DD298241A5 - Substituierte azacyclohexyl-derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Azacyclohexyl-Derivate der Formel, und deren Salze, worin die Substituenten A1, A2, A3, A4, A5, A6, R1, R2, R3, R4, R5, R7 und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, ihre Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Praeparate. Formel (I){Azacyclohexyl-Derivate; Herstellung; Verwendung; pharmazeutische Praeparate}

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Azacyclohexyl-Derivate von Rifamycinen der Formel

сн₃ сн₃ ch₃

H₃CO · ОН ОН Аз_ч

j CH₃ A₂

Ae ~" ^л

hb он R₇

O-Ru

—alk—Rs

und ihre Salze, worin die Strukturelemente—A₁-A₂-,-Aj-A₄- und—A₅-A₆-jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente -A₁-Az- und -A₃-A₄- jeweils Ethylen und -A₅-A₆- Vinylen bedeuten, X Kk^XR₆- oder/N- und R₆ für Alkyl oder Wasserstoff steht, alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Bindung bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Acyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen oder jeweils Wasserstoff bedeuten, R₅ Wasserstoff, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Aryl oder Heteroaryl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₆-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, X für.^N- steht, R₁ Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen und alk Methylen bedeutet, R₆ von 2,6-Dimethyl-4-alkyl-phenyl verschieden ist, ihre Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung.

Die zugrunde liegende Numerierung des Ringsystems entspricht derjenigen, die z.B. im US Patent Nr.4,005,077 angewandt wurde.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Chiralitätszentren, dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch die entsprechenden optischen Isomeren, z.B. Diastereomeren.

Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein basisches Zentrum aufweisen, können sie somit Säureadditionssalze bilden.

Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, eine Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte C₁-C₄-Alkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oderTherephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, wie einer aromatischen Carbonsäure, z. B. Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, substituierte C,-C₄-Alkan- oder Arylsulfonsäuren,

z. B. Methan-, Brombenzol- oder Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum (z. B. X =^>N-) gebildet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer aciden phenolischen Hydroxygruppe Salze mit Basen bilden, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalze. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung erfindungsgemäßer Verbindungen oder deren pharmazeutisch verwendbarer Salze eingesetzt werden können. Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest bedeutet insbesondere Alkylen, Alkenylen und Alkinylen, wobei in ungesättigten Resten die Mehrfachbindungen bevorzugt in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom (X = ,^N-) lokalisiert sind.

Acyl leitet sich z. B. von einer organischen Carbonsäure oder einer substituierten Kohlensäure ab. Derartige Reste sind beispielsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen oder Aryl, substituiertes (Ci-C₇-)Alkanoyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, (C₁-C₇-IAIkYl, (C₁-C₇-JAIkOXy, Hydroxy, (Cz-Cs-JAIkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro, substituiertes carbocyclisches Aroyl, wie Benzoyl oder Naphthoyl, oder heterocyclisches Aroyl, wie monocyclisches, 5- oder 6gliedriges Monothia-, Monooxa- oder Monoazaaroyl, z. B. (2-)Thenoyl, (3-)Furoyl, Nicotinoyl oder Isonicotinoyl. Als von einer substituierten Kohlensäure abgeleiteter Acylrest kommt beispielsweise (C,-C₇-)Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls, z.B. durch (C,-C₇-)Alkyl, mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl in Betracht.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoff rest bedeutet insbesondere Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl, wobei derartige Reste zusätzlich eine oder mehrere, wie 2 oder 3, Alkylgruppen, insbesondere Niederalkyl, aufweisen können.

Aryl leitet sich z. B. von einem mono- oder polycyclischen, wie bicyclischen, C-Ringsystem ab, das mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wie Phenyl, Biphenylyl, wie 2-, 3- oder insbesondere 4-Biphenylyl, oder Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, beispielsweise durch Halogen, (C₁-C₇-JAIkYl, (C₁-C₇-(AIkOXy, Hydroxy, (Сг-Св-ІАІкапоуІоху, Trifluormethyl und/oder Nitro, substituiert ist.

Heteroaryl steht insbesondere für monocyclisches, 5- oder 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- und Monothiaaryl, wie Pyrrolyl, N-Alkylpyrrolyl, Pyridyl, N-Oxodo-pyridyl, Furyl und Thienyl, und ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, wie zwei- oder dreifach, substituiert, beispielsweise wie für Aryl angegeben.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben, sofern nicht abweichend definiert, in erster Linie die folgenden Bedeutungen:

Alkyl bedeutet insbesondere C,-C₇-Alkyl und ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfaßt ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste. Bevorzugt ist C₁-C₄-AIkVl.

Alkylen bedeutet beispielsweise Ci-C^-Alkylen, insbesondere C₁-C₇-AHCyIeR, Propylen und Butylen sowie 1,2-Propylen, 2-Methyl-1,3-propylen oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylen. Bevorzugt ist C,-C<-Alkylen, in erster Linie Methylen.

Alkenylen bedeutet insbesondere Сз-Ст-Alkenylen und ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet z.B. 1,3-Prop-2-enylen, 1,4-BUI-2-, 1 ^-But-S-enylen, 1,3-Виі-г-епуІеп, 2,4-But-3-enyler>, 1 ,Б-РегЛ-г-, -3-, -4-enylen, ferner entsprechende Hexenylen- und Heptenylenreste. Bevorzugt ist C₃-C₅-Alkenylen.

Alkinylen bedeutet insbesondere Сз-С_гАІкіпуІеп und ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet z.B. І.З-Ргор-2-inylen, 1,4-BUI-2-, 1 ,Д-Виі-З-іпуІеп, 1 ,S-Pent-2-, -3- und -5-inylen, ferner entsprechende Hexinylen- und Heptinylenreste. Bevorzugt ist Cy-Cs-Alkinylen.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor und Brom, ferner Iod.

Cycloalkyl bedeutet insbesondere C₃-C₇-CyClOaIkVl und bedeutet z. B. Cydopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl. Bevorzugt ist Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Cycloalkenyl bedeutet insbesondere Сз-С₇-СусІоаІкепуІ und enthält in erster Linie eine, ferner (ab C₄) zwei Doppelbindungen, und bedeutet z. B. Cycloprop-2-en-i -yl, Cyclobut-2-en-1 -yl, Cydobut-1 ,3-dien-i -yl, Cyclo-pent-2-en-1 -yl, -3-en-1 -yl, -2,4-dien-1 -yl, Cyclohex-2-en-i-yl,-З-еп-1-yl,-2,4-dien-1-yl,-1,3-dien-1-yl,-2^-dien-1-yi, ferner einen entsprechenden Cycloheptenylrest.

Cycloalkinyl bedeutet insbesondere Сз-С₇-СусІоаІкіпуІ und enthält in erster Linie eine Dreifachbindung und bedeutet z. B.

Cyclopent-2-in-i -yl, Cyclobirt-2-in-i -yl, Cyclopent-2-in-i -yl, -З-іп-1 -yl, Cyclohex-2-in-i -yl, -3-in-i -yl, ferner einen entsprechenden Heptinylrest.

Alkanoyl bedeutet insbesondere C₂-CrAlkanoyl und ist z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt ist verzweigtes Сз-Се-АІкапоуІ, in erster Linie Pivaloyl.

Alkoxy bedeutet insbesondere C₁-C₇-AIkOXy und ist z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy und tert.-Butyloxy. Bevorzugt ist C₁-C₄-AIkOXy.

In Alkanoyloxy hat Alkanoyl die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

In Alkoxycarbonyl hat Alkoxy die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Pyrrolyl ist z. B. 1-, 2- und 3-Pyrrolyl, Pyridyl ζ. В. 2-, 3- und 4-Pyridyl, 1-Oxido-pyridyl z. B. 1 -Oxido-2-, -3- und -4-pyridyl, Furyl z. B.

2- und 3-Furyl und Thienyl z.B. 2- und 3-Thienyl.

Von Derivaten, die sich beispielsweise vom Rifamycin-SV ableiten, ist bekannt, daß sie ausgeprägte antibiotische Eigenschaften besitzen und beispielsweise zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Es wurde nun festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze in den üblichen pharmakologischen Testmodellen zur Prüfung keine entsprechende antibiotische Aktivität zeigen.

Überraschenderweise dagegen besitzen sie jedoch eine signifikante lipidsenkende Wirkung, die in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z. B. an Ratten, nachgewiesen werden kann. So kann die Senkung von „very low density"-, „low-density"- bzw. „highdensity"-Lipoproteinen (VLDL, LDL bzw. HDL) im Serum in zwei Testanordnungen, und zwar in genetisch hypercholesterolämischen männlichen Ratten (Anordnung A) und normolipämischen Ratten beiden Geschlechts (Anordnung 8) gezeigt werden.

Albino-Ratten mit einem Körpergewicht von 180-24Og, die freien Zugang zu Standard-Rattenfutter und Trinkwasser haben, werden verwendet, und zwar in Anordnung A Sprague Dawley Abkömmlinge des Stammes Tif:RAI und in Anordnung B Tiere des Wistar-Stammes IVa-WI. Die Testverbindung wird in einer Polyethylenglykollösung (mittleres Molekulargewicht von 400) oral an Gruppen von 8 bis 10 Ratten täglich während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die Tiere werden zwei Stunden nach der letzten Gabe durch Ausblutenlassen vom Hals unter Anästhesie mit Ether getötet. Während 16 Stunden vor ihrem Tod erhalten die Tiere keine Nahrung mehr. Zum vereinigten Serum von 2 bis 3 Ratten fügt man eine 0,05%ige wäßrige Ethylendiamintetraessigsäure-Lösung und eine 0,01 %ige wäßrige Thiomersal-Lösung. Die Serumlipoproteine werden unter Verwendung einer Ultrazentrifuge durch 24stündiges Zentrifugieren bei 78000g, 78000 bzw. 109000g in Salzlösungen mit den Dichten 1,006 bzw. 1,040 getrennt und auf Gehart von Cholesterin und Triglyceriden enzymatisch mit Hilfe der z. B. von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) gelieferten Testsysteme analysiert.

Die Prüfung auf antibiotische Wirkung erfolgt z.B. einerseits in vitro durch die Bestimmung der mittleren effektiven Konzentration ECs₀ für die Hemmung der RNA-Polymerase von Escherichia coli sowie der minimalen Hemmkonzentration MIC („minimum inhibitory concentration") im konventionellen Plsttentest, andererseits in vivo an infizierten Mäusen und Ratten durch die Bestimmung von ED₅₀ (effektive Dosis, die für 50% der Versuchstiere lebenserhaltend ist). Als Mikroorganismen werden für den vorliegenden Zweck insbesondere Mycobacterium tuberculosis TB H₃₇Rv u nd Staphylococcus aureus verwendet.

