DD296492A5 - Pyrrolo-[2,1-b]-thiazol-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pyrrolo-[2,1-b]-thiazol-derivate und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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DD296492A5
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Norio Suzuki
Atsushi Nakayama
Toru Hosokami
Masashi Hasegawa
Shuichi Yokohama
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Abstract

Die Erfindung betrifft * und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind in der Medizin zur Behandlung oder Praevention von Lebererkrankungen brauchbar. Insbesondere sind sie zur Unterdrueckung der Hepatocytendenaturierung und Hepatocytennekrose und zur Behandlung von Hepatopathie geeignet.{Verbindungen; Herstellung; Verfahren; Umsetzung; Medizin; Lebererkrankungen; Hepatocytendenaturierung; Hepatocytennekrose}

Description

(I)
COR2
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine cyclische Alkylgruppe bedeutet;
R2 eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 3 Substituenten im Alkylrest aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome aufweisen kann, welche ausgewählt sind unter einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom, bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeutet; und
eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung bedeutet, sowie die Salze davon und pharmazeutische Mittel zur Prävention und Behandlung von Lebererkrankungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als Wirkstoff enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze haben sich als hochwirksam bei der Unterdrückung der Denaturierung und Nekrose von Hepatocyten und bei der Verbesserung von Hepatopathie erwiesen. Sie sind daher ausgezeichnete pharmazeutische Mittel zur Prävention oder Behandlung von hepatischen Erkrankungen.
Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck „Alkylgruppe" umfaßt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für eine geradkettige Alkylgruppe sind insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl etc. Beispiele für verzweigte Alkylgruppen sind Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl,tert.-Butyl, Isopentyl, 1-Methylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1-Methylpentyl, Isohexyl
Beispiele für Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl etc.).
Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Napthyl, Biphenyl und dergleichen, wobei die Arylgruppe einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe, Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Nitrogruppe und Trifluormethylgruppe.
Beispiele für Heteroarylgruppen sind 5- bis 6gliedrige Heteroarylgruppen, wie Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl etc. Die Heteroarylgruppe kann einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, Aminogruppe, Carboxygruppe, Nitrogruppe und Trifluormethylgruppe.
Beispiele für Alkoxygruppen sind diejenigen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy etc.). Die Alkoxygruppe, für die der Rest R2 steht, kann ein bis drei Substituenten im Alkylrest aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe. Bevorzugte Beispiele sind die 2,2,2-Trifluorethyl- und 2-Hydroxyethylgruppe.
Halogenatome umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatome.
Die Alkylaminogruppe umfaßt eine Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen können. Beispiele hierfür sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec.-Butylamino, Ν,Ν-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino etc.
Beispiele für cyclische Aminogruppen sind 3- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppen, die ein oder mehrere, vorzugsweisee 1 bis 2 Heteroatome als Ringatome aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und einem Stickstoffatom. Beispiele hierfür sind Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino, Piperazino, Aziridino, Azetidino, Imidazolidino, Thiazolidino, Oxazolidino, Pyrazolidino, Homopiperidino, Homopiperazino etc.
Bevorzug sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in der R1 eine verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet und R2 eine Alkylaminogruppe oder cyclische Aminogruppe bedeutet, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome aufweisen kann, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, worin R1 eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, R2 eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe oder Morpholinogruppe bedeutet, R3 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, und die Bindung zwischen 5- und 6-Stellung vorzugsweise eine Doppelbindung ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin die Bindung in C3-Stellung eine Doppelbindung bedeutet, kann in folgenden
geometrischen Isomeren vorliegen:
(Ε-Form) H (Z-Form)
Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl diese geometrischen Isomeren als auch eine Mischung davon.
Um auszudrücken, daß beide geometrischen Isomere vorliegen können, wird die Teilstruktur betreffend die C3-Stellung in der Formel (I) anhand folgender Formel ausgedrückt:
Beiden Verbindungen der Formel (I) können aufgrund derSubstituenten R1, R2 und R3 und des asymmetrischen
Ringkohlenstoffatoms, wenn eine Einfachbindung bedeutet, optische Isomere vorliegen. Diese optischen Isomere sowie
eine Mischung davon sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Zu den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und insbesondere zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zählen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc. oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure etc. sowie Salze der Carboxylgruppe der Verbindungen mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium etc. oder Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium etc.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]-thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl (7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; Ethyl (7-sec-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; 4-Nitrophenyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat; S-Phenyl (7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat; S-Phenyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-sec-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolot2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]-thiazol-3-yliden)acetylpiperidin; (7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin; (7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin; N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylpiperidin; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin; N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]-thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo-[2,1-bJthiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylpiperidin; N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid; N-Methyl-fe-ethyl-T-isopropoxycarbonyl^^-dihydropyrrolo^J-blthiazol-S-ylidenlacetamid; Methyl (7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat; Methyl (7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid;
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2r3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thia2ol-3-yl)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrroto[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid; N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid; (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acety1morpholin; und (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme! (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
Herstellungsverfahren A: Thiazol-Ringschluß
COOR1
(II)
X1CH2CCH2COOR21 X2CH=CHCOOR21
(III) oder (IV)
R-
COOR1
COR
21
da)
, Ri und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R2i eine Alkoxygruppe, die ein oder mehrere Substituenten im Alkylrest aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, oder eine Aryloxygruppe, die ein oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, bedeutet und Χι und X2 jeweils ein Halogenatom bedeuten.
Eine Verbindung der Formel (II) kann mit einer Verbindung der Formel (III) oder (IV) in Anwesenheiteines Säureakzeptors in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (la) umgesetzt werden. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Benzollösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Beispiele für Säureakzeptoren sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, organische Basen, wie Triethylamin, Natriumacetat und Kaliumacetat und dergleichen. Die Reaktion kann üblicherweise bei Raumtemperatur bis 10O0C während mehrerer Stunden bis 24h durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) oder (IV) werden im allgemeinen in äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindungen der Formel (II), eingesetzt. Auch der Säureakzeptor wird im allgemeinen in äquimolarer Menge bis zur dreifachen molaren Menge der Verbindungen der Formel (II) eingesetzt.
Herstellungsverfahren B: Amidierung
.COOR1
NH
COOR1
CON
(Ib)
worin Ri, R3, R2i und ——- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 und R6 unabhängig von einander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bedeuten, die Heteroatome als Ringatome aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom.
