alkinylthio- oder Pyrazolylgruppe, kann das Amidderivat (IV) nach dem folgenden Verfahren (b) hergestellt werden.

Γίώί.,< ti OHS S C Γ: 3ü.;

(b)

or οι/. unrJ r. toy I- -, accta~t sib R~

Luburioa- \

,V ^A"

/'.,-. i . i'Utir- I Ί

ύ r

(IV

; ;<' (VII)

Tui trtii

Y (

Ein N-Cyanomethylcarboxyamid (V) entsprechend der Formel (IV), in dem R³ für ein Wasserstoffatom steht, ist als Synthese- ; Zwischenprodukt für eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R³ eine Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkinyloxy-, Alkinylthio- ^; oder Pyrazolylgruppe darstellt, sehr wichtig.

Die Behandlung des N-Cyanomethylcarboxyamids (V) mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt ein halogeniertes Zwischenprodukt (Vl). Brom oder N-Bromsuccinimid kann als Halogenierungsmittel eingesetzt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind aliphatische, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,4-Dichlorethan, sowie aliphatische Carbonsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Ethylpropionat. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis80°C, bevorzugt 30 bis 50⁰C. Diese Reaktion kann in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Da das Halogenierungs-Zwischenprodukt (Vl) instabil ist, wird es sofort mit HR³ (VII) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Säureakzeptors. Beispiele für den Säureakzeptor sind tertiäre Amine, wie Triethylamin und Dimethylanilin, obgleich diese keine Einschränkung bedeuten. Es ist erwünscht; daß diese Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt wird. Es ist erwünscht, hohe Temperaturen bei der Durchführung dieser Reaktion zu vermeiden, da die thermische Stabilität des Zwischenprodukts gering ist. Wünschenswerterweise wird sie unter Kühlung durchgeführt, da sie exotherm ist. Das gewünschte Amidderivat (IV) kann auf herkömmliche Weise durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, etc. gereinigt werden.

Das Thioamidderivat (VIII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (IV) mit gasförmigem Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel, z. B. aliphatischen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,4-Dichlorethan, oder aliphatischen Carbonsäureestern, wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Ethylpropionat, behandelt. Die Isolierung und Reinigung des gewünschten Produkts kann einfach auf herkömmliche Weise durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, etc. durchgeführt werden.

Verfahren zur Synthese der heterocyclischen, 5gliedrigen Carbonsäure (II), das bei der Erfindung als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, werden nachstehend unter Bezugnahme auf Zitate beschrieben.

(1) Thiazo1-4-carbonsäuren (Journal of Chemical Society, 1946, Seite 87) s ο

+ BrCH₂C-CO₂C₂H₅

24 h Rücicfluß' in Benzol

KaOH

CO₂H

(2) Thiazol-5-carbonsäuren (Chemical Abstracts, Band 40, Seite 4056)

+ R²-C-CH-CO₂C₂H₅

Hai

R"

NaOH _s

Es handelt sich hierbei um die sog. Hantzsch-Reaktion.

(3) Isothiazolcarbonsäuren (Journal of Chemical Society, 1959, Seite 3061)

1 Sandmeyer- ]_

^R\ Reaktion ^R\

^VS NH.

Br

R¹ R¹

CuCN _v v^ _r_ NaOH _N ^

(4) 2-Halogenthiazol-5-carbonsäuren (Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 22, Seite 1621,1985)

, ? SOCl S

R-C-CH₂CO₂C₂H₅ ±-^ R₁-C-CH₂CO₂C₂H₅

ci

NH-C-NH- ^N-^/

J 1 1 , ™₂\\

j CO₂C₂H

J (HNO + CuCl₉) oder

^ + Cu₇Cl ) oder (HNO₂ + Naj)

	N	<	S	T	1	R	2	C2H
	N	—^v.
HaI-	<s		CO
		X	R1	2	H
HaI-		CO

Das Aminoacetonitril (III) kann einfach nach der sog. Strecker-Reaktion, wie nachstehend gezeigt, erhalten werden.

