DE3587777T2 - Heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Medikamente diese enthaltend. - Google Patents

Heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Medikamente diese enthaltend.

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf medizinisch brauchbare Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (i) und auf deren Salze und deren Herstellung:
  • worin bedeutet R¹ eine niedere Acylgruppe; R² eine niedere Alkylgruppe; A eine niedere Alkylengruppe, welche durch Hydroxy substituiert sein kann; Y ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine Carbonyliminogruppe (-CONH-) oder eine Iminocarbonylgruppe (-NHCO-); Het einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welcher direkt an Y gebunden ist und mit einem Benzolring anneliert sein kann; und R³, R&sup4; und R&sup5; von denen jedes anwesend oder abwesend sein kann, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus niederen Alkylgruppen, Gruppen der Formel -A¹-R&sup6; [worin A¹ eine niedere Alkylengruppe bedeutet und R&sup6; eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Carboxygruppe, oder eine (niedere Alkoxy)carbonylgruppe] eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylthiogruppen, Gruppen der Formel Y¹ -A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, A² bedeutet eine niedere Alkylengruppe und R&sup7; bedeutet eine Carboxygruppe, eine (niedere Alkoxy)carbonylgruppe], eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Mono- oder eine Di- (niedere Alkyl)aminocarbonylgruppe, oder eine N-(niedere Alkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe] eine Oxogruppe (=O), eine Thioxogruppe (=S), eine Aminogruppe, Gruppen der Formel -NH-R&sup8; [worin R&sup8; ein Carboxy niedere Alkylgruppe bedeutet oder eine (niedere Alkoxy)carbonyl(niedere Alkyl)gruppe], Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9; [worin R&sup9; bedeutet eine Carboxy(niedere Alkyl)gruppe, eine (niedere Alkoxy)carbonyl(niedere Alkyl)gruppe, eine (niedere Alkoxy)phenyl(niedere Alkoxy)carbonyl- (niedere Alkyl)gruppe, eine Carboxygruppe oder eine (niedere Alkoxy)carbonylgruppe], eine Carboxygruppe oder Gruppen der Formel -CO-R¹&sup0; [worin R¹&sup0; eine niedere Alkoxygruppe bedeutet].
  • Es wird im allgemeinen in Erwägung gezogen, daß im allergischen Asthma und anderen Allergosen vom Mensch oder anaphylaktischen Schock in Tieren verschiedene chemische Vermittler aus der Lunge und anderen Geweben freigesetzt werden und Probleme verursachen, wie die Zusammenziehung von glatten Muskeln, z. B. Bronchien, Pulmonalen Arterien etc. und die Erhöhung der vaskulären Permeabilität in der Haut. Als solche chemischen Vermittler gibt es Histamin und SRS-A. Histamin spielt eine wichtige Rolle im anaphalaktischen Schock bei Meerschweinchen, aber nicht im allergischen Asthma beim Menschen (Eiser, "Pharmacology and Therapeutics", 17, 129-250 (1982)), wohingegen einige Anzeichen darauf schließen lassen, daß SRS-A der wichtigste chemische Vermittler vom allergischen Asthma beim Menschen ist (Brocklehurst, "Journal of Physiology", 151, 416-435(1960); Austen und Orange, "American Review of Respiratory Diseases", 12, 423-436 (1975); Adams und Lichtenstein, "Journal of Immunology", 122, 555-562 (1979)).
  • Die Entwicklung von Medikamenten für die Prophylaxe, Elimination und Reduktion von unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen war darauf gezielt, die Herstellung und Freisetzung von solchen chemischen Vermittlern zu hemmen oder der Wirkung dieser chemischen Vermittler entgegen zu wirken. Als ein Inhibitor zur Freisetzung von Histamin ist Di-Natrium Chromoglykat gut bekannt und als Inhibitor von Wirkungen, die durch Histamine induziert sind, sind verschiedene Antihistaminika im Handel erhältlich. SRS-A ist als ein langsam reaktiver und langwirkender chemischer Vermittler bekannt, während Histamin ein schnellwirkender und kurzwirkender chemischer Vermittler ist und es wurde kürzlich gefunden, daß SRS-A eine Mischung von Leukotrienen C&sub4;, D&sub4; und E&sub4; ist, deren Struktur durch Dr. Samuelsson aufgeklärt wurde. SRS-A, z. B. Leukotriene, sind Lipoxigenase Produkte von polyungesättigten Fettsäuren (besonders Arachidonsäure) und es wurde berichtet, daß SRS-A verschiedene Wirkungen zeigt, wie Erhöhung der Schleimbildung, Reduktion von mukosiliarem Transport, koronarer Arteriekonstriktor Wirkung, Reduktion von kardialer Kontraktilität etc. neben der früher genannten Wirkung als chemischer Vermittler in spontanen Überempfindlichkeitsreaktionen.
  • Um die dynamischen Funktionen von SRS-A wiederzugeben, und seine Wirkungen verschiedenen pathologischen Bedingungen anzupassen, würde es offensichtlich höchst wünschbar sein, einen spezifischen und in vivo wirksamen Rezeptor Antagonisten zu haben. Ferner ist es klinisch wünschbar eine oralwirksame Verbindung herzustellen. FPL 55712* von Fisons zeigt in isolierten Geweben eine wirksame Anti-SRS-A Wirkung (Augstein et al, Nature New Biol., 245, 215-217(1973)). Jedoch ist ihre biologische Halbwertzeit sehr kurz und ihre Absorption auf oralem Weg sehr gering (Sheard et al, Mongr. Allergy, 12, 245-249 (1977)).
  • Wir haben gefunden, daß die Verbindungen, die in der allgemeinen Formel (I) die oben beschrieben und gezeigt sind und die Salze davon stark den Wirkungen von SRS-A entgegen wirken, in einer oralen Verabreichung wirksam sind, und eine sehr schwache Toxizität aufweisen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung haben die strukturelle Eigenart, daß der 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ring (c) der 1 bis 3 Heteroatome aufweist direkt an die Einheit (b) gebunden ist:
  • Verwandte bekannte Verbindungen sind z. B. die oben beschriebene FPL 55712 von Fisons und diejenigen des UK Patentes Nr. 2,058,785, die die allgemeine Formel
  • aufweisen. In diesen Verbindungen ist die Einheit (c) ein Benzolring oder ein Benzolring an dem ein heterocyclischer Ring kondensiert ist und in jedem Fall ist der Benzolring direkt an die Einheit (b) gebunden. Der einzig bekannte Fall dieser Verbindungen, worin die Einheit (c) ein heterocyclischer Ring ist, ist derjenige, worin er ein Tetrazol ist (Japanische Patentpublikation Nr. 1 EP-A- 0108592).
  • Der Ausdruck "nieder" in dieser Anmeldung bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Demgemäß schließen die niederen Alkylgruppen hierin ein, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sekundär Butylgruppe, eine tertiär Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tertiäre Pentylgruppe, eine 1-Methylbutylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine Hexylgruppe eine Isohexylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 1,3-Dimethylbutylgruppe, eine 2,3-Dimethylbutylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe etc.
  • Auch schließen die niederen Acylgruppen ein, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgmppe, eine Valerylgruppe, eine Isovalerylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Hexanoylgruppe, etc.
  • Des weiteren schließen die niederen Alkylengruppen ein, geradkettige und verzweigtkettige Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Methylmethylengruppe
  • eine Trimethylengruppe, eine 1-Methylethylengruppe
  • eine 2-Methylethylengruppe
  • eine Tetramethylengruppe, eine 1-Methyltrimethylengruppe eine 2-Methyltrimethylengruppe, eine 3- Methyltrimethylengruppe, eine 1-Ethylethylengruppe, eine 2-Ethylethylengruppe, eine Pentamethylengruppe, eine 1-Methyltetramethylengruppe, eine 2-Methyltetramethylengruppe, eine 3-Methyltetramethylengruppe, eine 4-Methyltetramethylengruppe, eine Hexamethylengruppe, etc. Praktische Beispiele der Hydroxy substituierten niederen Alkylengruppen sind solche, in welchen ein Wasserstoffatom bei einer wahlweisen Stellung einer oben beschriebenen niederen Alkylengruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, wie eine Hydroymethylengruppe, eine 1-Hydroxyethylengruppe, eine 2-Hydroxyethylengruppe, eine 1-Hydroxytrimethylengruppe, eine 2-Hydroxytrimethylengruppe, eine 3-Hydroxytrimethylengruppe, eine 1-Hydroxy-2-methylethylengruppe, eine 2-Hydroxy-1-methylethylengruppe, eine 1-Hydroxytetramethylengruppe, eine 2-Hydroxytetramethylengruppe, eine 3- Hydroxytetramethylengruppe, eine 4-Hydroxytetramethylengruppe, eine 2-Hydroxy-1-methyltrimethylengruppe, eine 2-Hydroxy-3-methyltetramethylengruppe, eine 2-Hydroxypentamethylengruppe, eine 4-Hydroxypentamethylengruppe, eine 2-Hydroxyhexamethylengruppe, eine 5-Hydroxyhexamethylengruppe, etc . .
  • Auch schließen die niederen Alkoxygruppen hierin ein, geradkettige und verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sek.-Butoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Isopentyloxygruppe, eine Neopentyloxygruppe, eine tert-Pentyloxygruppe, eine Hexyloxygruppe, etc . .
  • Die niederen Alkylthiogruppen sind geradkettig oder verzweigtkettige Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließen ein, eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe, eine sek.-Butylthiogruppe, eine tert.-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe, eine Isopentylthiogruppe, eine Neopentylthiogruppe, eine tert.-Pentylthiogruppe, eine Hexylthiogruppe, etc.
  • Die niederen Alkoxycarbonylgruppen haben gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Carboxygruppe und schließen ein, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Isopropoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Isobutoxycarbonylgruppe, eine sek.-Butoxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbbnylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe, eine Isopentyloxycarbonylgruppe, eine Neopentyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Pentyloxycarbönylgruppe, eine Hexyloxycarbonylgruppe, etc.
