DK172794B1

DK172794B1 - Farmaceutisk melphalanpræparat, fremgangsmåde til fremstilling heraf og fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige

Info

Publication number: DK172794B1
Application number: DK198806466A
Authority: DK
Inventors: Stephen William Poole; Timothy Paul Stanley; Geoffrey Divall; Terence William Packham; Joseph Knight
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-11-19
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 1999-07-19
Also published as: FI924668L; LV10179A; FI924668A0; AU619781B2; DK646688A; FI90204C; DK646688D0; GB8727157D0; KR890007729A; HU207286B; IE883447L; IE63996B1; FI90204B; JP2693191B2; GR3007287T3; AU2574888A; IL88419A0; EP0317281B1; CA1341114C; US4997651A

Description

i DK 172794 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte farmaceutiske præparater med melphalanhydrochlorid som det aktive stof.

Melphalan er et veletableret cytotoksisk stof, 5 der anvendes til behandling af en række neoplastiske sygdomme, især omfattende multipelt myelom og ovariecancer .

Melphalan har det kemiske navn 4-[bis(2-chlor-ethyl)amino]-L-phenylalanin og strukturformlen: 10 hooc-chch,-(v /Vn-CCH-CH.CI).

I \\ // NH2 V-7 15

Denne forbindelse er også kendt under forskellige navne som L-phenylalaninsennep; L-PAM; L-sarcolysin; NSC-8006 og CB3025.

Melphalan fås for nærværende 1 handlen under 20 navnet Alkeran (TM. The Wellcome Foundation Limited) i form af både tabletter og injicerbare præparater. Alke-raninjektionspræparat leveres som et tre-komponent præparat og skal genfortyndes i to trin, umiddelbart fer anvendelse. Således består tre-komponentsystemet af et 25 hætteglas med melphalan på pulver, en ampul med syre/alkoholopløsningsmiddel og en ampul med en phos-phatpufferfortynder sammen med propylenglycol. For at genfortynde Alkeraninjektionspræparatet opløses mel-phalanpulveret først i syre/alkoholopløsningsmidlet og 30 når opløsningen er fuldendt neutraliseres og indstilles opløsningen til den ønskede koncentration ved tilsætning af fortyndingsmidlet. Dette tre-komponentsystem og den deraf følgende to-trins genfortyndingsfremgangsmåde er tydeligvis ret upraktisk, og det er derfor ønskeligt 35 at have et injektionspræparat til rådighed, der er lettere at genfortynde og således mere bekvemt at anvende i i *» DK 172794 B1 2 for lægen. En yderligere ulempe ved det nuværende tilgængelige injektionspræparat er, at melphalanpulveret i nogle tilfælde kun opløses langsomt eller ikke fuldstændigt.

5 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebrin ges der et hidtil ukendt to-komponent injicerbart mel-phalanpræparat, hvormed man overvinder ulemperne ved det for nærværende tilgængelige præparat.

Den foreliggende opfindelse angår således et 10 farmaceutisk melphalanpræparat egnet til injektion, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det som to separate komponenter omfatter a) frysetørret melphalanhydrochlorid og 15 b) en opløsningsmiddel-fortyndingsmiddelblan- ding indeholdende et citrat, propylenglycol og ethanol.

Hensigtsmæssige udførelsesformer for præparatet 20 ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-4.

Komponent (a) kan fordelagtigt indeholde et ikke-hydroxyleret matrix-dannende middel, som f.eks. polyvlnylpyrrolidon (PVP). En passende PVP kvalitet til anvendelse i præparatet Ifølge opfindelsen er PVP med 25 en molekylvægt på mindre end 25.000, f.eks. i området fra 2.000 til 25.000. En særlig egnet PVP kvalitet er den med betegnelsen Kl2.

Mængden af melphalanhydrochlorid, der er til stede I komponent (a), kan variere indenfor vide græn-30 ser og kan udgøre f.eks. 1 til 99 vægt% af komponent (a). Fordelagtigt udgør melphalanhydrochloridet 5 til 80 vægt% af komponent (a). Når der er et matrix-dannende middel til stede, varierer mængden af matrix-dannende middel også indenfor vide grænser og kan 35 f.eks. udgøre mellem 0,1 og 99 vægt% af komponent (a). Fortrinsvis ligger mængden af matrix-dannende middel DK 172794 B1 3 imidlertid i området fra 20 til 95 vægt% af komponent (a).