Λ - L. Γι ¹J 7 ' '^;j ~ '-> ⁿ ·

-7

(IX) (X) (111)

(In dem obigen Schema bedeutet Hai ein Halogenatom.)

Im einzelnen kann es erhalten werden, indem man ein Aldehyd der allgemeinen Formel (IX) mit Cyanwasserstoff ([X], M = H) oder einem Alkalimetallcyanid.([X], M = Alkalimetall) und Ammoniak oder Ammoniumchlorid in Wasser oder in einem zweischichtigen, aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bestehenden System umsetzt. Die Reihenfolge der Zugabe des Aldehyds (IX), des Cyanids (X) und des Ammoniaks oder Ammoniumchlorids ist beliebig. Jedenfalls läuft diese Reaktion effizienter in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators ab. Das entstandene Aminoacetonitril wird wünschenswerterweise unmittelbar der nächsten Stufe unterzogen, da es instabil ist. Wird es jedoch in ein Mineralsäuresalz umgewandelt, wird es ein stabiler Feststoff und kann während einer langen Zeitdauer aufbewahrt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Amidderivate der folgenden, allgemeinen Formel (IV)

„1 ,2

/ (IV)

Yi

worin einer der Reste X und Yein Schwefelatom und der andere ein Kohlenstoffatom wiedergeben, jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halomethylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R³ für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Pyrazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder Halogen substituierte Phenylgruppe steht, können als Wirkstoff an fungiziden Mitteln verwendet werden.

-9- 296 49Of

Wird die Verbindung als Fungizid für Landwirtschaft und Gartenbau eingesetzt, zeigt sie eine ausgezeichnete Kontrollwirkung ;|| gegenüber einem breiten Bereich an Pflanzenkrankheiten. Sie ist insbesondere gegenüber Krautfäule und falschem Mehltau §§ verschiedener Nutzpflanzen, die durch Oomyceten herbeigeführt werden, wirksam. Die zu kontrollierenden, wesentlichen -f|

Erkrankungen sind Kartoffelkrautfäule (Phytophthora infestans), Tomatenkrautfäule (Phytophthora infestans), 3|

Tabakschwarzfäule (Phythophthora nicotiana var. nicotiana), Erdbeerenrotfäule (Phytophthora sp.). Stengel- und Wurzelfäule fi der Sojabohne (Phytophthora megasperma var. sojae), falscher Mehltau der Weintraube (Plasmopara viticola), falscher Mehltau f' der Gurke (Pseudoperonospora cubensis), falscher Hopfenmehltau (Pseudoperonospora humuli), falscher Spinatmehltau Φ-

(Peronospora spinaciae) und Abfaulen oder Sämlingsmehltau bzw. Fäule verschiedener Nutzpflanzen, hervorgerufen durch "

Aphanomyces, Pythium, etc. Ein weiteres, wesentliches Merkmal der Amidderivate der Erfindung besteht darin, daß, wenn sie auf Nutzpflanzen aufgebracht werden, sie kaum Phytotoxizität zeigen, die bei anderen Amidderivaten beobachtet wird. Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen werden beispielsweise durch Saatbeizen, Aufsprühen auf das Blattwerk, Bodenbehandlung, etc. aufgebracht. Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen eine ausreichende Wirksamkeit, wenn sie nach Methoden aufgebracht werden, die der Fachmann üblicherweise verwendet. Die Aufbringungsrate an erfindungsgemäßer Verbindung und die Konzentration, in der sie aufgebracht wird, können von der Nutzpflanze und der zu behandelnden Erkrankung, dem Ausmaß des Auftretens der Erkrankung, der Formulierung der Verbindung, der Aufbringungsmethode und verschiedenen Umweltbedingungen abhängen. Wird sie aufgesprüht, beträgt die geeignete Menge an Verbindung als Wirkstoff 50 bis 5000g/ha, vorzugsweise 100 bis 2000g/ha. Wird die Formulierung als benetzbares Pulver oder als emulgierbares Konzentrat mit Wasser verdünnt und versprüht, beträgt das Verdünnungsverhältnis : vorzugsweise 200 bis 10000, vorzugsweise 500 bis 5000. ;

