DE3926658C2

DE3926658C2 - Fettsäurezusammensetzung

Info

Publication number: DE3926658C2
Application number: DE3926658A
Authority: DE
Inventors: Harald Breivik; Bernt Boerretzen; Knut Helkaas Dahl; Hans Einar Krokan; Kaare H Boenaa
Original assignee: Norsk Hydro ASA
Current assignee: Pronova Biopharma Norge AS
Priority date: 1988-08-11
Filing date: 1989-08-11
Publication date: 1998-10-15
Anticipated expiration: 2009-08-12
Also published as: DK392089A; JP2810916B2; GB8917711D0; DK392089D0; IT8921521A0; IL91275A; FR2635263A1; AU3896789A; GB2221843A; FI893805A7; FI893805L; JPH02104522A; LU87570A1; US5656667A; NL193459B; NZ230022A; CH680789A5; SE8902701D0; NL193459C; SE8902701L

Description

Die Erfindung betrifft eine Fettsäurezusammensetzung mit ho hem Gehalt an omega-3-polyungesättigten Fettsäuren, wobei ein hoher Anteil der Gesamtfettsäuren omega-3 (all-Z)-5,8,11,14,17-Eicosa pentaensäure (EPA) C 20 : 5 und (all-Z)-4,7,10,13,16,19-Docosahexaen säure (DMA) C 22 : 6 sind.

In WO 87/03899 (A1) wird die Trennung von EPA und DHA von Cho lesterol und den anderen verbleibenden Fettsäuren aus Abfallpro dukten der fischverarbeitenden Industrie beschrieben; hierbei sind hohe Konzentration an EPA und DMA erzielbar, wobei das Verhältnis von EPA zu DMA 2 : 5 bis 1 : 1 beträgt; aus EP 175468 (A2) sind ähn liche Mischungen bekannt, bei denen dieses Verhältnis 1 : 2 bis 1 : 3 beträgt.

Kardiovaskulare Erkrankungen, die zu vorzeitiger Erkrankung und Tod führen, werden mit verschiedenen Risikofaktoren in Verbindung gebracht wie Hochdruck, Hypertriglyceridemia, Hypercholesterole mia, hohe Blutplättchenaggregation und, nach neueren Erkenntnissen hohe Aktivität des Blutcoagulationsfaktor-VII-Phosphorlipidkomple xes. In den letzten drei Jahrzehnten haben antihypertensive Medi kamente dazu beigetragen, Erkrankungen und Tod im Zusammenhang mit kardiovaskularen Erkrankungen herabzusetzen. Allerdings bestehen größere Bedenken bezüglich Nebenwirkungen und Schädlichkeit bis Giftigkeit im Zusammenhang mit derzeitigen antihypertensiven The rapien, insbesondere bei Patienten mit nur geringem Hochdruck. Ergebnisse weisen darauf hin, daß die gegenwärtig verwendeten an tihypertensiven Medikamente den Blutdruck wirksam senken, die Pul srate jedoch erhöhen können. Demnach besteht ein Bedarf an Medika menten zur Behandlung des Hochdrucks mit weniger nachteiligen Ei genschaften. Es wäre besonders vorteilhaft, wenn solche Medikamen te zur gleichzeitigen Behandlung aller der oben erwähnten Mehr fachrisikofaktoren bezüglich kardiovaskularer Erkrankungen verwen det werden könnten, was im allgemeinen mit den gegenwärtig verfüg baren antihypertensiven Medikamenten nicht möglich ist.

Während des letzten Jahrzehnts sind zahlreiche Veröffentli chungen erschienen, in denen berichtet wird, daß verschiedene diä tische Fischölzubereitungen mit Gehalt an omega-3-polyungesättig ten Fettsäuren einen Einfluß auf das Serumcholesterol und Blut plättchenaggregation besitzen. Der vorgeschlagene Mechanismus für diese Wirkungen ist oft um das Prostanoidsystem zentriert. Es gibt demnach einige Informationen, wie diätische Fischöle die Exkretion einiger Prostaglandinmetabolite ändern; verfügbare Daten wider sprechen sich jedoch in zahlreichen Punkten.