  • Auch bedeutet der Ausdruck "Mono- oder Di-Niederalkylaminocarbonylgruppe" eine Aminocarbonylgruppe mit 1 oder 2 Wasserstoffatomen, die durch die oben beschriebenen niederen Alkylgruppe(n) substituiert sind; Beispiele sind eine Aminocarbonylgruppe monosubstituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylaminocarbonylgruppe, eine Ethylaminocarbonylgruppe, eine Propylaminocarbonylgruppe, eine Isopropylaminocarbonylgruppe, eine Butylaminocarbonylgruppe, eine Isobutylaminocarbonylgruppe, eine Pentylaminocarbonylgruppe, eine Isopentylaminocarbonylgruppe, eine Hexylaminocarbonylgruppe, etc.; eine Aminocarbonylgruppe die symmetrisch durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist, wie eine Dimethylaminocarbonylgruppe, eine Diethylaminocarbonylgruppe, eine Dipropylaminocarbonylgruppe, eine Diisopropylaminocarbonylgruppe, eine Dibutylaminocarbonylgruppe, eine Dipentylaminocarbonylgruppe, eine Dihexylaminocarbonylgruppe, etc.; und eine Aminocarbonylgruppe die asymmetrisch disubstituiert ist durch verschiedene Alkylgruppen von denen jede 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie eine Ethylmethylaminocarbonylgruppe, eine Methylpropylaminocarbonylgruppe, eine Ethylpropylaminocarbonylgruppe, eine Butylmethylaminocarbonylgruppe, eine Butylethylaminocarbonylgruppe, eine Butylpropylaminocarbonylgruppe, etc.
  • Der Ausdruck "N-(Niederalkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe" bedeutet eine Hydroxyaminocarbonylgruppe
  • in welcher das Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom gebunden ist, substituiert ist durch eine oben beschriebene niedere Alkylgruppe. Praktische Beispiele davon sind eine N-Methylhydroxy. aminocarbonylgruppe, eine N-Ethylhydroxyaminocarbonylgruppe, eine N-Propylhydroxyamino. carbonylgruppe, eine N-Isopropylhydroxyaminocarbonylgruppe, eine N-Butylhydroxyaminocarbonylgruppe, eine N-Isobutylhydroxyaminocarbonylgruppe, eine N-Pentylhydroxycarbonylgruppe, eine N- Isopentylhydroxyaminocarbonylgruppe, eine N-Hexylhydroxyaminocarbonylgruppe, etc.
  • Die Ausdrücke "Carboxyniederalkylgruppe", "(Niederalkoxy)-carbonyl(niederalkyl)gruppe" und "(Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonyl(niederalkyl)gruppe" bedeuten eine vorhergenannte niedere Alkylgruppe von der gegebenenfalls ein Wasserstoffatom substituiert ist durch eine "Carboxygruppe", "(Niederalkoxy)carbonxylgruppe" oder "(Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonylgruppe". Zusätzlich bedeutet die "(Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonylgruppe" eine vorher genannte "(Niederalkoxy)carbonylgruppe" von der gegebenenfalls ein Wasserstoffatom substituiert ist durch eine Phenylgruppe die eine oben beschriebene niedere Alkoxygruppe in ortho-, meta- oder para- Stellung enthält.
  • Bevorzugte Beispiele der 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt von einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, die durch Het veranschaulicht sind, sind ein 1,3-Thiazolring
  • ein 4,5-Dihydro-1,3-thiazolring Ωin Isothiazolring
  • ein 1,2,3-Thiadiazolring
  • ein 1,2,4-Thiadiazolring
  • ein 1,3-Oxazolring
  • ein 4,5-Dihydroxazolring
  • ein Isoxazolring
  • ein 1,3,4-Oxadiazolring
  • ein Imidazolring
  • ein Pyrazolring
  • ein 1H-1,2,3-Triazolring
  • ein 1H-1,2,4-Triazolring
  • ein 2H-Pyranring
  • ein 4H-Pyranring
  • ein Pyrimidinring
  • etc.
  • Beispiele der Kondensationsprodukte dieser heterocyclischen Ringe und eines Benzolringes sind ein Benzthiazolring
  • ein Benzimidazolring
  • etc.
  • Wenn der heterocyclische Ring mit einem Benzolring annelliert ist, bedeuten R³, R&sup4; und R&sup5; oben Gruppen, die direkt an den heterocyclischen Ring gebunden sind, so daß ein, zwei oder alle drei abwesend sein können in dem Fall, worin Het ein heterocyclischer Ring allein ist. Im Fall von einigen annellierten Ringen, gemäß der heterocyclischen Einheit, ist mindestens eines von R³, R&sup4; und R&sup5; unvermeidlich abwesend.
  • Beispiele von R³, R&sup4; und R&sup5; am heterocyclischen Ring sind niedere Alkylgruppen; Hydroxy, Mercapto, Carboxy und (Niederalkoxy)carbonyl substituierte niedere Alkylengruppen der Formel -A¹-R&sup6;; -OH; - SH; niedere Alkoxygruppen; niedere Alkylthiogruppen; Carboxy, (Niederalkoxy)carbonyl, Mono- oder Di-(Niederalkyl)aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl und N-(Niederalkyl)hydroxyaminocarbonyl substituiertes niederes Alkoxy und Niederalkylthiogruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7;; eine Oxogruppe, eine Thiooxogruppe, eine Aminogruppe; Carboxy und (Niederalkoxy)carbonyl substituierte Niederalkylaminogruppen der Formel -NH-R&sup8;; Carboxy (Niederalkanoyl)aminogruppen; (Niederalkoxy)carbonyl- (niederalkanoyl)aminogruppen; (Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonyl(niederalkanoyl)aminogruppen; Oxalsäureamino und (Niederalkoxy)oxalylaminogruppen der Formel -NH-CO-R&sup9;; eine Carboxygruppe; und (Niederalkoxy)carbonylgruppen der Formel -CO-R¹&sup0;.
  • Die "Niederalkanoylgruppe" der oben beschriebenen Carboxy(niederalkanoyl)amino, (Niederalkoxy)carbonyl(niederalkanoyl)amino und (Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonyl(niederalkanoyl)aminogruppen ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine Isovalerylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Hexanoylgruppe, etc.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung schließen optische Isomeren ein, die auf der Existenz von asymmetrischem Kohlenstoff beruhen; Tautomere die auf der Art des heterocyclischen Ringes beruhen oder der Anwesenheit einer Oxogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Thioxogruppe oder einer Mercaptogruppe und cis-trans geometrische Isomeren, die auf zwei verschiedenen Substituenten, die an den gesättigen oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ring gebunden sind, beruhen. Diese Erfindung schließt alle solchen Isomeren, einzeln und in jeder Zusammenmischung von zwei oder mehr davon, ein.
  • Einige dieser Verbindungen dieser Erfindung bilden Salze und die Erfindung schließt diese Salze ein. Beispiele von diesen Salzen sind solche mit anorganischen Basen, wie Natrium, Kalium etc.; solche mit organischen Basen, wie Ethylamin, Propylamin, Diethylamin, Triethylamin, Morpholin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Diethanolamin, Cyclohexylamin, etc.; solche mit basischer Aminosäure, wie Lysin, Ornithin, etc.; die Ammoniumsalze; Salze mit Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.; Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, etc.; und Salze mit sauerer Aminosäure, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, etc.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die durch die allgemeine Formel (I) veranschaulicht sind, können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Typische Herstellungsverfahren der Verbindungen sind unten illustriert: Verfahren A Verfahren B
  • oder reaktives Derivat davon Verfahren C
  • oder reaktives Derivat davon Verfahren D Verfahren E
  • oder reaktives Derivat davon Verfahren F
  • oder reaktives Derivat davon Verfahren G Verfahren H Verfahren I Verfahren J
  • oder reaktives Derivat davon oder reaktives Derivat davon
  • In den obigen Formeln haben R¹, R², A, Y, Het, R³, R&sup4;, R&sup5;, Y¹, A², R&sup7; und R&sup9; die gleiche Bedeutung wie oben definiert, und andere Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
  • X: Ein Halogenatom.
  • M: Ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom.
  • Y²: Ein Sauerstoff oder Schwefelatom.
  • R¹¹: Ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
  • R¹²: Eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe.
  • Y³: Eine einfache Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe (-NH-).
  • R¹³: Eine niedere Alkylgruppe.
  • A³: Eine einfache Bindung, eine niedere Alkylengruppe oder wenn Y³ eine Iminogruppe ist, eine Carbonylgruppe oder eine Carbonylniederalkylengruppe.
  • A&sup4;: Eine einfache Bindung oder eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • R³, R&sup4;, und R&sup5;: sind jedes anwesend oder abwesend, gleich oder verschieden und jedes kann eine niedere Alkylgruppe sein, ein -A¹-R&sup6;, (worin A¹ die obige Bedeutung hat und R&sup6;, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe oder eine (Niederalkoxy)carbonylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, -Y¹-A²-R&sup7;, (worin Y¹ und A² die obige Bedeutung haben und R&sup7;, eine (Niederalkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Mono- oder Di-(Niederalkyl)aminocarbonylgruppe, oder eine N-(Niederalkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe), eine Oxogruppe (=O), eine Aminogruppe ist, -NH-R&sup8;, (worin R&sup8;, bedeutet eine (Niederalkoxy)carbonylgruppe, -NH-CO-R&sup9;, (worin R&sup9;, bedeutet eine (Niederalkoxy)carbonyl(niederalkyl)gruppe, eine (Niederalkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonyl(niederalkyl)gruppe oder eine (Niederalkoxy)carbonylgruppe), eine Carboxygruppe oder -CO-R¹&sup0; (worin R¹&sup0; die obige Bedeutung hat).
