JPH01153628A - メルファラン製剤 - Google Patents
メルファラン製剤Info
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- JPH01153628A JPH01153628A JP63292228A JP29222888A JPH01153628A JP H01153628 A JPH01153628 A JP H01153628A JP 63292228 A JP63292228 A JP 63292228A JP 29222888 A JP29222888 A JP 29222888A JP H01153628 A JPH01153628 A JP H01153628A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規医薬品製剤、とりわけ活性成分としてメル
フアランを含む製剤に関する。
フアランを含む製剤に関する。
メルフアランは細胞毒剤として定着し、特に多発性骨髄
腫や卵巣癌を含めである範囲の腫瘍性疾患の治療に使わ
れている。
腫や卵巣癌を含めである範囲の腫瘍性疾患の治療に使わ
れている。
メルフアランは化学名４−［ビス（２−クロロエチル）
アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンそして構造式： を有する。この化合物はまたし一フェニルアラニンマス
タード、Ｌ−ＲＡＭ１Ｌ−ザルコリシン、Ｎ５Ｃ−８８
０６およびＣＢ５０２５のように色色な名称で知られて
いる。
アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンそして構造式： を有する。この化合物はまたし一フェニルアラニンマス
タード、Ｌ−ＲＡＭ１Ｌ−ザルコリシン、Ｎ５Ｃ−８８
０６およびＣＢ５０２５のように色色な名称で知られて
いる。
メルフアランは現在Ａｌｋｅｒａｎ （ＴＨ，Ｔｈｅ
ＷｅｌｌＣＯＩＩｅ ＦＯＬｌｎｄａｔｉＯｎ Ｌｉ１
ｌｌｉｔｅｄ ）の名で錠剤および注射製剤の剤形で市
販されている。Ａｌｋｅｒａｎ注射薬は３成分製品とし
て供給されていて、使用の少し前に二段階で再構成しな
ければならない。従って、この３成分製品は、粉末とし
てメルフアランを含むびん、酸／アルコール溶媒を含む
アンプル、およびプロピレングリコールと共にリン酸塩
緩衝液希釈剤を入れたアンプルから成り立つ。
ＷｅｌｌＣＯＩＩｅ ＦＯＬｌｎｄａｔｉＯｎ Ｌｉ１
ｌｌｉｔｅｄ ）の名で錠剤および注射製剤の剤形で市
販されている。Ａｌｋｅｒａｎ注射薬は３成分製品とし
て供給されていて、使用の少し前に二段階で再構成しな
ければならない。従って、この３成分製品は、粉末とし
てメルフアランを含むびん、酸／アルコール溶媒を含む
アンプル、およびプロピレングリコールと共にリン酸塩
緩衝液希釈剤を入れたアンプルから成り立つ。
Ａｌｋｅｒａｎ注射薬を調製するには、先ずメルフアラ
ンの粉末を酸／アルコール溶媒に溶かし、完全に溶けた
ならば、次に溶液を中和し、希釈剤を加えて必要な濃度
に調節する。この３成分方式およびその結果としての二
段階にわたる調製手順は明らかに不便であり、それ故に
もつと調製が簡単な、従って医師にとってもつと使用便
利な注射用製剤を入手することが望まれる。現在入手で
きる注射用製剤の更に一つの欠点は、ある場合にメルフ
アラン粉末の溶解が涯い、あるいは完全に溶けないとい
うことである。
ンの粉末を酸／アルコール溶媒に溶かし、完全に溶けた
ならば、次に溶液を中和し、希釈剤を加えて必要な濃度
に調節する。この３成分方式およびその結果としての二
段階にわたる調製手順は明らかに不便であり、それ故に
もつと調製が簡単な、従って医師にとってもつと使用便
利な注射用製剤を入手することが望まれる。現在入手で
きる注射用製剤の更に一つの欠点は、ある場合にメルフ
アラン粉末の溶解が涯い、あるいは完全に溶けないとい
うことである。
本発明は現在入手できる製剤の欠点を克服した新規２成
分注射用メルフアラン製剤を提供する。
分注射用メルフアラン製剤を提供する。
本発明の第一の面は、二つの別個の成分として、ｅ）凍
結乾燥した塩酸メルフアランと （へ） クエン酸塩、プロピレングリコール、およびエ
タノールからなる溶媒−希釈剤 を含有してなるメルフグランの注射用製剤を提供するこ
とにある。
結乾燥した塩酸メルフアランと （へ） クエン酸塩、プロピレングリコール、およびエ
タノールからなる溶媒−希釈剤 を含有してなるメルフグランの注射用製剤を提供するこ
とにある。
成分に）は水酸基をもたないマトリックス形成剤、例え
ばポリビニルピロリドン（Ｐ’Ｖ Ｐ’）を含むのが有
利である。本発明製剤に使用するのに適した品等のＰＶ
Ｐは２ ’５ 、 ＯＯ”’Ｏ以下の”分子量、例えば
２．０００から２５，０００の範囲の分子量を□もつＰ
ＶＰである。特に適当な品等のＰＶＰはに１２と称する
ものである。
ばポリビニルピロリドン（Ｐ’Ｖ Ｐ’）を含むのが有
利である。本発明製剤に使用するのに適した品等のＰＶ
Ｐは２ ’５ 、 ＯＯ”’Ｏ以下の”分子量、例えば
２．０００から２５，０００の範囲の分子量を□もつＰ
ＶＰである。特に適当な品等のＰＶＰはに１２と称する
ものである。
成分０）の中に存在する塩酸メルフアランの量は広い範
囲内で変えることができ、例えば成分りの１から９９重
量％を占めることができる。塩酸メルフアランは成分り
の５か□ら８０重量鴬を占めるのが有利である。マトリ