Nach Aufnahme von Fisch, rohem Fischöl (beginnend mit 7% EPA und 5% DHA) oder leichtkonzentrierten Fischölzubereitun gen (üblicherweise 18% EPA und 12% DHA) wurde über Blutdrucksen kung berichtet, obwohl die für diese Wirkungen verantwortlichen Komponenten niemals identifiziert wurden. Darüber hinaus wiesen alle Untersuchungen, die bisher vorgelegt wurden, ein oder mehrere ernsthafte Fehler auf, wie das Studium der verfügbaren Veröffent lichungen zeigt (H.R. Knapp et al., Proceedings of AOCS Short Course on polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids, Ed. W.E.M. Lands, Seiten 41-55, American Oil Chemists Society und K. Bonaa, Tidskr. Nor Laegeforen Nr. 28, 1987, 2425-8).

Eicosapentaensäure C 20 : 5-omega-3 (EPA) wurde als die wich tigste der marinen omega-3-polyungesättigte Fettsäuren teilweise wegen ihrer deutlichen Antiaggregationswirkung betrachtet, beisp ielsweise beschrieben in US-PS 4097602, Silver et al, die im August 1974 angemeldet wurde. Später beschrieben Dyerberg et al die gleiche Wirkung in Lancet, Seite 152, 21. Jan. 1978, und in Lancet II, Seiten 117-119, 15. Juli, 1978. Der Hauptgrund für die angenommene Bedeutung von EPA besteht wahrscheinlich darin, daß sie zu den Eicosanoiden gehören, die Schlüsselsubstanzen für den Prostaglandinmetabolismus sind.

Gemäß zahlreicher neuerer Berichte hat jedoch EPA alleine keinen wesentlichen Einfluß auf Hochdruck. In "Effects of highly purified eicosapentaenoic acid to angiotensin II and norepinephri ne in the rabbit" (Prostaglandins August 1986, Band 32, Nr. 2, Seiten 179-187) wurde keine Senkung des Blutdrucks bei Kaninchen bei Verwendung von hochgereinigtem EPA in 90%-iger Konzentration erzielt. Terano et al berichten in Atherosclerosis, 46, 321-331, 1983, daß eine Zusammensetzung mit 75% EPA-Gehalt und 6,2% DHA keinen wesentlichen Einfluß auf den Blutdruck bei gesunden Frei willigen nach Einnahme von 3,6 g EPA-Ethylester zeigten. Gleicher weise berichteten Yoshida et al in Artery, 14, 295-303, 1987, daß nach Einnahme von 900 mg EPA-Ethylester über 14 Tage oder mehr keine Wirkung auf den basalen Blutdruck festgestellt wurde. Dar über hinaus hatte 90% EPA-Methylester auf Ratten mit spontanem Bluthochdruck keine Wir kung (K. Yin et al, 1988, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 15, 275-280).

Im Gegensatz hierzu beschreibt die GB-PS 2197199 eine Zusam mensetzung gegen schwangerschaftsinduzierten Hochdruck, wobei die im Beispiel verwendeten Zusammensetzungen einen EPA-Gehalt von 28 bis 35% aufwiesen. Die Patienten hatten keine frühere Hochdruck geschichte. Es wird angenommen, daß Hochdruck, der sich durch Sch wangerschaft entwickelt, andere biologische Ursachen als normaler Hochdruck hat, was dadurch anscheinend bestätigt wird, daß dieser Bluthochdruck normalerweise nach Ende der Schwangerschaft ver schwindet.

Es ist nichts bekannt, durch das dargelegt wird, daß DHA al lein irgendeine Wirkung auf den Blutdruck ausübt.

Gemäß US-PS 3082228 (am 18. Dez. 1959 angemeldet) senkt ein Produkt mit Gehalt an mindestens 60% polyungesättigten Fettsäuren mit 20 C-Atomen oder mehr den Blutcholesterolgehalt wesentlich. Obwohl frühere Studien angeben, daß Fischöle das Gesamtcholeste rol- und LDL-Cholesterol senken und HDL-Cholesterol erhöhen, haben spätere Ergebnisse im allgemeinen zu entgegengesetzten Folgerungen geführt, wie beispielsweise bei W.S. Harris in [(n-3)news, 3 (4), 1-7]. Er fand unter Zusammenfassung von 45 Artikeln bezüglich des Gegenstands, daß LDL-Cholesterol um 2 bis 30%, abhängig vom Typ der Hyperlipidaemia, erhöht wurde.