Bei Verbindungen mit lipidsenkender Indikation wird eine antibiotische Wirksamkeit als nachteilig erachtet, da sie, insbesondere bei langfristiger Verabreichung, zur Bildung von gegen Antibiotika resistenten Stämmen von Mikroorganismen führen kann.

In den oben beschriebenen Testmethoden weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei wiederholter Verabreichung im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 50mg/kg/Tag eine signifikante hypolipidämische Wirksamkeit auf; dagegen sind sie in den oben erwähnten Tests frei von nennenswerter antibiotischer Aktivität.

So kann z. B. gezeigt werden, daß, je nach Versuchsanordnurra, die minimale effektive Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einmaliger Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg liegt und durch eine wiederholte Verabreichung von täglich 30mg/kg eine 50-70%ige Senkung der „LDL-Fraktion' erreicht werden kann. Dabei haben die Verbindungen praktisch keine antibiotische Wirksamkeit; eine EC₅₀ für die Inhibition der RNA-Potymerase wird mit 100 цд/ті noch nicht erreicht, und die MIC für verschiedene pathogene Stämme von Staphylococcus aureus liegt über 130цд/тІ. Solche Werte sind etwa 1 OOOfach höher als Konzentrationen, diefür einen entsprechenden Effekt normalerweise erforderlich sind. Auch in vivo unter Verwendung von mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen erweist sich die Verbindung bei einer Einzeldosis von 200 mg/kg als antibiotisch unwirksam.

Insbesondere dank ihrer LDL-senkenden Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen IJa und Hb, und Arteriosklerose, z.B. bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden.

Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze z. B. als Pharmazeutika, beispielsweise als Hypolipidämika zur Behandlung von Hyperlipidämien, hauptsächlich der Typen Il a und Il b, und von Arteriosklerose bei Vorliegen von Hyperlipoproteinämie als Risikofaktor, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der

Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Hypolipidämika und Antiarteriosklerotika, und zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung. Dabei ist auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin-Aj-A2—,-A₃-A₄-,—As-A₆-, R₂, R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^CH- oder^?N- steht, alk Alkylen bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R₆ Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel lundihreSalze,worin—A₁-A₂-,—A₃-A₄-J-A₅-A₆-, R₂, R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^X(R_e) oder^N- und R₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht, alk Alkylen, Alkenylen oder Alkjnylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung гит Piperazinstickstoff (X = ^N-) lokalisiert ist, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes Alkanoyl, Benzoyt, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, monocyclisches, 5-oder 6gliedriges Monoazo-, Monooxa- oder Monothiaaryl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, WoHn-A₁-A₂-,-A₃-A₄-J-A₆-A₆-, R₂, R₃ und R₄ die

angegebenen Bedeutungen haben, X für^-C(R₆) oder^N- und R₆ für Wasserstoff oder C₁-C₇-A^yI steht, alk Q-C^-Alkylen, C₃-^-Alkenylen oder Cj-Cy-Alkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, R, gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes C₂-Cg-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIkVl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-Cy-Cycloalkyl, Cj-C^Cycloalkenyl, Сз-С₇-Сус1оа1кіпу1, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Pyrrolyl, N-Ci-C^AIkyl-pyrrolyl, Pyridyl, 1-Oxido-pyridyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₇-A^yI bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, Ci-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₁-Cv Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₂. R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^XH-oder^iN-steht, alk C!-C₇-Alkylen bedeutet, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch gegebenenfalls Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, und/oder Nitro aufweisendes Phenyl substituiertes Cr-Ca-Alkanoyl, gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, und/oder Nitro substituiertes Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, CH^-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-Cycloalkyl oder unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, С₂-С₈-А1капоу1оху, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, WOrIn-A₁-A₂-J-Aj-A₄-J-A₅-As-, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben,X Wr^C(R₆) oder^N-und R₆ für Wasserstoff oder Ci-C₇-Alkyl steht, alk C^C^-Alkylen.wie С!-С₇-А1ку1еп, C₃-C₇-Alkenylen oder C₃-C₇-Alkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, Ri Wasserstoff oder Сз-Се-АІкапоуІ bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkenyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder Ci-C₇-Alkyl bedeutet. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin -A₁-A₂-,-A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben.Xfür^-CHoder^N-steht, R₁ Сз-Св-АІкапоуІ, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist,

einerseits alk Сз-C^AIkylen, wie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk C₁-C₄-AIkYlen, insbesondere Methylen, bedeutet, R₅ Сз-Се-СусІоаІкуІ, wie Cyclohexyl, Qä-Ce-Cycloalkenyl, wie Cyclohex-3-en-i-yl, unsubstituiertes oder durch C₁-C₄-AIkYl, insbesondere Methyl, substituiertes Phenyl, wie 2,5-Dimethyl- oder 2,4,6-Trimethylphenyl, Biphenylyl, wie 4-Biphenylyl, Naphthyl, wie 2-Naphthyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, WOrIn-A₁-A₂^-A₃-A₄-J-A₆-A₆-, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₁ Wasserstoff oder C₂-C₈-AIkSnOyI, insbesondere verzweigtes Сз-Се-АІкапоуІ, bedeutet, R₂ Acetyl ist, X fürJ^N- steht, alk C₁-C₇-AIkY^n, insbesondere Cr-Q-Alkylen, bedeutet, R₅ Wasserstoff, Сз-С^СусІоаІкуІ,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-AIkYl oder Halogen substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A^Ar-,-A₃-A₄-UnU -A₅-A₆-die angegebenen Bedeutungen haben, R₁ verzweigtes Сз-Се-АІкапоуІ, wie Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^SN-steht, alk C)-C4-Alkylen, wie Methylen, bedeutet, R₆ Сз-C^Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Сз-С₇-Сус1оа1кепу1, wie Cyclohex-3-en-i -yl, oder durch C₁-C₄-AIlCyI, wie Methyl, ein- oder mehrfach, wie zwei- oder dreifach, substituiertes Phenyl, wie 2-MethyIphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ einerseits Wasserstoff, andererseits C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente -A₁-A₂^-A₃-A₄- und -A₆-A₆-, die Variablen R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, alk C|-C₄-Alkylen, wie Methylen, 2,3-Propylen oder 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes Cj-Ce-Alkanoyl, wie Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist, X für ^N- steht, R₅ Wasserstoff, Cy-Ce-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl oder 2,4,6-Tri-C^C^alkyl-phenyl, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-A^,—A₃-A₄- und -A₅-A₆-die angegebenen Bedeutungen haben, Xfür^-N-steht, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, und einerseits alk Ci-Сд-АІкуІеп, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk Methylen ist und R₅ 2,4,6-Tri-C,-C₄-alkyl-phenyl, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ jeweils Wasserstoff ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-At-Аг-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, X für^N- steht, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, und einerseits alk ^-C^AIkylen, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk Methylen ist und R₅ 2,4,6-Tri-Ci-Cj-alkyl-phenyl, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ jeweils C,-C₄-Alkyl, wie Methyl, ist.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A^Az-,-A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen oder die Elemente -A₁-A₂-A₃-A₄- Buta-1,3-dien-i ,4-diyl und -A₅-A₆- Ethylen bedeuten, X für^-CH-steht, alk ^-C^AIkylen, insbesondere Methylen oder 2,3-Propylen, bedeutet, R₁ verzweigtes Сз-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen und R₅ Wasserstoff, ferner Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-Ay-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-JeWeUs Vinylen oder die Elemente —A₁-A₂-A₃-A₄- Buta-1,3-dien-i,4-diyl und—A₅-A₆- Ethylen bedeuten, Xfür N-steht, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk C^d-Alkylen, insbesondere 2-Methyl-1,3-propyl, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder alk C₁-C₄-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet und R₆ 2,4,6-Tri-C,-C₄-alkyl-phenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, worin X für^N- steht, -A₁-A₂- und -A₃-A₄-jeweils Ethylen und -A₅-Ag- Vinylen oder Ethylen bedeuten, R₁ verzweigtes Cs-Ce-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, einerseits alk Ci-C^AIkylen, insbesondere Methylen, bedeutet und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet oder andererseits alk C^C^Alkylen, insbesondere 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, WOrJn-A₁-A₂-,-A₃-A₄-und-A₅-A₆-jeweils Ethylen bedeuten, X für^N- steht, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils Wasserstoff bedeuten, alk-R₅ 2,4,6-Trimethylbenzyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

Für die vorstehend definierten Verbindungen der Formel I und ihre Salze gelten ebenfalls die eingangs aufgeführten Ausschlußbedingungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen und ihre Herstellung.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze erfolgt in an sich bekannter Weise und ist z. B. dadurch gekennzeichnet, daß man,

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin X für^N-steht, eine Verbindung der Formel CH₃ CH₃ CH₃

• · At,

он он Α_3χ

?^Rl ?"~1 ^СНЗ «'а)

^ OR, *'

oder ein Salz davon, worin X für^N- steht, mit einer Verbindung der Formel

Z-alk-R₅ (Nb)

umsetzt, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R₂ Acetyl ist und R₃ und R₄ gemeinsam fur eine Bind jng stehen, eine Verbindung der Formel

R₂O.

CH₃ CH₃ CH₃

• ·

он он

H₃CO.