ックス形成剤が存在する場合、マトリックス形成剤の量
もまた広い範囲内で変えることができ、例えば成分りの
０．１から９９重量％を占めることができる。しかし、
マトリックス形成剤の量はなるべく成分りの２０から９
５重量％の範囲内にあるのがよい。
囲内で変えることができ、例えば成分りの１から９９重
量％を占めることができる。塩酸メルフアランは成分り
の５か□ら８０重量鴬を占めるのが有利である。マトリ
ックス形成剤が存在する場合、マトリックス形成剤の量
もまた広い範囲内で変えることができ、例えば成分りの
０．１から９９重量％を占めることができる。しかし、
マトリックス形成剤の量はなるべく成分りの２０から９
５重量％の範囲内にあるのがよい。
成分０におけるクエン酸塩は、アルカリ金属クエン酸塩
、例えばクエン酸カリウム、なるべくはクエン酸ナトリ
ウムがよい。成分Ｏの中のプロピレングリコールの量は
４０から８０容量％の範囲内が普通である。成分（へ）
の中に存在するエタノールの割合は、一般に０．１から
１０容量％の範囲内にある。クエン酸塩は一般に溶媒−
希釈剤の０．０５から５％ｗ／■、例えば１．５から２
．５％ｗ／ｖからなる。
、例えばクエン酸カリウム、なるべくはクエン酸ナトリ
ウムがよい。成分Ｏの中のプロピレングリコールの量は
４０から８０容量％の範囲内が普通である。成分（へ）
の中に存在するエタノールの割合は、一般に０．１から
１０容量％の範囲内にある。クエン酸塩は一般に溶媒−
希釈剤の０．０５から５％ｗ／■、例えば１．５から２
．５％ｗ／ｖからなる。
成分′（イ）は医薬品製剤の分野で当業者にとって公知
の凍結乾燥法を用いて調製できる。従って、例えばメル
フアラン塩基とマトリックス形成剤を塩酸水溶液に溶か
し、生じた溶液を無菌濾過によって滅菌し、無菌のびん
に詰め、そして凍結乾燥する。メルフアラン塩基と塩酸
は化学量論的な比（１：１）で使用できるが、なるべく
は塩酸をやや過剰に使用するのがよい。他方、塩酸メル
フアランそのものを用いて凍結乾燥成分をｗ４製づるの
も有利である。この場合、塩酸塩をマトリックス形成剤
と共に注射用水に単に溶かせばよい。
の凍結乾燥法を用いて調製できる。従って、例えばメル
フアラン塩基とマトリックス形成剤を塩酸水溶液に溶か
し、生じた溶液を無菌濾過によって滅菌し、無菌のびん
に詰め、そして凍結乾燥する。メルフアラン塩基と塩酸
は化学量論的な比（１：１）で使用できるが、なるべく
は塩酸をやや過剰に使用するのがよい。他方、塩酸メル
フアランそのものを用いて凍結乾燥成分をｗ４製づるの
も有利である。この場合、塩酸塩をマトリックス形成剤
と共に注射用水に単に溶かせばよい。
必要に応じ更に塩酸を追加できる。凍結乾燥成分の調製
においては、製品の無菌性を確保するために注、 射
用水を用いて水溶液をつくるのが普通であることは明ら
かであろう。
においては、製品の無菌性を確保するために注、 射
用水を用いて水溶液をつくるのが普通であることは明ら
かであろう。
無菌製品として得られる成分りの調製は、現在入手でき
る注射用メルフアラン製剤の場合に要求される無菌メル
フアラン粉末の調製とその後の無菌的に□粉末をびんに
詰める操作よりも相当に簡単であり、能率的であり、従
ってより経済的でもある。このように本発明製剤は製造
の点でもま・た医師によるその使用のし易さの点からみ
ても有利である。
る注射用メルフアラン製剤の場合に要求される無菌メル
フアラン粉末の調製とその後の無菌的に□粉末をびんに
詰める操作よりも相当に簡単であり、能率的であり、従
ってより経済的でもある。このように本発明製剤は製造
の点でもま・た医師によるその使用のし易さの点からみ
ても有利である。
溶媒−希釈剤（成分＠）は、クエン酸塩の水溶液をプロ
ピレングリコールおよびエタノールと共に混合し、溶液
を無菌濾過により滅菌し、そして無菌のアンプルかびん
に詰めることによりつくることができる。溶媒−希釈剤
はブレフィルドシリンジとしても提供できる。この場合
にも水溶液は注射用水を用いて調製するのがよく、その
調製は無菌条件下で行なう。
ピレングリコールおよびエタノールと共に混合し、溶液
を無菌濾過により滅菌し、そして無菌のアンプルかびん
に詰めることによりつくることができる。溶媒−希釈剤
はブレフィルドシリンジとしても提供できる。この場合
にも水溶液は注射用水を用いて調製するのがよく、その
調製は無菌条件下で行なう。
本発明に係る製剤の成分０）における凍結乾燥メルフア
ラン塩酸塩は溶媒−希釈剤成分（へ）の−段階添加によ
り容易に再構成である。成分に）の中の塩酸メルフアラ
ンの量と成分（へ）の中の溶媒−希釈剤の体積とは、再
構成された生成物にメルフアランの望む用量および濃度
を与えるように選ぶことができる。最終製剤中のメルフ
アランの濃度は、０．５から１０Ｉｔｇ／ｄの範囲が適
当である。適当な単位用量は１から１１００ｒＩｔのメ
ルフアランを含みうる。特に適当なメルフアランの単位
用量は成分くう中の活性成分１０から５０〜を含む。成
分（へ）の中の溶媒−希釈剤の体積は、例えば１から５
０−１例えば５から２５−１なるべくは１０−である。
ラン塩酸塩は溶媒−希釈剤成分（へ）の−段階添加によ
り容易に再構成である。成分に）の中の塩酸メルフアラ
ンの量と成分（へ）の中の溶媒−希釈剤の体積とは、再
構成された生成物にメルフアランの望む用量および濃度
を与えるように選ぶことができる。最終製剤中のメルフ
アランの濃度は、０．５から１０Ｉｔｇ／ｄの範囲が適