Die Verbindungen der Formel (I a) kann man mit HNR4R5, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Metallsalzes, wie einem Silbersalz (beispielsweise Silbertrifluoracetat und dergleichen) oder einem Kupfersalz (beispielsweise Kupfer-I-Iodid und dergleichen), ohne Lösungsmittel oder in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon zu einer Verbindung der Formel (I b) umsetzen. Beispiele derartiger organischer Lösungsmittel sind alkoholische Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen), etherische Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran und
dergleichen), Dichlormethan, Chloroform etc. Die Reaktion kann üblicherweise bei 0 bis 500C während 1 bis 24h durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Anwesenheit eines Metallsalzes bei Raumtemperatur während mehrerer Stunden unter Anwendung einer Verbindung der Formel (la), worin R2, eine 4-Nitrophenoxygruppe oder eine Arylthiogruppe bedeutet, als aktiver Esterverbindung.
Die Metallsalze kann man im allgemeinen in katalytischen Mengen, bezogen auf die Verbindung der Formel (la), verwenden. Die Verbindung NHR4R5 wird im allgemeinen in äquimolarer Menge bis zu einem großen Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel (la) verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I a) können auch mit Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Wasser und einem alkoholischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol etc., bei Raumtemperatur während 1 bis 6h hydrolysiert werden. Das Hydrolysat, d. h., eine Verbindung der Formel (I), worin R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, kann mit einer Kohlensäure oder einer organischen Säure, wie Pivalinsäure und 2,2-Dimethylbuttersäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran etc., bei 00C bis Raumtemperatur während einiger Stunden bis einiger Tage zu gemischten Säureanhydriden umgesetzt werden. Die gemischten Säureanhydride kann man dann mit HNR4R5 in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan etc., zu einer Verbindung der Formel (Ib) umsetzen. Die Reaktion wird üblicherweise bei 0°C bis Raumtemperatur während einiger Stunden bis zu einigen Tagen durchgeführt.
Das Alkali kann im allgemeinen in katalytischen Mengen, bezogen auf die Verbindungen der Formel (la), eingesetzt werden. Die organische Säure oder Kohlensäure kann man im allgemeinen in äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindungen der Formel (la), verwenden. Die Verbindung HNR4R5 kann man im allgemeinen in äquimolarer Menge bis einem großen Überschuß, bezogen auf die Verbindungen der Formel (I a), einsetzen.
Weiter kann das Hydrolysat mit HNR4R5 in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol und NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder in Anwesenheit von 1,1 '-Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan etc. zu einer Verbindung der Formel (I b) umgesetzt werden. Die Reaktion des Hydrolysats mit HNR4R5 in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer organischen Base, wie 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion wird üblicherweise bei 00C bis Raumtemperatur während einiger Stunden bis einiger Tage durchgeführt. Die Verbindung HNR4R5verwendetmanim allgemeinen in äquimolarer Menge bis zu einem großen Überschuß, bezogen auf das Hydrolysat. Auch 1-Hydroxybenzotriazol, NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid und 1,1'-Carbonyldiimidazol kann man in äquimolarer Menge zu dem Hydrolysat verwenden.
Herstellungsverfahren C: Dehydrierung
,COOR1 R 3v ^COOR1
(Ic) (Id)
In diesen Formeln besitzen R,, R2, R3 und die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Verbindung in der Formel (Ic) kann mit einem Dehydrierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id) überführen. Beispiele für Dehydrierungsmittel sind Palladiumschwarz, Mangandioxid, Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel sind Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mischungen davon und dergleichen. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von —10 bis +8O0C während einiger Stunden durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Chloroform bei Raumtemperatur während etwa 1 h. Das Dehydrierungsmittel verwendet man im allgemeinen in äquimolarer Menge bis zu einem großen Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel (Ic).
Herstellungsverfahren D: Isomerisierung
COOR1
R-
COOR1
•Ν' H
(H)
COR
21
(Va)
COOR1
COR
(Ie)
COOR,
R-.
CON
(Vb)
COOR1
CON
df)
In diesen Formeln besitzen R1, R3, R4, R5, R21 und =^r= die oben angegebenen Bedeutungen.
Eine Verbindung der Formel (II) wird mit einer Verbindung der Formel (111) oder (IV) in einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, zu einer Verbindung der Formel (Va) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur bis 10O0C während einiger Stunden.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (Va) kann man mit HNR4R5, ähnlich der Amidierung gemäß Herstellungsverfahren B, zu einer Verbindung der Formel (Vb) umsetzen.
Die Verbindungen der Formeln (Va) und (Vb) kann man mit einer Base, wie I.S-DiazobicycloIöAOl^-undecen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, zu Verbindungen der Formeln (Ie) und (If) umsetzen. Die Reaktion erfolgt in üblicherweise.
Die meisten der Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neu und können durch eine geeignete Kombination bekannter Verfahren hergestellt werden (Yakugaku Zasshi, 92,465-^70 [1972]; Synthesis, 138 [1982]; Compt. rend. 249,1367-1368 [1957]; und Journal of American Chemical Society, 66,1883(1944]).
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) kann man im allgemeinen gemäß folgendem Schema herstellen:
•N' H
COOR1
COOR1
N' H
(VI) (II)
worin R1, R3 und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine Verbindung der Formel (Vl) wird demnach mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson'schem Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Xylol, Toluol etc. bei 50 bis 600C während ein bis drei Stunden zu einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt.
Die Herstellung dieser Verbindung wird nachfolgend detailliert in den Referenzbeispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) oder der Salze davon kann man oral oder parenteral, vorzugsweise oral, verabreichen. Die Dosis der zu verabreichenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon kann man je nach Alter, Zustand und Körpergewicht des Patienten in geeigneter Weise variieren. Es wird im allgemeinen empfohlen, die Verbindungen der Formel (I) oder der Salze davon an Erwachsene in einer Dosis von 1 bis 600mg/pro Tag, vorzugsweise 10 bis 200 mg/Tag, zu verabreichen. Die Verbindungen der Formel (I) und die Salze davon kann man zusammen mit bekannten Additiven (beispielsweise Füllstoffen, Gleitmitteln, Bindemitteln) nach üblichen pharmazeutischen Methoden zu unterschiedlichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und Granula formulieren.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze besitzen eine bemerkenswerte Wirkung (Verbesserung) bei experimentellen, durch D-Galactosamin bei Ratten induzierten Leberschäden. Darüber hinaus verbessern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und der Salze davon die komplementabhängige Hepatocytennekrose, die durch intravenöse Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers gegen Leberzellmembrane an Ratten induziert wurde (Igaku no Ayumi, 146,3,179-180 [1988]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher ausgezeichnete pharmazeutische Mittel zur Prävention oder Behandlung von Lebererkrankungen, wie chronische Hepatitis, akute Hepatitis und Leberzirrhose.