Die fungizide Zusammensetzung für Landwirtschaft und Gartenbau kann gemeinsam mit einer anderen Chemikalie für die Landwirtschaft verwendet oder formuliert werden, wie ein anderes Fungizid, ein Insektizid oder ein ί

Pflanzenwachstumsregulator, ein Bodenkonditionierungsmittel oder eine Düngemittelsubstanz. I

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann als solche, jedoch vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung mit einem Träger (worunter ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel ebenso umfaßt sein soll), angewandt werden. Der vorliegend verwendete Träger bedeutet eine synthetische oder natürliche, anorganische oder organische Substanz, die eingebracht wird, um das Antreffen des Wirkstoffs an der zu behandelnden Stelle zu unterstützen und um die Lagerung, den Transport und die Handhabung der Verbindung als Wirkstoff zu erleichtern.

Geeignete, feste Träger umfassen z. B. Tone, wie Montmorillonit und Kaolinit, anorganische Substanzen, wie Dfatomeenerde, Terra alba, Talk, Vermikulit, Gips, Calciumcarbonat, Silicagel und Ammoniumsulfat, pflanzliche, organische Substanzen, wie Sojabohnenmehl, Sägemehl und Weizenmehl, sowie Harnstoff.

Geeignete, flüssige Träger umfassen z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Kumol, paraffinische Kohlenwasserstoffe, wie Kerosin und Mineralöle, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Dichlorethan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Ethylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Wasser.

Zur Steigerung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung können die nachstehend beschriebenen Adjuvantien einzeln oder in Kombination in Abhängigkeit von dem Formulierungstyp, der Situation der Anwendung, etc. verwendet werden.

Zu Zwecken der Emulgierung, Dispersion, Verteilung, Benetzung, Bindung und Stabilisierung können z.B. anionische oberflächenaktive Mittel, wie Ligninsulfonate, Alkylbenzolsulfonate, Alkyl-schwefelsäureestersalze, Polyoxyalkylenalkylsulfate und Polyoxyalkylenalkylphosphorsäureestersalze; nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyalkylenalkylether, Polyoxyalkylenalkylarylether, Polyoxyalkylenalkylamine, Polyoxyalkylenalkylamide, Polyoxyalkylenalkylthioether, Polyoxyalkylenfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyalkylensorbitanfettsäureester und Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymerisate; Gleitmittel, wie Calciumstearat und Wachse; Stabilisatoren, wie Isopropylhydrogenphosphat und Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Casein und Gummiarabikum, eingesetzt werden. Diese Komponenten sollen nicht auf die vorstehend angegebenen, speziellen Beispiele beschränkt sein. Gewöhnlich beträgt die Menge des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 0,5 bis 20Gew.-% für einen Staub, 5 bis 20Gew.-% für ein emulgierbares Konzentrat, 10 bis 90Gew.-% für ein benetzbares Pulver, 0,1 bis 20Gew.-% für Granulate und 10 bis 90 Gew.-% für ein fließfähiges Mittel. Die Menge des Trägers in der Formulierung beträgt gewöhnlich 50 bis 99 Gew.-% ', bei einem Staub, 60 bis 95% bei einem emulgierbaren Konzentrat, 10 bis 90Gew.-% bei einem benetzbaren Pulver, 80 bis 99Gew.-% bei Granulaten und 10 bis 90Gew.-% bei einem fließfähigen Mittel. Die Menge des Adjuvans beträgt gewöhnlich 0,1 bis 20 Gew.-% bei einem Staub, 1 bis 20Gew.-% bei einem emulgierbaren Konzentrat, 0,1 bis 20Gew.-% bei einem benetzbaren Pulver, 0,1 bis 20Gew.-% bei Granulaten und 0,1 bis 20Gew.-% bei einem fließfähigen Mittel.