当である。適当な単位用量は１から１１００ｒＩｔのメ
ルフアランを含みうる。特に適当なメルフアランの単位
用量は成分くう中の活性成分１０から５０〜を含む。成
分（へ）の中の溶媒−希釈剤の体積は、例えば１から５
０−１例えば５から２５−１なるべくは１０−である。
本発明に係る特に適当な製剤は、成分（支）がメルフア
ラン１０または５０ｍｆｉを含み、成分（へ）が溶媒／
希釈剤１０ｄからなり、従って最終の再構成された製剤
がそれぞれ１ｗｊ／Ｉｄおよび５■／ｄの濃度をもつよ
うにつくられたものである。
ラン１０または５０ｍｆｉを含み、成分（へ）が溶媒／
希釈剤１０ｄからなり、従って最終の再構成された製剤
がそれぞれ１ｗｊ／Ｉｄおよび５■／ｄの濃度をもつよ
うにつくられたものである。
本発明製剤の成分りの製造に使われるメルフアラン出発
原料はそれ自身メルフアラン製造の分野で公知の方法に
よってつくりうる。成分りの調製に用いるのに特に適し
たメルフアランの形は塩酸メルフアランであり、実質的
に純粋な塩酸メルフアラン（即ち、高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したとき、９５％以上
、なるべくは９７％以上の純度を有するもの）が最も好
ましい。塩酸メルフアランは、例えばＣ２−４アルカノ
ールからの結晶化により、極めて純粋な形でつくりうる
。これを実行するには” ２−４アルカノール、なるべ
くはエタノールと塩化水素との混合物にメルフアランを
懸濁またはスラリー化し、この混合物を還流温度に加熱
し、次に約０°まで冷却するのが便利であり、冷却時に
塩酸メルフアランが晶出する。不純物の製法を最小にす
るために、加熱時間を最小に留める、例えば５分未満、
なるべくは１から３分にすべきである。これを達成する
ためには、連続結晶化法を操作することができる。この
方法では懸濁液を１０から２０℃の温度でつくり、次に
加熱した管、例えば加熱コイルを通過させ、最後に集め
て冷却する。
原料はそれ自身メルフアラン製造の分野で公知の方法に
よってつくりうる。成分りの調製に用いるのに特に適し
たメルフアランの形は塩酸メルフアランであり、実質的
に純粋な塩酸メルフアラン（即ち、高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により測定したとき、９５％以上
、なるべくは９７％以上の純度を有するもの）が最も好
ましい。塩酸メルフアランは、例えばＣ２−４アルカノ
ールからの結晶化により、極めて純粋な形でつくりうる
。これを実行するには” ２−４アルカノール、なるべ
くはエタノールと塩化水素との混合物にメルフアランを
懸濁またはスラリー化し、この混合物を還流温度に加熱
し、次に約０°まで冷却するのが便利であり、冷却時に
塩酸メルフアランが晶出する。不純物の製法を最小にす
るために、加熱時間を最小に留める、例えば５分未満、
なるべくは１から３分にすべきである。これを達成する
ためには、連続結晶化法を操作することができる。この
方法では懸濁液を１０から２０℃の温度でつくり、次に
加熱した管、例えば加熱コイルを通過させ、最後に集め
て冷却する。
別法として実質的に純粋な塩酸塩は実質的に純粋なメル
フアランからつくることができ、そして後者自身はエチ
ルＮ−フタロイル−ｐ−アミノ−し−フェニルアラニン
またはその酸付加塩を、反応温度が３５℃を越えないよ
うに、なるべくは２０から３０℃の範囲内でエチレンオ
キシドと反応させ、続いて塩素化および加水分解の工程
を行なってメルフアランをつくることにより製造できる
。
フアランからつくることができ、そして後者自身はエチ
ルＮ−フタロイル−ｐ−アミノ−し−フェニルアラニン
またはその酸付加塩を、反応温度が３５℃を越えないよ
うに、なるべくは２０から３０℃の範囲内でエチレンオ
キシドと反応させ、続いて塩素化および加水分解の工程
を行なってメルフアランをつくることにより製造できる
。
後者の工程は通常の仕方で行なうことができ、次にこの
メルフアラ、ンは公知の仕方で塩酸塩に変換できる。本
発明者等は、エチレンオキシドとの反応中の温度が最終
生成物の純度にとって重要であり、このため注意深く調
節しなければならないことを見出している。エチレンオ
キシドとの反応は発熱反応なので、もし温度を制御しな
かったならば、相当高く、例えば８０℃まで上昇しつる
。
メルフアラ、ンは公知の仕方で塩酸塩に変換できる。本
発明者等は、エチレンオキシドとの反応中の温度が最終
生成物の純度にとって重要であり、このため注意深く調
節しなければならないことを見出している。エチレンオ
キシドとの反応は発熱反応なので、もし温度を制御しな
かったならば、相当高く、例えば８０℃まで上昇しつる
。
温度を２０から３０℃の範囲に調節することは、用いる
エチレンオキシドの量を減らせるという利点をもち、従
って環境上有利な方法となる。
エチレンオキシドの量を減らせるという利点をもち、従
って環境上有利な方法となる。
本発明に係る製剤は、現在入手できる注射用メルフアラ
ン製剤と同様に種々な腫瘍性症状の治療に使用できる。
ン製剤と同様に種々な腫瘍性症状の治療に使用できる。
従って、例えば本製剤は、局所潅流により四肢の限局性
悪性黒色腫および限局性軟組織肉腫の治療に使用できる
。また本製剤は再発した急性骨髄性白血病、卵巣癌、悪
性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療にも使用できる。