Ausführungsbeispiele
Die nachfolgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Referenzbeispiel 1
Methyl^-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat Zu 4,5g EthyM-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat wurden 200ml Methylpropionat und 7,0ml Titan-tetraisopropoxid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Methylpropionats unter verringertem Druck, wurden Wasser und Chloroform zum Rückstand gegeben und unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und gesättiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroform, wurde Ethylether zum Rückstand gegeben, um diesen zur Kristallisation zu bringen. Auf diese Weise wurden 2,2 g der Titelverbindung erhalten.
Schmp: 104-1050C. NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,22 (3H,d) 2,8-3,6 (3 H, m) 3,95 (3 H, s) 3,7-4,1 (1 H, m).
Referenzbeispiel 2 IsopropyM-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat:
Zu 5,0g EthyM-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat wurden 300ml Isopropylalkohol und 11,4gTitan-tetraisopropoxid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 24h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren überschüssigen Isopropylalkohols unter vermindertem Druck, wurden Wasser und Chloroform zum Rückstand gegeben und unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurden 5,0g der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 41-44X NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,1-1,4 (9H, m) 2,7-4,0 (4H, m) 5,11 (1H, m).
Nach dem im Referenzbeispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 3 bis 5 hergestellt.
Referenzbeispiel 3
sec.-Butyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat:
Schmp.: 44-45°C NMR-Spektrum δ (CDCI3):
0,9-1,4 (6 H, m)
3,5-3,9 (3 H, m) 4,84(1 H, m).
Referenzbeispiel 4
lsopropyl-4-isopropyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat
Schmp.: 90-930C NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,5-2,0 (1 H, m)
3,2-3,9 (3 H, m) 5,13 (1 H, m).
Referenzbeispiel 5 IsopropyM-phenyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat
Schmp.:97-101oC NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,6-4,3 (4H, m)
Referenzbeispiel G Ethyl^-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat 2,5g EthyM-methyl^-oxopyrrolidin-S-carboxylat und 3,4g Phosphorpentasulfid wurden in 50ml Benzol gegeben und 1 h bei 5O0C gerührt. Nach Abkühlen wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als öliges Produkt erhielt.
NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,23 (3 H, d) 1,34(3H,t) 2,80-4,00 (4H, m) 4,30 (2H, q).
In der im Referenzbeispiel 6 beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 7 und 8 erhalten.
Referenzbeispiel 7 EthyM-isopropyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat
Schmp.: 68-690C NMR-Spektrum δ (CDCI3): 0,90 (6H,d) 1,32 (3 H, t) 1,75 (1 H, m) 2,75 (1 H, m).
Referenzbeispiel 8 Ethyl-4-phenyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat
Schmp.: 96-97°C NMR-Spektrum δ (CDCI3):
4,28(1 H, q) . -
7,3-7,4 (5 H, m).
Referenzbeispiel 9 :
tert.-Butyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylat 1,7g tert.-Butyl-2-oxopyrrolidin-3-carboxylat und 1,8g Lawesson'schen Reagens wurden in 20ml Benzol gegeben und 1 h bei bis 60°C gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei man 1,0g der Titelverbindung erhielt.
Schmp.: 110-1110C NMR-Spektrum δ (CDCI3):
2,3-2,7 (2H, m) /
3,4-4,0 (3H, m).
Beispiel 1
Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat Man löste 4,9g Isopropyl^-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylatin 50ml Ethanol und gab 3,0g wasserfreies Natriumacetat und7,7g4-Bromacetessigsäureethylesterzu. Die erhaltene Mischung wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol, erhielt man 3,3g der Titelverbindung.
Schmp.: 103-1040C Elementaranalyse für C15H2iNO4S:
C H N
berechnet: 57,86 6,80 4,50
gefunden: 57,92 6,61 4,36
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,1-4,0 (3H,m)
4.76 (2H, d) 4,84 (1 H, t) 5,07(1 H, m).
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 hergestellt.
Beispiel 2
Ethyl (7-Methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 182-184°C.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
2,9-3,2 (2 H, m)
3,6-3,9 (2H, m)
Beispiel 3
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-t2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 148°C. NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,27 (3H,t) 1,29 (3 H, t) 1,32 (3H,d)
3.20 (1 H, m) 3,5-4,0 (2H, m) 4,14 (2H,q) 4,19 (2 H, q)
4.77 (2H, d) 4,85(1 H, t).
Beispiel 4
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 1000C.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,4-3,7 (3 H, m)
Beispiel 5
Ethyl (7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 70-72°C. NMR-Spektrum δ (CDCI3):
0,75 (3H,d) 0,88 (3H, d) 1,25 (3H,t) 1,25 (6H,d) 2,1-2,6(1 H, m) 3,3-3,6 (3H, m) 4,08 (2 H, q) 4,70 (2 H, s) 4,82(1 H, s) 5,00 (1 H, m).
Beispiel 6
Ethyl (7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.:163-164°C.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,5-4,8 (7H, m)
Beispiel 7
Ethyl (7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.:161-163°C.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
4,98(1 H, m)
Beispiel 8
Methyl (7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 157-1580C. NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,31 (3H,t) 1,34 (3H, d) 3,71 (3H,s) 4,21 (2H,q) 4,80 (2 H, t) 4,86(1 H, d).
Beispiel 9
Ethyl (7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Schmp.: 178-1800C. NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,30 (3 H, t) 1,50 (9H,s) 3,0-3,3 (2 H, m) 3,5-3,9 (2H, m) 4,18 (2H,q) 4,87 (3H,s).
Beispiel 10
Ethyl (7-sec-butoxycarbonyl)-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat:
Sch m p. :97-98 0C.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
4,95 (1 H, m).
Beispiel 11
4-Nitrophenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat Man löste 8,9g Isopropyl^-methyl-^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat in 200ml Benzol und gab 5,1 ml wasserfreies Natriumacetat und 16,7g 4-Nitrophenyl-4-bromacetoacetat zu. Die erhaltene Mischung wurde 8h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 500 ml Chloroform zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die mit Dichlormethan eluierte Fraktion wurde aus einer Mischung von Ether und n-Hexan kristallisiert, wobei man 11,9g der Titelverbindung erhielt.