CH₃

A₂

„_sc_N ;_х ^:ху"

(IH),

· — R₇

worm Ri Acyl bedeutet und Ri Wasserstoff oder Acyl bedeutet cyclisiert, oder c) eine Verbindung der Formel

R₂O,

CH₃ CH₃ CH₃

H₃CO · ОН ОН • CH₃

\ A

RiO fl Y

'.—a Ik—Rs

cyclisiert, und gewunschtenfalls eine verfahrensgemaß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere erfindungsgemaße Verbindung oder ein Salz davon überfuhrt, eine verfahrensgemaß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemaß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überfuhrt und, wenn erwünscht ein verfahrensgemaß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt Salze der Ausgangsmatenalien der Formeln Ha und III, die eine acide phenolische Hydroxygruppe aufweisen, sind entsprechende Salze mit Basen der vorstehend aufgeführten Art, wahrend Ausgangsverbindungen der Formel Hb, die ein oder zwei basische Zentren aufweisen, entsprechende Saureadditionssalze analog der Saureadditionssalze der Formel I bilden konnen

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ B Z, ist insbesondere mit einer starken anorganischen Saure oder organischen Sulfonsaure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, ζ B Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, ζ B durch Halogen, substituiertes Ci-Cy-Alkansulfonyloxy, ζ Β Methan oder Trifluormethansulfonyloxy, C₅-C₇ Cycloalkansulfonyloxy, ζ B Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls ζ Β durch C,-C₇-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, ζ B ρ Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, ζ Β in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Losungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kuhlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwarmen, ζ B in einem Temperaturbereich von etwa—80⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa —10 bis etwa +180⁰C, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphare und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet

Variante a)

Z bedeutet vorzugsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, ferner Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer Base Als Basen kommen vorzugsweise nicht nucleophile tertiäre Amine in Frage, beispielsweise Triniederalkylamine, basische Heterocyclen und carbocyclische Amme, wie Ethyl-diisopropylamin, Triethylamin, Pyndin, 1,5-Diaza-bicyclo[4 3 0]non-5-en (DBNj sowie 1 ,e-Diaza-bicyclotS 4 0]undec-7-en (DBU)

Das Ausgangsmaterial der Formel Il a kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 3-Halogen-rifamycin-S mit in Position 4 geschütztem Piperazin (z B analog US 4005077), anschließender Acylierung zu entsprechenden 1-0-Acyl- bzw 1,8-Di-O-acyl-rifamycin-SV-Derivaten und Cyclisierung gemäß Variante b) Schließlich erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe

Variante b)

Ri bzw. R'i Acyl steht in erster Linie für Pivaloyl.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel III erfolgt vorteilhaft unter Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa 50°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionssystems, z. B. bis etwa 18O⁰C, wie in einem Temperaturintervall von etwa 100⁰C bis etwa 17O⁰C.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel III beispielsweise, worin die Strukturelemente—A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-Ethylen bedeuten, kann allerdings auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Das Ausgangsmateria! der Formel III kann man beispielsweise herstellen, indem man Rifamycin-S oder 3-Halogen-, insbesondere 3-Brom-rifamycin-S mit einem Amin der Formel

І7

(HIa)

umsetzt. Dabei arbeitet man insbesondere mit einem Überschuß an Amin der Formel HIa beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C. Es bildet sich ein Gemisch ausderChinon-undderHydrochinonform. Dieses Gemisch kann mittels Reduktion, z. B. mit katalytischer Hydrierung, in das entsprechende Hydrochinon (Derivat von Rifamycin-SV) übergeführt werden (R, = H). Durch Behandeln mit entsprechenden Acylierungsmitteln, z. B. mit einem Säureanhydrid, wie Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, kann man zu Verbindungen der Formel III gelangen, worin R₁' Acyl und R'i Wasserstoff bzw. Ri und H" Acyl bedeuten. Bedeuten die Strukturelemente-Ai-A^, -A3-A4- und -A5-A6- jeweils Vinylen, können derartige Verbindungen (auch auf der Vorstufe) z. B. durch katalytische Hydrierung je nach Wahl der Reduktionsmittel und Aufnahme der H₂-Äquivalente in die entsprechende Tetrahydroform (-A₁-A₂- und -A₃-A₄- bedeuten jeweils Ethylen und -A₅-Ag- ist Vinylen) oder Hexahydroform (-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- bedeuten jeweils Ethylen) übergeführt werden.

Variante c>

Die Cyclisierung erfolgt insbesondere durch Erwärmen oder Bestrahlung des Ausgangsmaterials.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Trichloräthan, einem Äther, wie Diäthyläther, einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, oder einem Nitril, wie Acetonitril, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Isopropanol oder Pyridin.

Falls die Reaktionstemperatur zu niedrig ist, verläuft die Umsetzung sehr langsam, wohingegen bei zu hoher Temperatur ein beträchtlicher Anteil an unerwünschten Nebenprodukten anfällt. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt z.B. zwischen etwa 50 bis etwa 90°C, vorzugsweise bei etwa 75°C.

Die Bestrahlung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung üblicher Bestrahlungsquellen, wie Mikrowellenbestrahlung.

Das resultierende Produkt kann gereinigt und isoliert werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petroläther.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel

CH₃ CH₃ CH₃

R2O

H₃CO · OH OH A₃

CH₃ A₂

A₂

9« fl ^xi CH_{3 (IVa)}

CH₃ ⁴O R₇

mit einem Acylierungsmittel, mit welchem dieTriacetylgruppe in Position 8 und 14 eingeführt werden kann, wie Pivaloylchlorid. Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen. Eine erfindungsgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder Salz davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin die Strukturelemente-Ai-A₂-, -A₃-A₄- und-A₅-A₆-JeWeHs Vinylen oder-Ai-Аг- und -A₃-A₄-JeWeUs Ethylen und-A₅-A₆-Vinylen bedeuten, können durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung, in die entsprechenden Tetrahydro- (-A₁-A₂- und -A₃-A₄- sind jeweils Ethylen und -A₆-A₆- ist Vinylen) oder die entsprechenden Hexahydroderivate (-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₆-A₆- bedeuten jeweils Ethylen) übergeführt werden. So erfolgt die Hydrierung der Mehrfachbindungen in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z.B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z. B. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z. B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Für die homogene Katalyse verwendet man insbesondere auch komplexe Rhodiumverbindungen als Katalysatoren, beispielsweise Tris-driphenylphosphinl-rhodiumfll-chlorid. Die Hydrierung kann insbesondere bei Drucken von 1 bis etwa 100at durchgeführt werden. Die entsprechenden Hexahydroderivate können durch

katalytische Hydrierung weiter zu solchen Oktahydroderivaten der Formel I hydriert werden, worin R₃ und FU jeweils Wasserstoff bedeuten. Stehen R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung, kann diese Doppelbindung auch in Gegenwart weiterer Doppelbindungen im Ansaring selektiv unter Verwendung eines geeigneten Hydrids, insbesondere Natriumborhydrid, hydriert werden. Die Reaktionsbedingungen können so gewählt werden, daß man zunächst 16,17,18,19-Tetrahydro-Oerivate erhält (Katalysator z. B. Pd/C) und davon bzw. von entsprechend ungesättigten Ausgangsmaterialien ausgehend direkt zu den 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-Verbindungen und dann durch Aufnahme eines weiteren H₂-Äquivalents zu den entsprechenden Oktahydro-Derivaten gelangt (Katalysatorz. B. PtO₂). Unabhängig vom Hydrierungsgrad der Strukturelemente -A₁-Ar^-A₃-A₄-, -A₅-A₆- können solche Verbindungen der Formel I, worin R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, selektiv zu solchen Verbindungen der Formel I hydriert werden, worin R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten, beispielsweise durch Verwendung eines geeigneten Hydrids, insbesondere NaBH₄.

Bei der Hydrierungsreaktion können auch ungesättigte (cycloaliphatische Kohlenwasserstoffelemente (al'< bzw. R₅) gleichzeitig hydriert werden. Zur Vermeidung etwaiger unerwünschter Nebenreaktionen geht man vorteilhaft von entsprechenden hydrierten Verbindungen der Formel Il a aus und verfährt gemäß Variante a).

Steht alk bzw. der cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R₆ in Verbindungen der Formel (I) für ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, können die Mehrfachbindungen in an sich bekannter Weise gesättigt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z. B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z. B. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z.B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100at durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff ist, können in an sich bekannter Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Derartige reaktionsfähigs Derivate sind beispielsweise Anhydride, inklusive gemischte Anhydride, wie ein Säurehalogenid, z. B. -chlorid, oder Anhydride mit einem Ameisensäureester, aktivierte Carbonsäureester, wie Cyanmethyl-, (4-)Nitrophenyl-, Polyhalogsnphenyl-, z.B.

Pentachlorphenyl-, -ester. Die Umsetzung mit der Carbonsäure oder einem Salz davon erfolgt zweckmäßig unter wasserabspaltenden Bedingungen, z.B. unter azeotroper Entfernung des Reaktionswassers, oder durch Behandeln mit einem geeigneten Kondensationsmittel, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexyl-carbodiimid. Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Entsprechend kann durch Behandeln mit einem entsprechenden Acetylierungsmittel der Acetylrest R₂ in Verbindungen der Formel I, worin R₂ Wasserstoff ist, eingeführt werden.

Durch Behandeln mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxide^ können der Acetylrest R₂ und derAcylrest R₁ durch Wasserstoff ersetzt werden. Der Acylrest R₁ kann auch in Gegenwart des Acetylrests R₂ selektiv abgespalten werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Cäsiumfluorid, oder einem Ammoniumfluorid, z. B.

Tetrabutylammoniumfluorid.

Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsvieise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagenz. Salze können in üblicherweise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mn salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die neuen Verbindungen einschließlich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbincungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomereSalze,z. B. durch U msetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Si ure, wie Carbonsäure,

z. B. Wein- oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus öenen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.

Bei der Hydrierung der C₁₆- C₁₇-und Cis-Cig-Doppelbindungen (—A₁-A₂-und—A₃-A₄- = Ethylen) entsteht ein zusätzliches asymmetrisch substituiertes C-Atom (C-16). Dementsprechend existieren hierzu zwei voneinander unterschiedliche stereoisomere Anordnungen am Atom C-16, die R- bzw. S-Konfiguration nach dem Cahn-Ingold-Prelog Nomenklatur System.

Die Hydrierung der 1 -Desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-rifamycine verläuft im Hinblick auf C-16 praktisch stereospezifisch. Um zu bezüglich C-16zu der anderen stereoisomeren Form zu gelangen, muß man beispielsweise von entsprechenden Hydroderivaten der Formel III ausgehen, worin R₁ und Ri Wasserstoff bedeuten, die betreffenden stereoisomeren Formen auftrennen, beispielsweise durch übliche chromatographische Methoden, und anschließend die so erhältlichen Verbindungen der Formel III entsprechend acylieren und die Cyclisierung z.B. nach Variante b) durchführen.

Aufgrund von Untersuchungen in der eingangs beschriebenen Testanordnung zur Bestimmung der lipidsenkenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, daß eine der beiden bezüglich C-16 möglichen stereoisomeren Anordnungen für eine besonders hohe Hemmung des Cholesterinspiegels verantwortlich ist. Die absolute Konfiguration an C-16 für diese Stereoisomeren konnte bislang noch nicht ermittelt werden.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere solche der eingangs und in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre Salze, in denen eine derartige stereoisomere Anordnung an C-16 vorliegt. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Diastereomeren, Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes und Isolierung aus dem verfahrensgemäß erhältlichen Reaktionsgemisch erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, und/oder gegebenenfalls durch Neutralisieren oder leichtes Ansäuern (bis etwa pH = 3) mit einer wäßrigen Säure, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Mineralsäure oder, vorteilhafterweise, Zitronensäure, und Zugabe eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels, wie eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase übergeht, aus weicheres in üblicher Weise, z.B. durch Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittelsund Kristallisation und/oder Chromatographie des Rückstandes oder andere übliche Reinigungsmethoden in gereinigter Form erhalten werden kann. Ergibt die obige Reaktion beispielsweise ein Gemisch von acylierten Verbindungen bzw. diastereomeren Formen, kann dieses in an sich bekannter Weise, z. B. mittels fraktionierter Kristallisation, Chromatographie, etc. in die gewünschten individuellen Acyl-Verbindungen bzw. diastereomeren Formen aufgetrennt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfir,<Jungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere neue Verbindungen der Formel III, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen Ai-A₂, A₃-A₄, A₅-A₆, Ri, R₂, R3. R*, Rs, Re, R7, X und alk die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I davon angegebenen Bedeutungen haben.