Aus PCT/WO 87/02247 ist für parenterale Verwendung eine Lipi demulsion bekannt, die einen Emulgator, Wasser und ein marines Öl mit einem Gehalt von mindestens einer omega-3-Fettsäure enthält, bei der die Konzentration der freien Fettsäure in der Emulsion unter etwa 5 meq/l ist, und wobei das marine Öl mindestens 30 Gew.-% einer Kombination von Estern von EPA und DHA enthält. Diese Lipidemulsion wird für intravenöse Behandlung von thrombotischen Krankheitszuständen verwendet.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Fettsäurezubereitungen überraschend vorteilhafte Wirkungen auf alle der oben erwähnten Risikofaktoren bezüglich kardiovaskularer Erkrankungen aufweisen, und insbesondere bei geringem Hochdruck, Hypertriglyceridemia so wie auf die Aktivität des Koagulationsfaktor VII-Phosporlipidkom plexes, wobei diese Zubereitungen eine hohe Konzentration von min destens 80 Gew.-% omega-3-Fettsäuren, ihren Salzen oder Derivaten enthalten, wobei EPA und DHA in relativen Mengen von größer 1 : 1 bis 2 : 1 enthalten sind und mindestens 75% aller Fettsäuren aus machen. Obwohl der biologische Mechanismus im einzelnen für die Wirkungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen noch nicht genau bekannt ist, gibt es Hinweise auf überraschende synergetische Ef fekte beim Zusammenwirken von EPA und DHA.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besteht darin, daß sie sehr gut toleriert werden und keine wesentlichen Seiteneffekte bewirken.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält mindestens 90 Gew.-% langkettige polyungesättigten omega-3-Fettsäuren, von denen EPA und DHA mindestens 85 Gew.-% aller Fettsäuren ausmachen, und EPA:DHA in einem Verhältnis von etwa 3 : 2 enthalten sind.

Um EPA und DHA in einer Mischung hoher Konzentration gemäß Erfindung zu isolieren, wurde eine spezielle Methode zum Reinigen und Isolieren der langkettigen Fettsäuren aus natürlichen Fisch ölen entwickelt. Zusammensetzungen gemäß Erfindung können nach dem Verfahren der EP 255 824 B1 hergestellt werden. Die Analyse in Gew.-% basiert auf den Ethylestern, auch dann, wenn andere Derivate oder Salze der Säuren selbst Teil der vorliegenden Erfindung sind.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird bevorzugt nach dem folgenden Verfahren hergestellt.

Zunächst wird das marine Rohölmaterial verestert und über Harnstofffraktionierung oder ähnliches konzentriert, wobei die Bedingungen ausreichend milde sind, um Disintegration der Produkte zu verhindern. Die zweite Stufe ist eine Molekulardestillation.

Die Fraktionierung entfernt anfänglich im Prinzip den Groß teil der Ester mit Kettenlängen unter 20 C-Atomen. Dann wird die Hauptfraktion, bestehend im wesentlichen aus Estern der C 20- und C 22-Säuren entfernt. Da die Harnstofffraktionierung die gesättig ten und weniger ungesättigten Ester entfernt, enthält diese Frak tion hohe Konzentrationen von EPA und DHA, erfindungsgemäß minde stens 75 Gew.-%. Die Gesamtmenge an langkettigen omega-3-Säuren beträgt mindestens 80 Gew.-%. Andere bevorzugte Zusammensetzungen gemäß Erfindung enthalten mindestens 95 Gew.-%, wobei der EPA- plus DHA-Gehalt mindestens 90 Gew.-% beträgt. Andere bevorzugte erfin dungsgemäße Zusammensetzungen enthalten mindestens 85 Gew.-% an omega-3-Fettsäuren und mindestens 80 Gew.-% EPA und DHA.