Schmp.:182-183°C Elementaranalyse für CIgH2QN2O6S:
C H N
berechnet: 56,43 4,98 6,93
gefunden: 56,41 4,96 6,85
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,30(6H, d)
1,38 (3H,d)
3,2-3,4 (1 H, m)
3,5-^,1 (2H,m)
4,81 (2 H, s)
5,05(1 H, s)
5,10(1 H, sept)
7,30 (2H, d)
8,28 (2H,d).
Beispiel 12
S-Phenyl (7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat: Zu 15ml einer 70%igen wäßrigen Methanollösung, die 470 mg Natriumhydroxid enthielt, gab man 3,0g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat. Die erhaltene Mischung wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockene verdampft. Anschließend wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 1,8 ml Triethylamin zugegeben. Man gab weiter 1,6 ml Pivaloylchlorid zu und rührte die Mischung 2 h. Anschließend gab man 1,1 ml Thiophenol zu und rührte die Mischung 24h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 2,6g der Titelverbindung in Form schwachgelber Nadeln erhielt.
3,88
3,97
Schmp.: 216-220 "C C ^JO3S2:
Elementaranalyse für Ci8Higf 59,81 H
60,00 5,30
berechnet: (CDCI3): 5,44
gefunden:
NMR-Spektrum δ
1,28 (6H,d)
3,20 (2 H, t)
3,72 (2 H, t)
4,78 (2 H, s)
5,06(1 H, sep)
5,30(1 H, s)
7,44 (5H, s).
Beispiel 13
S-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methy 1-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat Die Titelverbindung wurde in der im Beispiel 12 beschriebenen Weise hergestellt.
Schmp.:153-154°C Elementaranalyse für Ci9H2INO3S2:
C H N
berechnet: 60,77 5,64 3,73
gefunden: 60,67 5,70 3,71
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,29 (6H,d)
1,35 (3 H, d)
3,2-4,0 (3 H, m)
4,74 (2 H, d)
5,08 (1 H, sep)
5,32 (1 H, t)
7,44 (5H,s).
Beispiel 14
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid 1,2g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat wurden in 25ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Monomethylamin suspendiert und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,2g der Titelverbindung erhielt.
Schmp.:188-190°C Elementaranalyse für C14H20N2O3S:
C H N
berechnet: 56,74 6,80 9,45
gefunden: 56,73 6,60 9,33
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,27 (6H,d)
1,31 (3H, d)
2,84 (3 H, d)
3,0-3,8 (3 H, m)
4,72(1 H, s)
4,86 (2 H, d)
5,06 (1 H, m).
Beispiel 15
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid 2,0g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 60ml Chloroform und 6 ml Methanol gelöst. Man gab0,3g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zu und rührte die Mischung 15 h bei 20°C. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 20ml 5%iger wäßriger Essigsäure, einer 0,5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurden die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,5g der Titelverbindung erhielt.
Beispiel 16
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid In der im Beispiel 14 beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 16 bis 28 hergestellt.
Schmp.:197-198°C Elementaranalyse für Ci3H18NjO3S:
C H N
berechnet: 55,30 6,43 9,92
gefunden: 55,63 6,65 10,08
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,29 (6H,d)
2,87 (3H, d)
3,20 (2 H, t)
3,66 (2 H, t)
4,76 (1 H, s)
4,96 (2 H, s)
5,10 (1 H, m).
Die Erfindung besitzt die folgende Strukturformel: .COOCH(CH3)2
CONHCH3
Der Nuklear-Overhausereffekt (im folgenden als NOE bezeichnet) des Wasserstoffatoms in 2'- oder 5'-Position in dieser Formel wurde in Deutero-Chloroform bestimmt. Eine Einstrahlung auf das Wasserstoffatom in 2'-Stellung ergab eine 7,5%ige NOE-Verstärkung des Wasserstoffatoms in 5-Stellung, wohingegen letzteres eine 11,7%ige NOE-Verstärkung des zuerst genannten Wasserstoffatoms ergab.
Beispiel 17
N-Methyl-(7-methoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
11,02
10,98
Schmp.: 211-214 0C. C MO3S:
Elementaranalyse für CnHi4f 51,95 H
52,08 5,55
ber.(%): (CDCI3): 5,80
gef.(%):
NMR-Spektrum 5
2,59 (3H,d)
3,03 (2 H, t)
3,59 (3 H, s)
3,65 (2 H, t)
4,79 (2 H, bs)
4,95(1 H, t).
Beispiel 18
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.:208-209°C
Elementaranalyse für C12H16N2O3S:
C H N
ber.(%): 53,71 6,01 10,44
gef.(%): 53,96 6,17 10,30
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,29(3H,t)
2,84 (3H, d)
3,18(2H,t)
3,64 (2 H, t)
4,20 (2 H, q)
4,73 (1 H, s)
4,90 (2 H, s).
Beispiel 19
N-Methyl-(7-tert-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.:200-203°C
Elementaranalyse für C14H20N2O3S:
C H N
ber.(%): 56,71 6,80 9,49
gef.(%): 56,65 6,86 9,40
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,50(9H,s)
2,83 (3 H, d)
3,0-3,3 (2 H, m)
3,5-3,8 (2 H, m)
4,70(1 H, t)
4,87 (2 H, d).
Beispiel 20
N-Methyl-(7-sec-butoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 187-188°C.
Elementaranalyse für C14H2QN2O3S 5H2O:
C H N
ber.(%): 55,06 6,93 9,17
gef.(%): 55,00 6,76 9,20
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
0,93 (3 H, t)
1,23 (3H,d)
1,60 (2H, m)
2,83 (3H,d)
3,17 (2H,t)
3,62 (2 H, t)
4,72 (1 H, br)
4,89 (2 H, br)
4,91 (1 H, m).
Beispiel 21
N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 178-1800C. Elementaranalyse für C17H24N2O3S:
C H N
ber.(%): 60,69 7,19 8,33
gef.(%): 60,62 7,19 8,22
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,1-2,1 (13H, m)
2,85 (3H, d)
2,1-2,3(1 H, m)
2,4-3,0 (2 H, m)
4,75 (1 H, s)
4,87 (2 H, s)
4,8-5,0 (1 H, m).
Beispiel 22
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 186-188°C. Elementaranalyse für Ci3H1SN2O3S:
C H N
ber.(%): 55,30 6,43 9,92
gef.(%): 55,36 6,46 9,44
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,29 (3 H, t)
1,32 (3H,d)
2,84 (3 H, d)
3,1-3,9 (3H,m)
4,19 (2H,q)
4,73 (2 H, s)
4,86 (2H,s).
Beispiel 23
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 180-1820C.