Die vorliegende Erfindung umfaßtauch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze allein oder zusammen mit Hilfsstoffen sowie auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, als Mittel zur therapeutischen, und zwar sowohl kurativen wie auch präventiven Behandlung von Krankheiten oder krankhaften Zuständen, die z. B. durch einen erhöhten Gehalt an Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blut, insbesondere im Blutserum, angezeigt oder verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden in therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit konventionellen pharmazeutischen Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen an den behandtungsbedürftigen Warmblüter, in erster Linie Menschen, verabreicht. Dabei werden z. B. an Warmblüter je nach Spezies, Körpergewicht, Alter und individuellem Zustand, tägliche dosen entsprechend etwa 1 bis etwa 100, insbesondere etwa 3 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht, die in schweren Fällen überschritten werden können, verabreicht. Sinngemäß umfaßt die Erfindung auch die entsprechende Methode zur medizinischen Behandlung.

Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben als Wirkstoffe enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemäße Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zusind sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So fcann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie РІІев-, Fließregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-oder Cakiumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Geistine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykoleoder höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Losungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende olige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche viskositatserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 150mg bis etwa 1500mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die NMR-Spektren wurden zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei etwa 8O⁰C und in DMSO aufgenommen; die chemischen Verschiebungen der Signale sind in ppm angegeben.

Die chemische Bezeichnung des Grundgerüsts, von dem sich die Rrfamycin-Derivate der vorliegenden Erfindung ableiten, lautet wie folgt: i-Desoxy-lS-desoxy-I.IS-oxy-nfamcyin, und die zugehörige Strukturformel läßt sich folgendermaßen darstellen:

3 3 3 2 3 1

CH-. CH₃ CH₃

OH

Beispiel 1

Eine Losung von 2 g8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-{4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-Ar-,-A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, X fur^N- steht, alk Methylen bedeutet,

R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, hydriert man in 100ml Acethanol in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Kohle (10%) bei 25°C und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration und dampft das Losungsmittel im Vakuum ein Der dunkelrote Ruckstand wird an 200g Kieselgel mit dem Elutionsmittel Petrolather/Essigester (3:1) chromatographiert. Man beobachtet zwei rasch wandernde rot gefärbte Banden, denen eine starke rote Hauptbande folgt. Das Eluat dieser roten Hauptbande wird gesammelt und eingedampft. Der Rückstand besteht aus epimerenreinem 16,17,18,19-Tetrahydro-8-0-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-tnmethylbenzyl)-piperazin-1-yl)-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente—A₁-Az-und —A₃-Ar-jeweilsEthylen und—A₆-A₆- Vinylen bedeuten, Xfur^N— steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R5 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

C₅₆H₇₇N₃O₁₂; MG: 983 (gefunden, MS). ¹H-NMR (360 MHz, DMSO}. Signal fur СН3-ЗО bei 1,4 ppm (d, 3H).

H₃C

H₃CO,

0 CH₃ CH₃ CH₃

CH₃

H₃C,

--CH₃

H₃C

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 5g 3-[4-(2,4,6-Trimethylben2yl)-piperazin-1-yl)]-rifamycin-SV [vgl. EP 244398, Beispiel 2; die Herstellung weiterer, in den nachfolgenden Beispielen verwendeten Rifamycin-SV-Verbindungen wird beispielsweise in US 4005007 beschrieben], 50ml trockenem Pyridin und 4,5ml Pivaloylchlorid wird während 30 Minuten auf 50⁰C gehalten. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 2 N-Salzsäure, mit Pufferlösung pH = 7 und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird der gelbe Rückstand aus Äther/Hexan kristallisiert. Man erhält so das 1,8-Di-O-pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-SV vom Schmelzpunkt 203-204⁰C

C₈IH₈₃N₃O₁₄; MG: 1081 (gefunden, MS).

In analoger Weise können die in den nachfolgenden Beispielen verwendeten 1,8-Di-O-pivaloylverbindungen hergestellt werden. 30g 1,8-Di-O-pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-SV werden in der Wärme in 1000ml 2-Methoxyäthanol gelöst und unter Stickstoff während 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Methanol. Man erhält das 8-O-PivaloyM-desoxy-15-desoxo-i,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-Ai-At-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, Xfür^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und

R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R_s 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Schmelzpunkt 160-165°C (Kristallisation aus Äthanol).

C₅₆H₇₃N₃O₁₂; M = 979, gefunden (MS): 979; ¹H-NMR (360 MHz, CDCI₃, TMS): 1,49 (s, 9H, Pivaloyl an 0-8).

Beispiel 2

Eine Lösung von 10g des Zielprodukts von Beispiel 1 in 800ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,2g Schwefelsäure und 1 g PtO₂ bei 25°C und Normaldruck während 1 Stunde hydriert. Nach dieser Zeit ist 1 Äquivalent Wasserstoff (230 ml) aufgenommen. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, neutralisiert das Filtrat durch Zugeben von wäßriger Natriumbicarbonatlösung, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Hydrierungsprodukt durch wiederholtes Ausschüttel η mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesterextraktes wird der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben durch Chromatographie gereinigt. Das in der starken Hauptbande erhaltene rote Material stellt das experimentelle 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-O-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I dar, worin die Strukturelemente-Α,-Ar-,-A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Ethylen bedeutet, Xfür^N-steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.

C₆₆H₇₉N₃O₁₂; MG: 985 (gefunden, MS, FD). ¹H-NMR (360 MHz, DMSO): alle Signale vinylischer Protonen verschwunden.

>-СН₂-< >-СНз

Beispiel 3

In analoger Weise, ζ. B. wie in Beispiel 2 beschrieben, werden 5g 8-O-Pivaloyl-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yll-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils

Vinylen bedeuten, X für^-N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, in 500ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5g PtO₂ und 0,7g Schwefelsäure bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 4 Äquivalenten Wasserstoff (~460ml) hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, neutralisiert das Filtrat mittels wäßriger Natriumbicarbonatlösung, setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Hydrierungsprodukt durch wiederholtes Ausschütteln mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesterextrakts wird der Rückstand in Äther gelöst. Nach einigem Stehen kristallisiert das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-1 -desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-i 1 hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yll-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄und -As-A₆- jeweils Ethylen bedeuten, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Die schwach braunroten Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Äther farblose Plättchen bilden, schmelzen bei 226-227°C (Zersetzung). C₅₆H₈IN₃O₁₂; MG: 987 (gefunden; MS, FD).

O (^H₃ CH₃ CH₃

-СО

H₃CO. Л ОН ОН '

H₃C

CH₃

OR₁ О CO ⁴CH₃

"H₃

H₃C_x —CH₂-^ H₃C^

-CH₃

Beispiel 4

In analoger Weise, ζ. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man aus 1,8-Di-O-pivaloyl-3-[4-(1-naphthyl-methyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin SV durch 5stündiges Erhitzen in 2-Methoxyäthanol das 8-0-Pivaloyli-desoxy-IB-desoxo-I.IB-oxy-S-H-d-naphthyl-methyD-piperazin-i-yll-rifamycin der Formel !,worin die Strukturelemente -Ai-Az-,-A3-A4- und-A₅-A₆-JeWeUs Vinylen bedeuten, Xfür^N-steht, alk Methylen bedeutet, R] Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und H₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 1 -Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, welches aus Methanol/ Wasser in roten Kristallen kristallisiert. Schmelzpunkt 207⁰C. C₅₇H₆₉N₃Oi₂; MG: 987 (gefunden, MS, FD).

H₃C

H₃CO.

O CH₃ CH₃ CH₃

H₃C.

OH OH CH₃

OR₁ I Il I —CO OH

CH₃

"H₃

Beispiel 5

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man aus 1,8-Di-O-pivaloyl-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin SVdas8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-jeweils Vinylen bedeuten, Xfür^N-steht, alk2-Methyl-1,3-propylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ und R₇ Wasserstoff sind, vom Schmelzpunkt 187-188°C (kristallisiert aus Methanol/Wasser).

C₆₀H₆₉N₃O₁₂; MG: 903 (gefunden, MS, FD)-¹H-NMR (360 MHz, CDCI₃): Signale der Isobutylgruppe bei 0,92 (6H, (CH₃I₂CH); 2,16 (d, 2H₁CH₂N).

H₃C

H₃CO.

g CH₃ CH₃ CH₃ -\ /\ /\ /\ I OH OH '·'

CH₃

H₃C₄

OR₁

CH₃

-со он ^x.

.CH₃ CH₃

-H₃

Beispiel 6

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man nach Hydrierung von ß-O-Pivaloyl-i-desoxy-IS-desoxo-i, 15-oxy-3-(4-isobutyl-1 -piperazinyD-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -Ar-A₂-, -A₃-A₄- und -A₆-A₆-jeweils Vinylen bedeuten, X für^N-steht, alk 2-Methyl-1,3-propylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ und R₇ Wasserstoff sind, mit PtO₂ in Ethanol unter Zusatz von Schwefelsäure das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-e-O-pivaloyl-i-desoxy-II.IS-didesoxo-I.IS-oxy-H-hydroxy-S-i^isobutyl-i-piperazinyD-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A^Az-,-A₃-A₄-und-A₅-A₆-jeweils Ethylen bedeuten, Xfür^-N— steht, R, Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten, R₆ und R₇ Wasserstoff sind und alk 2-Methyl-1,3-propylen bedeutet. Die schwach rötlich gefärbten Kristalle bilden nach Umkristallisieren aus Hexan farblose, quadratische Plättchen, die zwischen 150 und 160⁰C schmelzen

C50H77N3O12; MG: 911 (gefunden; MS, FD).