I komponent (b) kan citratet være en alkalime-talcitrat, f.eks. kalium- eller fortrinsvis natrium-5 citrat. Mængden af propylenglycol i komponent (b) ligger sædvanligvis i området fra 40 til 80 volumen*. Den del af komponent (b), der udgøres af ethanol, ligger sædvanligvis i området fra 0,1 til 10 volumen%. Citratet udgør sædvanligvis fra 0,05 til 5 vægt/volumen%, 10 f.eks. 1,5 til 2,5 vægt/volumen* af opløsningsmiddel-fortyndningsmiddelblandingen.

Komponent (a) kan fremstilles ved at anvende kendte frysetørringsfremgangsmåder til fremstilling af farmaceutiske præparater. Således kan melphalanbasen og 15 det matrix-dannende middel f.eks. opløses i vandig saltsyre, og den resulterende opløsning kan steriliseres ved aseptisk filtrering, fyldes i sterile hætteglas og frysetørres. Melphalanbasen og saltsyren kan anvendes i et støkiometrisk (1:1) forhold, men fortrinsvis 20 anvendes et let overskud af saltsyre. Alternativt kan melphalanhydrochlorid fordelagtigt selv anvendes til fremstilling af den frysetørrede komponent. I dette tilfælde kan hydrochloridet let opløses i injektionsvand sammen med det matrix-dannende middel. Om 25 nødvendigt kan der tilsættes yderligere saltsyre. Ved fremstillingen af den frysetørrede komponent foretrækkes det at anvende injektionsvand, ved fremstillingen af vandige opløsninger, for at sikre produktets sterilitet.

30 Fremstillingen af komponent (a), der fremkommer som et sterilt produkt, er væsentlig simplere og mere effektivt (og således mere økonomisk) end fremstillingen af steril melphalanpulver og den efterfølgende I fremgangsmåde til aseptisk fyldning af hætteglassene 35 med pulveret, der er påkrævet i tilfældet med det nuværende tilgængelige injicerbare melphalanpræparat.

DK 172794 B1 4

Præparatet Ifølge den foreliggende opfindelse har således fordele ved såvel fremstillingen som ved Isegernes anvendelse af det.

Opløsningsmiddel-fortyndingsmiddel (komponent 5 (b)) kan fremstilles ved blanding af en vandig opløsning af citratet med propylenglycolen og ethanol, og sterilisering af opløsningen ved aseptisk filtrering og påfyldning i sterile ampuller eller hætteglas. Opløs-ningsmiddel-fortyndingsmiddelblandingen kan også stil-10 les til rådighed i forfyldte sprøjter. Igen fremstilles vandige opløsninger fortrinsvis ved anvendelse af injektionsvand, og fremstillingen udføres under aseptiske forhold.

Det frysetørrede melphalanhydrochlorid i kom-15 ponent (a) i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse kan let genopløses ved tilsætning af opløsnlngs-middel-fortyndingsmiddelkomponenten (b) i et enkelt trin. Det er klart, at mængden af melphalanhydrochlorid i komponent (a) og volumenet af opløsningsmiddel-for-20 tyndingsmiddelblandingen i komponent (b) kan udvælges til at give den ønskede dosis og koncentration af mel-phalan i det genopløste produkt. Koncentrationen af melphalan i det endelige præparat ligger passende I området fra 0,5 til 10 mg/ml. En passende enhedsdosis kan 2 5 indeholde fra 1 til 100 mg melphalan. Foretrukne enhedsdoser af melphalan indeholder 10 til 50 mg af det aktive stof i komponent (a). Volumenet af opløsnings-middel-fortyndingsmiddelblandingen i komponent (b) kan f.eks. ligge fra 1 til 50 ml, f.eks. fra 5 til 25 ml, 30 fortrinsvis på 10 ml. Ifølge den foreliggende opfindelse er de særligt foretrukne præparater dem, hvor komponent (a) Indeholder 10 eller 50 mg melphalan, og komponent (b) indeholder 10 ml af opløsningsmiddel-fortyn-dingsmiddelblandingen, således at de endelige genoplø-35 ste præparater har koncentrationer på henholdsvis l mg/ml og 5 mg/ml.

DK 172794 B1 5

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstiling af et farmaceutisk melphalanpræparat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man som to separate komponenter formulerer 5 a) frysetørret melphalanhydrochlorid og b) en opløsningsmiddel-fortyndingsmiddelblanding omfattende et citrat, propylenglycol og ethanol.

