DD298916A5

DD298916A5 - Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolcarbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DD298916A5
Application number: DD34020689A
Authority: DD
Inventors: Juergen Liebscher; Alexander Knoll; Alexej Uschmajew; Andreas Rolfs; Dieter Lohmann; Gottfried Faust; Eveline Morgenstern; Peter Scharfenberg
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1989-11-17
Publication date: 1992-03-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivaten der allgemeinen Formel I, die groesztenteils neu sind und bisher in dieser Stoffklasse unbekannte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive beziehungsweise analgetische Wirkung, besitzen. Die Erfindung verfolgt das Ziel, groesztenteils neue 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate, insbesondere solche mit in dieser Stoffklasse bisher unbekannten antikonvulsiven oder analgetischen Eigenschaften zu entwickeln. Erfindungsgemaesz werden 3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Pyrrolcarbonsaeurederivaten mit nucleophilen Reagenzien oder Alkylierungsmitteln erhalten. Die Verbindungen besitzen ausgesprochene antikonvulsive und auch analgetische Wirkung. Formel I{3-Aminopyrrolcarbonsaeurederivate; Synthese; ZNS-wirksame Verbindungen; Antikonvulsiva; Analgetika}

Description

R³ und R⁴ zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel odor Stickstoff als Ringatome enthalten kann,

R⁵ für einen unsubstituierton oder substituierten Aryl- oder Hetarylrost oclor R⁵ und R⁶ zusammen für eine Alkylbrücko und R⁰ für Wasserstoff, oinon Alkyl- oder Arylrost oclor ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß oin Pyrrolcarbonsäurodorivat der allgemeinen Formel II,

R^ NR³R⁴

R⁶

mit der für R¹, R², R³, R⁴ beziehungsweise R³/R⁴, R⁵ und R⁸ beziehungsweise R⁵/R⁶ erklärten Bedeutung und in der Z¹ verschieden von Z für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogen, oder für OMotall oder OAmmonium mit einem nucleophilen Reagenz der allgemoinon Formel III

ZH III

mit der für Z erklärten Bedeutung

oder, soweit in den S-Aminopyrrolcarbonsäurederivaton der allgemeinen Formol IZ für RO mit R gleich Alkyl oder substituiertes Alkyl steht und in dem Pyrrolcarbonsäuroderivat dor allgemeinen Formel Il Z¹ Hydroxy, OMetall oder OAmmonium bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel dor allgemeinen Formel

R-X IV

mit der für R erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, ein Sulfonat, ein Alkylsulfat, ein Triflat oder eine Diazogruppo steht, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrift oin Verfahren zur Herstellung von S-Aminopyrrolcarbonsäureclerivaten. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und chemischen Industrie sowie in der Humanmedizin oinsetzbar.

Charakteristik de* bekannton Stande* der Technik Eine antikonvuleivo Wirkung on 3-Amlnopyrrolon ist bisher nicht bekannt. Es ist boschriobon, daß 3-Aminopyrrolo, dio in

4-Stollung Aminocerbonyl·(OE 2605419)odor Carbonylgruppon(US Ί 198502) trngon,nlsZNS-wirksamoSubstanzonoingosluft wurden. Oioso Wirkung ist konkrot als soclioiond und onalgotisch bonunnt, abor durch koinorloi Tostorgobnisso bologt. Dio

Synthoso diosor Vorbindungon orfolgto durch Modiliiiorung von Aminopyrroldorivoton, dio ihrorsoits ous α- Dicarbonylvorbinclungongowonnen wurden (DE 2605419,DE 2439284,DE 2'162967,DE 24629GO₁DE 2462963, GU 1492663, US 4190502). Sochs Vertrotor von 3-Morpliolino-4-nrylpyrrolcnrt)onsfturoostom mit oinom stark oingogronzton Substituentonmustur sind durch Cyclisierung von 3-Alkoxycarbonylmothylamino-2-<ii, llhioncrylsiUiromorpholidon horgostollt

worden (A.Knoll, J.Liobschor: KhJm. Gotorotsikl. Soodin. 1985,628). Übor oiiio pharmakologischo Wirkung dorartigor

Vorbindungon ist bishor nichts bekannt. 3-Amino-4-orylpyrrolo, doron Aminogruppo unsubdtituiort ist, wurdon durch Hoduktion

zugohörigor 3-Nitropyrrolo gewonnen (J.M. Toddor, B. Wobstor; J. Chom. Soc. 1960,3270).