悪性黒色腫および限局性軟組織肉腫の治療に使用できる
。また本製剤は再発した急性骨髄性白血病、卵巣癌、悪
性黒色腫、および多発性骨髄腫の治療にも使用できる。
本発明製剤によって投与されるメルフアランの用量は、
治療すべき症状の性質と軽重により左右される。一般に
従うべき投薬スケジュールは、静脈内メルフアラン製剤
に対して現在用いられているそれと類似するかもしれな
い。種々な投薬スケジュールが文献に記載されている。
治療すべき症状の性質と軽重により左右される。一般に
従うべき投薬スケジュールは、静脈内メルフアラン製剤
に対して現在用いられているそれと類似するかもしれな
い。種々な投薬スケジュールが文献に記載されている。
このようにして、例えば卵巣癌の治療においては、８時
間にわたる体重Ｉ Ｋｇ当り１ ｍｇの一回の静脈内潅
流を４３［１間毎に与えることができる。再発した急性
骨髄性白血病、卵巣癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄
００喀／ＴｒＬ２）のメルフアランを自己骨髄移植と共
に、あるいは後者を行なわずに、静脈内投与できる。低
静脈内用量（例えば、１６ＩＩｔｇ／ｍ２）のメルフア
ランを、２週間毎に四回弁、そしてその後月−回使用で
きる。
間にわたる体重Ｉ Ｋｇ当り１ ｍｇの一回の静脈内潅
流を４３［１間毎に与えることができる。再発した急性
骨髄性白血病、卵巣癌、悪性黒色腫、および多発性骨髄
００喀／ＴｒＬ２）のメルフアランを自己骨髄移植と共
に、あるいは後者を行なわずに、静脈内投与できる。低
静脈内用量（例えば、１６ＩＩｔｇ／ｍ２）のメルフア
ランを、２週間毎に四回弁、そしてその後月−回使用で
きる。
ここで本発明に係る製剤を下記の例により説明するが、
これらに限定されない。
これらに限定されない。
例１
成分（→
成 分 内容量／びんメルフアラン（
英国薬局ｈ） ５０．０Ｒｇ塩酸（英国薬局
方／ｐｈ Ｅｕｒ） ３４．５μｊ！ポビド
ン（ポリビニルピロリドン） （英国薬局方） ２０．０１１
１ｊｌ注射用水（英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ）
２．０５７にする量 方法 塩酸を注射用水で適当に希釈する。
英国薬局ｈ） ５０．０Ｒｇ塩酸（英国薬局
方／ｐｈ Ｅｕｒ） ３４．５μｊ！ポビド
ン（ポリビニルピロリドン） （英国薬局方） ２０．０１１
１ｊｌ注射用水（英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ）
２．０５７にする量 方法 塩酸を注射用水で適当に希釈する。
メルフアランを注射用水の一部に加える。
塩酸溶液を加え、完全に溶解するまでかきまぜる。
ポヒドンを加えて溶かす。
注射用水で規定重量にする。
無菌濾過により溶液を滅菌する。
無菌のびんに詰める。
凍結乾燥する。
びんにふたをし、封じる。
成分（へ）
成 分 内容量／びんクエン酸ナトリ
ウム （英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ） ０．２Ｓ
Ｆプロピレングリコール （英国薬局方／Ｉ）ｈ Ｅｕｒ） ６．０
ｍｌ！エタノール（９６％）（英国薬局方） ０．
５２ａｄ！注射用水（英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ）
１Ｇ、ＯＩｄにする最 」 クエン酸ナトリウムを注射用水の一部に溶かす。
ウム （英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ） ０．２Ｓ
Ｆプロピレングリコール （英国薬局方／Ｉ）ｈ Ｅｕｒ） ６．０
ｍｌ！エタノール（９６％）（英国薬局方） ０．
５２ａｄ！注射用水（英国薬局方／ｐｈ Ｅｕｒ）
１Ｇ、ＯＩｄにする最 」 クエン酸ナトリウムを注射用水の一部に溶かす。
プロピレングリコールとエタノールの混合物を加える。
注射用水で規定の体積にする。
無菌濾過により溶液を滅菌する。
無菌のアンプルまたはびんに詰める。
無菌のふたで栓をし、アルミニウム環でしつかり締める
。
。
成分０）に成分（へ）に加えると凍結乾燥品は迅速に戻
りｐＨ範囲６から７．５の注射用溶液を生ずる。
りｐＨ範囲６から７．５の注射用溶液を生ずる。
例２
成分に）
成 分 内容量／びんメルフアラン（
英国薬局方＞ １０．０■塩酸（英国薬局方／Ｄ
ｈ Ｅｕｒ） ２５．８７５μｊ！ポビドン（英
国薬局方） ９０．０■注射用水（英国薬局
方／ｐｈ Ｅｕｒ） １．５９にする量 」 凍結乾燥したメルフアラン塩酸塩を例１記載のようにし
てつくる。
英国薬局方＞ １０．０■塩酸（英国薬局方／Ｄ
ｈ Ｅｕｒ） ２５．８７５μｊ！ポビドン（英
国薬局方） ９０．０■注射用水（英国薬局
方／ｐｈ Ｅｕｒ） １．５９にする量 」 凍結乾燥したメルフアラン塩酸塩を例１記載のようにし
てつくる。
成分（へ）
溶媒／希釈剤を例１記載のようにしてつくる。
例３
実質的に純粋なメルフアラン塩酸塩の製゛０．３６Ｍエ
タノール性塩化水素溶液 （１８，Ｏｊり中メルフアラン（２，０Ｋｇ）の懸濁液
をかきまぜ、次に加熱したコイルの中を約２分間にわた
り通過させて透明溶液を得た。この溶液をコイルの排出
口の所で濾過し、得られる濾液を０〜５℃で１８時間か
きまぜた。晶出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、３０〜４０℃で真空乾燥し塩酸メルフアラン（