Die vorstehend erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besitzt sowohl vorbeugende als auch heilende Wirkung gegenüber einem breiten Bereich an Erkrankungen bei Obstbäumen und Gemüsen und zeigt eine ausgezeichnete Kontrollwirkung gegenüber solchen Pflanzenerkrankungen, bei denen pathogene fungi gegenüber herkömmlichen, fungiziden Chemikalien Resistenz erworben haben. Weiterhin zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine ausreichend lange Restwirkung und » weist keine Phytotoxizität auf. Sie besitzt auch eine außerordentlich geringe Toxizität gegenüber warmblütigen Tieren und "

Fischen. ί

Als Fungizid für Landwirtschaft und Gartenbau zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Kontrollwirkung gegenüber einem breiten Bereich an Pflanzenerkrankungen. Beispiele für Pflanzenerkrankungen, denen gegenüber die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine ausgezeichnete Kontrollwirkung zeigt, umfassen Reifefäule (Glomerella cingulata), Anthraknose (Elsinoe ampelina), pulverförmigen Mehltau (Uncinula necator). Rost bzw. Brand (Phacospora ampelopsidis) und falschen Mehltau {Plasmopara viticola) der Weintraube; Rost bzw. Brand (Gymnosporangium yamadae), Alternaria Blattflecken (Alternaria mali), Obstflecken (Mycosphaerella pomi), Schorf (Venturia inaequalis) und pulvrigen Mehltau (Podosphaera leucotricha) des Apfels; Anthraknose (Colletotrichum lagenarium), pulvrigen Mehltau (Sphaerotheca fuliginea), gummiartige Stengelfäule {Mycosphaerella melonis), falschen Mehltau (Pseudoperonospora cubensis), Phytophthora-Fäule (Phytophthora melonis), Schorf (Cladosporium cucumerinum) und Bakterienflecken (Pseudomonas lachrymans) beim Kürbis; frühe Fäule bzw. frühen Mehltau (Alternaria solani), Blattschimmel (Cladosporium fulvum), Phytophthora-Fäule (Phytophthora capsici).

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Krautfäule (Phytophthora infestans) und pulvrigen Mehltau (Erysiphe cichoracearum) bei der Tomate; Alternaria-Blattflecken (Alternaria japonica), weiße Flecken (Cercosporella brassicae) und falschen Mehltau bei Kreuzblütern; Rost (Puccinia aiii) und falschen Mehltau (Peronospora destructor) der grünen Zwiebel; falschen Mehltau (Peronospora spinaciae) bei Spinat; Schorf (Elsinoe glycines), purpurfarbene Flecken (Cercospora kikuchii) und falschen Mehltau (Peronospora manshurica) der Sojabohne; Anthraknose (Colletotrichum lindemuthianum) und Rost (Uromnyces appendiculatus) der weißen Bohne; falschen Mehltau (Peronospora viciae) bei Feldbohnen; Schwarzfäule (Phytophthora nicotiana var. nicotiana) von Tabak; Frühfäule (Alternaria solani) und Krautfäule (Phytophthora infestans) bei der Kartoffel; falschen Mehltau (Pseudoperonospora humuli) bei Hopfen; Phytophthora-Fäule (Phytophthora cinnamomi) bei der Ananas; Phytophthora-Fäule des grünen Pfeffers (Phytophthora capsici); pulvrigen Mehltau (Sphaerotheca humuli) und Rotfäule (Phytophthora fragerie) der Erdbeere; und grauem Schimmel (Botrytis cinerea), Sclerotinis-Erkrankung (Sclerotinia sclerotiorum) und Abfaulen bzw. Umfallkrankheit (durch Phythium, etc.) verschiedener Nutzpflanzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden z. B. durch Saatbeizen, Aufsprühen auf das Blattwerk, Bodenbehandlung etc. angewandt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausreichende Wirksamkeit, wenn sie nach Methoden aufgebracht werden, die der Fachmann gewöhnlich anwendet. Die Aufbringungsrate der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Konzentrationen, in denen sie aufgebracht werden, können von der Nutzpflanze und der zu behandelnden Erkrankung, dem Ausmaß des Auftretens der Erkrankung, der Formulierung der Verbindung, der Methode des Aufbringens und verschiedenen Umweltbedingungen abhängen. Wenn sie aufgesprüht werden, beträgt die geeignete Menge der Verbindung als Wirkstoff 50 bis 5000 g/ha, vorzugsweise 100 bis 2000g/ha. Soll sie als benetzbares Pulver oder als emulgierbares Konzentrat, verdünnt mit Wasser, aufgesprüht werden, beträgt das Verdünnungsverhältnis vorzugsweise 200 bis 10000, vorzugsweise 500 bis 5000.