  • R³'', R&sup4;'' und R&sup5;'': von denen jedes anwesend oder abwesend ist, gleich oder verschieden, und jedes kann eine niedere Alkylgruppe, -A¹-R&sup6;'' sein (worin A¹ die obige Bedeutung hat und R&sup6;'' bedeutet eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe oder eine (Niederalkoxy)carbonylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, -Y¹-A²-R&sup7; (worin Y¹, A² und R&sup7; die obige Bedeutung haben), eine Oxogruppe (=O), eine Aminogruppe, -NH-R&sup8; (worin R&sup8; die obige Bedeutung hat), -NH-CO-R&sup9; (worin R&sup9; die obige Bedeutung hat), eine Carboxygruppe oder -CO-R¹&sup0; (worin R¹&sup0; die obige Bedeutung hat).
  • Ein Halogenatom kann ein Jodatom, ein Bromatom, ein Chloratom, etc. sein und ein Alkalimetallatom kann Natrium, Kalium, etc. sein.
    • Verfahren A:
  • Eine Verbindung dieser Erfindung, worin Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist, wird durch Reaktion einer Halogenverbindung (II) und einer Hydroxyverbindung oder Mercaptoverbindung (III) oder eines Alkalimetall Substitutionsproduktes davon hergestellt.
  • Die Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung der Verbindungen (II) und (III) in fast äquimolaren Mengen oder mit einem leichten Überschuß von einer in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, etc., Wasser oder in einer Lösungsmittelmischung davon.
  • Wenn eine Hydroxy oder Mercapto substituierte heterocyclische Verbindung als Verbindung (III) verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in Anwesenheit einer Base ausgeführt und geeignete Beispiele einer solchen Base sind Kaliumkarbonat, Triton B, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, etc.
  • Es gibt keine besondere Beschränkung auf die Reaktionstemperatur, aber die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.
    • Verfahren B:
  • Eine Verbindung (Ib), welche eine Verbindung (I) dieser Erfindung ist, worin Y eine Carbonyliminogruppe (-CONH-) ist, wird durch Reaktion einer Carbonsäure (IV) oder eines reaktiven Derivates davon und einer Aminoverbindung (V) hergestellt.
  • Als reaktive Derivate der Verbindung (IV) sind Säurehalogenide, wie Säurechlorid, Säurebromid, etc., Säureazide, aktive Ester hergestellt mit N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid; symmetrische Säureanhydride; gemischte Säureanhydride, hergestellt mit Alkylchlorcarbonat oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, etc.
  • Wenn die Verbindung (IV) als eine freie Carbonsäure verwendet wird, ist es vorteilhaft, die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Dicyclohexylcarbodiimids, 1,1'-Carbonyldiimidazols, etc. durchzuführen.
  • Die Reaktion kann unter Verwendung einer Verbindung (IV) oder eines reaktiven Derivates davon und einer Verbindung (V) in beinahe äquimolaren Mengen durchgeführt werden oder mit einem leichten Überschuß von einer davon, in einem organischen Lösungsmittel das inaktiv zu der Reaktion ist, wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Dimethylformamid, Ethylacetat, Acetonitril, etc.
  • Gemäß der Art des reaktiven Derivates ist es zuweilen vorteilhaft, für eine gleichmäßige Reaktion eine Base zuzufügen, wie Triethylamin, Pyridin, Pioolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, etc. Pyridin kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des reaktiven Derivates ab und ist nicht kritisch.
    • Verfahren C:
  • Eine Verbindung (Ic), welche eine Verbindung (I) dieser Erfindung ist, worin Y eine Iminocarbonylgruppe (-NHCO-) ist, wird durch Reaktion eines Amins (VI) und einer Carbonsäure (VII) hergestellt.
  • Die Reaktionsbedingungen etc. sind wie im Verfahren B.
    • Verfahren D:
  • Eine Verbindung (Id), worin der heterocyclische Ring substituiert ist durch eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine (Niederalkoxy)carbonylniederalkoxygruppe, eine (Niederalkoxy)carbonylniederalkylthiogruppe, eine Carboxyniederalkoxygruppe, eine Carboxyniederalkylthiogruppe, eine (Niederalkoxy)carbonylniederalkoxygruppe oder eine (Niederalkoxy)carbonylniederalkylthiogruppe kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung (VIII) der Erfindung, worin der heterocyclische Ring durch eine Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppe oder einem Alkalimetall Substitutionsprodukt davon substituiert ist, und einer Halogenverbindung (IX).
  • Die Reaktion kann beinahe wie im Verfahren A durchgeführt werden. Wenn eine Verbindung (VIII) deren heterocyclischer Ring eine Vielzahl von -Y¹-M Substituenten enthält, als Ausgangsmaterial verwendet wird ist es möglich, ein Produkt herzustellen, das eine entsprechende Anzahl -Y¹-A²-R&sup7; Substituenten enthält.
    • Verfahren E:
  • Eine Verbindung dieser Erfindung, worin der heterocyclische Ring substituiert ist durch eine Carboxyniederalkanoylaminogruppe, eine (Niederalkoxy)carbonylniederalkanoylaminogruppe, eine (NiederaIkoxy)phenyl(niederalkoxy)carbonylniederalkanoylaminogruppe, eine Oxalsäureaminogruppe oder eine (Niederalkoxy)oxalsäureaminogruppe kann hergestellt werden, durch Reaktion einer Verbindung (Ie), worin der heterocyclische Ring durch eine Aminogruppe substituiert ist, mit einer Carbonsäure (X) oder einem reaktiven Derivat davon.
  • Die Reaktionsbedingungen, etc. sind beinahe wie in den Verfahren B und C.
  • Wenn eine Verbindung deren heterocyclischer Ring eine Vielzahl von Aminogruppen enthält als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann ein Produkt erhalten werden, worin all die Aminogruppen reagiert haben.
    • Verfahren F:
  • Eine Verbindung dieser Erfindung, worin der heterocyclische Ring substituiert ist durch eine Mono- oder Di-(Niederalkyl)aminocarbonylniederalkoxygruppe, eine Mono- oder Di-(Niederalkyl)aminocarbonylniederalkylthiogruppe, eine (N-Niederalkyl)hydroxyaminocarbonylniederalkoxygruppe oder eine (Niederalkyl)hydroxyaminocarbonylniederalkylthiogruppe wird hergestellt, durch Reaktion einer Carbonsäure (Ig) oder eines reaktiven Derivates davon und einem Amin (XI).
  • Die Reaktion wird in der gleichen Weise wie die Verfahren B, C und E durchgeführt.
  • Wenn eine Verbindung deren heterocyclische Ring eine Vielzahl von Carboxygruppen enthält als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann ein Produkt erhalten werden, worin die Carboxygruppen ganz oder völlig reagiert haben.
    • Verfahren G:
  • Eine freie Carbonsäureverbindung (Ij) kann leicht durch Hydrolyse der entsprechenden Esterverbindung (Ii) hergestellt werden.
  • In der Reaktion kann eine übliche Hydrolyse in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, etc. oder eine Säure, wie Trifluoressigsäure, Salzsäure, etc. angewandt werden.
  • Wenn eine Verbindung deren heterocyclischer Ring eine Vielzahl von Estergruppen enthält, als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann ein Produkt erhalten werden, worin all die Estergruppen hydrolysiert sind.
    • Verfahren H:
  • Eine Verbindung (Ik) die keine freie Mercaptogruppe, Carboxygruppe oder reaktive Hydroxygruppe aufweist, wird durch Reaktion eines Dihydroxybenzol Derivates (XII) oder eines Alkalimetall Substitutionsproduktes davon mit einer Halogenverbindung (XIII) hergestellt.
  • Die Reaktion kann wie in den Verfahren A und D ausgeführt werden, worin besonders eine Verbindung verwendet wird, in welcher Y¹ oder Y² ein Sauerstoffatom ist.
    • Verfahren I:
  • Eine Verbindung dieser Erfindung, worin A eine 2-Hydroxyniederalkylengruppe ist, kann hergestellt werden, durch Reaktion einer Epoxyverbindung (XIV) und einer Hydroxy oder Mercaptoverbindung (die keine andere Mercaptogruppe aufweist) oder einem Alkalimetall Substitutionsprodukt davon.
  • Die Reaktion verläuft im wesentlichen wie in den Verfahren A, D und H, z. B. unter Verwendung der Verbindungen (XIV) und (XV) in fast äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuß von einer in einem organischen Lösungsmittel das inaktiv zu der Reaktion ist, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Ethylmethylketon, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, etc. Wenn eine freie Hydroxyverbindung oder Mercaptoverbindung als Verbindung (XV) verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Triton B, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, etc. durchgeführt, vorzugsweise unterwasserfreien Bedingungen.
    • Verfahren J:
  • Im Gegensatz zu dem Fall vom Verfahren G, wird die Esterverbindung (Ii) durch Reaktion einer Carbonsäure (Ij) oder eines reaktiven Derivates davon mit einem niederen Alkohol (XVI) oder einem reaktiven Derivat davon (wie einen niederen Alkylhalogenid, etc.) hergestellt.
  • Die Reaktion kann leicht in üblicher Weise ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die verschiedenen Verfahren, die oben beschrieben sind, hergestellt werden, können isoliert werden, und durch übliche Arbeitsgänge, wie Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie etc. gereinigt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wirken den Wirkungen von SRS-A stark entgegen, wie hierin zuvor beschrieben und sind daher verwendbar für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen allergischen Krankheiten (z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Urticaria, etc.), ischemischen Herzkrankheiten und ischemischen Gehimkrankeiten, Entzündungen, etc. die durch SRS-A verursacht werden.
  • Mindestens einige Verbindungen dieser Erfindung hemmen auch die Herstellung und die Freigabe von SRS-A und haben Bronchodilator Wirkung. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch als Anti-Geschwürmittel verwendet werden.