Andere omega-3-Säuren mit 20, 21 und 22 Kohlenstoffatomen werden annähernd in ihren Ausgangskonzentrationen, nämlich etwa von 3 bis 5 Gew.-%, üblicherweise mindestens 4,5 Gew.-% erhalten. So ist die spezielle und ungradzahlige omega-3 all-Z-6,9,12,15,19-Heneicosa pentaensäure C 21 : 5 normalerweise in Konzentrationen von mindestens 1,5 Gew.-% und omega-3 all-Z-7,10,13,16,19-Docosa pentaensäure normalerweise in Konzentration von etwa 3,0 Gew.-% vorhanden.

Nach Entfernung der Harnstoffausfällung wird das verwendete Lösungsmittel, normalerweise Ethanol, teilweise oder ganz durch Abdampfen entfernt, und die auf diese Weise isolierten Ester kön nen weiter durch Waschen mit Wasser oder einer leicht alkalischen Wasserlösung gereinigt werden, wenn die reinen Ester ohne Verun reinigung der Säuren isoliert werden sollen.

Die freien Säuren können durch an sich bekannte Hydrolysever fahren hergestellt werden.

Die Aufwertung der EPA-Fraktion, um ein Gewichtsverhältnis von EPA : DHA von 1 : 1 auf 2 : 1, insbesondere 3 : 2 zu erhalten, kann in der Molekulardestilla tionsstufe erzielt werden. Das Verfahren ermöglicht ebenso die Anwendung der superkritischen Fluidextraktion und/oder Chromato graphie in der zweiten Stufe mit CO₂, wobei ggfs. ein polareres Modifizierungsmittel wie Ethanol zur Konzentration der EPA- und/oder DHA-Fraktion enthalten ist.

Die Harnstofffraktionierung und die nachfolgende Molekularde stillation werden unter milden Bedingungen durchgeführt, um die Oxidation und/oder Isomerisation der hoch instabilen omega-3-Säu ren zu vermeiden. Gemäß nachfolgenden Tabellen 1 und 2, in denen die Analyse der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Produkte wiedergegeben ist, enthielt das gereinigte Produkt nicht mehr als 1% unbekannter Bestandteile. Es gibt jedoch in gewissen Mengen niedere Produkte wie C-16- und C-18-Säuren, wie sich aus den detaillierten Analysen in Tabelle 2 ergibt.

Diese Produkte sind in etwa die kombinierte Summe der Frak tion der Fettsäureester, die natürlich in Fischölen auftreten; die Konzentration jedes einzelnen Esters jedoch im Endprodukt ist kle iner als 0,2%, abgesehen von der omega-3-Octadecatetraensäure C 18 : 4 n-3, die in angenähert der gleichen Menge wie im Ausgangsma terial enthalten ist.

Daraus ergibt sich, daß die Gesamtkonzentration an Nebenpro dukten aus dem Verfahren sehr niedrig ist.

Das Verfahren ist flexibel genug, um die relativen Verhält nisse zwischen den langkettigen C 20, C 21 und C22 Fettsäuren, die natürlich in verfügbaren Fischölrohmaterialien auftreten, zu be einflussen. Es ermöglicht nicht nur die Aufwertung (Konzentration) der einzelnen Säuren, sondern auch das Verhältnis zwischen ihnen bleibt innerhalb einer Variationsverteilung, die in der Natur op timal ist. Gleichzeitig ist jedoch Raum für Kompensation der manc hmal extremen Variationsbreite, die in der Natur auftritt, s. u. Auf diese Weise ist es möglich, ein Produkt mit konstantem und vorbestimmten Gehalt herzustellen.

Fischöle können ebenfalls Nebenprodukte und Verunreinigungen wie Pestizide, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Schwermetalle, Cho lesterol und Vitamine enthalten. Während der Herstellung des Kon zentrats werden die Konzentrationen dieser Komponenten im Ver gleich zu den unbehandelten Fischölen wesentlich verringert.