１５８６ｇ、７１％）を得た。
タノール性塩化水素溶液 （１８，Ｏｊり中メルフアラン（２，０Ｋｇ）の懸濁液
をかきまぜ、次に加熱したコイルの中を約２分間にわた
り通過させて透明溶液を得た。この溶液をコイルの排出
口の所で濾過し、得られる濾液を０〜５℃で１８時間か
きまぜた。晶出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、３０〜４０℃で真空乾燥し塩酸メルフアラン（
１５８６ｇ、７１％）を得た。
純度（ＨＰＬＣ） ９７．５％。
Ｃ１３Ｈ１９０２Ｎ２Ｃ１３に対する
計輝値：Ｃ，４５，７％：Ｈ，５，６％；Ｎ、８．２％
：Ｃｊ！、３１．１３％ 実測値：Ｃ，４５，８２％：Ｈ，５，３７％；Ｎ、８．
０６％；Ｃｊ！３１．０８％ 塩酸メルフアランの構造と一致する赤外スペクトルが得
られた。
：Ｃｊ！、３１．１３％ 実測値：Ｃ，４５，８２％：Ｈ，５，３７％；Ｎ、８．
０６％；Ｃｊ！３１．０８％ 塩酸メルフアランの構造と一致する赤外スペクトルが得
られた。
扱Ａ
実質的に純粋なメルフアラン
Ｎ−ナフトイル−ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル塩酸塩（１８７，２５９、Ｑ 、 ５ ｍ
ｏｌｅ）を、氷酢酸（２０５ＩＩＩｉりと水（２０５１
１！りの混合物に攪拌しながら溶解した。エチレンオキ
サイド（８３，０ｇ、１，９ｎ＋ｏｌ）を２０−３０℃
でゆっくりと冷却しながら加え、次いで得られる溶液を
２０−３０℃で１晩攪拌した。減圧下で１時間溶液を攪
拌して、過剰のエチレンオキサイドを除去し、次いでベ
ンゼン（７００ｍ）と水（９５０ｄ）を加えた。炭酸ナ
トリウム（２８０ｇ）を加えて酢酸を中和し、水層を分
離し、ベンゼン（２Ｘ１４０ｄ）で抽出した。ベンゼン
溶液を集めて、水（２Ｘ１４０ｍ＞で洗浄し、蒸留によ
り乾燥した。オキシ塩化リン（６００ｇ、３．９１１１
０１ ）を、還流下に攪拌しながら、ベンゼン溶液に加
えた。次いで更に１時間遠流下に攪拌した。次いで減圧
下に６０℃で溶媒を留去して乾燥した。得られる残渣を
、ブタン−１−オール（６２５ｍ）とエタノール（１５
５ａｅ）の混合物に８０℃で溶解し、得られる溶液を１
０℃まで冷却して生成物を結晶化させた。Ｎ、Ｎ−ｐ−
ジ（２−クロロエチル）−アミノ−Ｎ′−フタノイル−
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を濾別し、
ジエチルエーテル（６２５１１１Ｉｅ）の懸濁液として
攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（３４０１１１ｉり
で洗浄し、次いで２０℃で減圧下に乾燥して白色固型物
（１６７，４ｇ、６７％）を得た。
チルエステル塩酸塩（１８７，２５９、Ｑ 、 ５ ｍ
ｏｌｅ）を、氷酢酸（２０５ＩＩＩｉりと水（２０５１
１！りの混合物に攪拌しながら溶解した。エチレンオキ
サイド（８３，０ｇ、１，９ｎ＋ｏｌ）を２０−３０℃
でゆっくりと冷却しながら加え、次いで得られる溶液を
２０−３０℃で１晩攪拌した。減圧下で１時間溶液を攪
拌して、過剰のエチレンオキサイドを除去し、次いでベ
ンゼン（７００ｍ）と水（９５０ｄ）を加えた。炭酸ナ
トリウム（２８０ｇ）を加えて酢酸を中和し、水層を分
離し、ベンゼン（２Ｘ１４０ｄ）で抽出した。ベンゼン
溶液を集めて、水（２Ｘ１４０ｍ＞で洗浄し、蒸留によ
り乾燥した。オキシ塩化リン（６００ｇ、３．９１１１
０１ ）を、還流下に攪拌しながら、ベンゼン溶液に加
えた。次いで更に１時間遠流下に攪拌した。次いで減圧
下に６０℃で溶媒を留去して乾燥した。得られる残渣を
、ブタン−１−オール（６２５ｍ）とエタノール（１５
５ａｅ）の混合物に８０℃で溶解し、得られる溶液を１
０℃まで冷却して生成物を結晶化させた。Ｎ、Ｎ−ｐ−
ジ（２−クロロエチル）−アミノ−Ｎ′−フタノイル−
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を濾別し、
ジエチルエーテル（６２５１１１Ｉｅ）の懸濁液として
攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（３４０１１１ｉり
で洗浄し、次いで２０℃で減圧下に乾燥して白色固型物
（１６７，４ｇ、６７％）を得た。
得られたクロロエチル化合物を濃塩酸（８４０ａｅ）に
加え、得られる混合物を還流下に５時間攪拌し、２０℃
に冷却し、次いで濾過した。水性溶液を減圧下に乾燥し
て、得られる残渣をメタノール（８４０ｄ）に溶解した
。最終的に得られる懸濁液のｐＨが７になるまでジエチ
ルアミン（約９０１ｄ）を５−１０℃で加えて、メルフ
アランを沈殿させた。
加え、得られる混合物を還流下に５時間攪拌し、２０℃
に冷却し、次いで濾過した。水性溶液を減圧下に乾燥し
て、得られる残渣をメタノール（８４０ｄ）に溶解した
。最終的に得られる懸濁液のｐＨが７になるまでジエチ
ルアミン（約９０１ｄ）を５−１０℃で加えて、メルフ
アランを沈殿させた。
メルフアランを濾別し、メタノール（１０００Ｉｄ）で
十分に洗浄し、減圧下に３０−４０℃で乾燥させて、白
色固型物（６８，２ｇ、６６％）として表題化合物を得
た。純度（ＨＰＬＣにて）は９７．３％であった。
十分に洗浄し、減圧下に３０−４０℃で乾燥させて、白
色固型物（６８，２ｇ、６６％）として表題化合物を得
た。純度（ＨＰＬＣにて）は９７．３％であった。
Claims (10)