Melphalan-startmaterialet, der anvendes til 10 fremstillingen af komponent (a) i det foreliggende præparat, kan selv fremstilles ved enhver fremgangsmåde, der er kendt til fremstilling af melphalan. En foretrukket form af melphalan til anvendelse ved fremstilling af komponent (a) er melphalanhydrochlorid, mest 15 foretrukket i det væsentlige rent melphalanhydrochlorid (dvs. med en renhed på 95% eller mere, fortrinsvis 97% eller mere, målt ved højttryksvæskechromatografi (HPLC)). Melphalanhydrochlorid kan fremstilles i meget ren form ved krystallisering, f.eks. fra en C2_4 alka-20 nol. Dette kan bekvemt opnås ved at danne en suspension eller opslæmning af melphalan i en blanding af en C2_4 alkanol, fortrinsvis ethanol og hydrogenchlorid, opvarme blandingen, bekvemt til tilbagesvalingstemperaturer, og derefter køle til ca. 0eC, hvorved melphalanhydro-25 chlorid udkrystalliserer. For at formindske mængden af urenheder, foretrækkes det at opvarmningens varighed begrænses til et minimum, f.eks. mindre end 5 minutter, fortrinsvis l til 3 minutter. For at opnå dette gennemføres en kontinuert krystallisationsproces, hvorved 30 suspensionen dannes ved en temperatur på 10 til 20eC og derefter passerer gennem en opvarmet beholder, f.eks. en opvarmet spiral, og til slut opsamles og afkøles.

I overensstemmelse med det ovenstående angår opfindelsen desuden en fremgangsmåde til fremstilling af 35 i det væsentlige rent melphalanhydrochlorid til anvendelse i et præparat ifølge opfindelsen, hvilken frem- DK 172794 B1 6 gangsmåde er ejendommelig ved, at man opvarmer en blanding af melphalan og hydrogenchlorid i en ¢2-4 alkanol i op til 5 minutter og afkøler til fremkaldelse af krystallisation af melphalanhydrochlorid.

5 Alternativt kan det i det væsentlige rene hy- drochlorid fremstilles ud fra i det væsentlige rent melphalan, der selv kan være fremstillet ved reaktion mellem ethyl-N-phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin eller et syreadditionssalt heraf og ethylenoxid, således at 10 reaktionstemperaturen ikke overstiger 35 eC og fortrinsvis ligger i området fra 20 til 30eC, efterfulgt af chlorerings- og hydrolysetrin, der kan udføres på sædvanlig måde til fremstilling af melphalan, der kan omsættes til hydrochloridsaltet på kendt måde. vi har 15 fundet, at temperaturen under reaktionen med ethylenoxid er kritisk for renheden af det endelige produkt, og således skal den kontrolleres omhyggeligt. Eftersom reaktionen med ethylenoxid er exoterm, kan temperaturen, hvis den ikke kontrolleres, stige væsentligt, 20 f.eks. op til 80°C.

Regulering af temperaturen i området fra 20 til 30eC har også den fordel, at det tillader en reduktion af den anvendte mængde ethylenoxid og resulterer således i en miljømæssig gunstig proces.

25 I overensstemmelse med det ovenstående angår op findelsen endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af melphalan eller melphalanhydrochlorid i i det væsentlige ren form til anvendelse i et præparat ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, 30 at man lader ethyl-N-phthaloyl-p-amlno-L-phenylalanin eller et syreadditionssalt heraf reagere med ethylenoxid, således at reaktionstemperaturen ikke overstiger 35°C, efterfulgt af chlorerings- og hydrolysetrin til dannelse af melphalan og, om ønsket, omdannelse af hy-35 drochloridsaltet.

Opfindelsen angår ydermere melphalanhydrochlorid med en renhed på 95% eller derover, fremstillet ved en DK 172794 B1 7 af de ovennævnte fremgangsmåder ifølge opfindelsen som angivet i krav 6 og 8.

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af mange neoplastiske til-5 stande analogt med de for nærværende tilgængelige inji-cerbare melphalanpræparater. Således kan præparaterne eksempelvis anvendes til behandling af lokaliseret ondartet melanom og lokaliseret blødtvævssarkom i ekstremiteterne ved lokal perfusion. Præparaterne kan 10 også anvendes til behandling af tilbagefald af akut myeloid leukæmi, ovariecarcinom, ondartet melanom og multipelt myelom.