Die fungizide Zusammensetzung für Landwirtschaft und Gartenbau kann zusammen mit anderen Chemikalien für die Landwirtschaft verwendet oder formuliert werden, wie einem anderen Fungizid, einem Insektizid oder einem Pflanzenwachstumsregulator, einem Bodenkonditionierungsmittel oder einer Düngemittelsubstanz.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als solche aufgebracht werden, jedoch vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung mit einem Träger (hierunter sollen auch feste oder flüssige Verdünnungsmittel fallen). Der vorliegend verwendete Träger bedeutet eine synthetische oder natürliche, anorganische oder organische Substanz, die eingebracht wird, um das Antreffen der Wirkstoffe an der zu behandelnden Stelle zu unterstützen und die Lagerung, den Transport und die Handhabung der Verbindung als Wirkstoff zu erleichtern.

Geeignete feste Träger und flüssige Träger sowie Adjuvantien können die gleichen wie die vorstehend als Beispiele angegebenen sein.

G ewöhnl ich beträgt die M enge der Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 0,5 bis 20 Gew. -% bei einem Staub, 5 bis20Gew.-%bei einem emulgierbaren Konzentrat, 10 bis 90Gew.-% bei einem benetzbaren Pulver, 0,1 bis 20Gew.-% bei Granulation und 10 bis 90 Gew.-% bei einem fließfähigen Mittel. Die Menge des Trägers in der Formulierung beträgt gewöhnlich 50 bis 99Gew.-% bei einem Staub, 60 bis 95Gew.-% bei einem emulgierbaren Konzentrat, 10 bis 90Gew.-% bei einem benetzbaren Pulver, 80 bis 99Gew.-% bei Granulaten und 10 bis 90Gew.-% bei einem fließfähigen Mittel. Die Menge des Adjuvans beträgt gewöhnlich 0,1 bis 20Gew.-% bei einem Staub, 1 bis 20Gew.-% bei einem emulgierbaren Konzentrat, 0,1 bis 20Gew.-% bei einem beneztbaren Pulver, 0,1 bis 20Gew.-% bei Granulaten und 0,1 bis 20Gew.-% bei einem fließfähigen Mittel. Das Verhältnis des Fungizids als zweiter Wirkbestandteil gegenüber dem Amidderivat der Erfindung kann frei zwischen 0,1 und 30 geändert werden.

Ausführungsbeispiel

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Amidderivate der allgemeinen Formel (IV) werden nachstehend durch die folgenden Synthesebeispiele veranschaulicht.

Synthesebeispiel 1

Synthese von N-fa-CyanofurfuryO^-chlor^-methylthiazol-B-carboxyamid (Verbindung Nr.37) 8,8g 2-Chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäure wurden in 7 ml Thionylchlorid suspendiert und mit 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und hiernach überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Man setzt 10 ml Benzol zu und dampfte die Mischung unter vermindertem Druck ein. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um 9,7 g 2-Chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäurechlorid zu ergeben, das bei der folgenden Reaktion ohne Reinigung verwendet wurde.