Elementaranalyse für C15H22N2O3S · 2H2O:
C H N
ber.(%): 57,37 7,19 8,92
gef.{%): 57,60 7,30 8,82
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,3-3,7 (3 H, m)
Beispiel 24
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 149-153°C. Elementaranalyse für Ci6H24N2O3S:
C H N
ber.(%): 59,23 7,46 8,63
gef.(%): 59,05 7,22 8,41
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
0,77 (3H, d)
0,90 (3 H, d)
1,27 (6H,d)
2,1-2,6 (1 H, m)
2,80 (3 H, d)
3,2-3,6 (3 H, m)
4,80 (3 H, s)
4,98(1 H, m).
Beispiel 25
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 168-1710C. Elementaranalyse für C18H2QN2O3S:
C H N
ber.(%): 62,77 5,85 8,13
gef.(%): 62,77 5,94 7,86
NMR-Spektrum 0(CDCI3):
1,13 (3H,t)
2,83 (3H, d)
3,4-5,8 (6 H, m)
4,92 (2 H, s)
7,26 (5H,s).
Beispiel 26
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 143-146°C. Elementaranalyse für Ci9H22N2O3S:
C H N
ber.(%): 63,66 6,19 7,81
gef.(%): 63,52 6,32 7,95
NMR-Spektrum 0(CDCI3):
1,01 (3H,d)
1,17(3H,d)
2,81 (3H,d)
3,50 (1 H, q)
3,98 (1 H, t)
4,5-5,1 (2H,m)
4,73 (1 H, s)
4,90 (2H, d)
7,1-7,4 (5H,m).
Beispiel 27
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.:204-207°C. Elementaranalyse für Ci3H18N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,30 6,43 9,92
gef.(%): 55,35 6,52 9,95
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,28 (6H,d)
1,32 (3 H, d)
3,0-3,3 (1 H, m)
3,4-3,9 (2 H, m)
4,82 (2 H, s)
4,90(1 H, s)
5,02 (1 H, m).
Beispiel 28
N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 116-119°C. Elementaranalyse für C15H22N2O3S:
CHN ber.(%): 58,04 7,14 9,02
gef.(%): 58,17 7,32 8,76
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
3,1-4,0 (5H,m)
5,05 (1 H, m).
Beispiel 29
(7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylpiperidin 1,0g S-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetat und 1,2g Piperidin wurden in 40ml Tetrahydrofuran suspendiert.
Man gab 740mg Silbertrifluoracetat bei Raumtemperatur unter Rühren zu. Nach 2h wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethanol unkristallisiert. Man erhieltO,65g dertitelverbindung.
Schmp.: 128-1300C. Elementaranalyse für C17H24N2O3S:
C H N
ber.(%): 60,68 7,19 8,33
gef.(%): 60,39 7,30 8,26
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,29 (6H,d)
1,65 (6H,m)
3,18(2H,t)
3,50 (4H, m)
3,68 (2 H, t)
4,90 (2 H, s)
5,09(1 H, sep)
5,13 (1 H, s).
In der im Beispiel 29 beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 30 und 31 hergestellt
Beispiel 30
(7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin:
Schmp.: 186-1870C. Elementaranalyse für C16H22N2O4S:
C H N
ber.(%): 56,78 6,55 8,28
gef.(%): 56,48 6,57 8,14
NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,28 (6H,d) 3,19 (2H,t) 3,5-3,8(1OH, m) 4,91 (2 H, s)
5.07 (1 H, sep).
Beispiel 31
(7-lsopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin:
Schmp.:183-185°C. Elementaranalyse für Ci6H22N2O3S2:
C H N
ber.(%): 54,21 6,26 7,90
gef.(%): 53,97 6,28 7,74
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,29 (6H,d)
2,66 (4 H, t)
3,22 (2 H, t)
3,72 (2 H, t)
3,88 (4 H, t)
4,94 (2 H, s)
5,08(1 H, sep)
5,10(1 H, s).
Beispiel 32
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolot2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid 1,0gS-Phenyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)thioacetatwurdenin10mleiner40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung suspendiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren überschüssigen Dimethylamins wurden die erhaltenen rohen Kristalle aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 0,7g der Titelverbindung in Form von Kristallen.
Schmp.:159-160°C.
Elementaranalyse für Ci4H20N2O3S · O · 6H2O:
C H N
ber.(%): 54,73 6,90 9,12
gef.(%): 54,80 7,05 8,95
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
5,11 (1H,sep)
In der im Beispiel 32 beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 33 und 34 hergestellt.
Beispiel 33
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylpiperidin:
Schmp.:155-158°C. '
Elementaranalyse für Ci8H26N2O3S:
C H N
ber.(%): 61,69 7,48 7,99
gef.(%): 61,56 7,44 7,80
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,27 (6H,d)
1,33 (3H,d)
2,5-2,8 (6 H, m)
3,2-3,8 (7 H, m)
4,85 (2 H, d)
5,06(1 H, sep)
5,13(1 H, t).
Beispiel 34
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin:
Schmp.: 138-1400C. Elementaranalyse für C17H24N2O4S:
C H N
ber.(%): 57,93 6,86 7,95
gef.(%): 57,76 6,90 7,80
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,27 (6H,d)
1,33 (3 H, d)
3,1-3,4 (1 H, m)
3,4-3,9(1OH, m)
4,85 (2 H, d)
5,05(1 H, t)
5,13(1 H, sep).
Beispiel 35
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid: Zu 1,50g 4-Nitrophenyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetat gab man 40ml einer 25%igen wäßrigen Dimethylaminlösung und rührte die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur. Es wurden 40ml Wasser zugegeben, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die so erhaltenen Kristalle aus einer Mischung aus Ether und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,6g der Titelverbindung.
Schmp.: 126-128°C. Elementaranalyse für C15H22N2O3S:
C H N
ber.(%): 58,04 7,14 9,02
gef.(%): 58,28 7,15 9,08
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,24 (6H,d)
1,33 (3 H, d)
3,02 (6 H, s)
3,1-3,3(1 H, m)
3,5-3,9 (2 H, m)
4,85 (2 H, d)
5,08(1 H, sep)
5,10(1 H, t).
Beispiel 36
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin: In der im Beispiel 35 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung hergestellt.
Schmp.: 164-165°C. Elementaranalyse für C17H24N2O3S2:
C H N
ber. (%): 55,41 6,56 7,60
gef.(%): 55,23 6,56 7,38
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,27 (6H, d)
1,33 (3 H, d)
2,5-2,8 (4 H, m)
3,21 (1 H, dd)
3,6-4,0 (6 H, m)
4,85 (2 H, d)
5,07(1 H, s)
5,13(1 H, sep).