Melphalandosen, der skal administreres ved hjælp af præparatet ifølge den foreliggende opfindelse, er 15 afhængig af arten og graden af de tilfælde, der skal behandles. Sædvanligvis er doseringstabellerne, der følges, magen til dem, der for tiden anvendes til intravenøse melphalanpræparater. Der er beskrevet mange forskellige doseringstabeller i litteraturen, således, 20 ved behandling af ovariecarcinom, kan der gives en enkel intravenøs infusion på 1 mg/kg kropsvægt over 8 timer, hver 4. uge. Ved behandling af tilbagefald af akut myeloid leukæmi, ovariecarcinom, ondartet melanom og multipelt myelom, kan der anvendes høje doser af mel-25 phalan (f.eks. 140-200 mg/m2), administreret intravenøst, med eller uden autolog benmarvstransplantation.

Der kan også anvendes lave intravenøse doser af melpha-lan (f.eks. 16 mg/m2) hver anden uge for fire doser og derefter månedlig.

30 Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse belyses ved hjælp af de efterfølgende ikke-begrænsende eksempler: DK 172794 B1 8

Eksempel l

Komponent (a) 5 Bestanddele Indhold pr. hætteglas

Melphalan BP 50,0 mg

Saltsyre, BP/Ph Eur 34,5 pi

Povidon BPX 20,0 mg

Injektionsvand, BP/Ph Eur til 2,0 g 10 x polyvinylpyrrolidon

Fremgangsmåde

Fremstil en passende fortynding af saltsyre i inj ektionsvand.

15 Tilsæt melphalan til en del af injektionsvandet.

Tilsæt saltsyreopløsningen og rør indtil opløsningen er fuldstændig.

Tilsæt og opløs povidonen.

Tilsæt injektionsvand op til vægten.

20 Steriliser opløsningen ved aseptisk filtrering.

Fyld på hætteglas.

Frysetør.

Luk og forsegl hætteglassene.

25 Komponent (b)

Bestanddele Indhold pr. hætteglas

Natriumcitrat BP/Ph Eur 0,2 g

Propylenglycol BP/Ph Eur 6,0 ml 30 Ethanol (96%) BP 0,52 ml

Injektionsvand BP/Ph Eur til 10,0 ml

Fremgangsmåde

Opløs natriumcitratet i en del af injektions- 35 vandet.

Tilsæt en blanding af propylenglycolen og ethanol.

DK 172794 B1 9

Tilsæt injektionsvand op til volumenet.

Steriliser opløsningen ved aseptisk filtrering.

Fyld i sterile ampuller eller haetteglas.

Luk med sterile propper og sikker med alumini-5 umskraver.

Tilsætning af komponent (b) til komponent (a) bevirker en hurtig genfortynding af det frysetørrede produkt til en injektionsopløsning i pH-området fra 6 til 7,5.

10

Eksempel 2

Komponent (a) 15 Bestanddele Indhold pr. hætteqlas

Melphalan BP 10,0 mg

Saltsyre BP/Ph Eur 25,875 pi

Povidon BP 90,0 mg

Injektionsvand, BP/Ph Eur til 1,5 g 20

Fremgangsmåde

Det frysetørrede melphalanhydrochlorid fremstilles som beskrevet i eksempel 1.

25 Komponent (b)

Opløsningsmiddel-fortyndingsmiddelblandingen fremstilles som beskrevet i eksempel 1.

30 Eksempel 3

Fremstilling af 1 det væsentlige rent melphalanhvdro-chlorid

En suspension af melphalan (2,0 kg) blev rørt 1 35 en 0,36 M ethanol/hydrogenchlorIdopløsning (18,0 liter), og gennemløb derefter en opvarmet spiral over DK 172794 B1 10 et tidsrum på ca. 2 minutter og gav en klar opløsning, der blev filtreret kontinuert ved udledning fra spiralen. Filtratet blev omrørt ved 0-5eC i 18 timer. Det faste stof der udkrystalliserede blev filtreret, vasket 5 med diethylether og tørret ved 30-40°C under vakuum og gav således melphalanhydrochlorid (1586 g, 71%).

Renhed (HPLC) 97,5%.

Analyse 10 Beregnet for 013Η1902Ν2^ΐ3: C 45,7%; H 5,6%; N 8,2%;

Cl 31,13%.

Fundet : C 45,82%; H 5,37%; N 8,06%;

Cl 31,08%.