3-Amino-2,4-diphonylpyrrol entstoht boi der Kondensation von Phonacylamln mit sich solbst (S.Gabriol: Bor. dtsch, Chom. Ges.

41(198011127).

Die bekannten Vorfahren boschroibon koino an dor Amlnogruppe substituiorton 3-Amino-4-arylpyrrolo, dio oino antikonvulsivo Wirkung bositzon. Dio Substituontonvariobililät dor bokannton Vorfahren ist stark oingoschrrinkt, Dio boknnnton Antikonvulsiva bosition don Nachteil von unorwünschton Noboiiwirkungon (z. D. Nourotoxizitnt). Ziolder Erllndung

Dio Erfindung hat das Ziol, oin Vorfahren zi ontwickoln, daß os gostattot, S-Aminopyrrolcorbonsiiurodorivato mit in diosor Stoflklasso bishor nicht bokannten pharniakologischon Eigonschoflon zugänglich zn uochon.

Darlegung dos Wesens der Erfindung

Au fgabo dor Erfindung ist dio Entwicklung oinos Vor fahrons zur Herstellung .ofKiAminopvrrolcarbonsa'urodorivaton mit bisher in dioser Stoffklasso nicht boknnnton pharniakologischon Eigenschaften, insbesondere mt antikonvulsivor odor onalgotischcr Wirkung. Dabei wird angestrobl, goringero Noh^nwirkungon, z. B. oino gorin(j°rc Nourotoxizität, zu orroichon als boi don dorzoitiy üblichen Antikonvulsiva

Erfindungsgomäß wird d'oso Aufgabo dadurch gelöst, daß I-Aminopyrrolcarbonaciurodorivnto dor allgomoinon Formol I,

in dor

R' für Wassorstoff, oin unsubstituiortos oder substituiortos Alkyl, oin unsubstituiortos odor substituiortes Cycloalkyl, Aralkyl,

oinon unsubstituierton odfif substituiorton Aryl· odor Hotarylrest, oin Acyl, Alkoxycarbonyl, oin N-un-, N-mono- odor N₁N-disubstituiortes Aminocar bonyl odor oin Aminothiocarbonyl,

Z für eine Hydroxy·, eino O-Motill-, oino Alkoxy-, Aryloxy-, eino unsubstituiorto odor substituierte Aminogruppo, eine Alkylthio-

oder eine Arylthiogruppo,

R³ für Wasserstoff, substituiortos oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiortcn odor substituierten Aryl· oder Hotorarylrest R⁴ gleich odor vorschieden von R³ für substituiortes oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstiluierten oder

substituierton Aryl- oder Hotarylrost

odor R¹ und R⁴ zusammen für eino Alkylbrücko, die auch Sauorstoff, Schwefel odor Stickstoff als Ringalome enthalten kann,

R⁵ für einen unsubstituiorton odor substituiorton Aryl· odor Hotarylrost

odor R⁵ und R'zusammen r eine Alkylbrücko und R^e für Wassorstoff, oinon Alkyl-oder Arylrest odor oin Halogen steht, horgostollt worden durch Umsetzung oinos Pyrrolcarbonsäuredorivats dor allgemeinen Formel Il

NR³R⁴

mit der für R', R², R^J, R* beziehungsweise R³/R\ R⁵ und R* beziehungsweise RVR⁶ erklärten Bedeutung und in der Z¹ verschieden von Z für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eino Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Alkylthiogruppe oder ein Halogen, oder für OMotall oder OAmmonium steht, mit oinem nucleophilon Reagonz der allgemeinen Formol III

ZH III

mit dor für Z erklärten Bodoutung odor mit einem Salz oinon Nucloophlle dor allgomoinon Formol III odor, sowoit in don 3· Aminopyrrolcarbonsäurodorivaten der allgomeinon Formol IZ für OR mit R glolch Alkyl odor substituiortos Alkyl stoht und in (lon) Pyrrolcorbonsäurodorivat der allgomoinon Formol Il Z' OMoIaII, OAmmonium odor OH bodoutot, mit uinom Alkyliorungsmiltol dor allgomoinon Formol IV