In der Natur sind die relativen Gehalte an EPA und DHA und auch die an anderen langkettigen omega-3-Säuren abhängig von der marinen Spezie und es treten darüber hinaus saisonale Veränderun gen innerhalb der gleichen Spezie auf. In den USA wird heute Fisc höl im wesentlichen aus Menhaden hergestellt. Dieses Öl enthält üblicherweise 14 bis 19% EPA und 5 bis 8% DHA. Eine Analyse ei nes Kabeljauleberöls ergab einen Gehalt von 6,9 EPA und 8,4 DHA. Für Capelin (englisch: capelin) variierten die EPA-Werte von 8,6 bis 11,4 von Januar 1973 bis August 1973, während die DHA-Werte von 6,7% bis 11% während der gleichen Periode betrugen. Bei nor wegischem Küstenhering betrug der Gehalt im Oktober 1973 6,4% EPA und 9,8% DHA, während Fänge im November 1983 eine Verminderung auf 1,7% bzw. 1,1% ergaben.

Diese Abweichungen bedeuten, daß die diätische Aufnahme von Fischölen oder Fisch alleine nicht eine konstante Aufnahme von omega-3-Säuren sichert. Selbst, wenn alle langkettigen C 20, C 21 und C 22 omega-3-Säuren nicht oder nur in moderatem Umfang während des Verfahrens aufkonzentriert werden, werden sie zumindest in ihren ursprünglichen Verhältnissen bewahrt.

In Tabelle 1 in der linken Spalte werden die typischen Ver änderungen zwischen den Gehalten an individuellen langkettigen Säuren in den erfindungsgemäßen Zusammensetzun gen angegeben, während in der rechten Spalte die exakte Analyse der Testproben, die beim Studium der biologischen Wirkungen verwendet wurden, angezeigt werden, wobei die Ergebnisse der Untersuchung der biologischen Wirkungen in den Tabellen 4 bis 8 unten wiedergegeben werden.

Tabelle 1

Tabelle 2 zeigt eine detaillierte Analyse einer Probe des Ausgangsmaterials und eine erfindungsgemäßen Zusammensetzung hieraus.

Tabelle 2

Tabelle 3 zeigt die Hauptfettsäurengehalte von verschiedenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Tabelle 3

Um den Einfluß einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf Blutdruck, Pulsrate, Triglyceridlevel, Serumcholesterol und HDL-Cholesterol, Blutplättchenaggregation und die Aktivität des Koagulationsfaktor VII-Phospholipidkomplexes zu bewerten, wurde die gesamte Bevölkerung im Alter von 34 bis 60 Jahren einer kleinen norwegischen Stadt zu einer Gesund heitsuntersuchung eingeladen und aus diesen 22 000 Personen nach folgenden Kriterien ausgewählt:

- unbehandelter mäßiger Hochdruck des diastolischen Blut drucks (DBP) von 89 bis 111 mm Hg und systolischer Blutdruck (SBP) von 110 bis 180 mm Hg.
- keine frühere Herzerkrankung und kein Gebrauch von Herzmitteln
- keine schweren Erkrankungen
- kein extremes Übergewicht
- kein Alkoholismus
- Serumcholesterol von mindestens 6.0 m Mol/Liter

Die Freiwilligengruppe, die nach diesen Kriterien ausgesucht wurde, bestand aus 172 Personen. Die Freiwilligen wurden während einer Vorlaufzeit von 6 Monaten untersucht, um Stabilisierung des Blutdrucks vor Eingabe der Testsubstanz zu gewährleisten.

Alle Blutdruckmessungen wurden mit einem automatischen Gerät (Dinamap) durchgeführt; bei jeder Gelegenheit wurden drei Messungen (mit 2 Minuten Intervallen) im Sitzen und im Stehen unter geregelten Bedingungen durchgeführt. Der Durchschnitt der beiden letzten Messungen im Sitzen und im Stehen wurde verwendet.