Beispiel 7

In analoger Weise, z.B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man ausgehend von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-[4-(4-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-SV durch 5stündiges Erhitzen in 2-Methoxyäthanol unter Stickstoff das 8-O-PivaloyM-desoxy-1 S-desoxo-I.IB-oxy-S-H-H-phenylbenzyO-i-piperazinyn-rifamycin der Formel !,worin die Struktruelemente -Ai-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, X für^>N— steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 4-Biphenylyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Die Verbindung kristallisiert aus Hexan/Ether in roten Kristallen, die ab 140⁰C schmelzen

C₅₉H₇IN₃O₁₂; MG: 1013 (gefunden: MS, FAB).

Beispiel 8

Eine Lösung von 1 g 16,17,18,19-Tetrahydro-8-0-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinylj-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A,-A₂-,-A₃-A₄-jeweils Ethylen und -A₅-Ae- Vinylen bedeuten,

X für N— steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R3 und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen,

R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, in 20ml Methanol wird solange tropfenweise mit einer 5%igen methanolischen Lösung von NaBH₄ versetzt, bis die Reaktionslösung ihre rote Farbe verloren hat. Danach säuert man mit wäßriger Ascorbinsäure an, setzt gesättigte NaCI-Lösung zu und nimmt das Reaktionsprodukt mit Essigsäureethylester auf. Nach dem Waschen des Essigsäureextraktes mit Pufferlösung pH = 7, Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen des Essigesterextraktes erhält man das 16,17,18,19-Tetrahydro-8-0-pivaloyl-1 -desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11 -hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂- und—A₃-A₄-jeweils Ethylen und-A₅-A₆-Vinylen bedeuten, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ und R₇ jeweils Wasserstoff bedeuten und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet

C₅₆H₇₃N₃O₁₂; MG: 985 (gefunden: MS, FD).

¹H-NMR (360 MHz, DMSO): 5,10 (dd, 1H, H-28) + 6,39 (d, 1H, H-29) [nur noch 2 Signale von vinylischen Protonen]; 5,79 (s, 1H, H-15); 1,39 (d über m, mindestens 3H, CH₃-30).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 5g 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-,-A₃-A₄- und-A₅-A₆-JeWeUs Vinylen bedeuten, X füi^N-steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₆ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol werden unter Rühren 0,2g festes NaBH₄ gegeben. Nach 10 Minuten wird die blasgelbe Reaktionslösung mit wäßriger Ascorbinsäurelösung angesäuert, mit Wasser und gesättigter, wäßriger NaCI-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureethylester aufgenommen, der Extrakt mit Pufferlösung pH = 7 gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Äther/Pentan. Man erhält so das 8-0-PivaloyM-desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycn der Formel I, worin die Strukturelemente—A₁-A₂^-A₃-A₄- und—A₅-Ag- jeweils Vinylen bedeuten, Xf ür^N— steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ und R₇ jeweils Wasserstoff bedeuten und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet. Die Substanz bildet blaßgelbliche Kristalle vom Smp. 205⁰C. C₅₆H₇₅N₃O₁₂; MG: 981 (gefunden, MS, FD)

¹H-NMR (360 MHz, CDCI3,50°C): 5,78 (s, 1H, H-15).

Beispiel 10

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man aus 1,8-Di-O-piva!oyl-3-[4-(2,5-dimethylbenzyl)-1 -piperazinylj-rifamycin das 8-O-Pivaloyl-i-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,5-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -Ar-A₂-, -A₃-A₄- und —A₅-Ag-jeweils Vinylen bedeuten, X für^N— steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 2,5-Dimethylphenyl ist und R₇ Wasserstoff ist, vom Schmelzpunkt 220°C (kristallisiert aus Methanol). C₅₅H₇₁N₃O₁₂; MG: 965 (gefunden, MS, DCI). ¹H-NMR. Spektrum (360 MHz, DMSO-d₆): Signale der 2,5-Dimethylbenzylgruppe bei 3,48 (-CH₂-). 2,27 und 2,32 (arom. CH₃) sowie 7,09 (1 arom. H) und 7,0 (zentr. AB, 2 arom. H) ppm.

Beispiel 11

In analoger Weise, z.B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man ausgehend von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-rifamycindas8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,l5-oxy-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-Ag- jeweils Vinylen bedeuten, X für_^N— steht, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk Methylen bedeutet, R₅ Phenyl ist und R₇ Wasserstoff ist. Die Verbindung bildet aus Methanol/Wasser dünne Kristallplättchen, die bei 181-182°C schmelzen. C₈₃H₆₇N₃O₁₂; MG: 937 (gefunden: MS, FAB).

Beispiel 12

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man ausgehend von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-(4-cyclohexylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycindas8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethyM-piperazinyD-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-Ai-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, X für^XM- steht, alk Methylen bedeutet, Ri Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ Cyclohexyl ist und R₇ Wasserstoff ist. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Plättchen, die bei 155-156°C schmelzen.

C₆₃H₇₃N₃O₁₂; MG: 943 (gefunden: MS, DCI).

Beispiel 13

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man ausgehend von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-(4-(cyclohex-3-en-1 -yl-methyl)-1 -piperazinyl]-rifamycin-SV das 8-O-Pivaloyl-1 -desoxy-15-desoxo-1,15-оху-З-[4-cyclohex-3-en-l-yl-methyl)-1-piperazinyl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A)-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-jeweils Vinylen bedeuten, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ Cyclohex-3-en-i-yl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in rhomboidischen Plättchen, die unter vorherigem Sintern bei ~ 165⁰C schmelzen. C63H71N3O12; MG: 941 (gefunden: MS, DCI).

¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆): 5,66 (s, 2H, 2 olef. H in cyclohexen), 2,26 (t,^>N~CH₂-CH<^ überlagert mit s bei 2,24 von CH₃-30) ppm.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 5g 3-Bromrifamycin-S in 50ml Tetrahydrofuran wird mit 2g N-fCyclohex-S-en-i-yl-methyD-piperazin versetzt und bei 20°C während 30 Minuten stehengelassen. Danach säuert man durch Zugabe von wäßriger Zitronensäurelösung an und nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesterextraktes bleibt ein dunkler Rückstand. Man löst diesen in Methanol und setzt tropfenweise wäßrige Ascorbinsäurelösung zu. Dabei färbt sich die Lösung gelb und nach kurzer Zeit fällt das 3-[4-(Cyclohex-3-en-1-yl-methyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-SV in gelbgefärbten Kristallen aus, die bei 170—172°C schmelzen.

b) Ein Gemisch aus 5g S-H-Cyclohex-S-en-i-yl-methyll-i-piperazinyll-rifamycin-SV, 50ml trockenem Pyridin und 4,5ml Pivaloylchlorid wird während 30 Minuten auf 50⁰C erwärmt. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 2 N-Salzsäure, mit Pufferlösung pH = 7 und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird ein gelber Rückstand von rohem 1 ,в-Оі-О-ріѵаІоуІ-З-ЩсусІопех-З-еп-і -yl-methyD-1 piperazinyl]-rifamycin-SV erhalten, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 14

Eine methanolische Lösung von 8-O-Pivaloyl-i-desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzy!)-1-piperazinyl]-16,17,18,19,28,29-hexahydrorifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-,-A₃-A₄-und-A₅-A₆-jeweils Äthylen bedeuten, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ und R₇ jeweils für Wasserstoff stehen und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet (Zielprodukt von Beispiel 3), wird mit überschüssiger wäßriger Lösung von L(+)-Ascorbinsäure angesäuert, mit Wasser stark verdünnt und mit Essigester ausgeschüttelt. Dabei tritt das Ascorbinsäure-Salz des Hexahydroderivats in die Essigesterphase. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen der Essigesterlösung bleibt als farbloser Lack das Ascorbat von 8-O-Pivaloyl-i-desoxy-11,15-didesoxo-i ,15-oxy-i 1 -hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-16,17,18,19,28,29-hexahydrorifamycin der Formel I zurück in der die Strukturelemente -A₁-A₂^-A₃-A₄- und-A₅-A<r- jeweils Äthylen bedeuten, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ und R₇ jeweils für Wasserstoff stehen und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl ist. Die Verbindung kristallisiert aus Essigester bei Ätherzusatz in langen, dünnen Prismen, die bei etwa 200⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 15

Auf analoge Weise, z.B. wie in Beispiel 14 beschrieben, erhält man aus 16,17,1 ejS-Tetrahydro-e-O-pivaloyl-i-desoxy-i 1,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinylJ-rifamycin-SV (Zielprodukt von Beispiel 8) das Ascorbinsäure-Salz der Verbindung der Formel I, in der die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄-JeWeUs Äthylen und -A₅-A₆-Vinylen bedeutet, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ und R₇ jeweils für Wasserstoff stehen und R₆ 2,4,6-Trimethylphenyl ist. Das Salz bildet farblose Primsen vom Smp. 175°C (Zersetzung).

Beispiel 16

In einer Lösung von 10g 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin (Diastereomerengemisch)in 100 ml Pyridin wird unter Rühren bei O⁰C10 ml Pivaloylchlorid eingetropft und die Reaktionslösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend setzt man Wasser zu, säuert mit verdünnter Salzsäure an und

nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf. Der Essigesterextrakt wird mit verdünnter Säure, mit Pufferlösung pH = 7 und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampf. Der Rückstand enthält die 2 diastereomeren, rotgefärbten Hexahydroderivate, die durch Chromatographie getrennt werden: bei der wiederholten Säulenchromatographie an 1 kg Kieselgel mit dem Elutionsmittel n-Hexan/Essigester 3:1 isoliert man die in diesem System rascherwandernde von 2 rotgefärbten Banden. Sie enthält das diastereomerenreine 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-l4-(2,4,6-trimethylben2yl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I worin die Strukturelemente -A₁-A₇-,-Аз-Ai-und-Ag-Aff-jeweilsÄthylenbedeuten,Xfür^iN-steht.alkMethylenbedeutet,R₁ Pivaloylbedeutet,R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₆ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, welches diastereomer zu dem Zielprodukt von Beispiel 2 ist CBeH₇₈N₃O₁₂; MG: 985 (gefunden: MS, FAB).