R-X IV

mit dor für R orklfl ion Bedeutung und in dor X für olne Abgangsgruppo, beispielsweise oin Halogen, oin Sulfonat, oin Alkylsulfat, ein Trillot odor oino Diazogruppo stoht, gogobononfalls in Qogonwart oinor Säuro, boispiolswoiso Schwofolsäuro, olnor Sulfonsöuro, Phosphorsäure, Atiimiriiumchlorid odor Chlorwossorstoff, gogobononfalls in Gogonwart oinor Ooso, boispiolswoiso oinoin Alkalialkoholat, einom Alkalihydrid, oinom Amin, oinom Alkalicarbonat odor oinom Alkylihydroxid, gogobononfalls in Gogonwart oinos Dohydrotisiorungsmittols umgosotzt wird.

Dio orfindungsgomüßon Vorbindungon sind bis auf don «i-lp-ChlorphonyD-G-morpholinopyrrol^-carbonsäuromothylostor, don 3· Morpholino^phonylpyrrol^-carbonsäuromothylostor und -othylostor, don 3·ΜοψΙιοΙΙηό·Ήρ·ΙοΙνΙ)-ρνΓΓθΙ·2· carbonsäuromethyl und -othylostor sowio don 4-(p-Anisyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuromothylostor nou. Die orfindungsgomäßon Vorbindungon zoigon im Tost in vorschiodonon Krampfmodollon oino hoho ontikonvulsivo Wirkung, zoichnon sich durch goringo Toxlzititt und vor ollom oinon wosontlich höhoron protoktivon Inclox aus als doizoit bokannto handelsübliche Antikonvulsive. Dio antikonvulsivo Wirkung ist üborroschond, da bishor gonoroll boi 3-Aminopyrrolon koino solcho Wirkung boschriobon ist. Dio nouon Wirkstoffe können in bokanntor Woiso in dia übllchon Formuliorungon Oborfiihrt werden, wio boispiolswoiso Tablotton, Kapseln, Dragoos, Granulate odor Lösungen, unter Vorwondung inertot, nicht-toxischor pharmazeutisch gooignotor Trägorstoffo odor Lösungsmittol.

Pyrrolcarbonsäurodorivato dor allgomoinon Formol Il lasson sich in bokanntor Woiso, boispiolswoiso durch Cyclisierung von S-Carbalkoxymothylaminoacrylsiiurothioamidon, horstollon(J.Liobschor, A.Knoll: Khim. Gotorotsikl. Soodin. 1985,628). Dio Erfindung soll nachstohond an oinigon Ausführungsbolspiolon orläutort wordon.

Ausführungsboltpiole Beispiel 1 Synthese von a-Amlnopyrrolcerbaniluredorlvaten der allgemeinen Formol I Dio nach don verschiedenen Varianton horgostollton 3-Aminopyrrolcarbonsäurodorivato dor nllgomoinon Formol I sind in Tabollo 1 zusammongostollt.

VarlantoA

lOmmol Pyrrolcarbonsäurederivat dor allgomoinon Formol Il (Z' =» OH) wordon in 50mmoldos nucloophilon Roagonzesdor allgomoinon Formol III (Z = MothylOJund 2mmolkonzoritriortGi Schwofolsäuro vorsotzt. Es wird 5 Stunden untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlen wird auf Eis gogosson, abgosaugt und umkristallisiort.

Variante B

lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgomeinon Formel Il (Z¹ - OMothyl) worden mit 0,1 mol nucloophilon Roagenz dor allgemeinen Formol III (Y - EthylO) und 0,5g p-Toluolsulfonsäuro vorsotzt. Es wird 4 Stunden untor Rückfluß orhitzt. Dio orkaltcto Roaktionslösung wird auf Eis gogosson. Das Endprodukt dor allgomeinon Formol I wird abgosaugt und umkristallisiort.