Das 2-Chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäurechlorid (1,6g) wurde in 30ml Pyridin suspendiert und mit 1,3g a-(2-Furyl)-aaminoacetonitril-hydrochlorid versetzt. Die Mischung wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit Hexan/Ethylacetat ergab 1,79g (Ausbeute75,2%) an gewünschtem N-(a-Cyanofurfuryl7-2-chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 2 Synthese von N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid (Verbindung Nr.2)

9,30g 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure wurden in 90 ml Toluol suspendiert und mit 15,0g Phosphorpentachlorid versetzt. Die Mischung wurde 1 h am Rückfluß gehalten. Unter vermindertem Druck wurden das entstandene Phsophoroxychlorid und das Toluol abgedampft, um 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäurechlorid zu ergeben, das bei derfolgenden Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurde.

Man löste in 120 ml Ethylacetat 6,2g a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril und 6,0g Triethylamin und tropfte unter Rühren 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäurechlorid zu der Lösung und rührte die Mischung 1h bei Raumtemperatur. Man versetzte mit 150 ml Wasser und löste das ausgefalleneTriethylaminhydrochlorid. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen

und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Ethylacetatschicht wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, um 11,65g (Ausbeute 90,0%) an gewünschtem N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid zu erhalten.

Synthesebeispiel 3

Synthese von N-ta-CyanofurfurylJ^^-diethylthiazol-B-carbonsäureamid (Verbindung Nr. 12) Gemäß dem Verfahren von Synthesebeispiel 2 setzte man 2,4-Diethylthiazol-5-carbonsäure und Phosphorpentachlorid um, um 2;4-Diethylthiazol-5-carbonsäurechlorid quantitativ zu erhalten. Das 2,4-Diethylthiazol-5-carbonsäurechlorid wurde bei der folgenden Umsetzung ohne Reinigung eingesetzt.

Man löste 2,80g a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril und 6,0g Triethylamin in 50ml Ethylacetat und tropfte unter Rühren 2,1 g des 2,4-Diethylthiazol-5-carbonsäurechlorids zu und rührte die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Man versetzte mit 150ml Wasser und löste das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Ethylacetatschicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, um 2,41 g (Ausbeute 80,0%) an gewünschtem N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid zu erhalten.

Synthesebeispiel 4

Synthese von N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid (Verbindung Nr.2) unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids

Man suspendierte 4,71 g 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure in 70mlTetrahydrofuran und versetzte mit 6,67g Triethylamin. Die Mischung wurde gerührt. Unter Abkühlen auf —10 bis —5°Cgab man 4,10g n-Butylchlorformiat zu und rührte die Mischung 30min bei dieser Temperatur und versetzte hiernach mit4,03ga-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril-hydrochlorid. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und unter vermindertem Druckzur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die Elution mit Hexan/Ethylacetatergab 4,20g (Ausbeute 53,6%) an gewünschtem N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 5 . . .

Synthese von N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid (Verbindung Nr.2) nach der CDl-Methode 4,0g a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitrilhydrochlorid und eine Mischung von 3,70g einer 50%igen wäßrigen Lösung von NaOH und 50 ml Isopropylether wurden 1 h bei 40⁰C unter Stickstoffgas gerührt. Die Isopropyletherschicht wurde abgetrennt. Getrennt wurde, während 4,71 g 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure und 4,88g Carbonyldiimidazol (CDI) in 50ml Methylenchlorid gerührt wurden, a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril in Isopropylether unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen und destillierte unter vermindertem Druckzur Entfernung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatschicht wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, um 5,51 g (Ausbeute 70,4%) an gewünschtem N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid zu ergeben.

Synthesebeispiel 6

Synthese von N-(a-Cyanofurfuryl)-2,4-dimethylthiazol-5-carbonsäureamid (Verbindung Nr.2) nach der DCC-Methode 3,0g a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril-hydrochlorid und eine Mischung von 70g einer 50%igen wäßrigen Lösung von NaOH und 30ml Methylenchlorid wurden 1 h bei 40⁰C unter Stickstoffgas gerührt. Hiernach wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt.