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 3g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-SV in 300 ml Äthanol wird mit 0,5g PtO₂ versetzt, während 13 Stunden bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator durch eine Schicht Kieselgur abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus Äthylacetat und Diethylether kristallisiert. Man erhält so das 3-[4-(2,4,6-TrimethylbenzyO-piperazin-i-yn-ie.^ie/lS^e^-hexahydro-rifamycin-SV (Epimerengemisch) in Form von gelbgefärbten Kristallen, die sich oberhalb 250°C zersetzen; Massenspektrum: m/z = 920 (M⁺ + 1) entsprechend der Summenformel C₅₁H₇₃N₃O₁₂.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 3g des Zielproduktes von Beispiel 16 in 50ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren solange eine etwa 1%ige Lösung von NaBH₄ in Methanol langsam zugetropft, bis die anfangs tiefrote Farbe des Reaktionsgemisches völlig verschwunden ist und das Gemisch eine blaßgelbe Farbe angenommen hat. Man verdünnt nun mit viel Wasser, nimmt das reduzierte Material in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Pufferlösung pH = 7 und mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet mit Na₂SO₄ und dampft ein. Der fast farblose Rückstand wird mehrmals aus Äther kristallisiert. Man erhätt so das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaloyl-1-desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -As-A₆- jeweils Äthylen bedeuten, X für^JN-steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten und R5 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet, welches diastereomer zu dem Zielprodukt von Beispiel 3 ist. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 234-235^cC.

C₆₆H₈IN₃O₁₂; MG: 987 (gefunden: MS, DCI).

¹H-NMR.-Spektrum (360MHz, DMSO-d₆, ppm): keine vinylischen Η-Signale mehr vorhanden; Unterschiede zum Spektrum der diastereomeren Verbindung (Zielprodukt von Beispiel 3) nur im Bereich hohen Feldes,z.B. -0,28 (d, 3H); 0,29 (d, 3H); 0,60 (d, 3H) und 0,78 (d,3H, 4 Ansaringmethylgruppen); 1,40 (d, ~3H, H-30).

Beispiel 18

Eine 10%ige Lösung von frisch hergestelltem 8-O-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-SV in Toluol wird im Druckgefäß während 15 Minuten auf 17O⁰C erhitzt. Dann wird das Toluol verdampft. Das zurückbleibende Material kristallisiert aus Methanol/Wasser. Die nach zweimaliger Kristallisation erhaltenen Kristalle vom Smp. 175°C stellen das 1 -Desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1 -piperazinylj-rifamycin der Formel I dar, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-,-A₃-A₄- und -Аб-Ае- jeweils Vinylen bedeuten, X fürJ^N-steht, Ri Wasserstoff bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk Methylen bedeutet, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist. Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermaßen hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 10g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-S in 100ml Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 1,5g Pivalinsäurechlorid (1,13Äquiv.) versetzt und bei 20⁰C während 10 Minuten reagieren gelassen. Anschließend setzt man dem Reaktionsgemisch 10 ml Methanol zu und rührt noch 1 Stunde weiter. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand im Essigester gelöst, die Essigesterlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Es bleibt 8-O-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinylJ-rifamycin-Szurück, das ausÄther blauschwarze Kristalle vom Smp. 191-193°C (Zersetzung) bildet. (Sintern bei etwa 162°C, sowie wiederum bei etwa 175°C.)

b) Das erhaltene Chinon wird in Tetrahydrofuran gelöst und der Lösung unter gutem Rühren ein Überschuß Zinkstaub und tropfenweise solange 1 N Salzsäure zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch eine gelbe Farbe angenommen hat. Nun filtriert man das Reaktionsgemisch, wäscht die Tetrahydrofuranlösung zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum rasch bei niedriger Temperatur ein. Der gelbe Rückstand besteht aus 8-O-Pivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzylM -piperazinyll-rifamycin-SV, welches in dieser Form direkt für die Ringschlußreaktion eingesetzt werden kann. Das Material kristallisiert aus Äther in orangegelben Kristallen, die bei etwa 165°C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,8-Di-O-pivaloyl-3-[2-methyl]-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin in 8ml 2-Methoxyäthanol wird unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach 5stündigem Erhitzen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, eluiert mit Ethylacetat/Hexan = 1:4 bis 2:3. Man erhält das 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-I2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk Methylen bedeutet, Rs 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Methyl ist.

Isomeres A (im Hinblick auf das R₇ (= Methyl) aufweisende C-Atom des Piperazinringes): Schmelzpunkt: 140⁰C (Zers.), NMR (300 MHz, CD₃OD): 6,80 (s, 2H).

Isomeres B (im Hinblick auf das R₇ (=Methyl) aufweisende C-Atom des Piperazinringes): Schmelzpunkt: 140⁰C (Zers.), NMR (300 MHz, CD₃OD): 6,85 (s, 2H).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 4,45 g (5,75 mMol) 3-Brom-rifamycin-S in 160ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur das Gemisch aus 1,34g (5,76mMol) i-Trimethyl-3-methyl-piperazin und 1,17ml (8,17 mMol) Triethylamin in 160ml Tetrahydrofuran bei schneller Tropf geschwindigkeit zugetropft. Nach 10 Minuten zeigt die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial im Reaktionsgemisch mehr. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und es fällt ein dunkler, fester Rückstand an, der in einer Silikagef flash-Säule mit MethylenchlorkJ und 4% Methanol als Eluiermittel Chromatographie« wird. Man erhält so das 3-[2-Methyl-4-(2^4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin S. NMR (270 MHz, CD₃OD): 6,78 (2H, s).

Eine Lösung von 2,14g (109,8 mMol) Natriumascorbat in Methanol/Wasser (jeweils 10ml) wird zu einer Lösung von 1 g (1,08mMol)3-(2-Methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-yl]-rifamycin-Sin40ml Methanol bei Raumtemperatur zugetropft.

Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt, wobei die Farbe von rot nach orange wechselt.

Dünnschichtchromatographie in 10% Methanol/Methylenchlorid zeigt kein Ausgangsmaterial mehr. Unlösliches wird abfiltriert, und das Filtrat wird fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter NaHCO₃-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Man erhält so die Hydrochinon-Form (SV) als Diastereomerenpaar bezüglich des R₇ (=Methyl) aufweisenden C-Atoms des Piperazinringes als einen gelben Feststoff.

NMR (300 MHz, CD₃OD): 6,99 (s, 2H, Isomeres A); 6,95 (s, 2H, Isomeres B).

Zu einer Lösung von 1,02 g (1,08mMol)3-[2-Methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin-SVin 20ml Methylenchlorid wird bei 0°C 25 mg Dimethylaminopyridin und 0,32 ml Triethylamin zugegeben und anschließend tropfenweise 0,27 ml (2,2OmMoI) Pivaloylchlorid in 6 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt mittels flash-Chromatographie an Silikagel getrennt, wobei das Eluiermittel Ethylacetat/Hexan 3:1 verwendet wird.

Man erhält so bezüglich des R₇ (= Methyl) aufweisenden C-Atoms des Piperazinringes 2 Isomere von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-[2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin.

Isomeres A: NMR (270 MHz, CD₃OD): 6,8 (s, 2H); 1,81 (s,3H);

Rf = 0,76 Ethylacetat/Hexan (1:1) Isomeres B: NMR (270 MHz, CD₃OD): 6,75 (s, 2H); 1,7 (s, 3H);

Rf = 0,71 Ethylacetat/Hexan (1:1).

Beispiel 20

Eine Lösung von 50mg des Isomeren A gemäß Beispiel 19,10 mg PtO₂, 0,02 ml Essigsäure und 2 ml Äthylacetat wird bei50Psi Wasserstoff 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das rohe, leicht orange gefärbte Produkt wird nach Konzentrieren durch flash-Chromatographie über Siliksgel gereinigt, wobei als Eluiermittel Hexan:Äthylacetat = 2:1 bis 1:1 verwendet wird. Man erhält so nach Zerreiben mit Äther das Ιβ,^,Ιβ,Ιθ^δ^θ-ΗβΧθΙιγαΓΟ-Ι-αββοχγ-ΙΙ,Ιδ-αΐαβεοχο-Ι,Ιδ-οχν-11-hydroxy-8-O-pivaloyl-3-[2-methyl-4-(2,4,6-trimethylb€nzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin vom Smp. 140-142⁰C. NMR (300 MHz, CD₃OD): 5,76 (s, 1H); 2,81 (br. d, 2H) und 2,88 (br. t, 2H).

Beispiel 21

In analoger Weise, z. B. wie in Beispiel 1 bei der Herstellung des Ausgangsmaterials beschrieben, erhält man ausgehend von 1,8-Di-0-pivaloyl-3-[4-(4-penten-1-yl)-1-piperazinyl]-rifamycindas8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(4-penten-1-yl)-1-piperazinyl)-rifamycin der Formel I worin die Strukturelemente -Ai-A₂-, -A₃-A₄- und-A₅-Ae- jeweils Vinylen bedeuten, X für^JN- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl ist, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 3-Butenyl ist und R₇ Wasserstoff ist. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Plättchen, die bei 140°C schmelzen. C₆₁H₆₉N₃O₁₂; MG: 915 (gefunden: MS, DCI).

'H-NMR-Spektrum (360 MHz, DMSO-d_e): Signale der olefinischen Seitenkette in Multipletts, zentriert bei: 1,58 (2H), 2,09 (2H), 2,48 (2H) sowie 4,95 (zusammen mit d von H-25, zusammen 2H), 5,04 (1H) und 6,86 (1H) ppm.

Beispiel 22

In analoger Weise, z. B. wie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, kann man folgende Verbindungen herstellen:

8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,3-dimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin, 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,6-dimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin, 8-O-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)-äthyl]-piperazin-1-yl]-rifamycin, 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(1-(2,4,6-trimethylphenyl)-äthyll-piperazin-1-yl !-rifamycin, 8-O-Pivaloyl-i -desoxy-15-desoxo-i ,15-oxy-[4-(2-Methoxybenry l)-piperazin-1 -yl]-rif amycin, 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-l4-(2,4,6-trimethylphenyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin.

Beispiel 23

Kapseln, enthaltend 250 mg als Wirkstoff z.B. die Verbindung der Formel I, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-,-A₃-A₄- und -A₅-A₆-jeweils Ethylen bedeuten, X für^N- steht, alk Methylen bedeutet, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln): Wirkstoff 250,0 g

Maisstärke 50,0 g

Polyvinylpyrrolidon 15,0 g

Magnesiumstearat 5,0 g

Ethanol q.s.

Der Wirkstoff und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50g Ethanol befeuchtet.

Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gepreßt und bei 45"C getrocknet. Das trockene Granulat wind durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt und mit 5g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320g in Steckkapseln der Größe 0 abgefüllt.

In analoger Weise kann man auch die übrigen, gemäß Beispielen 1 bis 22 hergestellten Verbindungen als Wirkungskomponente verwenden.