Variante C

lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgoimoinon Formol Il (Z- Cl) worden tropfcnwoiso untor Rühren zu oinor Lösung von lOmmol nucloophilom Reagenz dor allgomeinon Formol III (Z-BonzylO) in 1OmI Pyridingegobon.Es wird 10 Minuten auf dom siodondon Wasserbad erwärmt. Nach 5 Stunden wird auf Eis gegosson, mit Salzsäuro neutralisiert, abgosaugt und umkristallisiort.

Variante D

Eino Mischung von lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgomeinon Formel Il (Z' -EthylO), 20 ml Ethanol und 8 ml 2 N Natronlauge (entspricht der deprotoniorton Form dos nucloophilon Roagonzos dor allgomoin< ι Formol III mit Z = OH) wird 2 Stunden boi Raumtemperatur stehongolasson und anschließend oino Stundo auf dom siodondon Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten kristallisiert das Endprodukt dor allgomoinon Formel I mit Z - ONa aus. Diosos wird abgesaugt. Es kann durch Zugabe von Salzsäure zu oinor ethanolisch-wäßrigen Lösung in dio zugohörigo froio Säure dor allgomoinon Formol I mit Z = OH überführt werden.

Variante E

Eine Lösung von lOmmol Pyrrolcarbonsäurodorivat dor allgemeinen Formel Il (Z'-MothylO) in 1OmI Ethanol wird mit 12mmol dos nucleophilen Reagenzes der allgemeinen Formol versetzt und 30 Minuten untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlen wird mit wenig Wasor vordünnt, abgesaugt und umkristallisiort.

Variante F

Mischung von lOmmol Pyrrolcarbonsüurodorivat dor allgomoinon Formol Il (Y' = ONo), lOmmol Alkyliorungsmittol dor allgomoinon Formol III und 1 mmol Mothyltrioctylommoniumchlotid wird untor kräftigom Rühron Ί Stundon untor Rückfluß orhitzt. Nach dom Abkühlon wird abgosaugt und umkristallislort.

Tabollo 1: Dio nach <'in vorschiodonon Varianton horijostollton 3-Aminopyrrolo dor allgomoinon Formol I

Lfd.	η¹	H¹	η¹ η«	η'	η·	Sclmip.	Ausl)./
Nf.						•C	Variante
1-1	H	CO₁CH,	CH, CH,	C₄H,	H	136-137	72/A
						(Mothfinol)
1-2	H	CO₁CH,	(CMiIiO(CM₁I₁	C₄H,	H	179-181	/6/A
						(Melhanol)
1-3	H	COOH	(CM₁I₁OICH₁),	C₄H,	H	130-138	47/0
						IZofi.)
						(n-Propanol)
14	H	COONa	(CM₁I₁O(CM₁I₁	C₄H,	H	188-200	53/D
						IZor·.)
						(Weiser)
1-5	H	CONHC₄H₁	(CH₁I₁O(CHj)₁	C₄M,	M	269-270	68/E
						(Acetonitril)
Ι-β	H	CO₁CH,	(CHj)₄	C₄M,	M	öl	69/A
1-7	CM,	CO₁CH,	(CH₁I₁O(CH₁),	C₄M,	H	86-88	7 Il A
						(Methanol)
1-9	CM₁CO₁CMiCM,	CO₁CH,	(CM₁I₁O(CM₁Ij	C₄H,	M	97-98	62/A
						(Mothanol)
1-10	H	COiCH₁CM,	(CMj),	4CH,C,H,	M	118-120	81/D
						(Doniin)
III	H	CO₁CH,	(CMj)₁O(CH₁I₁	3-CM₁OC₄M₄	M	159-160	66/Λ
						(Mothanol)
1-13	M	CO₁CM,	(CH₁)JO(CHj)₁	4FC₄M₄	H	181-182	71/A
						(Methanol)
1-14	M	CO₁CH,	(Ch₁I₁OICH₁I₁	4-CIC₄M₄	H	192-193	75/A
						(Mothanol)
116	H	CO₁CM,	(CH₁),	4CIC₄M₄	M	122-123.5	63/A
						(Acetonitril)
1-17	H	CO₁CM,	(CMi)IO(CM₁I₁	3-OrC₁H₄	M	168-169	73/A
						(Methanol)
1-18	H	CO₁CM,	(CMj)₁O(CM₁I₁	4OrC₄H₄	M	176-177	69/A
						(Mothanol)
1-19	H	CO₁CH,	(CH₁)JO(CH,),	4C₄H₄C₄H₄	M	181-183	62/A
						(Mothanol)
1-20	H	CO₁CH,	(CHjIjO(CH₁),	3,4(CM₁O)₁C₄M,	H	182-183	57/A
						(Acetonitril)
1-21	H	CO₁CM₁CH,	H C₄M,		(CM₁),	192-194	67/D
						(Ethanol)
1-23	H	CO₁CM,	ICM₁CHj)₁NCO	4CIC₄M₄	H	234-236	36/C
			fur-2-yl			(Acetonitril)