Beispiel 37
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid: 15,3g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 300 ml Chloroform und 120 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden 11,7g2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser zugegeben. Nach 0,5 h wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach weiterem Rühren wurden die unlöslichen Bestandteile mit Hilfe von Celit abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 12,5g der Titelverbindung.
Schmp. 173-175°C. Elementaranalyse für C14Hi8N2O3S:
C H N
ber.(%): 57,12 6,16 9,52
gef.(%): 57,06 6,12 9,48
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,35 (6H,d)
2,27 (3 H, s)
2,90 (3 H, d)
4,91 (2 H, d)
5,16 (1 H, m)
5,6 (1 H, m)
5,68(1 H, t)
6,67(1 H, s).
Die erhaltene Verbindung besitzt folgende Strukturformel:
.COOCH(CH3)2
ONHCH3
Der NOE des Wasserstoffatoms in 2'- oder 5-Stellung der obigen Formel wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) gemessen. Einstrahlung auf das Wasserstoffatom in 2'-Position ergab eine 10%ige NOE-Verstärkung des Wasserstoffatoms in 5-Stellung, während letzteres eine 6%ige NOE-Verstärkung des zuerst genannten Wasserstoffatoms ergab. In der im Beispiel beschriebenen Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 38 bis 49 hergestellt.
Beispiel 38
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 191-192°C. Elementaranalyse für C13H16N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,70 5,75 9,99
gef.(%): 55,67 5,86 10,00
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,33 (6H, d)
2,89 (3 H, d)
4,98 (2 H, d)
5,15 (1 H, m)
5,60(1 H, d)
5,76 (1 H, t)
6,73(1 H, d)
6,86(1 H, d).
Beispiel 39
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-isopropyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 175-1770C. Elementaranalyse für C16H22N2O3S:
C H N
ber.(%): 59,62 6,56 8,70
gef.{%): 59,50 6,62 8,83
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,20 (6H,d)
1,33 (6H,d)
2,87 (3H,d)
3,32 (1 H, m)
4,85 (2 H, d)
5,10(1 H, m)
5,68 (1 H, t)
6,60 (1 H, s).
Beispiel 40
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-phenyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 155-159 0C
Elementaranalyse für Ci9H2QN2O3S:
C H N
ber.(%): 64,00 5,66 7,86
gef.(%): 63,79 5,64 7,90
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,26 (6H,d)
2,88 (3 H, d)
4,92 (2 H, d)
5,18 (1 H, m)
5,75(1 H, t)
6,85 (1 H, s)
7,3-7,7 (5 H, m).
Beispiel 41
N-Methyl-(7-ethoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 177-178°C
Elementaranalyse für Ci3H16N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,69 5,75 9,99
gef.(%): 55,37 5,73 9,94
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,31 (3H,t)
2,22 (3H,d)
4,22 (2 H, q)
4,84 (2 H, d)
5,88(1 H, t)
6,72 (1 H, d)
7,10(1 H, s).
Beispiel 42
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 179-1800C
Elementaranalyse für Ci3Hi6N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,70 5,75 9,99
gef.(%): 55,73 5,71 10,06
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,27 (6H,d)
2,20 (3 H, d)
4,82 (2 H, d)
5,01 (1 H, m)
6,04 (1 H, t)
6,97(1 H, q).
Beispiel 43
N-Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.:139-140°C. Elementaranalyse für C15H20N2O3S:
C H N
ber.(%): 58,42 6,54 9,08
gef.(%): 58,25 6,33 9,25
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,15 (3H,t)
1,27 (6H,d)
2,28 (3H, s)
3,1-3,6 (2H, m)
4,90 (2H, d)
5,15 (1 H, m)
5,68(1 H, t)
6,65 (1 H, s).
Beispiel 44
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylmorpholin:
Schmp.:156-158°C. Elementaranalyse für C17H22N2O4S:
C H N
ber.(%): 58,27 6,33 7,99
gef.(%): 58,45 6,32 7,90
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,33(6H,d)
2,28 (3 H, d)
3,4-3,9 (8H, m)
4,87 (2 H, d)
5,15(1 H, sep)
6,06 (1 H, t)
6,74 (1 H, bs).
Beispiel 45
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylthiomorpholin:
Schmp.: 149-155°C. Elementaranalyse für C17H22N2O3S2:
C H N
ber.(%): 55,71 6,05 7,64
gef.(%): 55,55 5,99 7,48
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,33 (6 H, d)
2,28 (3H,d)
2,6-2,8 (4 H, m)
3,7-4,1 (4H,m)
4,86 (2 H, d)
5,18(1 H, sep)
6,06(1 H, t)
6,77 (1 H, d).
Beispiel 46
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetylpiperidin:
Schmp.: 122-123°C. Elementaranalyse für C18H24N2O3S:
C H N
ber.(%): 62,04 6,94 8,04
gef.(%): 61,80 6,98 7,88
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,5-1,8 (6H, m)
3,4-3,7 (4 H, m)
5,15(1 H, sep)
Beispiel 47
N,N-Dimethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 132-135°C. Elementaranalyse für C16H20N2O3S:
C H N
ber.(%): 58,40 6,54 9,09
gef.(%): 58,37 6,50 8,96
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,33 (6H,d)
2,29 (3H,d)
3,07 (6H, s)
4,88 (2 H, d)
5,15(1 H, sep)
6,10(1 H, t)
6,75(1 H, d).
Beispiel 48
N-Methyl-(7-cyclohexyloxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 179-1810C. Elementaranalyse für C17H2ZN2O3S:
C H N
ber.(%): 61,05 6,63 8,38
gef.(%): 61,02 6,68 8,20
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,1-2,2 (10H,m)
2,27 (3 H, d)
2,89 (3H, d)
4,91 (2 H, d)
4,9-5,1 (1 H, m)
5,69(1 H, t)
6,65 (1 H, q).
Beispiel 49
N-Methyl-(6-ethyl-7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Schmp.: 179-182 0C. C 2O3S: N
Elementaranalyse für Ci5H20N 58,42 H 9,08
58,41 6,54 9,12
ber.(%): (CDCI3): 6,49
gef.(%):
NMR-Spektrum δ
1,19(3H,t)
1,33 (6H, d)
2,73 (2 H, q)
2,89 (3H, d)
4,90 (2H, d)
5,15(1 H, sep)
5,71(1 H, t)
6,60 (1 H, s).