- （１）二つの別個の成分として、 （イ）凍結乾燥した塩酸メルフアラン；および（ロ）ク
エン酸塩、プロピレングリコールおよびエタノールから
なる溶媒−希釈剤、 からなるメルフアランの医薬品製剤。 - （２）成分（イ）はヒドロキシル基をもたないマトリッ
クス形成剤を含む、請求項第１項記載の医薬品製剤。 - （３）ヒドロキシル基をもたないマトリックス形成剤は
ポリビニルピロリドンである、請求項第２項記載の医薬
品製剤。 - （４）クエン酸塩はアルカリ金属クエン酸塩である、請
求項第１項から第３項のいずれか１項に記載の医薬品製
剤。 - （５）二つの別個の成分としての、 （イ）凍結乾燥した塩酸メルフアラン；および（ロ）ク
エン酸塩、プロピレングリコールおよびエタノール を処方することからなる、メルフアランの医薬品製剤の
製造法。 - （６）実質的に純粋な形にある塩酸メルフアラン。
- （７）実質的に純粋な塩酸メルフアランの製造法におい
て、メルフアランおよび塩化水素のＣ＿２＿〜＿４アル
カノール中の混合物を５分間まで加熱し、冷却して塩酸
メルフアランを結晶化させることからなる、上記方法。 - （８）請求項第７項記載の方法により製造された塩酸メ
ルフアラン。 - （９）実質的に純粋な形にあるメルフアランまたは塩酸
メルフアランの製造法において、エチルＮ−フタロイル
−ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンまたはその酸付加
塩を、反応温度が３５℃を越えないようにエチレンオキ
シドと反応させ、その後塩素化および加水分解の工程を
続けてメルフアランを製造し、必要に応じ塩酸塩に変換
することからなる上記方法。 - （１０）請求項第９項記載の方法により製造されたメル
フアランまたは塩酸メルフアラン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878727157A GB8727157D0 (en) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Pharmaceutical formulations |
| GB8727157 | 1987-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01153628A true JPH01153628A (ja) | 1989-06-15 |
| JP2693191B2 JP2693191B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=10627252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63292228A Expired - Lifetime JP2693191B2 (ja) | 1987-11-19 | 1988-11-18 | メルファラン製剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0317281B1 (ja) |
| JP (1) | JP2693191B2 (ja) |
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| AU (1) | AU619781B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3877151T2 (ja) |
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| GB (1) | GB8727157D0 (ja) |
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| PT (1) | PT89028B (ja) |
| SG (1) | SG73894G (ja) |
| ZA (1) | ZA888674B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014512402A (ja) * | 2011-04-28 | 2014-05-22 | オンコペプティデス エービー | 細胞毒性ジペプチドの凍結乾燥調製物 |
| JP2021519817A (ja) * | 2018-03-29 | 2021-08-12 | プロジェクト ファーマシューティクス ゲーエムベーハー | 液体薬学的製剤 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5695751A (en) * | 1993-04-08 | 1997-12-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancing delivery of large neutral amino acid drugs |
| US5407672A (en) * | 1993-04-08 | 1995-04-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancing the anti-tumor effect of melphalan with L-amino acid oxidase |