Die Studie wurde als doppelblind-kontrollierte Studie durchgeführt. Die 172 Freiwilligen wurden durch Zufallswahl auf zwei Gruppen gleicher Größe verteilt. Eine Gruppe wurde mit Placebokapseln Maisöl behandelt, wobei jede 1 g Kornöl mit 0,3% Vitamin E enthielt. Die andere Gruppe erhielt Kapseln, die 1 g der Testsubstanz enthielt, deren Zusammen setzung in Tabelle 1 wiedergegeben wird. Beide Kapselsets wurden aus farbiger weicher Gelatine hergestellt, um die Blindwirkung abzusichern. Die Freiwilligen wurden gebeten, 3 Kapseln 2 × täglich der Test- bzw. Kontrollsubstanz 11 bis 12 Wochen zu nehmen. 171 Freiwillige beendeten die Studie, und im Schnitt wurden etwa 90% der Kapseln eingenommen.

Aus den Tabellen 4 und 5 geht hervor, daß Maisöl keinen statistisch bedeutsamen Einfluß auf den Blutdruck hatte. Die Wirkung der Testsubstanz auf den Blutdruck wurde zum einen bezüglich der ganzen Gruppe, die die Testsubstanz eingenommen hatte, und zum anderen bezüglich solcher Personen mit höherem Blutdruck gewertet. Der durchschnittliche Blutdruck der Patienten mit höherem Blutdruck zu Beginn und am Ende der Behandlung mit der aktiven Testsubstanz gemäß Erfindung wird in Tabelle 4 (diastolischer Blutdruck) und Tabelle 5 (systolischer Blutdruck) wiedergegeben.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf diastolischen Blutdruck

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf systolischen Blutdruck

Aus den Tabellen geht hervor, daß die Testsubstanz eine hochsignifikante hypotensive Wirkung sowohl auf systolischen als auch diastolischen Blutdruck besitzt. Es ergibt sich ebenso klar, daß die Wirkung am stärksten bei den Patienten mit höchstem Blutdruck ist. In der Maisölgruppe wurden keine signifikanten Wirkungen beobachtet.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf systolischen und diastolischen Blutdruck gemäß diätischer Einnahme von Fisch (Mahlzeiten je Woche)

Aus Tabelle 6 geht hervor, daß gute hypotensive Wirkung mit erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht wird, überraschenderweise sogar in der Gruppe mit hoher diätischer Aufnahme von 3 bis 5 Fischmahlzeiten je Woche. Im Vergleich hierzu werden keine vorteilhaften Wirkungen mit Maisöl beobachtet.

Diese Ergebnisse zeigen, daß eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer überraschend erhöhteren Wirkung führt als man bei diätischer Aufnahme von Fisch oder leicht konzentriertem marinen Öl erwarten würde. Dieses hängt wahr scheinlich mit synergistischem Zusammenwirken von EPA und DHA zusammen.

Verglichen mit den Testergebnissen der zuvor durchge führten Studien über diätische Aufnahme von marinen Fisch ölen, zeigen die Resultate mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung erstaunliche Verbesserungen des Einflusses auf diastolischen und systolischen Blutdruck bei leichthyper tensiven Patienten bzw. hypertensivere Patienten von etwa 30% und 45%.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf die Pulsrate (je Minute)

Die Pulsratenuntersuchung umfaßte 78 Personen in der Gruppe, die die Testsubstanz erhielt, und 77 Personen in der anderen Gruppe.

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß eine signi fikante Erniedrigung der Pulsrate mit der erfindungsgemäßen Testsubstanz und eine leicht nichtsignifikante Erhöhung der Pulsrate mit Maisöl erzielt wird.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf Serum Cholesterol (mmol/Liter)

Aus Tabelle 8 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Testzusammensetzung das Gesamtserumcholesterol signifikant bei Patienten mit einem Gesamtcholesterol von etwa 7.0 mmol/Liter senkt und signifikant HDL-Cholesterol in der gesamten Bevölkerung erhöht. Ähnliche, aber schwächere Wirkungen werden in der Maisölgruppe festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erniedrigen darüber hinaus LDL-Cholesterol um 5 bis 10% bei Patienten mit Gesamtcholesterol < 7 mmol/l, besitzt jedoch keine signifikante Wirkung bei Patienten mit einem Gesamtcholeste rol von < 6,5 mmol/l.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf Serumtriglycerid