    • Hemmung von SRS-A und LTD4-induzierte Kontraktion von Meerschweinchen Ileum und Trachea
  • Verfahren: Männliche Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 500 bis 700 g wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Die Ileum und Tracheal Streifen, die gemäß dem Verfahren von Constantine (1965) hergestellt waren, wurden in einem Organbad mit 1.0 g Spannung suspendiert, welches 10 ml Tyrode Lösung enthielt, die mit einer Mischung von 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; bei 37ºC equilibriert war. Die Gewebe wurden für 60 Min. equilibriert; während dieser Periode wurde die Tyrode Lösung alle 15 Min. ersetzt und die Ladung Spannung wurde auf 1.0 g eingestellt. Die entwickelte Spannung der Gewebe wurde mit einem Dehnungsmeßstreifen Transducer isometrisch gemessen und auf einem Recticorder aufgezeichnet. Beide, die contractile Antwort des Ileum zu submaximaler Konzentration von SRS-A (abgeleitet von der Meerschweinschenlunge) und die trachiale Antwort zu 10&supmin;&sup8; MLTD&sub4; wurden in Abwesenheit und dann in Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von Versuchsverbindungen gemessen. Die Inkubationszeit der Verbindungen betrug 20 Min. Tabelle 1 Beispiel Nr. Anti-SRS-A GP-Ileum Beispiel Nr. Anti-SRS-A GP-Ileum Tabelle 2 Beispiel Nr. Anti-LTD4 GP Trachea
    • Hemmung von durch SRS-A vermittelten anaphylaktischen Asthma in Meerschweinchen bei Bewußtsein
  • Verfahren: Männliche Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 370 bis 410 g wurden passiv durch intravenöse Injizierung von 1 ml/kg Kaninchen Anti-Rinderserum Albuminserum (PHA Titer: 20480) sensibilisiert. Vierundzwanzig Stunden nach der Sensibilisierung wurden (2 mg/kg) Indomethacin, (2 mg/kg) Mepyramin und (0.3 mg/kg) Propranolol in die Vena saphena 20, 5 bzw. 5 Min. vor der Antigen Herausforderung injiziert. Dann wurden die Tiere in eine 11 Liter Kammer gebracht, die mit einem Glaszerstäuber verbunden war und eine 1%-ige Lösung vom Rinderserum Albumin wurde in die Kammer für 30 Sekunden gesprüht. Die Tiere wurden dem Antigen Aerosol für 2 Min. ausgesetzt und für 15 Min. nach der Herausforderung beobachtet. Die Zeit vom Beginn der Inhalation bis zum Einsetzen von Husten und die Mortalität wurden aufgezeichnet. Die Versuchsverbindungen wurden oral 30 Min. vor der Antigen Herausforderung verabreicht.
  • Ergebnis: Die Verbindung vom Beispiel 21 tendierte bei 3 mg/kg p.o. das SRS-A vermittelte anaphylaktische Asthma in Meerschweinchen bei Bewußtsein zu hemmen, aber dieser Effekt war nicht bedeutend (Tabelle 3). Dosen von 10 mg/kg p.o. oder höher der Verbindung von Beispiel 21 hemmten das SRS-A vermittelte anaphylaktische Asthma wesentlich. Tabelle 3 Wirkung der Verbindung von Beispiel 21 an SRS-A vermittelten anaphylaktischem Asthma in Meerschweinchen bei Bewußtseinsa) Verbindung Dosis N Zeit bis zum Eintritt von Husten (Sek.) Mortalität Kontroll Verbindung Kontroll Verbindung Kontroll Verbindung a): Die Tiere wurden mit 2 mg/kg i.v. Mepyramin, 0.3 mg/kg i.v. Propranolol und 2 mg/kg i.v. Indomethacin 5, 5 bzw. 20 Min. vor der Antigen Herausforderung behandelt. b): Die Versuchsverbindung wurde 30 Min. vor der Antigen Herausforderung oral verabreicht. c): Verbindung vom Beispiel 21. *: p < 0.05, ** p < 0.01: unterschied sich beachtlich von dem Wert der Kontrollgruppe.
    • Toxizität
  • Die mindest tödliche Dosis von oral verabreichter Verbindung vom Beispiel 21 für Mäuse und Ratten war in jedem Fall mehr als 1000 mg/kg.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden, wie sie sind oder als medizinische Zusammensetzungen dieser Verbindungen und pharmazeutisch zu lässige Träger oder Arzneimittelträger (z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pillen, Salben, Sirup, Injektionen, Inhalationen, Zäpfchen, etc.). Die Dosis hängt ab vom Patienten, dem Verabreichungsweg, Symptomen, etc., aber beträgt gewöhnlich 0.1 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg pro Erwachsener pro Tag oral oder parenteral verabreicht 2 oder 3 mal pro Tag.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Zusätzlich ist die Herstellung der Ausgangsverbindungen, die in diesen Beispielen verwendet werden, in den folgenden Bezugsbeispielen veranschaulicht, worin nPr eine n-Propylgruppe bedeutet. Bezugsbeispiel 1
  • Nach dem Rühren einer Mischung aus 60 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol, 25 g Kaliumhydroxid und 750 ml Ethanol für eine Stunde bei 70ºC, wurden der Mischung 68 g Ethyl-&alpha;-bromacetat zugefügt und dann wurde die erhaltene Mischung während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurden unlösliche Stoffe abfiltriert und das so gebildete Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurden 600 ml 10 %iges Natriumhydroxid zugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei 80ºC gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert (unter pH 1) und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, um 60 g [(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]essigsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 170ºC. Bezugsbeispiel 2
  • Zu einer Mischung von 3 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol, 2,76 wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1 g Ethyl-4-brombutyrat zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von verdünnter Salzsäure zu der Reaktionsmischung wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel Chromatographie unterworfen (unter Verwendung von 200 ml Silicagel) und mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (9 : 1) eluiert um 0.95 g Ethyl-4- [(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]butyrat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC. Bezugsbeispiel 3
  • Eine Mischung von 1.42 g 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon, 2 g Ethyl-4-brombutyrat, 1.5 g Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde das Produkt mit 30 ml Toluol extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit Toluol eluiert, um 1.5 g Ethyl-4-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)butyrat als ein öliges Produkt bereitzustellen. In einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 40 ml von 80% Methanol wurden 1.3 g des öligen Produktes gelöst, und die Lösung wurde für eine Stunde stehengelassen. Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugefügt und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 5% Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das so gebildete Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert um 1.1 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-buttersäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 138 bis 139ºC. Bezugsbeispiel 4
  • In einer Mischung von 9.66 g Natriumhydroxid, 14.6 ml Wasser und 122 ml Methanol wurden 36.3 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol gelöst. Nach dem Kühlen der Mischung wurde eine Lösung von 24.1 ml Ethylbromacetat und 24 ml Methanol zu der Mischung unter 10ºC zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter 10ºC gekühlt. 43.5 ml Wasser und 400 ml 50%-iges Methanol wurden nacheinander der Reaktionsmischung zugefügt, wobei sich Kristalle niederschlugen und die Mischung wurde über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und dann mit 50% Methanol gewaschen und getrocknet, um 42.5 g Ethyl-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt 67 bis 68ºC. Bezugsbeispiel 5
  • Zu einer Mischung von 10 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazoI und 100 ml Methanol wurden 2.6 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser zugefügt. Der Mischung wurden nach und nach 9 g Ethyl-5- bromvalerat zugefügt.
  • Die erhaltene Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das so gebildete Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (9 : 1) eluiert um 10 g Ethyl-5-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazoI-2-yl)thio]valerat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt 53ºC. Bezugsbeispiel 6
  • Zu einer Mischung von 7.6 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol, 1.5 ml Wasser, 15 ml Methanol und 2.0 g Natriumhydroxid wurden 7.4 g Ethyl-6-bromhexanoat zugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Ansäuerung der erhaltenen Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure wurden 150 ml Wasser zugefügt. Die Mischung wurde mit Toluol extrahiert und das Extrakt, das gebildet wurde, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde aus einer Mischung von Toluol und n-Hexan umkristallisiert, um Ethyl-6-[(5-mercapto-13,4-thiadiazol-2-yl)thio]hexanoat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt 79-80ºC. Bezugsbeispiel 7
  • Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 6, unter Verwendung von 6.9 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol und 5.8 g Ethyl-4-chlorvalerat als Ausgangsstoffe, so wurden 1.5 g Ethyl-4-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]valerat als öliges Produkt erhalten.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektrallinie, ppm) 1.25 (t, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.08 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.70 (q, 1H), 4.15 (q, 2H) Bezugsbeispiel 8
  • Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 6 unter Verwendung von 7.5 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol und 5.8 g Ethyl-2-brompropionat als Ausgangssubstanzen, so wurden 6.1 g Ethyl-2-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propionat als öliges Produkt erhalten.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektrallinie, ppm) 1.28 (t, 3H), 1.64 (d, 3H), 4.0-4.80 (m, 3H) Bezugsbeispiel 9
  • Zu einer Mischung von 1.5 g 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol, 1.3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1.6 g 3-Brompropionsäure zugefügt, wobei die rote Farbe der Reaktionsmischung nach und nach verblaßte und die Reaktionsmischung gelb wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegossen und mit 30 ml Ethylacetat dreimal extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 20 ml wäßriger Lösung von 5% Natriumhydrogencarbonat zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und mit 30 ml Ethylacetat dreimal extrahiert und der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert um 0.76 g 3-[(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propionsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt 105 bis 108ºC. Bezugsbeispiel 10
  • Eine Mischung von 3 g 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon, 2.5 g Ethylbromacetat, 2,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 30 ml Methylethylketon wurden während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und nach der Zugabe von 50 ml Toluol wurde die Mischung nach und nach mit Wasser, verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde aus einer Mischung aus Toluol und n-Hexan umkristallisiert um 2.8 g Ethyl-(4-aoetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)acetat bereitzustellen
  • (Schmelzpunkt: 66 bis 66.5ºC).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Produktes, 20 ml Methanol und 8 ml einer 2N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden während 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Dann wurde die so erhaltene Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, mit 30 ml Wasser gemischt und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der so gebildete Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert um 2.3 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 140 bis 141ºC. Bezugsbeispiel 11
  • Eine Mischung von 1 g 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon, 1.1 g 1-Brom-2-chlorethan, 0.75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0.05 g Tetra-n-butylammoniumbromid wurde für 3 Stunden unter starkem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Reaktionsmischung 30 ml Toluol zugefügt, und die Mischung wurde mit verdünnter wäßriger Lösung von Natriumhydroxid gewaschen, gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 0.46 g 4-(2-Chlorethoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 73 bis 74ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;O&sub3;Cl:
  • C H Cl
  • Berechnet: 60.82% 6.678% 13.81%
  • Gefunden: 60.67% 6.72% 13.76% Bezugsbeispiel 12
  • Folgt man dem gleichen Verfahren im Bezugsbeispiel 11, unter Verwendung von 1 g 2,4-Dihydroxy- 3-propylacetophenon und 4.5 g 1,4-Dibrombutan als Ausgangsmaterialien, gefolgt durch eine Reinigung mittels Silicagel Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol) so werden 1.3 g 4-(4-Brombutoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon als öliges Produkt erhalten.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektralli nie, ppm) 0.95 (t, 3H), 1.10 80 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 6.42 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 12.7 (s, 1H). Bezugsbeispiel 13
  • Arbeitet man nach der gleichen Arbeitsweise des Bezugsbeispieles 111 unter Verwendung von 1 g 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon und 4.7 g 1,5-Dibrompentan als Ausgangsstoffe, so werden 1.3 g 4-(5-Brompentyloxy)-2-hydroxy-3-propylacetopheno n als öliges Produkt erhalten.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektrallinie, ppm) 0.94 (t, 3H), 1.30-2.10 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6.42 (d,1H), 7.58 (d,1H), 12.72 (s, 1H). Bezugsbeispiel 14
  • Eine Mischung von 3 g Ethyl-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetat, 9 g 1,3-Dibrompropan, 2,02 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0.01 g Tetra-n-butylammoniumbromid und 20 ml Methylethylketon wurde für 3 Stunden bei 60ºC kräftig gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Toluol zugefügt und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworden und mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (9 : 1) eluiert um 1.35 g Ethyl-[(5-(3-brompropyl)thio-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]acetat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC. Beispiel 1
  • Zu einer Mischung von 600 mg 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol, 560 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 250 mg 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-hydroxy-3-propylacetophenon zugefügt und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde verdünnte Salzsäure zugefügt und das Produkt wurde mit Toluol extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (4 : 1) eluiert, um 260 mg 2-Hydroxy-4-[2-hydroxy-3-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propoxy]-3-propylacetophenon als öliges Produkt bereitzustellen.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektrallinie, ppm) 0.92 (t, 3H), 1.2-1.8 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.24.6 (m, 1H) 6.42 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 12.7 (s, 1H). Beispiel 2
  • Eine Mischung von 2 g 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 1.6 g 2-Amino-5- mercapto-1,3,4-thiadiazol, 1.6 g Kaliumcarbonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 1 Stunde bei 20 bis 30ºC gerührt und nach der Zugabe von 100 ml Wasser zu der so erhaltenen Reaktionsmischung, wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit Toluol eluiert, um 2.3 g 4-[3-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propoxy]-2-hydroxy-3-propy-l. acetophenon bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 144 bis 145ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 52.29% 5.76% 11.43% 17.45%
  • Gefunden: 52.09% 5.71% 11.58% 17.61%
    • Beispiele 3 bis 13
  • Verfährt man nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 2, so werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • Beispiel 3
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 2-Hydroxy-3-propyl-4-[3-[(2-thiazolin-2-yl)thio]propoxy]acetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • 1) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (TMS, CDCl&sub3;, ppm) 0.92 (3H, t, J=6Hz), 1.2-1.8 (2H), 2.0-2.8 (4H), 2.55 (3H, s), 3.2-3.5 (4H), 4.0-4.3 (4H), 6.38 (1H, d, J=9Hz), 7.56 (1H, d, J=9Hz), 12.7 (1H).
    • Beispiel 4
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 2-Hydroxy-3-propyl-4-[3-[(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]propoxy]acetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (TMS, CDCl&sub3;, ppm) 0.8-1.1(3H), 1.2-1.8 (2H), 2.0-2.8 (5H), 2.55 (3H, s), 3.0-3.2 (1H), 3.9-4.3 (2H),4.5-4.7 (1H), 6.3-6.4 (1H), 7.5-7.6 (2H), 12.8 (1H).
    • Beispiel 5
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 4-[3-[(5-Amino-2H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]propoxy]-2-hydroxy-3-propy-lacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 171 bis 172ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S:
  • C H N
  • Berechnet: 54,84% 6.33% 15.99%
  • Gefunden: 55.07% 6.62% 15.77%
    • Beispiel 6
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 2-Hydroxy-4-[3-[(6-hydroxymethyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl)oxi]propoxy]-3-propylacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 84 bis 87ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub7;:
  • C H
  • Berechnet: 63.82% 6.43%
  • Gefunden: 63.73% 6.67%
    • Beispiel 7
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 2-Hydroxy-4-[[3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propoxy]-3- propylacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 127 bis 129ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 49.97% 5.24% 7.28% 25.02%
  • Gefunden: 50.00% 5.33% 7.19% 24.82%
    • Beispiel 8
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: Methyl-6-[[3-(4-acetyl-3-hydrnxy-2-prnpylphenoxy)propyl]thio]-2- methylthio-4-pyrimidincarboxylat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 99 bis 100ºC
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (TMS, CDCl&sub3;, ppm) 1.93 (3H, t, J=6Hz), 1.3-1.7(2H), 2.0-2.8 (4H), 2.55 (3H, s), 2.58(3H, s), 3.3-3.5 (2H), 3.92 (3H, s), 4.0-4.3 (2H), 6.4-7.7 (3H), 12.7 (1H).
    • Beispiel 9
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 4-[4-[(2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio]butoxy]-2-hydroxy-3- propylacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 53,52% 6.08% 11.01% 16.81%
  • Gefunden: 53.24% 5.89% 10.97% 16.74%
    • Beispiel 10
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 4-[3-(2-Benzothiazolylthio)-propoxy]-2-hydroxy-3-propylacetophenon
  • Physikalischchemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub3;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 62.81% 5.77% 3.49%
  • Gefunden: 62.98% 5.98% 3.36%
    • Beispiel 11
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Bezugsbeispiel 2
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-[[5-[[3-(4-aoetyl-3-hydrnxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]butyrat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 52.99% 6.06% 5.62% 19.29%
  • Gefunden: 52.99% 6.11% 5.53% 19.18%
    • Beispiel 12
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 4-[3-[(6-Aminobenzthiazol-2-yl)thio]propoxy]-2-hydroxy-3-propylacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS, ppm) 1.95 (s, 3H), 1.2-2.0(2H), 2.53 (s, 3H), 2.0-2.9(4H), 4.48 (t, 3H), 3.4-4.0 (2H, -NH&sub2;), 4.17 (t, 3H), 6.2-7.8 (5H), 12.70 (1H).
    • Beispiel 13
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 4-[3-(2-Benzimidazolylthio)-propoxy]-2-hydroxy-3-propylacetophenon
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 143 bis 146ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;S:
  • C H N
  • Berechnet: 65.60% 6.29% 7.29%
  • Gefunden: 65.46% 6.34% 7.25% Beispiel 14
  • Eine Mischung von 21.87 g 4-(3-Chlorpropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 18.18 g Ethyl-[(5- mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetat, 12.7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 80 ml Methylethylketon wurde während 2.5 Stunden unter Rückfluß unter starkem Rühren erhitzt. Nach dem Kühlen wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurden 200 ml Ethylacetat und 150 ml Toluol zugefügt und die Mischung wurde mit verdünnter wäßriger Lösung von Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (10 : 1) eluiert um 33 g Ethyl-[[5-[[3-(4-acetyl-3- hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]acet-at bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 71 bis 72.5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet:51.04% 5.57% 5.95% 20.44%
  • Gefunden: 51.07% 5.49% 5.79% 20.17%
    • Beispiele 15 bis 18
  • Folgt man der Arbeitsweise des Beispiels 14 so werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 15
  • Ausgangsverbindung:
  • und die Verbindung vom Bezugsbeispiel 5
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-5-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl-thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]valerat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS, ppm) 0.92 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.50-2.0 (m, 6H), 2.34(2H), 2.54 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.8- 4.4 (4H), 6.42 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 12.68 (s, 1H).
    • Beispiel 16
  • Ausgangsverbindung: Verbindung vom Bezugsbeispiel 6 und
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]hexanoat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, ppm) 0.92 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.3-2.0(8H), 2.1-2.5(4H), 2.54 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.0-4.3 (4H), 6.43 (d,1H), 7.60 (d,1H), 12.7 (s, 1H).
    • Beispiel 17
  • Ausgangsverbindung:
  • und die Verbindung vom Bezugsbeispiel 8
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-2-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]propionat
  • Physikalischchemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • N S
  • Berechnet: 5.78% 19.85%
  • Gefunden: 5.85% 20.05%
    • Beispiel 18
  • Ausgangsverbindung:
  • und die Verbindung vom Bezugsbeispiel 7
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]valerat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • i) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS, ppm) 0.97 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.40-1.80 (2H), 2.36 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.90 (q, 1H), 4.0-4.4 (4H), 6.46 (d,1H), 7.63 (d,1H), 12.7 (s, 1H). Beispiel 19
  • Arbeitete man nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 14, unter Verwendung von 0.45 g 2,4- Dihydroxy-3-propylacetophenon und 0.75 g Ethyl-[[-(3-Brompropyl)thio-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]acetat so erhielt man 0.2 g Ethyl-[[5-(3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio-1,3,4-t-hiadiazol-2-yl]thio]acetat. Die Eigenschaften des erhaltenen Produktes waren die gleichen wie die des Produktes die im Beispiel 14 erhalten wurden. Beispiel 20
  • Eine Mischung von 596 mg 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 372.4 mg Ethyl-[(5- mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl-]thio]acetat, 326 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und nach der Zugabe von Chloroform wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und untervermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (10 : 1) eluiert um 663.6 mg Ethyl-[[-5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propoxyphenoxy)propyl]thio]-1,3-,4-thiadiazol-2-yl]thio]acetat zu erhalten. Die Eigenschaften der so erhaltenen Verbindung waren die gleichen als diejenigen der Verbindung die im Beispiel 14 erhalten wurde. Beispiel 21
  • Eine Mischung von 3.1 g 4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 2.4 g [(5-Mercapto- 1,3,4-thiadiazol-2-yl-]thio]essigsäure, 3 g Kaliumcarbonat und 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 150 ml Wasser zu der erhaltenen Reaktionsmischung, wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 10% Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um eine feste Substanz bereitzustellen. Die feste Substanz wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 2.5 g [[-5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy.2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 130ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 48.85% 5.01% 6.33% 21.74%
  • Gefunden: 48.78% 5.13% 6.29% 21.49% Beispiel 22
  • Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 21, unter Verwendung von 100 mg 2- hydroxy-4-[[5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propoxy]-3-propyla-cetophenon, das im Beispiel 7 erhalten wurde, und 40 mg Bromessigsäure als Ausgangssubstanzen, so wurden 70 mg [[-5-[[3-(4- Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]essigsäure erhalten. Die so erhaltene Verbindung hatte die gleichen Eigenschaften wie diejenigen der Verbindung die im Beispiel 21 erhalten wurde. Beispiel 23
  • Eine Mischung von 1.3 g 4-(-Brombutoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, erhalten im Bezugsbeispiel 12, 1.0 g [5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]essigsäure, 1.0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser gemischt, mit Toluol gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und mit Ethylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1.15 g [[-5-[[4-(4- acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2.yl]t-hio]essigsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 123 bis 124.5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 49.98% 5.30% 6.14% 21.07%
  • Gefunden: 49.76% 5.29% 6.07% 21.13%
    • Beispiele 24 bis 27
  • Arbeitete man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 23 so wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Beispiel 24
  • Ausgangsverbindung: Verbindung vom Bezugsbeispiel 1 und 13
  • Gewünschte Verbindung: [[5-[[5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 51.04% 5.57% 5.95% 20.44%
  • Gefunden: 50.81% 5.64% 5.98% 20.40%
    • Beispiel 25
  • Ausgangsverbindung: Verbindung vom Bezugsbeispiel 1 und 11
  • Gewünschte Verbindung: [[5-[[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) ethyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 135 bis 137ºC
  • i) Magnetische Kernresonanz Spektren (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm) 0.98 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 12.81 (s, 1H).
    • Beispiel 26
  • Ausgangsverbindung:
  • und die Verbindung vom Bezugsbeispiel 9
  • Gewünschte Verbindung: 3-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]propionsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 102 bis 104ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • N S
  • Berechnet: 6.14% 21.06%
  • Gefunden: 6.28% 21.03%
    • Beispiel 27
  • Ausgangsverbindung:
  • Gewünschte Verbindung: 5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio-3-hydroxy- 4-isothiazol Carbonsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 182 bis 184ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 52.54% 5.14% 3.40% 15.58%
  • Gefunden: 52.23% 4.96% 3.20% 15.48% Beispiel 28
  • Zu einer Lösung von 0.28 g 4-[3-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]propoxy]-2-hydroxy-3-propy-lacetophenon, das im Beispiel 2 erhalten wurde, gelöst in 5 ml Pyridin, wurden 0.28 g Mono-p- methoxybenzylmalonat, 0.20 g Dicyclohexylcarbodiimid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurden 30 ml Wasser zugefügt, und das Produkt wurde mit 20 ml Toluol extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um eine feste Substanz bereitzustellen. Die feste Substanz wurde mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 0.25 g p- Methoxybenzyl 3-[[5-[[-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thia-diazol-2-yl]amino-3- oxopropionat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 133 bis 135ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub7;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 56.53% 5.45% 7.32% 11.18%
  • Gefunden: 56.81% 5.46% 7.19% 10.96%
    • Beispiele 29 bis 32
  • Arbeitet man nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 28 so werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Beispiel 29
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 2 und
  • Gewünschte Verbindung: Ethyl-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino]-4-oxobutyrat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 129 bis 131ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 53.32% 5.90% 8.48%
  • Gefunden: 53.14% 5.76% 8.47%
    • Beispiel 30
  • Ausgangsverbindung: Verbindung vom Beispiel 9 und
  • Gewünschte Verbindung: p-Methoxybenzyl-3-[[5-[[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino]-3-oxopropionat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 141 bis 143ºC
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS, ppm) 1.90 (t, 3H), 1.0-2.0(8H), 2.60 (s, 3H), 3.1-3.4(2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.9-4.2 (2H), 5.12 (s, 2H), 6.15-7.4 (7H), 12.7 (s, 1H).
    • Beispiel 31
  • Ausgangsverbindung: Verbindung vom Beispiel 5 und
  • Gewünschte Verbindung: p-Methoxybenzyl-3-[[2-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-3-oxopropionat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 151 bis 153ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub7;S:
  • C H N
  • Berechnet: 58.26% 5.79% 10.07%
  • Gefunden: 58.24% 5.83% 9.90%
    • Beispiel 32
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 12 und
  • Gewünschte Verbindung: p-Methoxybenzyl-3-[[2-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]benzothiazol-6-yl]amino]-3-oxopropionat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 103 bis 105ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 61.72% 5.50% 4.50%
  • Gefunden: 61.77% 5.44% 4.39% Beispiel 33
  • In einer Lösung von 1.5 g Kaliumhydroxid in 30 ml 90%-igem Methanol, wurden 0.9 g p-Methoxybenzylester, erhalten im Beispiel 28, gelöst, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen; 30 ml Wasser wurden der so erhaltenen Reaktionsmischung zugefügt. Dann wurde Methanol aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 30 ml Ethylacetat gewaschen, mit 10%-iger Salzsäure angesäuert und dann mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um eine feste Substanz bereitzustellen. Die feste Substanz wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 0.5 g 3-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thi-adiazol-2-yl]amino]-3-oxopropionsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 172 bis 174ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 50.32% 5.11% 9.26% 14.14%
  • Gefunden: 50.95% 5.01% 9.29% 13.93%
    • Beispiele 34 bis 39
  • Verfährt man wie im Verfahren nach Beispiel 33, so werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • Beispiel 34
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 29
  • Gewünschte Verbindung: 4-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]amino]-4-oxobuttersäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 204 bis 206ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 51.38% 5.39% 8.99%
  • Gefunden: 51.18% 5.37% 8.99%
    • Beispiel 35
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 30
  • Gewünschte Verbindung: 3-[[5-[[4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]thio]-1,3,4- thiadiazoI-2-yl]amino]-3-oxopropionsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 168 bis 170ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H
  • Berechnet: 51.38% 5.39%
  • Gefunden: 51.60% 5.68%
    • Beispiel 36
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 46
  • Gewünschte Verbindung: N-[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]amino]-4-oxaminsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 172 bis 175ºC (zersetzt)
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 49.19% 4.82% 9.56%
  • Gefunden: 49.28% 4.80% 9.43%
    • Beispiel 37
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 8
  • Gewünschte Verbindung: 6-[[3-(4-Acetal-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-2-methylthio-4-pyrimidincarbonsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 125 bis 128ºC
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (TMS, CDCl&sub3;, ppm) 0.92 (3H, t, J=6Hz), 1.2-1.8 (2H), 2.1-2.8 (4H), 2.55 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.3-3.6 (2H), 4.1-4.3 (2H), 6.42 (1H, d, J=9Hz), 7.5-7.7 (2H).
    • Beispiel 38
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 11
  • Gewünschte Verbindung: 4-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]buttersäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 100 bis 101ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 51.04% 5.57% 5.95% 20.44%
  • Gefunden: 51.18% 5.66% 5.74% 20.44
    • Beispiel 39
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 32
  • Gewünschte Verbindung: 3-[[2-3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-benzothiazol-6-yl]amino]-3-oxopropionsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 148 bis 150ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N
  • Berechnet: 57.35% 5.217% 5.57%
  • Gefunden: 57.18% 5.19% 5.56% Beispiel 40
  • Zu einer Mischung von 4.2 g Ethyl-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]acetat, erhalten im Beispiel 14, und 30 ml Methanol wurden 20 ml 5%-iges wäßriges Natriumhydroxid zugefügt, und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurden 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der so gebildete Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus 90%igen Ethanol umkristallisiert, um 3.07 g [[5-[[3-(4-Acetyl-3- hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]essi-gsäure bereitzustellen. Die Eigenschaften der so erhaltenen Verbindungen waren die gleichen als diejenigen der Verbindung die im Beispiel 21 erhalten wurde.
    • Beispiele 41 bis 45 Beispiel 41
  • Folgt man dem Verfahren nach Beispiel 40 so wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
    • Beispiel 41
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 15
  • Gewünschte Verbindung: 5-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]valeriansäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 86 bis 87ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub3;:
  • C H N S
  • Berechnet: 52.04% 5.82% 5.78% 19.85%
  • Gefunden: 51.82% 6.02% 5.72% 19.96%
    • Beispiel 42
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 16
  • Gewünschte Verbindung: 6-[[5-[[3-(4-Acetal-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]capronsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 77 bis 78ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;S·1/2H&sub2;O
  • C H N
  • Berechnet: 52.15% 5.97% 5.53%
  • Gefunden: 52.14% 6.21% 5.33%
    • Beispiel 43
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 17
  • Gewünschte Verbindung: Natrium-2-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]propionsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (DMSO-d&sub6;, TMS, ppm) 0.88 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (2H), 2.60 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.66 (d,1 H), 7.84 (d, 1H), 12.8 (s, 1H).
    • Beispiel 44
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 18
  • Gewünschte Verbindung: 4-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4- thiadiazol-2-yl]thio]valeriansäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) öliges Produkt
  • ii) Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS, ppm) 0.92 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.12 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.45 (d,1H), 7.61 (d, 1H), 12.7 (s, 1H).
    • Beispiel 45
  • Ausgangsverbindung: Verbindung von Beispiel 50
  • Gewünschte Verbindung: [[5-[2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)acetamid]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften
  • i) Schmelzpunkt: 224 bis 226ºC
  • ii) Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 47,99% 4.50% 9.88% 15.07%
  • Gefunden: 47.97% 4.41% 9.76% 14.94%
    • Beispiel 46
  • Zu einer Lösung von 0.4 g 4-[3-[(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]prnpoxy]-2-hydrnxy-3-propy-l acetophenon, erhalten im Beispiel 2, gelöst in 10 ml Pyridin, wurde eine Mischung aus 0.2 g Ethyloxalylchlorid und 1 ml Toluol unter Kühlen unter -10ºC zugefügt, und dann wurde die erhaltene Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser gemischt und mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5%-iger Salzsäure, und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so gebildete Niederschlag wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (3 : 2) eluiert, um 0.3 g Ethyl N-[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl]oxamat bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 146 bis 147ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;O&sub6;N&sub3;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 49.19% 4.82% 9.56% 14.59%
  • Gefunden: 49.28% 4.80% 9.43% 14.56% Beispiel 47
  • Folgt man der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 22, unter Verwendung von 2-Hydroxy-4-[2- hydroxy-3-[(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]propoxy]-3-pmpylac-etophenon erhalten im Beispiel 1 und Bromessigsäure als Ausgangssubstanzen, so werden ([5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure- erhalten.
  • Schmelzpunkt: 72 bis 75ºC
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, TMS Vergleichsspektrallinie, ppm) 0.92 (t, 3H), 1.3-1.8 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.2-4.6 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 12.7 (s, 1H). Beispiel 48
  • Zu einer Lösung von 0.42 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäure, erhalten im Bezugsbeispiel 3, gelöst in 10 ml Pyridin, wurden 0.31 g Methyl [[5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-acetat, 0.4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3 mg p-Toluolsulfonsäure zugefügt, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der so gebildete feste Rückstand wurde, ohne daß er gereinigt wurde, in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 20 ml 90%igem Methanol gelöst und nachdem die unlöslichen Substanzen abfiltriert wurden, wurde das Filtrat für 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der so erhaltenen Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugefügt und dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10%-iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert um 0.3 g [[5-[[4-(4- Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyrylamido]-1,3,4-thiadiazol-2-yl-]thio]essigsäure bereitzustellen.
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;, ppm) 0.87(3H, t), 1.1-1.7(2H), 2.57(3H, s), 1.9-3.0(6H), 4.07(2H, s), 4.11(2H, t), 6.61(1H, d), 7.78 (1H, d), 12.80 (1H, s) Beispiel 49
  • In eine Mischung von 1.5 ml Trifluoressigsäure und 0.1 ml Anisol wurden 100 mg p-Methoxybenzyl 3-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]-thio]-1,2,4-tr-iazol-3-yl]amino]-3-oxopropionat, erhalten im Beispiel 31, bei 10 bis 20ºC gelöst, und nach Rühren der so erhaltenen Lösung für 30 Minuten, wurde Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde mit 20 ml Wasser gemischt und mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert um ein festes Produkt bereitzustellen. Das feste Produkt wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, um 50 mg 3-[[5-[[-3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]-thio]-1,2,4-triazol-3-yl-amino]-3-oxopropionsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 163 bis 165ºC
  • Magnetische Kernresonanz Spektren (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;, (10 : 1), TMS, ppm) 0.90 (3H, t), 1.2-1.8 (2H), 2.0-2.8 (4H), 2.55 (3H, s), 3.25 (3H, t), 3.48 (2H, s), 4.17(2H, t), 6.44 (1H, d), 7.61(1H, d), 12.68 (1H, s). Beispiel 50
  • Zu einer Mischung von 0.7 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäure, erhalten im Bezugsbeispiel 10, 0.6 g Ethyl [[5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]acetat, 10 ml Pyridin und 1 mg p-Toluolsulfonsäure wurden 0.57 g Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt, und die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, und das gebildete Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurde Ethylacetat zugefügt und die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonat gewaschen, gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so gebildete Rückstand wurde aus 2-Methoxyethanol umkristallisiert, um 0.8 g [[5-[2-(4-Acetal-3-hydroxy-2 propylphenoxy)acetoamid]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]essigsäure bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 183 bis 184ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub6;S&sub2;:
  • C H N S
  • Berechnet: 50.32% 5.11% 9.26% 14.14%
  • Gefunden: 50.47 5.14% 9.24% 14.38%
    • Beispiel 51
  • Zu einer Mischung von 0.5 g [[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiad-iazol- 2-yl]thio]essigsäure, 0.23 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0.14 g 1-Hydroxybenztriazol und 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine Mischung von 0.27 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, 0.3 g Triethylamin und 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, und das so gebildete Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so gebildeten Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat zugefügt und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, gewaschen mit verdünnter wäßriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat, und Wasser, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, dann wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, und das gebildete Filtrat wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Toluol und n-Hexan umkristallisiert, um 0.18 g 2-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl). thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]-N-hydroxy-N-methylacetamid bereitzustellen.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 99ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S&sub3;:
  • N Berechnet: 8.91% Gefunden: 9.06%
    • Beispiel 52
  • (Tablette)
  • Verbindung von Beispiel 21 30 mg
  • Lactose 104 mg
  • Maisstärke 57 mg
  • Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • Calciumcarboxymethylcellulose 4 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Total 200 mg
  • Nach gleichmäßigem mischen von 30 g der Verbindung, gemäß Beispiel 21, 104 g Lactose und 57 g Maisstärke wurden der Mischung 40 ml einer 10%-igen (w/w) wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zugefügt und die erhaltene Mischung wurde in einem Naßgranulierverfahren granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden mit 4 g Kalziumcarboxymethylcellulose und 1 g Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde zu Tabletten (200 mg pro Tablette) drucktablettiert.
    • Beispiel 53
  • (Kapsel)
  • Verbindung von Beispiel 21 30 mg
  • Kristalline Cellulose 40 mg
  • Kristalline Lactose 129 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Total 200 mg
  • Die obigen Komponenten wurden, jede in einer 1000-fachen Menge der vorangehenden Menge, gemischt und dann in Gelatine Kapseln gefüllt um Kapseln (200 mg pro Kapsel) bereitzustellen.
    • Beispiel 54
  • (Inhalation)
  • Nach lösen von 0.1 g der Verbindung gemäß Beispiel 21 in etwa 90 ml einer Mischung von Ethanol, Propylenglykol und gereinigtem Wasser (im Gewichtsverhältnis von 30 : 10 : 60) wurde das Volumen der Lösung auf 100 ml, unter Verwendung der vorhergenannten Mischung, eingestellt und 10 ml Aliquot der Lösung wurden in die betreffenden Behälter gefüllt, anschließend verschlossen, um eine Inhalation bereitzustellen.

Claims (11)

1. Heterocyclische Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
worin bedeuten: R¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Acylgruppe; R² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe; A eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe, welche Hydroxy substituiert sein kann; Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Carbonylimino oder Iminocarbonylgruppe; Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, welcher direkt an Y gebunden ist und welcher mit einem Benzolring annelliert sein kann; R³, R&sup4; und R&sup5; kann jedes anwesend oder abwesend sein, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppen, Gruppen der Formel -A¹-R&sup6; [worin A¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe und R&sup6; Hydroxy, Mercapto, Carboxy oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], Hydroxy und Mercaptogruppe, C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppen, eine Gruppe der Formel -Y¹-A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet, A² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe bedeutet und R&sup7; eine Carboxygruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Mono- oder Di- (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)aminocarbonylgruppe, oder eine N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl) Hydroxyaminocarbonylgruppe], Oxo, Thioxo und Aminogruppen bedeutet, Gruppen der Formel -NH-R&sup8; [worin R&sup8; eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl) Gruppe], Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9; [worin R&sup9; eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)phenyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine Carboxygruppe oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], eine Carboxygruppe und eine Gruppe der Formel CO-R¹&sup0; [worin R¹&sup0; eine C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppe bedeutet].
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Schwefelatom oder eine Carbonyliminogruppe ist und R³, R&sup4; und R&sup5; von dem jedes anwesend oder abwesend sein kann, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus Gruppen der Formel -A¹-OH, Hydroxy, Mercapto und C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppen, Gruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Schwefelatom, A² eine C&sub1; bis G&sub6; Alkylengruppe und R&sup7; eine Carboxygruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe oder eine N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl) Hydroxyaminocarbonylgruppe], Oxo, Thioxo, und Aminogruppe, Gruppen der Formel -NH-R&sup8;, Gruppen der Formel NH-CO-R&sup9;, eine Carboxygruppe und Gruppen der Formel -CO-R¹&sup0;
3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2 worin R¹ eine Acetylgruppe, R² eine Propylgruppe ist, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y ein Schwefelatom, Het ein 1,3,4-Thiadiazolring und R³, R&sup4; und R&sup5; von denen jedes anwesend oder abwesend sein kann, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus Hydroxy und Mercaptogruppen, Gruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Schwefelatom ist, A² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe und R&sup7; eine Carboxygruppe ist, (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe oder eine N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe], eine Aminogruppe, und Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9;
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Acetylgruppe; R² eine Propylgruppe ist, A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Y ein Schwefelatom; Het ein Pyrimidinring; und R³, R&sup4; und R&sup5; von denen jedes an- oder abwesend sein kann, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus Hydroxy, Mercapto, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthio, Amino und Carboxygruppen und Gruppen der Formel -COR¹&sup0;.
5. Verbindung nach Anspruch 1, welche [[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]Essigsäure oder ein Salz davon ist;
3-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propyl]thio]-1,3,4-th-iadiazol-2-yl]amino]-3-oxopropionsäure oder ein Salz davon;
4-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)-propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio] Buttersäure oder ein Salz davon;
5-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propyl]thio]-1,3,4-th-iadiazol-2-yl]thio]- Valeriansäure oder ein Salz davon; 2-[[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]-N-hydroxy-N-methylacetamid oder ein Salz davon oder 6-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propyl]thio]-2-methylthio--4- pyrimidincarbonsäure oder ein Salz davon.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin bedeuten: R¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Acylgruppe; R² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe; A eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe, welche Hydroxy substituiert sein kann; Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Carbonylimino oder Iminocarbonylgruppe; ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, welcher direkt an Y gebunden ist und welcher mit einem Benzolring annelliert sein kann; R³, R&sup4; und R&sup5; kann jedes anwesend oder abwesend sein, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppen, Gruppen der Formel -A¹-R&sup6; [worin A¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe und R&sup6; Hydroxy, Mercapto, Carboxy oder (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy) Carbonylgruppe], Hydroxy und Mercaptogruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppen, Gruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet, A² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe bedeutet und R&sup7; eine Carboxygruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy) Carbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe eine Mono- oder Di-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)aminocarbonylgruppe, oder eine N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe], Oxo, Thioxo und Aminogruppen bedeutet, Gruppen der Formel -NH-R&sup8; [worin R&sup8; eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe], Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9; [worin R&sup9; eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)phenyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine Carboxygruppe oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], eine Carboxygruppe und Gruppe der Formel CO-R¹&sup0; [worin R¹&sup0; eine C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppe bedeuten], welches entweder umfaßt:
(a) die Reaktion einer Halogenverbindung der Formel (II)
(worin R¹, R² und A die oben genannte Bedeutung haben und X Halogen bedeutet) mit einer Hydroxy- oder Mercaptoverbindung der Formel (III)
oder eine Alkalimetail substituierte Verbindung davon (worin Het, R³, R&sup4; und R&sup5; die oben genannte Bedeutung haben, M ein Wasserstoff oder Alkalimetall darstellt und Y² ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet); oder (b) die Reaktion einer Hydroxy- oder Mercaptoverbindung der Formel (VIII)
oder eine Alkalimetall substituierte Verbindung davon (worin R¹, R², A, Y, Het, R&sup4;, R&sup5; und Y¹ und M die oben genannte Bedeutung haben) mit einer Halogenverbindung der Formel (XI)
X-A²-R&sup7; (IX)
(worin X, A² und R&sup7; die obengenannte Bedeutung haben); oder
(c) durch die Hydrolyse einer Esterverbindung der Formel (Ii)
[worin R¹, R², A, Y, Het, R&sup4; und R&sup5; die oben genannte Bedeutung haben und Y³ eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe (-NH-); A³ eine einfache Bindung oder eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe darstellt oder wenn Y³ Imino ist, kann es anstelle einer Carbonyl- oder Carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkylen)gruppe sein; und R¹³ bedeutet eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe oder eine (C&sub1; bis C&sub6;Alkoxy)phenyl (C&sub1; bis C&sub6;Alkyl)gruppe]; oder
(d) durch Reaktion eines Dihydroxybenzolderivates der Formel (XII)
oder einer Alkalimetall substituierten Verbindung davon (worin R¹, R² und M die oben genannte Bedeutung haben) mit einer Halogenverbindung der Formel (XIII)
worin X, A, Y und Het die oben genannte Bedeutung haben und R³', R&sup4;', und R&sup5;', welche an- oder abwesend sein können, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppen, Gruppen der Formel A¹-R&sup6;' [worin A¹ die oben genannte Bedeutung hat und R&sup6; eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], eine Hydroxylgruppe, C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppe, Gruppen der Formel Y²A²R&sup7;' bedeutet [worin -Y¹ und A² die oben genannte Bedeutung haben und R&sup7; eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Mono- oder Di- (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)aminocarbonylgruppe oder N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)hydroxyaminocarbonylgruppe], eine Oxogruppe (=O=), eine Aminogruppe, Gruppen der Formel -NH-R&sup8;' bedeutet [worin R&sup8;' eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe], bedeutet, Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9;' [worin R&sup9;' eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)phenyl, (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl), (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], bedeutet und Gruppen der Formel -CO-R¹&sup0; [worin R¹&sup0; die obengenannte Bedeutung hat]; oder
[e] verestern einer Verbindung der Formel (Ij), unten, mit einem Alkohol R¹³OH oder einem reaktiven Derivat davon (worin R¹³ die oben genannte Bedeutung hat).
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten: R¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Acylgruppe; R² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe; A eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe, welche Hydroxy substituiert sein kann; Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder eine Carbonylimino oder Iminocarbonylgruppe; einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, welcher direkt an Y gebunden ist und welcher mit einem Benzolring annelliert sein kann; R³, R&sup4; und R&sup5; kann jedes anwesend oder abwesend sein, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppen, Gruppen der Formel -A¹-R&sup6; [worin A¹ eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe und R&sup6; Hydroxy, Mercapto, Carboxy oder (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], Hydroxy und Mercaptogruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppen, Gruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7; [worin Y¹ ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet, A² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe bedeutet und R&sup7; eine Carboxygruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy) Carbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe eine Mono- oder Di- (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)aminocarbonylgruppe, oder eine N-(C&sub1; bis C&sub6; Alkyl) Hydroxyaminocarbonylgruppe], Oxo, Thioxo und Aminogruppen bedeutet, Gruppen der Formel -NH-R&sup8; [worin Re eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe], Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9; [worin R&sup9; eine Carboxy (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe bedeutet, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)phenyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)gruppe, eine Carboxygruppe oder eine (C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe], eine Carboxygruppe und Gruppe der Formel CO-R¹&sup0; [worin R¹&sup0; eine C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppe bedeuten], welches entweder umfaßt:
(i) die Reaktion einer Carbonsäure (IV)
oder ein reaktives Derivat davon (worin R¹, R² und A die obengenannte Bedeutung haben) mit einer Aminoverbindung (V)
(worin Het, R³, R&sup4; und R&sup5; die obengenannte Bedeutung haben); oder
(ii) die Reaktion eines Amines (VI)
(worin R¹, R² und A die obengenannte Bedeutung haben) mit einer Carbonsäure (VII)
oder einem reaktiven Derivat davon (worin Het, R³, R&sup4; und R&sup5; die obengenannte Bedeutung haben); oder
(iii) die Reaktion einer Aminoverbindung (Ie)
(worin R¹, R², A, Y Het, R&sup4; und R&sup5; die obengenannte Bedeutung haben) mit einer Carbonsäure (X)
HOOC-R&sup9; (X)
oder einem reaktiven Derivat davon (worin R&sup9; die obengenannte Bedeutung hat); oder
(iv) die Reaktion einer Carbonsäure (Ig)
oder einem reaktiven Derivat davon (worin R¹, R², A, Y, Het, R&sup4;, R&sup5;, Y¹ und A² die obengenannte Bedeutung hat) mit einem Amin (XI)
(worin R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe bedeutet und R¹² eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt); oder
(v) die Reaktion einer Epoxyverbindung (XIV)
(worin R¹ und R³ die obengenannte Bedeutung haben und A&sup4; eine einfache Bindung oder eine C&sub1; bis C&sub6; Alkylengruppe darstellt) mit einer Hydroxy- oder Mercaptoverbindung (XV)
oder einer Alkalimetall substituierten Verbindung davon [worin M, Y² und Het die oben genannte Bedeutung haben und R³'', R&sup4;'' und R&sup5;'' von denen jedes an- oder abwesend sein kann, sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub6; Alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, Gruppen der Formel -A¹-R&sup6;'' (worin A1 die oben genannte Bedeutung hat und R&sup6;'' ein Hydroxyl, Carboxyl oder C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)carbonylgruppe), C&sub1; bis C&sub6; Alkoxygruppen, C&sub1; bis C&sub6; Alkylthiogruppen, Gruppen der Formel -Y¹-A²-R&sup7;'' (worin Y¹'', A² und R&sup7; die oben genannte Bedeutung haben) eine Oxogruppe, eine Aminogruppe, Gruppen der Formel -NH-R&sup8; (worin R&sup8; die oben genannte Bedeutung hat) Gruppen der Formel -NH-CO-R&sup9; (worin R&sup9; die oben genannte Bedeutung hat) einer Carboxygruppe und Gruppen der Formel -CO-R¹&sup0; (worin R¹&sup0; die oben genannte Bedeutung hat).
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, welches den Umwandlungsschritt des Produktes in eine Salzform oder von einer Salzform einschließt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 die befähigt ist, der Wirkung von SRS-A entgegenzuwirken oder die Herstellung und die Freigabe von SRS-A zu hemmen und die eine [[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propyl]thio]-1,3,4-thia-diazol-2-yl]thio]Essigsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 6, 7 oder 8, worin die Verbindung (II) ein 4-(3- Halogenpropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon ist und die Verbindung (III) eine [(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]Essigsäure ist oder die Verbindung (VIII) ist 2-Hydroxy-4-[[3-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]propoxy]-3-pr-opylacetophenon und die Verbindung (IX) ist Halogenacetat; oder der Ester (Ii) ist C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)- oder C&sub1; bis C&sub6; Alkoxy)phenyl (C&sub1; bis C&sub6; Alkyl)-[[5-[[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazoI-2-yl]-thio]-acetat.
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