| US6020004A (en) * | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| US5980904A (en) * | 1998-11-18 | 1999-11-09 | Amway Corporation | Skin whitening composition containing bearberry extract and a reducing agent |
| GB2386066A (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-10 | Norbrook Lab Ltd | Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species |
| CA2489947A1 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Research Development Foundation | Treatment of human multiple myeloma by curcumin |
| US7462646B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-12-09 | Research Development Foundation | Osteoclastogenesis inhibitors and uses thereof |
| US8501818B2 (en) | 2005-03-14 | 2013-08-06 | Ceptaris Therapeutics, Inc. | Stabilized compositions of alkylating agents and methods of using same |
| US7872050B2 (en) | 2005-03-14 | 2011-01-18 | Yaupon Therapeutics Inc. | Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof |
| LT3494960T (lt) | 2008-03-27 | 2021-02-25 | Helsinn Healthcare Sa | Stabilizuotos alkilinimo agentų kompozicijos ir jų naudojimo būdai |
| AR066943A1 (es) * | 2008-06-10 | 2009-09-23 | Eriochem Sa | Una composicion farmaceutica de melfalano |
| US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
| CA2763365C (en) * | 2009-05-29 | 2016-09-13 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable melphalan compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
| AR077384A1 (es) * | 2010-07-05 | 2011-08-24 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica inyectable de melfalano. |
| US8921596B2 (en) * | 2010-11-04 | 2014-12-30 | Emcure Pharmaceuticals, Ltd. | Process for the preparation of melphalan hydrochloride |
| WO2014065751A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparations of melphalan flufenamide |
| WO2014141294A2 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | An improved process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt |
| ITMI20130896A1 (it) * | 2013-05-31 | 2014-12-01 | Farmabios Spa | Processo di purificazione di melphalan |
| BR112017018869A2 (pt) | 2015-03-06 | 2018-04-17 | Leadiant Biosciences S.A | roneparstat e roneparstat para o uso, kit de partes e kit de partes para o uso, composição farmacêutica, método para tratar um mamífero e método para inibição, tratamento, e/ou prevenção de mieloma múltiplo, mieloma de células plasmáticas, mieloma recorrente, refratário ou recidivante em um sujeito |