15 Der blev opnået et infrarødt spektrum, der var konsistent med melphalanhydrochlorids struktur.

Eksempel 4 20 I det væsentlige rent melphalan N-phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin-ethylester-hydrochlorld (187,25 g, 0,5 mol) blev opløst i en blanding af iseddike (205 ml) og vand (205 ml) under omrøring. Ethylenoxid (83,0 g, 1,9 mol) blev langsomt 25 tilsat ved 20-30eC under køling, og opløsningen stod under omrøring natten over ved 20-30eC. Overskuddet af ethylenoxid blev fjernet ved omrøring af opløsningen i vakuum i l time, hvorefter benzen (700 ml) og vand (950 ml) blev tilsat. Eddikesyren blev neutraliseret ved 30 tilsætning af natriumhydrogencarbonat (280 g) og den vandige fase blev frasepareret og ekstraheret med benzen (2 x 140 ml). Benzenopløsningerne blev sammenblandet, vasket med vand (2 x 140 ml) og tørret ved destillering. Phosphoroxychlorid (600 g, 3,9 mol) blev 35 langsomt tilsat til benzenopløsningen under omrøring og tilbagesvaling, reaktionsblandingen blev omrørt under DK 172794 B1 11 tilbagesvaling i yderligere 1 time og derefter inddampet til tørhed ved 60°C under vakuum. Resten blev opløst i en blanding af butan-l-ol (625 ml) og ethanol (155 ml) ved 80*C, og opløsningen blev afkølet til 10eC 5 indtil produktet krystalliserede. Ν,Ν-p-di-(2-chlor-ethyl)-amino-N'-phthaloyl-L-phenylalanin-ethylester-hy-drochloridet blev filtreret, omrørt som en suspension i diethylether (625 ml), filtreret, vasket med diethylether (340 ml) og tørret ved 20°C under vakuum 10 for at give et hvidt fast stof (167,4 g 67%). Chloret-hylforbindelsen blev tilsat til koncentreret saltsyre (840 ml), og blandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 5 timer, afkølet til 20*C og filtreret. Den vandige opløsning blev inddampet til tørhed under vakuum, 15 og resten blev opløst i methanol (840 ml). Melphalan blev udfældet ved tilsætning af diethylamin (ca. 90. ml) ved 5-lO*C, indtil den endelige suspension havde et pH på 7. Melphalanet blev filtreret, vasket grundigt med methanol (1000 ml) og tørret ved 30-40°C under vakuum 20 for at give titelforbindelsen som et hvidt fast stof (68,2 g 66%).

Renhed (HPLC) 97,3%.

r

Claims

1. Farmaceutisk melphalanpræparat egnet til injektion, kendetegnet ved, at det som to separate komponenter omfatter 5 a) frysetørret melphalanhydrochlorid og b) en opløsningsmiddel-fortyndingsmiddelblan ding omfattende et citrat, propylenglycol og ethanol.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, k e n -lOdetegnet ved, at komponent (a) indeholder et ikke-hydroxyleret matrix-dannende middel.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det ikke-hydroxylerede matrix-dannende middel er polyvinylpyrrolidon.

4. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at citratet er et alkalimetalcitrat.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk melphalanpræparat, kendetegnet ved, at 20 man som to separate komponenter formulerer a) frysetørret melphalanhydrochlorid og b) en opløsningsmiddel-fortyndingsmiddelblanding omfattende et citrat, propylenglycol og ethanol.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af i det væsent lige rent melphalanhydrochlorid til anvendelse i et præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man opvarmer en blanding af melphalan og hydrogenchlorid i en C2_4 alkanol i op til 30 5 minutter og afkøler til fremkaldelse af krystallisation af melphalanhydrochlorid.

7. Melphalanhydrochlorid med en renhed på 95% eller derover, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 6.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af melphalan DK 172794 B1 eller melphalanhydrochlorid i i det væsentlige ren form til anvendelse i et præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man lader ethyl-N-phthaloyl-p-amino-L-phenylalanin eller et 5 syreadditionssalt heraf reagere med ethylenoxid, således at reaktionstemperaturen ikke overstiger 35eC, efterfulgt af chlorerings- og hydrolysetrin til dannelse af melphalan og, om ønsket, omdannelse til hydrochloridsaltet.

9. Melphalanhydrochlorid med en renhed på 95% eller derover, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 8. i f #