Beispiel 2 Bestimmung des Schutzes gegen den maximalen Elektrokrampf (MEK) Durch oloktrische Reizung dor Vordorpfoton mit oinom TUR-Roizstromgorät, Typ RS12 (Impulsfrequonz 35Hz, Impulsbreite

20ms, Tastverhältnis 1:1, Gruppondauor zwischon 400 und 600ms, Stromstärko der Rechteckimpulso 5OmA) wird bei Mäusen mit einem Gewicht von 1 R-22g KM ein Streckkrampf dor Hintoroxtromitaton ausgelöst.

Antikonvulsiva schützon dio Tioro vor dom maximalen Eloktrokrampf. Ergebnisse:

Verb'.idung 1-14: boi i.p.-Gabo: E_0M = 3,9 10"⁵mol/kg bei p.o.-Gabo: Eo*j = 4,5-10"⁵mol/kg

Verbindung I- 6: boi i.p.-Gabo: 5· 10~⁴mol/k(j: 70% Vorgloichsworto: „Carbamazepin": boi i.p.-Gabo: E₀6o = 4,3-10"⁵mol/kg Beispiel 3 Bestimmung der Wirkung Im pentetrazollnduzlerten IC: j Durch in'.'fivenöse Injektion in die Schwanzvono von Mäusen (18-22g KM) tritt sofort ein Steckkrampf der Hinterextremitäten

auf. Dio Unterdrückung dieses Krampfbildes gilt als Kriterium für einon antikonvulsiven Effokt der geprüften Substanzen.

Ergebnisse:

Vorbinciungl-14: bei i.p.-Gabe: E_DM = 4,ü· I0~⁵mol/kg boi p.o.-Gabo: E_DM^ 1,5-10"*mol/kg

Beispiel 4 Bettlmrm r Krampfochwelle Durch Infubio. von 100mg/kg Pontotrezol (Infuelonsgoschwlndigkoit von 30ml/h) übor dlo Schwanzvono troton als orstos

klonischo Krttmpfo myoclonlscho Zuckungen) bol Mäusen (18-22g KM) ouf. Dio Verlängerung dor Infuslonsdauor (In s) bis zum

Auftroton dor Krtlmpfo Im Verglolch zu Kontrolltloron gilt als Erhöhung dor Pontotrazolkrampfschwollo und somit als

ontikonvulsivor Effokt dor goprüflon Substanzen.

Ergobnisso: Vorbindung 1-9: i.p. bol 6· 10' * mol/kg: 20,Ί% Erhöhung dor Krompfschwollo Vorbindung I-7: i.p. bol 5· 10"⁴ mol/kg: 19,4% Erhöhung Beispiel 5 Bestimmung der orlontloronden lotalon Dosis Mäuso (18-22g KM) orhnlten dio zu prüfondon Substanzen in Doslorungon von 5· 10 \ 10' und 5' 10"' mol/kg KM. 2Ί Stunclon

post applicationom wird dio Lotalität dor Tioro bostimmt.