Getrennt wurde, während 2,50g 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäureund3,10g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 50ml Methylenchlorid gerührt wurden, a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril unter Kühlen mit Eis-Wasser im Verlauf von 1h zugetropft. Nach |

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Ethylacetat ergab 1,85g (Ausbeute 47,3%) an gewünschtem N-ta-CyanofurfuryO^^-dimethylthiazol-S-carbonsäureamid. J

Ά Synthesebeispiel 7

Synthese von N-la-CyanofurfuryO-S-methylisothiazoM-carbonsäureamid (Verbindung Nr. 32) ,'

1,2g a-ß-FuryO-a-aminoacetonitril-hydrochlorid wurden in 10ml Pyridin gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur wurden '

1,1 g S-MethylisothiazoM-carbonsäurechlorid zugetropft. Nach dem Zutropfen wurde die Mischung 1 h gerührt und unter ^

vermindertem Druck zur Entfernung des Pyridine destilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, abgetrennt, mit Wasser , gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Ethylacetatschicht wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des

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Synthesebeispiel 8 ' . ^ i

Synthese von N-fa-CyanofurfuryO-S-methylisothiazol-S-carbonsäureamid (Verbindung Nr. 34) 5,0g a-(2-Furyl)-a-aminoacetonitril-hydrochlorid wurden mit Natriumhydroxid in Ethylacetat nach dem gleichen Verfahren wie in dem vorstehenden Synthesebeispiel 6 einer Chlorwasserstoffabspaltung unterzogen. Man gab 2,5g Pyridin zu und versetzte' weiterhin tropfenweise mit einer Ethylacetatlösung von 4,0g S-Methylisothiazol-ö-carbonsäurechlorid. Nach der Zugabe wurde^j die Mischung 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und verdünnter, wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Man versetzte mit Natriumsulfat und Aktivkohle, um die Reaktionsmischung zu^;

dehydratisieren und zu entfärben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylether gewaschen, um 4,5g (Ausbeute 74%) an gewünschtem N-fa-CyanofurfurylJ-S-methylisothiazol-B-carbonsäureamid zu ergeben.

Synthesebeispiel 9

Synthese von N-O-Cyano-S-methyl^-butenyO-a-methylisothiazol-S-carbonsäureamid (Verbindung Nr.36) Zu einer Mischung von 30 ml Wasser und 30 ml Ethylether gab man 3ml 28%iges wäßriges Ammoniak, 2,0 g Natriumcyanid, 4,5 g Ammoniumchlorid und 0,5g Triethylbenzylammoniumchlorid und kühlte die Mischung auf 5°C. Unter Rühren tropfte man eine Lösung von 2,8g 3-Methyl-2-butenal zu. Nach dem Zutropfen wurde die Mischung 5 h kontinuierlich bei 15 bis 20⁰C gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, um eine Etherlösungyon 1 -Cyano-3-methyl-2-butenylamin zu ergeben. Man gab 1,0g Triethylamin zu der Lösung und versetzte tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Ethylacetatlösung von 1,1 gS-Methylisothiazol-ö-carbonsäurechlorid. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h gerührt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Benzol/Ethylacetat ergab 1,0g (Ausbeute 63%) ; an gewünschtem N-(1-Cyano-3-methyl-2-butenyl)-3-methylisothiazol-5-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 10

Synthese von N-fa-CyanobenzyO-Z-methylisothiazol-S-carbonsäureamid (Verbindung Nr.35) 1,2g a-Benzyl-a-aminoacetonitril-hydrochlorid wurden in 20ml Ethylacetat suspendiert und 7ml 10% NaOH wurden bei einer Temperatur unterhalb 10°C zugetropft. Die Mischung wurde 10 min bei dieser Temperatur gerührt und man tropfte eine Ethylacetatlösung von 0,8g S-Methylisothiazol-S-carbonsäurechlorid bei 0^cC zu. Nach der Zugabe wurde die Mischung 30min gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Benzol/Ethylacetat ergab 1,0g (Ausbeute 77%) an gewünschtem N-fa-CyanobenzyO-S-methylisothiazol-S-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 11

Synthese von N-ta-Cyano-a-ti-pyrazolyO-methyU-S-methylisothiazol-S-carbonsäureamid (Verbindung Nr. 46) Man löste 0,7g N-tCyanomethyD-S-methylisothiazol-B-carbonsäureamid in 30ml Ethylacetat. Man gab 0,8g Brom zu und rührte die Mischung 30min und kühlte hiernach über einem Eisbad. Eine Mischung von 0,3g Pyrazol, 1,0g Triethylamin und 5 ml Ethylacetat wurde unter Rühren zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde 30min gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.

Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Benzol/Ethylacetat ergab 0,75g (Ausbeute 78%) an gewünschtem N-ta-Cyano-a-d-pyrazolyO-methyll-S-methylisothiazol-S-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 12

Synthese von N-fa-Cyano-a-li-pyrazolyO-methyU^^-dimethylthiazol-B-carbonsäureamid (Verbindung Nr.38)

(1) Synthese von N-Cyanomethyl^^-dinnethylthiazol-B-carbonsäureamid

Man kühlte eine Mischung von 10g 2,4-Dimethylthiazol-5-carbonsäure, 13,6g Thionylchlorid und 70ml Toluol mit Eis und versetzte unter Rühren mit 8,4g Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Mischung wurde 3 h bei 3 bis 5°C und dann 1 h bei 20°C gerührt und man versetzte mit 200ml Toluol und 37 g Triethylamin. Eine aus Aminoacetonitrilsulfat unter Verwendung von Ethylacetat und NaOH hergestellte Ethylacetatlösung von Aminoacetonitril wurde allmählich unter Eiskühlung zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Hexan/Ethylacetat ergab 6,6g (Ausbeute 53%) N-Cyanomethyl^^-diethylthiazol-S-carbonsäureamid.

(2) Synthese von N-Ca-Cyano-a-ti-pyrazolyO-methyn^^-dimethylthiazol-S-carbonsäureamid

Man löste 1,0g N-Cyanomethyl^Adimethylthiazol-B-carbonsäureamid in 30 ml Ethylacetat. Man versetzte mit 0,3ml Brom und hielt die Mischung bis zum Verschwinden der dunkelbraunen Farbe des Broms unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde über einem Eisbad gekühlt und man versetzte mit 0,5g Pyrazol, 2,0g Triethylamin und 10ml Ethylacetat bei der obigen Temperatur. Die Mischung wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Hexan/Ethylacetat ergab 0,74g (Ausbeute 54,9%) an gewünschtem N-ta-Cyano-a-fi-pyrazolylJ-methyll^Adimethylthiazol-S-carbonsäureamid.

Synthesebeispiel 13

Synthese von N-ia-Cyano-a-ethoxymethyO^^-dimethylthiazol-S-carbonsäureamid (Verbindung Nr.39) Man löste 1,0g N-CyanomethyW^-dimethylthiazol-S-carbonsäureamid in 30ml Ethylacetat. Man versetzte mit 0,3ml Brom und erhitzte die Mischung bis zum Verschwinden der dunkelbraunen Farbe des Broms unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde über einem Eisbad gekühlt und man versetzte mit 1,0g Ethanol, 2,0g Triethylamin und 10ml Ethylacetat bei der obigen Temperatur. Die Mischung wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Elution mit Hexan/Ethylacetat ergab 0,53g (Ausbeute 43,1 %) an gewünschten N-fa-Cyano-a-ethoxymethylW^-dimethyl-thiazol-B-carbonsäureamid.

Die nachstehende Tabelle 1 zeigt typische Beispiele für nach der Erfindung hergestellte Amidderivate der allgemeinen Formel (IV). Die Bezeichnungen (a) und (b) in der Spalte „Verfahren" bedeuten die Verfahren (a) und (b) wie vorstehend beschrieben.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines Amidderivats der folgenden, allgemeinen Formel (IV)

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   worin einer der Reste X und Yein Schwefelatom und der andere ein Kohlenstoffatom wiedergibt, jeder der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halomethyigruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und R³ für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylthiogruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Pyrazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder Halogen substituierte Phenylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß es die Umsetzung einer heterocyclischen, 5gliedrigen Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel (II)