Claims (73)

1. Patentansprüche:

   und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-A₂-,-A₃-A₄-und-A₅-A₆-jeweils Ethylen oder Vinylen oder die Elemente-Ai-A₂-und-A₃-A₄-jeweils Ethylen und-A₅-A₆-Vinylen bedeuten, X für -CR₆- oder >N- und R₆ für Alkyl oder Wasserstoff steht, alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Bindung bedeutet, Ri Wasserstoff oder Acyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen oder jeweils Wasserstoff bedeuten, R₅ Wasserstoff, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Aryl oder Heteroaryl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe,

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin X für ^N-steht, eine Verbindung der Formel

   CH₃ CH₃ CH₃

   CH₃

   H₃C₄

   Γ ΓΊ

   CH₃

   (На)

   j π

   ⁴n( )x—η

   OR

   oder ein Salz davon, worin X fürJ^N- steht, mit einer Verbindung der Formel

   Z-alk-R₅ (Hb)

   umsetzt, worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder,

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, worin R₂ Acetyl ist und R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, eine Verbindung der Formel

   L,n 3 Un з уп 3

   он он A₃.

   . СО

   CH₃

   о_ч /A₁

   H₃C.

   ?^R1 ?^R" к

   CH₃

   (III),

   A_;AA_<:>__alk__Rs^H₃ \

   worin R\ Acyl bedeutet und R" Wasserstoff oder Acyl bedeutet, cyclisiert, oder c) eine Verbindung der Formel

   CH^ CH₃ CH₃

   (IV)

   cyclisiert, und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Salz davon in eine andere erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon überführt, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäß erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und gegebenenfalls den Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -Ai-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₂, R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, XfUr^⁷CH- oder >N- steht, alk Alkylen bedeutet, Ri Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R₅ Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, WOMn-Ai-A₂-,-A3-A4-,-A₅-A₆-, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, XfUr^=C(R₆) oder ^=N- und R₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht, alk Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoff (X = -N-) lokalisiert ist, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, monocyclisches, 5- oder 6gliedriges Monoazo-, Monooxa- oder Monothiaaryl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -Ai-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für ^:=⁷C(R₆) oder =N- und R₆ für Wasserstoff oder Ci-C₇-Alkyl steht, alk C₁-C₁₂-Alkylen, C₃-C₇-Alkenylen oderQr-CrAlkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in

   höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes Сг-Cs-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyi, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-CyClOaIkYl, C₃-C₇-CyClOaIkenyl, C₃-C₇-Cycloalkinyl, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Pyrrolyl, N-C^C^AIkyl-pyrrofyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, Furyl oderThienyl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIlCyI bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C2-C₈-Alkanoyloxy,Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-As-, R2. R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^CH- oder:>N— steht, alk C₁-C₇-AIkY^n bedeutet, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch gegebenenfalls Halogen, C₁-C₇-AIlCyI, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro aufweisendes Phenyl substituiertes C₂-C₈-Al ka η oyl, gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, Cz-Ce-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyi, C₁-C₇-AIkOXyCarbonyl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-Cycloalkyl oder unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-Ae-, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für C(R₆) oder N- und R₆ für Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl steht, alk C-|-C₁₂-Alkylen, wie C₁-C₇-Alkylen, Сз-С₇-АІкепуІеп oder C₃-C₇-AIWnylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, R₁ Wasserstoff oder Сэ-Сб-Alkanoyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-CyClOaIlCyI, C₃-C₇-Cycloalkenyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin—Ai-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für ^CH-oder ^=IM-steht, R₁ C₃-C₆-Alkaηoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, einerseits alk C₃-C₇-Alkylen, wie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet, und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk C₁-C₄-AIkY^n, insbesondere Methylen, bedeutet, R₅ C₃-C₆-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Сэ-Св-СусІоаІкепуІ, wie Cyclohex-3-en-i-yl, unsubstituiertes oder durch Ci-C₄-AIkYl, insbesondere Methyl, substituiertes Phenyl, wie 2,5-Dimethyl- oder 2,4,6-Trimethylphenyl, Biphenylyl, wie 4-Biphenylyl, Naphthyl, wie 2-Naphthyl, oderThienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, R₁ Wasserstoff oder C₂-C₈-Alkanoyl, insbesondere verzweigtes С₃-С₆-А1капоу1, bedeutet, R₂ Acetyl ist, X für N-steht, alk C^C^AIkylen, insbesondere C₁-C₄-Alkylen, bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-CyClOaIkYl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-AIkYl oder Halogen substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, R₁ verzweigtes C₃-C₆-Al ka η oyl, wie Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für ^=N- steht, alk Cr-C₄-Alkylen, wie Methylen, bedeutet, R₅ Сз-C^Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Сз-C^Cycloalkenyl, wie Cyclohex-3-en-1-yl, oder durch C₁-C₄-AIlCyI, wie Methyl, ein- oder mehrfach, wie zwei- oder dreifach, substituiertes Phenyl, wie 2-Methylphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet, und R₇ einerseits Wasserstoff, andererseits Ci-Cj-Alkyl, wie Methyl, bedeutet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-, die Variablen R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, alk Ci—C₄-Alkylen, wie Methylen, 2,3-Propylen oder 2-Methy!-1,3-propylen, bedeutet, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes C₃-C₆-Alkanoyl, wie Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, Xfür ^M-steht, R₅ Wasserstoff, С₃-С₆-СусІоаІкуІ, wie Cyclohexyl, Phenyl oder гАб-Тгі-С^-Сд-аІкуІ-ргіепуІ, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente -Ai-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, X für ^=N-steht, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, und einerseits alk Ci-C₄-AlkyIen, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und Rs Wasserstoff ist oder andererseits alk Methylen ist und R₅ 2,4,6-Tri-С!-С₄-АІкуІ-рІіепуІ, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet, und R₇ jeweils Wasserstoff ist.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, X für ^N-steht, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, und einerseits alk Ci-C₄-Alkylen, in erster Linie 2-Methyl-1,3-Propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk Methylen ist und R₅ 2,4,6-Tri-C^C^alkyl-phenyl, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ jeweils C₁-C₄-AIlCyI, wie Methyl, ist.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente -Ai-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-jeweils Vinylen oder die Elemente-A^A^As-Aj-Buta-I.S-dien-IAdiyl und-A₅-A₆-Ethylen bedeuten, X für^CH- steht, alk C₁-C₄-AIkYIeH, insbesondere Methylen oder 2,3-Propylen, bedeutet, R₁ verzweigtes Сэ-Сб-АІкапоуІ, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen und R₅ Wasserstoff, ferner Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin die Strukturelemente -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-jeweils Vinylen oder die Elemente -A₁-A₂-A₃-A₄- Buta-1,3-dien-1,4-diyl und-A₅-A₆-Ethylen bedeuten, X für ^=N- steht, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes C₃-C₆-AIkBnOyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk С-,-С₄-АІкуІеп, insbesondere 2-Methyl-1,3-propyl, bedeutet, und R₅ Wasserstoff ist oder alk C^Q-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet und R₅ 2,4,6-Tri-C-i-Q-alkyl-phenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre

    Salze hergestelltwerden, worinXfür ^N-steht,-A₁-A₂-und-A₃-A₄-JeWeUsEthylen und-A₅-A₆-Vinylen oder Ethylen bedeuten, R₁ verzweigtes C₃-C₆-AlkanoyI, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, einerseits alk Ст-С₄-АІкуІеп, insbesondere Methylen, bedeutet und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeutet oder andererseits alk Ci-C₄-Alkylen, insbesondere 2-MethyM ,3-propylen, bedeutet, und R₅ Wasserstoff bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I und ihre Salze hergestellt werden, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Ethylen bedeuten, X für ^N-steht, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils Wasserstoff bedeuten, alk R₅ 2,4,6-Trimethylbenzyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß 16,17,18,1 S-Tetrahydro-S-O-pivaloyl-idesoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon hergestellt wird.
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 16,17,івЛЭ^Э^Э-Нехагіугіго-в-О-ріѵаІоуІ-і-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von іб.^івЛЭ^З^Э-НехаЬуаго-З-desoxy-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trirnethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvon8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(1-naphthy!-methyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvon8-0-Pivaloyl-l-desoxy-15-desoxo-l,15-oxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin oder eines Salzes davon.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von іб.^ів.іЭ.гв^З-Нехаііугіго-в-О-ріѵаІоуІ-і-desoxy-11,15-didesoxo-l,15-oxy-i 1-hydroxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyl)-rifamycin oder eines Salzes davon.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvone-O-PivaloyM-desoxy-IS-desoxo-I.IS-oxy-S-K-(4-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
24. 24. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von lejiy.i

    eines Salzes davon.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von e-O-PivaloyM-desoxy-IIJS-didesoxo-IJS-oxy-11-hydroxy-3-l4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
26. 26. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvone-O-Pivaloyl-i-desoxy-IS-desoxo-IJS-oxy-S-K-(2,5-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvon8-Q-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-rifamycin oder eines Salzes davon.
28. 28. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-cyclohexylmethyl-i-piperazinyO-rifamycin oder eines Salzes davon.
29. 29. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 8-Q-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(cyclohex-S-en-i-yl-methyD-i-piperazinyll-rifamycin oder eines Salzes davon.
30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 1 zurHerstellungvonS-O-Pivaloyl-i-desoxy-IS-desoxo-i.iö-oxy-S-^- methyl-4-(2,4,6-trirnethy!benzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
31. 31. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-i-desoxy-H, 15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-8-0-pivaIoyl-3-[2-methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder eines Salzes davon.
32. 32. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-31 in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
33. 33. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form eines Ascorbinsäuresalzes.
34. 34. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form des (16S)-lsomeren.
35. 35. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Form des (16R)-lsomeren.
36. 36. Verbindungen der Formel

    (D

    \-alk-R₅

    und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-JeWeUs Ethylen oder Vinylen oder die Elemente -Ai-A₂- und -A₃-A₄-jeweils Ethylen und -A₅-A₆- Vinylen bedeuten, X für ^CR₆-oder->N-und R₆ für Alkyl oder Wasserstoff steht, alk einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder eine Bindung bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen oder jeweils Wasserstoff bedeuten, R₅ Wasserstoff, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Aryl oder Heteroaryl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn

    -A₁-A₂-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆- jeweils Vinylen bedeuten, X für^N- steht, R₁ Wasserstoff oder Trialkylacetyl bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen und alk Methylen bedeutet, R₅ von 2,6-Dimethyl-4-alkyl-phenyl verschieden ist.
37. 37. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-^-A₅-A₆-,

    R₂, R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^CH- oderJ^N- steht, alk Alkylen bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R₅ Wasserstoff, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet.
38. 38. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin -Ai-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-,