Beispiel 50
Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat 4,0g Isopropyl^-methyl^-thioxopyrrolidin-S-carboxylat, 4,7g Methyl-4-bromcrotonat und 2,1g wasserfreies Natriumacetat wurden in 100 ml Ethanol suspendiert und 3h bei 60 bis 700C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das erhaltene ölige Produkt mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt auf diese Weise 4,5g der Titelverbindung in Form eines schwachgelben öligen Produktes.
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,1-1,3 (3H,m)
2,2-3,8 (8 H, m)
5,03(1 H, sep).
Beispiel 51
Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo-[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat In der im Beispiel 50 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung hergestellt. Elementaranalyse für C13H19NC^S:
C H N
ber.(%): 54,72 6,71 4,91
gef.(%): 54,71 6,64 4,74
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,25 (6H,d)
2,5-3,8 (9 H, m)
3,72 (3 H, s)
5,03(1 H, sep).
Beispiel 52
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:
Zu 4,5g Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat wurden 100ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung gegeben.
Die Mischung wurde 20h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Monomethylamins wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 4,1 g der Titelverbindung in Form eines farblosen öligen Produkts.
Massespektrum m/Z: 298 (M+) NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,25 (9H,d) 1,8-3,9 (8 H, m) 2,81 (3H,d) 5,01(1 H, sep)
Beispiel 53
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid: In der im Beispiel 52 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung hergestellt.
Schmp.:79-95°C. Elementaranalyse für C13H2CiN2O3S:
C H N
ber.(%): 54,91 7,09 9,85
gef.(%): 54,86 7,05 9,91
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,25(6H,d)
2,3-3,8 (9 H, m)
2,81 (3H,d)
5,00(1 H, sep).
Beispiel 54
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:
4,1 g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid wurden in 150ml Chloroform gelöst. Dazu wurden 3,9g 2,3-Dicyano-5,6-dichlor-p-benzochinon unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen unlöslicher Bestandteile wurde die Chloroform schicht nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,0g der Titelverbindung.
9,45
9,49
Schmp.: 108-109 0C. C 20N2O3S:
Elementaranalyse für C14H 56,73 H
56,71 6,80
ber.(%): (CDCI3): 6,83
gef.(%):
NMR-Spektrum δ
1,30 (6H,d)
2,18 (3H,d)
2,3-2,7 (2H, m)
2,80 (3 H, d)
3,32(1 H, dd)
3,89 (1 H, dd)
4,7-5,0 (1 H, m)
5,08 (1 H, m)
6,38(1 H, d).
Beispiel 55
N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid: In der im Beispiel 54 beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung hergestellt.
Schmp.: 117-1190C
Elementaranalyse für Ci3Hi8N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,30 6,43 9,92
gef.(%): 55,27 6,38 9,86
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,30 (6H, d)
2,57 (1 H, s)
2,64 (1 H, s)
2,80 (3H, d)
3,38 (1 H, dd)
3,99 (1 H, dd)
4,93(1 H, ddt)
5,10(1 H, sep)
6,53 (1 H, d)
6,56 (1 H, d).
Beispiel 56
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetylmorpholin:
1,54g (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)essigsäure, 0,07g Morpholin und 0,12g 4-N,N-Dimethylaminopyridin wurden in 50ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 1,44g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die Mischung wurde anschließend 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Nach Kristallisieren aus Ether/n-Hexan wurden 1,05g der Titelverbindung erhalten.
Schmp.: 97-990C
Elementaranalyse für C17H24N2O4S:
C H N
ber.(%): 57,93 6,86 7,95
gef.(%): 57,99 6,91 7,90
NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,32 (6H,d) 2,22 (3 H, s) 2,5-2,8 (2 H, m) 3,2-3,5 (3 H, m) 3,4-3,7 (6 H, m) 4,00 (1 H, dd) 4,7-5,1(1 H, m) 5,13(1 H, sep) 6,42(1 H, s).
Beispiel 57
(7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:
Man löste 1,0g Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat in 30ml Methanol und gab 30 ml konzentrierten wäßrigen Ammoniak zu. Die erhaltene Mischung wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Ammoniaks wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene ölige Rückstand aus Ether/n-Hexan kristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 0,3g der Titelverbindung.
Schmp.:143-146°C. Elementaranalyse für C1SH18N2O3S:
C H N
ber.(%): 55,30 6,43 9,92
gef.(%): 55,20 6,47 9,71
NMR-Spektrum 5(CDCI3):
1,31 (6 H, d)
2,21 (3H, d)
2,6-2,8 (2 H, m)
3,34 (1 H, dd)
3,94 (1 H, dd)
4,7-5,0 (1 H, m)
5,12(1 H, sep)
6,43 (1 H, d).
Beispiel 58
1) Ethyl (7-lsopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat:
Man löste 2,0g lsopropyl-4-methyl-2-thioxopyrrolidin-3-carboxylatin30ml Essigsäure und gab 4,2g Ethyl-4-bromacetoacetat zu. Die Mischung wurde 1 h bei 20°C gerührt. Nach Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck wurden 50 ml Wasser und Chloroform zugegeben und die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms erhielt man 1,5 g der Titelverbindung in Form eines öligen Produkts.
NMR-Spektrum δ (CDCI3): 1,26 (6H,d) 1,28 (3H,t) 1,30 (3 H, d) 3,37 (2 H, s) 3,3-3,8 (2 H, m)
4,19 (2H,q) 5,06 (1 H, m) 5,86(1 H, s).
2) N-Methyl-{7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid:
3,3g Ethyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat wurden zu 60 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung gegeben und 24h bei 2O0C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2,2g der Titelverbindung.
Schmp.: 203-2050C. Elementaranalyse für C14H2QN2OsS:
C H N
ber.(%): 56,71 6,80 9,49
gef.(%): 57,03 6,95 9,65
NMR-Spektrum δ (CDCI3):
1,23 (6H,d) 1,27 (3H,d) 2,71 (3H,d) 3,30 (2 H, s) 3,4-3,8 (2 H, m) 4,17 (1 H, m) 4,96 (1 H, m) 5,92 (1 H, s).
3) N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid:
Man löste 2,0g N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid in 60ml Chloroform und gab 0,3ml ijS-DiazabicycloIöAOl^-undecen zu. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Chloroformphase nacheinander mit 20ml einer 5%igen wäßrigen Essigsäurelösung und 10ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g der Titelverbindung.
Die so erhaltene Verbindung war mit der Verbindung des Beispiels 10 hinsichtlich Schmelzpunkt und verschiedener spektroskopischer Daten identisch.