Ergobnisso: Vorbindur.g I 4: oLDgrößer nls 5· 10"'mol/kg Vorbindung Ι-1Ί: oLDgrößor nls 5-10"'mol/kg

Bolspleie

Bestimmung der analgotischon Wirkung mit dom Hot Plate Tost MiUiso (18-22 g KM) worden 30 min nach Gnbo dor Tostsubstanzon auf dio Holzplatte (hot plato) von 5CC yosotzt, und os wird dio Roaktionszoit auf dioson thormischon Schmorzroiz bostimmt. Eine Verlängerung dor Hoaktionszoit von substnnzbohandelten Tioron im Vergleich zu Kontrolltioron wird als onnlgotischor Effokt gowortot. Eiyjobnisso: Vorbindung 1-2: p.o.boi 10 'mol/kg:90%Hommung(30minp.a.) Vorgloichswort: Analgin 55% Monimung

Bolsplol 7

Bestimmung dor annlyutischon Wirkung mit dem Esslgsfturo-writhlng Tost Durch i.p. Gabo von 0,6%igor Essigsäure wordon boi Miiuson (18-22g KM) nauchdockonkrämpfo (writhings) ausgolöst. Als Maß

für dio Wirkstärke einer Substanz diont dio Roduktion dor Zahl dor writhing-Koaktionon bchandoltor Tioro im Voryloich zur

Knntrollgruppo. Nobon anjlgotisch wirksamen Verbindungen sinken auch vorschiodono ZNS-wirksamn Verbindungen dio

writhings.

Ergobnisso: Vorbindung 1-2: p.o. boi 10"' mol/kg 71,3% Hommung

Verbindung M: p.o. boi 10 ³ mol/kg 84,2% Hommung bei 10 ⁴ mol/kg 50,2% Hommung

Vorgloichswort: Analgin: p.o. boi 10~⁴ mol/kg 50% Hommung Beispiele: Bestimmung der NourotoxIzitA t mit dem Drohstabmodoll Trainiorto rVäuso (18-22g KM) worden nach Substanzapplikation für 1 min auf don Drohstab (5 Umdrohungon/min) gosctzt. Als Maß für oine Substanzwirkung gilt das vorzoitigo Horuntorfallon vom Drohstab. Dor protoktivo Index ergibt sich als Quotiont von

TDm/EDmMEK.

Ergebnis:

Verbindung 1-14: TD₆₀= 1,4 10"' mol/kg; protoktivor Indox = Vorgloichswort: Carbamazapin: TD&o2,2-10"⁴ mol/kg; protoktivor Indox « 5,1 Beispiel!) Applikationsformen Für die Applikation werden untor am omfolgondoRozopturon vorgoschlagon:

Kapseln 3-Aminopyrrol dor allgomoinon Formol I wird in dor orfordorlichon Mongo in Polyothylonglykol suspendiert und in oino

Geintinomischung der Zusammensetzung Golatino 1 Gowichtstoil Glycerol 5Gowichtsteilo Wasser 2Gowichtsteilo

eingearbeitet.

Kapseln

Es wird eine Mischung mit folgenden Bestandteilen horgostollt: Lactose 5Gewichtstoilo Kartoffelstärke 5Gowichtsteilo Magnesiumstoarat 1 Gewichtsteil Diesem Gemisch wird die entsprechende Menge der Substanz der allgemeinen Formol I zugesotzt.

Die vorgenannten Beispiele sollen die Erfindung nähor erläutern, ohne sie einzuschränken. Es sind weitern Zubereitungen als Drageos, Tabletten, Lutschbonbons, Granulat, Pulvor, wäßrigo Suspension, Sirup und dorgloichon möglich.

Claims

Vorfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolcarbonsaurodorivaton dor allgomoinon Formol I, R*

COZ

in dor

R¹ für Wasserstoff, oin unsubstituiortos odor substituiortos Alkyl, ein tu ubstituiortes odor substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituierton odor substituiorton Aryl- oder Hotarylrost, oin Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- odor Ν,Ν-disubst'ituiortos Aminocarbonyl oder oin Aminothiocai bonyl,

Z für eine Hydroxy-, eine O-Motall-, eine Alkoxy-, Aryloxy-, oino unsubstituiorto oclor substituierte Aminogruppo, oino Alkylthio- odor oino Arylthiogruppo,

R³ für Wasserstoff, substituiertos odor unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorten oder substituierton Aryl- odor Hotorarylrest

R⁴ gleich odor vorschiedon von R³ für substituiertos oder unsubstituiortos Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oinon unsubstituiorten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest