DE3877151T2 - Melphalan oder melphalanhydrochlorid enthaltende pharmazeutische formulierungen sowie melphalan und melphalanhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Melphalan oder melphalanhydrochlorid enthaltende pharmazeutische formulierungen sowie melphalan und melphalanhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.Info
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Description
- Gegenstand der Erfindung sind neue pharmazeutische Formulierungen oder Zubereitungen und insbesondere Formulierungen, welche Melphalan als Wirkstoff enthalten.
- Melphalan ist ein anerkanntes cytotoxisches Mittel, welches dazu verwendet wird, eine Reihe von neoplastischen Erkrankungen, einschließlich insbesondere multiple Myelome und Eierstockkrebs zu behandeln.
- Melpahalan besitzt die chemische Bezeichnung 4-[Bis(2-chlorethyl)-amino]-L-phenylalanin und die folgende Formel
- Diese Verbindung ist auch als L-Phenylalanin-senf; L-PAM: L-Sarcolysin; NSC-8806 und CB3025 bekannt.
- Die deutsche Patentschrift DE-B-292660 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Melphalan-hydrochlorid durch Umsetzen von Melphalan und Chlorwasserstoff in einem Alkohol während einer Zeitdauer von 10 bis 15 Minuten (Spalte 5, Zeile 11).
- Die europäische Patentschrift EP-A-0 233 733 beschreibt die Synthese von Melphalan durch Umsetzung von Ethyl-N-phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin mit Ethylenoxid, gefolgt von einer Chlorierung und einer Hydrolyse (Beispiel 2).
- Melphalan ist derzeit im Handel unter der Bezeichnung Alkeran (Warenzeichen von The Wellcome Foundation Limited) erhältlich in Form von sowohl Tabletten als auch injizierbaren Präparaten. Alkeran für Injektionszwecke wird in Form einer Dreikomponenten-Formulierung geliefert, die kurz vor der Verwendung in zwei Stufen vorbereitet werden muß. Somit umfaßt das Dreikomponenten-System ein pulverförmiges Melphalan enthaltendes Fläschchen, eine Ampulle, die ein Säure/Alkohol-Lösungsmittel enthält und eine Ampulle, die einen als Verdünnungsmittel dienenden Phosphatpuffer zusammen mit Propylenglykol enthält. Zur Aufbereitung der Alkeran-Injektionslösung wird zunächst das pulverförmige Melphalan in dem Säure/Alkohol-Lösungsmittel gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird die Lösung neutralisiert und durch Zugabe des Verdünnungsmittels auf die erforderliche Konzentration eingestellt. Dieses Dreikomponenten-System und das daraus resultierende Zweistufen-Herstellungsverfahren sind zweifellos unbequem, so daß ein Bedürfnis dafür besteht, eine injizierbare Formulierung zur Verfügung zu haben, die einfacher vorzubereiten und für den Arzt bequemer zu benutzen ist. Ein weiterer Nachteil der derzeit zur Verfügung stehenden injizierbaren Formulierung ist darin zu sehen, daß das pulverförmige Melphalan in gewissen Fällen sich nur langsam oder nicht vollständig löst.
- Die vorliegende Erfindung schafft nun ein neues injizierbares Zweikomponenten-Melphalan-Präparat, welches die Nachteile der derzeit zur Verfügung stehenden Formulierung überwindet.
- Ein erster Gegenstand der Erfindung ist daher eine injizierbare Melphalan-Formulierung umfassend als zwei getrennte Bestandteile
- a) gefriergetrocknetes Melphalan-hydrochlorld und
- b) ein Lösungsmittel-Verdünnungsmittel, umfassend ein Citrat, Propylenglykol, Wasser und Ethanol.
- Der Bestandteil (a) kann mit Vorteil ein nicht-hydroxyliertes matrixbildendes Mittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthalten. Eine für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignete Qualität von PVP ist PVP mit einem Molekulargewicht von weniger als 25.000, beispielsweise im Bereich von 2.000 bis 25.000. Eine besonders geeignete Qualität von PVP ist die mit K12 bezeichnete.
- Die Menge des in dem Bestandteil (a) enthaltenen Melphalan-hydrochlorids kann innerhalb weiter Grenzen variieren und kann beispielsweise 1 bis 99 Gew.-% des Bestandteils (a) ausmachen. Mit Vorteil stellt Melphalan-hydrochlorid 5 bis 80 Gew.-% des Bestandteils (a). Wenn ein matrixbildendes Mittel vorhanden ist, kann die Menge des matrixbildenden Mittels ebenfalls innerhalb weiter Grenzen variieren und beispielsweise zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Bestandteils (a) liegen. Mit Vorteil liegt die Menge des matrixbildenden Mittels im Bereich von 20 bis 95 Gew.-% des Bestandteils (a).
- In dem Bestandteil (b) kann das Citrat ein Alkalimetallcitrat sein, beispielsweise Kaliumcitrat oder vorzugsweise Natriumcitrat. Die Menge des Propylenglykols in dem Bestandteil (b) liegt im allgemeinen im Bereich von 40 bis 80 Vol.-%. Der Anteil des in dem Bestandteil (b) vorhandenen Ethanols liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 10 Vol.-%. Das Citrat umfaßt im allgemeinen 0,05 bis 5% (Gew.-/Vol.), beispielsweise 1,5 bis 2,5 % (Gew./Vol.) des Lösungsmittel-Verdünnungsmittels.
- Der Bestandteil (a) kann unter Anwendung von Gefriertrocknungsverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannt sind. So kann man beispielsweise die Melphalan-Base und das matrixbildende Mittel in wäßrlger Chlorwasserstoffsäure lösen, die erhaltene Lösung durch aseptische Filtration sterilisieren, in sterile Fläschchen abfüllen und gefriertrocknen. Die Melphalan-Base und die Chlorwasserstoffsäure kann man in einem stöchiometrischen Verhältnis (1:1) verwenden, wenngleich man vorzugsweise einen geringen Überschuß der Chlorwasserstoffsäure anwendet. Alternativ kann man Melphalan-hydrochlorid als solches mit Vorteil zur Herstellung des gefriergetrockneten Bestandteils einsetzen. In diesem Fall kann man das Hydrochlorid zusammen mit dem matrixbildenden Mittel einfach in Wasser für Injektionszwecke lösen. Erforderlichenfalls kann man weitere Chlorwasserstoffsäure zugeben, falls dies notwendig ist. Es versteht sich, daß man im allgemeinen bei der Herstellung des gefriergetrockneten Bestandteils wäßrige Lösungen mit Wasser für Injektionszwecke herstellt, um die Sterilität des Produkts sicherzustellen.
- Die Herstellung des Bestandteils (a), der als steriles Produkt erhalten wird, ist wesentlich einfacher und wirksamer (und daher wirtschaftlicher) als die Herstellung von sterilem pulverförmigem Melphalan und die anschließende Maßnahme des Einfüllens des Pulvers in Fläschchen unter aseptischen Bedingungen, wie es bei der Herstellung der derzeit zur Verfügung stehenden injizierbaren Melphalan-Formulierung notwendig ist. Die Formulierung der vorliegenden Erfindung besitzt somit Vorteile bei der Herstellung als auch bei ihrer Verwendung durch den Arzt.
- Das Lösungsmittel-Verdünnungsmittel (Bestandteil (b)) kann dadurch hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung des Citrats mit Propylenglykol und Ethanol herstellt, die Lösung durch aseptische Filtration sterilisiert und sie dann in Ampullen oder Fläschchen abfüllt. Das Lösungsmittel-Verdünnungsmittel kann auch in vorgefüllten Injektionsspritzen vorliegen. Auch in diesem Fall werden die wäßrigen Lösungen vorzugsweise unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke hergestellt und die Herstellung unter aspektischen Bedingungen durchgeführt.
- Das in dem Bestandteil (a) der erfindungsgemäßen Formulierung vorhandene gefriergetrocknete Melphalan-hydrochlorid kann ohne weiteres durch den einzigen Schritt der Zugabe des Lösungsmittel-Verdünnungsmittel-Bestandteils (b) zur Injektion vorbereitet werden. Es versteht sich, daß die Menge des in dem Bestandteil (a) enthaltenen Melphalan-hydrochlorids und das Volumen des in dem Bestandteil (b) vorhandenen Lösungsmittel-Verdünnungsmittels derart ausgewählt werden können, daß die gewünschte Dosis und Konzentration von Melphalan in dem fertiggestellten Injektionsprodukt vorhanden sind. Die Melphalan-Konzentration in der fertigen Injektionslösung liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 10 mg/ml. Eine geeignete Einheitsdosis kann 1 bis 100 mg Melphalan umfassen. Bevorzugte Einheitsdosierungen von Melphalan enthalten 10 bis 50 mg des Wirkstoffs in dem Bestandteil (a). Das Volumen des Lösungsmlttel-Verdünnungsmittels in dem Bestandteil (b) kann beispielsweise 1 bis 50 ml, beispielsweise 5 bis 25 ml und bevorzugt 10 ml betragen. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Formulierungen sind jene, bei denen der Bestandteil (a) 10 oder 50 mg Melphalan enthält und der Bestandteil (b) 10 ml des Lösungsmittel/Verdünnungsmittels enthält, so daß die fertiggestellten Injektionslösungen Konzentrationen von 1 mg/ml bzw. 5 mg/ml aufweisen.
- Das für die Herstellung des Bestandtells (a) der erfindungsgemäßen Formulierung verwendete Melphalan-Ausgangsmaterial kann seinerseits mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von Melphalan hergestellt werden. Eine bevorzugte Form des Melphalans zur Herstellung des Bestandteils (a) ist Melphalan-hydrochlorid und noch bevorzugter im wesentlichen reines Melphalan-hydrochlorid (d. h. mit einer Reinheit von 95 % oder mehr, vorzugsweise 97 % oder mehr, gemessen durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)). Melphalan-hydrochlorid kann durch Kristallisation, beispielsweise aus einem C&sub2;-&sub4;-Alkanol in hochreiner Form hergestellt werden. Dies kann bequemerwelse dadurch erreicht werden, daß man eine Suspension oder Aufschlämmung von Melphalan in einer Mischung aus einem C&sub2;-&sub4;-Alkanol, vorzugsweise Ethanol, und Chlorwasserstoff bildet, die Mischung einfach auf die Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf etwa 0ºC abkühlt, so daß Melphalanhydrochlorid auskristallisiert. Zur Minimierung des Gehalts an Verunreinigungen ist es bevorzugt, daß die Dauer der Heizbehandlung möglichst kurz ist, d. h. beispielsweise weniger als 5 Minunten und bevorzugt 1 bis 3 Minuten. Hierzu kann man ein kontinuierlich es Krlstallisierverfahren anwenden, bei dem die Suspension bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC gebildet, dann durch ein geheiztes Gefäß, beispielsweise eine Heizschlange, geführt und schließlich gesammelt und abgekühlt wird.
- Alternativ kann das im wesentlichen reine Hydrochlorid aus im wesentlichen reinem Malphalan hergestellt werden, welches seinerseits durch Umsetzen von Ethyl-N-phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin oder eines Säureadditionssalzes davon mit Ethylenoxid hergestellt werden kann, und zwar in der Weise, daß die Reaktionstemperatur 35ºC nicht übersteigt und vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30ºC liegt gefolgt von den Schritten der Chlorierung und der Hydrolyse, welche in üblicher Weise durchgeführt werden können unter Bildung von Melphalan, welches dann in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid umgewandelt werden kann. Es hat sich gezeigt, daß die Temperatur während der Umsetzung mit Ethylenoxid für die Reinheit des Endprodukts kritisch ist und daher sorgfältig gesteuert werden muß. Da die Reaktion mit Ethylenoxid exotherm ist, kann die Temperatur, falls sie nicht gesteuert wird, beträchtlich ansteigen, beispielsweise bis auf 80ºC.
- Die Steuerung der Temperatur auf einen Wert im Bereich von 20 bis 30ºC besitzt den weiteren Vorteil der Möglichkeit der Verminderung der Menge des verwendeten Ethylenoxids und ermöglicht damit ein umweltfreundliches Verfahren.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zur Behandlung einer Vielzahl von neoplastischen Zuständen angewandt werden in analoger Weise zu den derzeit verfügbaren injizierbaren Melphalan-Präparaten. So kann man beispielsweise die Formulierungen zur Behandlung von lokalisierten bösartigen Melanomen und lokalisierten Welchgewebesarkomen der Extremitäten durch regionalen Perfusion verwenden. Die Formulierungen können auch zur Behandlung von rückfälliger akuter myeloider Leukämie, Eierstockcarcinomen, bösartigen Melanomen und multiplen Myeolomen eingesetzt werden.
- Die für die erfindungsgemäßen Formulierungen verabreichte Melphalan- Dosis hängt von der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustands ab. Im allgemeinen können die anzuwendenden Verabreichungspläne ähnlich jenen sein, die derzeit für intravenös zu verabreichende Melphalan-Formulierungen angewandt werden. In der Literatur ist eine Vielzahl von Dosierungsplänen beschrieben. So kann beispielsweise bei der Behandlung von Eierstockcarcinomen eine einzige intravenöse Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht im Verlaufe von 8 Stunden alle 4 Wochen verabreicht werden. Höhere Dosierungen von Melphalan (beispielsweise 140 bis 200 mg/m²), die auf intravenösem Wege verabreicht werden, können bei der Behandlung von rückfälllger akuter myeloider Leukämie, Eierstockcarcinomen, bösartigen Melanomen und multiplen Myelomen zusammen mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation verabreicht werden. Man kann auch niedrige intravenös verabreichte Dosierungen von Melphalan (beispielsweise 16 mg/m²) alle 2 Wochen bei vier Dosierungen und danach monatlich anwenden.
- Im folgenden seien die erfindungsgemäßen Formulierungen anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, erläutert.
- Man bereitet eine geeignete Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Wasser für Injektionszwecke. Man gibt Melphalan zu einem Teil des Wasser für Injektionszwecke. Man gibt die Chlorwasserstoffsäurelösung zu und rührt bis zur vollständigen Auflösung und dann gibt man Povidone zu und löst es. Dann füllt man auf das vorgeschriebene Gewicht mit Wasser für Injektionszwecke auf. Man sterilisiert die Lösung durch aseptische Filtration. Man füllt in sterile Fläschchen, gefriergetrocknet. Schließt und versiegelt die Fläschchen. Bestandteil (b) Bestandteile Menge pro Fläschchen Natriumcitrat BP/Ph Eur Propylenglykol BP/Ph Eur Ethanol (96 %) BP Wasser für Injektionszwecke, BP/Ph Eur auf
- Man löst das Natriumcitrat mit einem Teil des Wassers für Injektionszwecke. Man gibt eine Mischung aus dem Propylenglykol und Ethanol zu. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf das Volumen auf. Man sterilisiert die Lösung durch aseptische Filtration. Man füllt in sterile Ampullen oder Fläschschen. Man verschließt mit sterilen Stöpseln und sichert mit einem Aluminiumkragen.
- Die Zugabe des Bestandteils (b) zu dem Bestandteil (a) ermöglicht die schnelle Wiederherstellung einer Lösung für Injektionszwecke mit einem pH- Wert im Bereich von 6 bis 7,5 aus dem gefriergetrockneten Produkt.
- Das gefriergetrocknete Melphalan-hydrochlorid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
- Das Lösungsmittel-Verdünnungsmittel wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt.
- Man rührt eine Suspension von Melphalan (2,0kg) in einer 0,36m ethanolischen Chlorwasserstofflösung (18,0 Liter) und führt die Mischung dann im Verlaufe von 2 Minuten durch eine geheizte Schlange unter Bildung eine klaren Lösung, die kontinuierlich beim Austreten aus der Schlange filtriert wird. Man rührt das Filtrat während 18 Stunden bei 0 bis 5ºC. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 40ºC getrocknet unter Erhalt von Melphalan-hydrochlorid (1586 g, 71 %).
- Reinheit (HPLC) = 97,5 %.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;O&sub2;N&sub2;Cl&sub3; C 45,7% H 5,6% N 8,2% Cl 31,13%
- Gefunden: C 45,82% H 5,37% N 8,06% Cl 31,08%
- Das erhaltene Infrarotspektrum steht im Einklang mit der Struktur von Melphalan-hydrochlorid.
- Man löst N-Phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin-ethylester-hydrochlorid (187,25 g, 0,5 Mol) unter Rühren in einer Mischung aus Eisessig (205 ml) und Wasser (205 ml). Dann gibt man langsam unter Kühlen bei 20 bis 30ºC Ethylenoxid (83,0 g, 1,9 Mol) zu und rührt die Lösung über Nacht bei 20 bis 30ºC. Man entfernt das überschüssige Ethylenoxid durch Rühren der Lösung im Vakuum während 1 Stunde, wonach man Benzol (700 ml) und Wasser (950 ml) zusetzt. Man neutralisiert die Essigsäure durch Zugabe von Natriumbicarbonat (280 g) und trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert sie mit Benzol (2 x 140 ml). Man vereinigt die Benzollösungen, wäscht mit Wasser (2 x 140 ml) und trocknet durch Destillation. Dann gibt man langsam Phosphoroxychlorid (600g, 3,9 Mol) unter Rühren und unter Rückfluß zu der Benzollösung, rührt die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde am Rückfluß und dampft sie dann im Vakuum bei 60ºC zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus Butan-1-ol (625 ml) und Ethanol (155 ml) bei 80ºC und kühlt die Lösung auf 10ºC bis zur Kristallisation des Produkts. Man filtriert das N,N-p-Di-(2-chlorethyl)-amino-N'-phthaloyl-L-phenylalanin-ethylester-hydrochlorid ab, rührt eine Suspension davon in Diethylether (625 ml), filtriert, wäscht mit Diethylether (340 ml) und trocknet im Vakuum bei 20ºC unter Erhalt eines weißen Feststoffs (167,4 g, 67 %). Man gibt die Chlorethyl-Verbindung zu konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (840 ml) und rührt die Mischung während 5 Stunden am Rückfluß, kühlt auf 20ºC und filtriert. Man dampft die wäßrige Lösung im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Methanol (840 ml). Durch Zugabe von Diethylamin (ca. 90 ml) bei 5 bis 10ºC, bis die letztendlich erhaltene Suspension einen pH-Wert von 7 aufweist, wird Melphalan ausgefällt. Das Melphalan wird abfiltriert, gut mit Methanol (1000 ml) gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 40ºC getrocknet unterErhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (68,2 g, 66 %).
- Reinheit (HPLC) = 97,3 %.
Claims (6)
1. Injizierbare Melphalan-Formulierung umfassend als zwei getrennte
Bestandteile
a) gefriergetrocknetes Melphalan-hydrochlorid und
b) ein Lösungsmittel-Verdünnungsmittel, umfassend ein Citrat,
Propylenglykol, Wasser und Ethanol.
2. Formulierung nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (a) ein
nicht-hydroxyliertes matrixbildendes Mittel enthält.
3. Formulierung nach Anspruch 2, worin das nicht-hydroxylierte
matrixbildende Mittel Polyvinylpyrrolidon ist.
4. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Citrat ein
Alkalimetallcitrat ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Melphalan-Formulierung,
welches darin besteht,
a) gefriergetrocknetes Melphalan-hydrochlorid und
b) ein Lösungsmittel-Verdünnungsmittel, umfassend ein Citrat,
Propylenglykol, Wasser und Ethanol
als zwei getrennte Bestandteile zu formulieren.
6. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen reinen
Melphalan-hydrochlorids, welches darin besteht, eine Mischung aus Melphalan und
Chlorwasserstoff in einem C&sub2;-&sub4;-Alkanol während bis zu 5 Minuten zu erhitzen und zur
Kristallisation von Melphalan-hydrochlorid abzukühlen.
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