Aus Tabelle 9 geht hervor, daß die Testsubstanz den Serumtriglyceridlevel insbesondere bei Patienten mit hohen Leveln (< 2.0 mmol/l) vor der Behandlung erniedrigt. Mit Maisöl ist in der gesamten Gruppe der Freiwilligen kein signifikanter Einfluß feststellbar, während sehr geringe Wirkung bei Personen mit hohen Triglyceridleveln feststellbar sind.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl

Aus Tabelle 10 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Antiaggregationswirkung auf Blut plättchen ausüben. Der Phospholipidkomplex des Koagulations faktors VII wird im Plasma von Männern, die einer Hoch risikogruppe für kardiovaskulare Erkrankungen gehören, gefunden, wie beschrieben in P. Leren et al, [The Oslo Study, Cardiovascular diseas in middle aged and young Oslo men. Acta med. Scand. suppl. 588, 1-38, (1987)] und Dalaker et al, [A novel form of factor VII in plasma from men at risk for cardiovasular disease, Br.J. Haematol. 61, 315-322, (1985)], und wird als ein anderer Risikofaktor für kardiovaskulare Erkrankungen angesehen.

Wirkung der Testsubstanz und von Maisöl auf die Aktivität des Koagulationsfaktors VII-Phospholipidkomplexes (je Hundert)

Aus der Tabelle geht hervor, daß die Aktivität mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung signifikant reduziert wird, während keine signifikante Wirkung bei Maisöl beobachtet wird.

Gemäß den Ergebnissen in den Tabellen 3 bis 11 besitzt eine erfindungsgeinäße Zusammensetzung signifikanten Einfluß auf alle oben erwähnten Risikofaktoren für kardiovaskulare Erkrankungen. Im Vergleich hierzu werden einige positive Ergebnisse mit Maisöl erzielt; kein signifikanter Einfluß ist jedoch auf Blutdruck, Serumtriglyceridlevel oder Aktivität des Koagulationsfaktors VII erzielbar. Darüber hinaus scheinen die Wirkungen, die in der Maisölgruppe bezüglich dieser Risikofaktoren festgestellt wurden, in entgegen gesetzte Richtung zu deuten.

Demnach sind Fettsäurezusammensetzungen gemäß Erfindung potentiell wertvoll für die Behandlung und Prophylaxe von Mehrfachrisikofaktoren für kardiovaskulare Erkrankungen wie Hochdruck, Hyperglyceridemia und hohe Aktivität des Koagula tionsfaktor VII-Phospholipidkomplexes.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für therapeutisch oder prophylaktische Wirkung ist abhängig von der Art der Verabreichung. In den beschriebenen umfangreichen Versuchen wurden 6 g der Testzusammensetzung je Person je Tag verabreicht. Im allgemeinen kann die Dosis bei durchschnitt lichen erwachsenen Personen von 1 bis 10 g, abhängig von Körpergröße und der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes, variieren.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann darüber hinaus als zusätzliches Mittel zu üblichen hypertensiven Medikamen ten bei der Behandlung von Hochdruck verwendet werden. Die Dosis liegt dann wahrscheinlich in niederen Bereichen des zuvor angegebenen Dosisbereiches.

Zu anderen möglichen medizinischen Indikationen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zählen Chronische Poly arthritis, psoriatische Arthritis, Periarthritis Nodosa, Lupus Erythematosus Disseminatus (LED), Sklerodermia, Crohn'sche Krankheit, Ulcerative Colitis, Psoriasis, Atopische Dermatitis und Migräne, wie es sich in in vivo Versuchen gezeigt hat.

Bevorzugt sollten die aktiven Verbindungen in Form von Tabletten, weichen Kapseln oder ähnlichem oral verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch beliebig auf solche Weise erfolgen, daß die aktiven Bestandteile effizient absorbiert und verbraucht werden, beispielsweise durch intravenöse, subcutane, rektale, vaginale oder möglicherweise topikale Verabreichung.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ggfs. zusätz lich zu EPA und DHA aktiven Bestandteilen gemäß Erfindung ein oder mehr pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten. Die Zusammensetzungen können ebenfalls Füllmaterialien, Stabili satoren, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Feuchtmacher, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und ähnliche enthalten, wie sie bei der Formulierung von pharmazeutischen Zusammen setzungen an sich bekannt sind.