    R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^C(R₆) oder^N- und R₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht, alk Alkylen, Aikenylen oder Alkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Pi pe razi η Stickstoff (X = ^4M-) lokalisiert ist, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, monocyclisches, 5- oder 6gliedriges Monoazo-, Monooxa- oder Monothiaaryl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind.
39. 39. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-,

    R₂, R₃ und R₄die angegebenen Bedeutungen haben,XfOr^X(R₆) oder^N-und R₆fürWasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl steht, alk C₁-C₁₂-Al kyl en, Сз-С₇-АІкепуІеп oder QHVAIkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, R₁ gegebenenfalls durch Halogen oder durch Phenyl substituiertes C₂-Cs-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C₁-C₇-AIkOXyCaTbOnYl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIkYl mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-CyClOaIkyl, Сз-CrCycloalkenyl, C₃-C₇-Cycloalkinyl, Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Pyrrolyl, N-C^C^AIkyl-pyrrolyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, Furyl oderThienyl bedeutet, und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl bedeutet, wobei die aromatischen Reste unabhängig voneinander jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, Cr-Cs-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sind.
40. 40. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin -A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-,

    R₂, R₃ und R₄die angegebenen Bedeutungen haben, Xfür^XH-oder^N- steht, alk G,-C₇-Alkylen bedeutet, R-i gegebenenfalls durch Halogen oder durch gegebenenfalls Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, und/oder Nitro aufweisendes Phenyl substituiertes C₂-C₈-AlkaηoyI, gegebenenfalls durch Halogen, C₁-C₇-AII^yI, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl, und/oder Nitro substituiertes Benzoyl, Naphthoyl oder monocyclisches, 5- bis 6gliedriges Monoaza-, Monooxa- oder Monothiaaroyl, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch C₁-C₇-AIlCyI mono- oder disubstituiertes Aminocarbonyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Сз-С₇-СусІоаІкуІ oder unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Halogen, C₁-C₇-AIkYl, C₁-C₇-AIkOXy, Hydroxy, C₂-C₈-Alkanoyloxy, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
41. 41. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, WOrJn-A₁-A₂-, -A₃-A₄-, -A₅-A₆-,

    R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für^C(R₆)oder^-N- und R₆ fürWasserstoff oder C₁-C₇-A^yI steht, alk C^C^-Alkylen, wie C₁-C₇-Alkylen, Сз-С₇-АІкепуІеп oder C₃-C₇-Alkinylen bedeutet, wobei die Mehrfachbindung in höherer als der α-Stellung zum Piperazinstickstoffatom lokalisiert ist, R₁ Wasserstoff oder Cy-Ce-Alkanoyl bedeutet, R₅ Wasserstoff, Сз-С^СусІоаІкуІ, Сз-C^Cycloalkenyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-AIkOXy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeutet und R₇ Wasserstoff oder Cy-C^AIkyl bedeutet.
42. 42. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und IhTeSaIZe₇WoHn-A₁-A₂-, -A₃-A₄^-A₅-A₆-, R₃

    und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, X für>XH oder^N- steht, R-i C₃-C₆-Al ka η oy I, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, einerseits alk Сз-C^AIkylen, wie 2-Methyl-1,3-

    propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk C₁-C₄-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet, R₅ Сз-Се-СусІоаІкуІ, wie Cyclohexyl, Qr-Ce-Cycloalkenyl, wie Cyclohex-3-en-1-yl, unsubstituiertes oder durch C₁-C₄-AIkYl, insbesondere Methyl, substituiertes Phenyl, wie 2,5-Dimethyl- oder 2,4,6-Trimethylphenyl, Biphenylyl, wie 4-Biphenylyl, Naphthyl, wie 2-Naphthyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, bedeutet.
43. 43. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin-Ai-A₂-, -Aj-A₄-Z-As-Ar-, R3 und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, Ri Wasserstoff oder Cr-Ce-Alkanoyl, insbesondere verzweigtes C₃-C₆-Alkanoyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, X für^N- steht, alk C-i-Cy-Alkylen, insbesondere C₁-C₄-Alkylen, bedeutet, R₅ Wasserstoff, C₃-C₇-CyClOaIkYl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-AIlCyI oder Halogen substituiertes Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
44. 44. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-Ai-Аг-, -A3-A4- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, R₁ verzweigtes C₃-C₆-Alkanoyl, wie Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, XfUr^dM-steht, alk C--Q-AIkylen, wie Methylen, bedeutet, R₅ Сз-С₇-СусІоаІкуІ, wie Cyclohexyl, C₃-C₇-Cycloalkenyl, wie Cyclohex-3-en-i-yl, oder durch C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, ein- oder mehrfach, wie zwei- oder dreifach, substituiertes Phenyl, wie 2-Methylphenyl, 2,3-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl oder 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ einerseits Wasserstoff, andererseits C₁-C₄-AIlCyI, wie Methyl, bedeutet.
45. 45. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A-i-Az-, -A₃-A₄- und -A₅-A₆-, die Variablen R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, alk C₁-C₄-Alkylen, wie Methylen, 2,3-Propylen oder 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes Сз-Ce-Alkanoyl, wie Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist, X für^N- steht, R₅ Wasserstoff, Сэ-Сб-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl oder гДб-Тгі-С^С^аІкуІ-ргіепуІ, wie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
46. 46. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel 1 und ihre Salze, worin die Strukturelemente-А^Аг-,

    -A₃-A₄- und-A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, X für^N- steht, R₂ Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, und einerseits alk С-і-Сд-АІкуІеп, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseits alk Methylen ist und R₅ 2,4,6-Tri-Ci-Cralkyl-phenyl, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ jeweils Wasserstoff ist.
47. 47. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente—Ai-A₂-,

    -A₃-A₄- und -A₅-A₆- die angegebenen Bedeutungen haben, X für^N- steht, R₂ Acetyl bedeutet, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, und einerseits alk Ci-C₄- Al kylen, in erster Linie 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder andererseis alk Methylen ist und R₅ гАб-Тгі-^-С^аІкуІ-ргіепуІ, in erster Linie 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ jeweils C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, ist.
48. 48. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente—Ai-A₂-, -A₃-A₄-und-A₅-Aß-jeweils Vinylen oderdie Elemente-A^Az-As-Aj-Buta-'bS-dien-i^diyl und -A₅-A₆- Ethylen bedeuten, X f ür^XH- steht, alk Ci-C₄-Alkylen, insbesondere Methylen oder 2,3-Propylen, bedeutet, Ri verzweigtes Сэ-Сб-АІкапоуІ, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen und R₅ Wasserstoff, ferner Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
49. 49. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin die Strukturelemente-A₁-A₂-, -A₃-A₄-und—A₅-Ae-jeweilsVinylenoderdieElemente—A₁-A₂-A₃-A₄- Buta-1,3-dien-1,4-diylund -A₅-A₆- Ethylen bedeuten, X für^N- steht, R₁ Wasserstoff oder verzweigtes C₃-C₆-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung stehen, alk Ci-Q-Alkylen, insbesondere 2-Methyl-1,3-propyl, bedeutet und R₅ Wasserstoff ist oder alk ^-Cf-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet und R₅ 2,4,6-Tri-Ci-C₄-alkylphenyl, insbesondere 2,4,6-Trimethylphenyl, bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
50. 50. Verbindung gemäß Anspruch 36 der Formel I und ihre Salze, worin X für^>N-steht, -Ai-A₂- und

    -A₃-A₄- jeweils Ethylen und—A₅-A₆-Vinylen oder Ethylen bedeuten, Ri verzweigtes C₃-C₆-Alkanoyl, insbesondere Pivaloyl, bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils für Wasserstoff stehen, einerseits alk Cr-Q-Alkylen, insbesondere Methylen, bedeutet

    und R₅ 2,4,6-Trimethylphenyl bedeute: oder andererseits aik Ci-C₄-Alkylen, insbesondere 2-Methyl-1,3-propylen, bedeutet und R= Wasserstoff bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
51. 51. Verbindung gemäß Anspruch 36der Formel I und ihre Salze, worin—A₁-A₂-J-A₃-A₄-und-A₅-A₆-jeweils Ethylen bedeuten, X für^N-sieht, R₁ Pivaloyl bedeutet, R₂ Acetyl ist, R₃ und R₄ gemeinsam für eine Bindung oder jeweils Wasserstoff bedeuten, alk-R₅ 2,4,6-Tri methyl benzyl bedeutet und R₇ Wasserstoff ist.
52. 52. 16,17,18,1 S-Tetrahydro-e-O-pivaloyl-i-desoxy-i 5-desoxyo-i,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yll-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
53. 53. 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pivaioyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yll-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
54. 54. ^,^,ISjg^S^g-Hexahydro-S-O-pivaloyl-i-desoxy-IIJS-didesoxo-I.IS-oxy-ii-hydroxy-S-^ (2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oGerein Salz davon nach Anspruch 36.
55. 55. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(i4iaphthyl-methyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
56. 56. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-iscbutyl-1-piperazinyl)-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
57. 57. 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-8-0-pive^royl-1-desow-11,15-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-(4-isobutyl-1-piperazinyD-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
58. 58. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(4-ahenylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
59. 59. 16,17,18,19-Tetrahydro-8-0-pivaloyl-l-desoxy-11,l5-didesoxo-1,15-oxy-11-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinyi]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
60. 60. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-11,15-didesoxo-l,15-oxy-ri-hydroxy-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-1-piperazinylj-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
61. 61. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,l5-oxy-3-[4-(2,5-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
62. 62. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
63. 63. S-O-Pivaloyl-i-desoxy-IS-desoxo-IHt-oxy-S-iA-cyclohexylmethyl-i-piperazinyD-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
64. 64. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,15-oxy-3-[4-(cj'clohex-3-en-1-yl-methyl)-1-piperazinyl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
65. 65. 8-0-Pivaloyl-1-desoxy-15-desoxo-1,1^oxy-3-[2-mexriyl-4-(2,4-6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch 36.
66. 66. i^^.iejg^S^g-Hexahydro-i-desoxY-IUS-didesoxo-US-oxy-ii-hydroxy-e-O-pivaloyl-S-^- methyl-4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1-yl]-rifamycin oder ein Salz davon nach Anspruch
67. 67. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-66 in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
68. 68. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-66 in Form eines Ascorbinsäuresalzes.
69. 69. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-66 in Form des (16S)-lsomeren.
70. 70. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-66 in Form des (16R)-lsomeren.
71. 71. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-70 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers.
72. 72. Pharmazeutische Präparate enthaltene: eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36-70 oder ein pharmazeutisch verwendbares Safe davon zusammen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
73. 73. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 36—70 oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Hyperlipidämie und Arteriosklerose.