Versuchsbeispiel 1 Wirkung auf das durch D-Galactosamin induzierte Hepatitis-Modell.
Versuchstiere:
Es wurden männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 200g verwendet.
Verabreichung der Testverbindung:
Jede Testverbindung wurde in einer 1%igen wäßrigen Methylcelluloselösung suspendiert und oral in einer Dosis von 400 mg/kg h vor Induzierung des Leberschadens verabreicht.
Induzierung der Galactosamin-Hepatopathie (Hepatitis):
D-Galactosaminhydrochlorid wurde in einer Dosis von 800mg/kg Ratten zur Induzierung von Hepatitis verabreicht (subkutan).
Nach Verabreichung des D-Galactosamins ließ man die Tiere fasten. Nach 24 h wurden Blutproben aus der Vena cava unter Ethernarkose entnommen. Serum-GPT und -GOT wurden als Maß für den Leberschaden bestimmt.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
GPT GOT
U/L U/L
Normale Kontrollgrupe (n = 6) 39 ±5 93 ±11
Kranke Kontrollgruppe (n = 6) 1 961± 333 1 652 + 265
Verbindung des Beisp. 16 437 ± 58** 496 ± 43**
Verbindung des Beisp. 37 338 ± 36** 483 ± 45**
ρ < 0,05 (bezogen auf kranke Kontrollgruppe).

Claims (9)

    Patentansprüche:
  1. (1) eine Verbindung der Formel (II)
    COOR1
    worin
    R1#R3und-
    — die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung
    der Formel (III) oder einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    X1CH2CCH2COOR21
    X2CH=CHCOOR21
    (III) (IV)
    worin
    X1 und X2 jeweils ein Halogenatom bedeuten und R2i eine Alkoxygruppe, die einen bis drei Substituenten im Alkylrest aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann oder eine Aryloxygruppe bedeutet, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann; oder (2) eine Verbindung der Formel (la):
    R1 COOR1
    (Ia)
    COR21
    worin
    R17R3, R2I und;
    •die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
    HN.'
    Rr
    umsetzt, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
    eine Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Aminogruppe bedeuten, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome enthalten kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom; oder (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    -R1. COOR1
    N'
    COOH
    worin
    R1, R3 und —
    einer organischen Säure zu einem gemischten Anhydrid umsetzt, und anschließend das so erhaltene gemischte Anhydrid mit
    ; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Kohlensäure oder
    HN
    , worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt: oder
    1. Pyrrolo[2,1-b]thiazol-Derivateder allgemeinen Formel (I) R7,COOR1
    (I)
    COR2
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine cyclische Alkylgruppe bedeutet;
    R2 eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, die einen bisdrei Substituenten im Alkylrest aufweisen kann, eine Arylthiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen oder mehrere Substituenten im Arylrest aufweisen kann, eineAminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome aufweisen kann, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, bedeutet;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeutet; und
    eine Einfachbindung odereine Doppelbindung bedeutet,
    und die Salze davon.
  2. 2. Thiazol-Derivatenach Anspruch 1, wobei Ri eine verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 eine Alkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe, die ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome aufweisen kann, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, bedeutet, und die Salze davon.
  3. 3. Thiazol-Derivate nach Anspruch 1, wobei R1 eine Isopropylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, R2 eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe oder Morpholinogruppe bedeutet, R3 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und die Bindung zwischen der 5- und 6-Stellung eine Doppelbindung ist, und die Salze davon.
  4. (4) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR1
    COOH
    worin
    R1, R3 und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit
    HN
    ,worin R4und R5die obenangegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit
    von 1-Hydroxybenzotriazol und I^N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder in Anwesenheit von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt; oder (5) eine Verbindung der Formel (Ic):
    COOR
    (Ic)
    COR
    worin
    R1, R2, R3 und:
    Dehydrierungsmittel umsetzt; oder (6) eine Verbindung der Formel:
    R3. COOR1
    — die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem
    COR2
    worin
    R-i,R2, R3und:
    = dieoben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einer organischen Säure zur Reaktion bringt.
    4. Thiazol-Derivate nach Anspruch 1, wobei R1 eine Isopropylgruppe bedeutet, R2 eine Methylaminogruppe bedeutet und R3 eine Methylgruppe bedeutet und die Bindung zwischen der 5- und 6-Position eine Doppelbindung ist, und die Salze davon.
  5. 5. Thiazol-Derivate nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-(7-isopropoxycarbonyl-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo [2,1-b]thiazol-3-yliden)acetamid und die Salze davon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
  7. 7. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthält.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einer zur Verabreichung geeigneten Form zur Verfügung stellt, und gegebenenfalls einem pharmazeutischen Träger und/oder Zusatzstoff einverleibt.
  9. 9. Verbindungen der Formel II:
    (II)
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine cyclische Alkylgruppe bedeutet;
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, die einen oder mehrere Su bstituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bedeutet; und ^^^^ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, wobei R3 nicht für ein Wasserstoffatom oder eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe stehen kann, wenn R1 eine Ethylgruppe bedeutet und —für eine Einfachbindung steht. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Vi:
    R3^ ^COOR1
    (Vl)
    worin R1, R3 und ^^r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phosphorpentasulfid oder LAWESSONschem Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft Pyrrolo[2,1-b]thiazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    Glycyrrhizin und Interferon werden häufig zur klinischen Behandlung von Lebererkrankungen verwendet. Beide Substanzen kommen jedoch in einer Darreichungsform, nämlich in Form eines Injektionspräparates, zur Anwendung, die für eine Langzeitbehandlung nicht geeignet ist. Diese Substanzen sind daher aus klinischer Sicht zur Behandlung und Prävention von Lebererkrankungen nicht zufriedenstellend.
    Ziel der Erfindung
    Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich in einer für die Langzeitbehandlung geeigneten Darreichungsform, beispielsweise als orale Präparate, formulieren lassen. Außerdem sollen sie bei der Behandlung von Lebererkrankungen hochwirksam sein und insbesondere die Denaturierung von Hepatocyten und die Hepatocytennekrose unterdrücken, zur Verbesserung von Leberschäden beitragen und eine hohe Sicherheit bei oraler Verabreichung aufweisen.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Pyrrolo[2,1 -b]thiazol-Derivate geeignet sind dieses Ziel zu erreichen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate anzugeben. Die Erfindung betrifft Pyrrolo[2,1-b]thiazol-Derivate der allgemeinen Formel (I):
    R3^6 7,COOR1
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