Zusätzlich können Antioxidantien, beispielsweise Hydroxytoluol, Butyrat, Chinon, Tocopherol, Ascorbinsäure usw., Konservierungsmittel, Farbmittel, Geruchs- und Geschmacksmittel und andere pharmazeutische Mittel verwendet werden.

Beispiel einer pharmazeutischen Präparation Weiche Gelatinekapseln, die 1 g/per Kapsel folgender Zusammensetzung enthalten

EPA Ethylester	525 mg/Kapsel
DHA Ethylester	315 mg/Kapsel
d-alpha Tocopherol	4 IU/Kapsel
Gelatine	246 mg/Kapsel
Glycerol	118 mg/Kapsel
Roteisenoxid	2.27 mg/Kapsel
Gelbeisenoxid	2.27 mg/Kapsel

Die aktiven Bestandteile und die Exzipienten werden gewogen und in einem Hochgeschwindigkeitsrührer homogeni siert. Die Mischung wird dann in einer Kolloidmühle gemahlen und in einem rostfreien Stahlbehälter zum Einkapseln entlüftet. Die Mischung wird in weiche Gelatinekapseln einer Größe von 20 Oblong (mittleres Gewicht 1,4 g) unter Verwen dung einer Standardkapselmaschine gefüllt.

Claims

1. Fettsäurezusammensetzung enthaltend omega-3 mehrfach unge sättigte Fettsäuren einschließlich (all-Z)-5,8,11,14,17-Eicosapen taensäure (EPA) C 20 : 5, (all-Z)-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) C 22 : 6 und anderer omega-3 C 20, C 21 und C 22 Fettsäuren, wahlweise in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern, dadurch gekennzeichnet, daß

- die Fettsäurezusammensetzung mindestens 80 Gew.-% der omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren enthält,
- wobei (all-Z)-5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) C 20 : 5 und (all-Z)-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) C 22 : 6 in relativen Mengen von größer 1 : 1 bis 2 : 1 vorliegen
- und mindestens 75 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen, und daß
- die anderen omega-3 C 20, C 21 und C 22 Säuren 3 bis 9,9 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

- die Zusammensetzung außerdem (all-Z C 21 : 5)-6,9,12,15,18 Heneico sapentaensäure und/oder (all-Z C 22 : 5)-7,10,13,16,19 Docosapentaen säure und/oder (all-Z C 18 : 4)-6,9,12,15 Octadecatetraensäure ent hält.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß

- die Gesamtkonzentration an omega-3-Fettsäuren mit einer Kettenlän ge von mindestens C 20 mindestens 90 Gew.-% beträgt,
- wobei EPA und DHA mindestens 85 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen und
- in relativen Mengen von EPA : DHA von 3 : 2 vorliegen und
- andere omega-3 C 20, C 21 und C 22 Säuren mindestens 4,5 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß

- die Gesamtkonzentration von omega-3-Fettsäuren mit einer Ketten länge von mindestens C 20 mindestens 85 Gew.-% beträgt,
- wobei EPA und DHA mindestens 80 Gew.-% und
- die anderen omega-3 C 20, C 21 und C 22 Säuren mindestens 4,5 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß

- die Konzentration von omega-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge von mindestens C 20 mindestens 95 Gew.-% beträgt,
- wobei EPA und DHA mindestens 90 Gew.-% und
- die anderen omega-3 C 20, C 21 und C 22 Säuren mindestens 4,5 Gew.-% des Gesamtfettsäuregehalts ausmachen.

6. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß

- die Fettsäuren in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Alkylestern vorliegen.

7. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß

- die Fettsäuren als Ethylester, vorliegen.

8. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung oder Prophylaxe von Mehrfachrisikofaktoren für kardiovaskulare Erkrankungen.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammen setzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Mehrfachrisikofaktoren für kardiovaskulare Erkrankungen, wobei in einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungs- oder Streckmittel eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 eingebracht wird.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Fettsäure zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharma zeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungs- oder Streck mittel.