| US10537520B2 (en) * | 2015-06-30 | 2020-01-21 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Stable liquid formulations of melphalan |
| US10682326B1 (en) | 2019-06-03 | 2020-06-16 | Shilpa Medicare Limited | Stable melphalan liquid injectable formulations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62192357A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Ｎ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フエニルアラニンの製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) * | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) * | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| DE1292660B (de) * | 1963-04-24 | 1969-04-17 | Ural Polytechnitscheskij I Im | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-ª‰-chloraethyl-amino)-phenylalanin-hydrochlorid |
| US4029778A (en) * | 1969-01-23 | 1977-06-14 | Aktiebolaget Leo | Cortical steroid nitrogen mustard compositions and treatment therewith |
| RO57195A2 (ja) * | 1970-11-30 | 1974-09-01 | ||
| FR2285855A1 (fr) * | 1974-09-25 | 1976-04-23 | Kohjin Co | Composition therapeutique lyophilisee a base de sel de cyclocytidine et son procede de preparation |
| JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
| US4696814A (en) * | 1985-08-21 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Parenteral phenytoin compositions |
-
1987
- 1987-11-19 GB GB878727157A patent/GB8727157D0/en active Pending
-
1988
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62192357A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-08-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Ｎ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フエニルアラニンの製造方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014512402A (ja) * | 2011-04-28 | 2014-05-22 | オンコペプティデス エービー | 細胞毒性ジペプチドの凍結乾燥調製物 |
| US10322182B2 (en) | 2011-04-28 | 2019-06-18 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| US10543274B2 (en) | 2011-04-28 | 2020-01-28 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| US10869928B2 (en) | 2011-04-28 | 2020-12-22 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| US11344622B2 (en) | 2011-04-28 | 2022-05-31 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| US11896668B2 (en) | 2011-04-28 | 2024-02-13 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| JP2021519817A (ja) * | 2018-03-29 | 2021-08-12 | プロジェクト ファーマシューティクス ゲーエムベーハー | 液体薬学的製剤 |
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