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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft die Kontrolle von pflanzenfressenden wirbellosen
Schädlingen,
so wie Arthropoden-Schädlingen,
durch das Inkontaktbringen der pflanzlichen Verbreitungseinheit
oder des Standortes der Verbreitungseinheiten mit bestimmten Anthranilamiden
und Zusammensetzungen, welche die Anthranilamide umfassen, zur Beschichtung
von Verbreitungseinheiten.
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TECHNISCHER HINTERGRUND DER
ERFINDUNG
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Die
Kontrolle von wirbellosen Schädlingen
wie Arthropoden ist äußerst wichtig
beim Erzielen hoher Ernteertragseffektivität. Schädigung von wachsenden und gelagerten
ackerbaulichen Ernteerträgen
durch wirbellose Schädlinge
kann eine signifikante Verminderung der Produktivität verursachen
und dadurch erhöhte Verbraucherkosten
zur Folge haben. Die Kontrolle von wirbellosen Schädlingen
in Forstwirtschaft, Gewächshauskulturen,
Zier- und Baumschulpflanzen ist ebenfalls wichtig.
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Pflanzen
unterliegen Verletzungen durch wirbellose Schädlinge in allen Wachstumsstadien,
beginnend mit Samen oder anderen Verbreitungseinheiten, wie Zwiebeln,
Knollen, Rhizomen, Kormi und Stamm- und Blattstecklingen und endend
mit ausgewachsenen Pflanzen. Außer
den Materialkosten, machen Aufwand und Zeit, welche für die Anwendung/Auftragung/Einsatz
der Kontrollsubstanzen gegen wirbellose Schädlinge benötigt werden, die Wiederholung
der Behandlungen unerwünscht.
Idealerweise würde
eine einzige Behandlung einer Pflanze im Stadium der Verbreitungseinheit
die Pflanze vor wirbellosen Schädlingen
während
ihres ganzen Lebens schützen.
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Eine
Vielzahl von technischen Verfahren zur Behandlung von Verbreitungseinheiten
mit Pflanzenschutzsubstanzen ist bekannt. Diese schließen das
Durchtränken
der Verbreitungseinheiten mit Arthropodizid-umfassenden Lösungen,
Beschichten der Verbreitungseinheiten mit Filmen, Pelletiermaterial
und dergleichen, welche arthropodizide Zusammensetzungen umfassen,
und Zuführen
arthropodizider Verbindungen in das Wachstumsmedium, welches die
Verbreitungseinheiten umgibt, ein. Während manche Verbindungen Verbreitungseinheiten
vor bestimmten pflanzenfressenden wirbellosen Schädlingen
schützen
können,
werden neue Verbindungen benötigt,
welche effektiver sind oder ein breiteres Aktivitätsspektrum
haben, weniger kostspielig, weniger toxisch, sicherer bezüglich der
Umweltverträglichkeit
sind oder andere Wirkungsmechanismen haben.
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Insbesondere
werden Behandlungen zur Kontrolle wirbelloser Schädlinge benötigt, welche
die Pflanze nicht nur im Stadium der Verbreitungseinheit, sondern
auch später
in ihrer Entwicklung schützen
können.
Um dieses Ziel zu erreichen, werden Verbindungen benötigt, welche
aktiv gegenüber
wirbellosen Schädlinge
wirken und sich effektiv sich vom Ort der Verbreitungseinheit aufwärts verlagern
können
durch die wachsenden Stämme,
Blätter
und andere oberirdische Pflanzenteile. Weiterhin müssen die
Verbindungen eine hohe Aktivität
gegenüber
den wirbellosen Schädlingen
haben, um die Verdünnung
zu kompensieren, welche durch die sich vergrößernde Pflanzenmasse erfolgt.
Ebenso dürfen
die Verbindungen nicht schnell abgebaut werden und ihre biologische
Wirksamkeit verlieren in der Umgebung der Leitgewebe der Pflanzen.
Die Kombination dieser Eigenschaften ist selten. Behandlungen von
Verbreitungseinheiten, welche wirksam sind zum Schutz vor pflanzenfressenden
wirbellosen Schädlingen nicht
nur bei der Verbreitungseinheit, sondern auch bei der Pflanze in
späteren
Wachstumsstadien, sind jetzt entdeckt worden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung schließt
Verbindungen mit der Formel I, deren N-Oxide und deren landwirtschaftlich geeigneten
Salze davon ein,
wobei
A und B unabhängig voneinander
O oder S sind;
R
1 ist H, C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkoxycarbonyl oder C
2-C
6-Alkylcarbonyl;
R
2 ist
H oder C
1-C
6-Alkyl;
R
3 ist H; C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkynyl oder C
3-C
6-Cycloalkyl, jedes jeweils gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, NO
2, Hydroxy,
C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Haloalkoxy,
C
1-C
4-Alkylthio,
C
1-C
4-Alkylsulfinyl, C
1-C
4-Alkylsulfonyl, C
2-C
6-Alkoxycarbonyl,
C
2-C
6-Alkylcarbonyl,
C
3-C
6-Trialkylsilyl,
Phenyl, Phenoxy, 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringen und 6-gliedrigen
heteroaromatischen Ringen; jeweils Phenyl, Phenoxy, 5-gliedriger
heteroaromatischer Ring und 6-gliedriger heteroaromatischer Ring
gegebenenfalls substituiert mit einem bis zu drei Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-C
4-Alkyl, C
2-C
4-Alkenyl, C
2-C
4-Alkynyl, C
3-C
6-Cycloalkyl, C
1-C
4-Haloalkyl, C
2-C
4-Haloalkenyl,
C
2-C
4-Haloalkynyl,
C
3-C
6-Halocycloalkyl, Halogen,
CN, NO
2, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Haloalkoxy,
C
1-C
4-Alkylthio,
C
1-C
4-Alkylsulfinyl,
C
1-C
4-Alkylsulfonyl, C
1-C
4-Alkylamino,
C
2-C
8-Dialkylamino, C
3-C
6-Cycloalkylamino,
C
4-C
8-(Alkyl)(cycloalkyl)amino,
C
2-C
4-Alkylcarbonyl,
C
2-C
6-Alkoxycarbonyl, C
2-C
6-Alkylaminocarbonyl,
C
3-C
8-Dialkylaminocarbonyl
und C
3-C
6-Trialkylsilyl; C
1-C
4-Alkoxy; C
1-C
4-Alkylamino;
C
2-C
8-Dialkylamino;
C
3-C
6-Cycloalkylamino;
C
2-C
6-Alkoxycarbonyl
oder C
2-C
6-Alkylcarbonyl;
R
4 ist
H, C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkynyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Haloalkyl,
CN, Halogen, C
1-C
4-Alkoxy,
C
1-C
4-Haloalkoxy
oder NO
2;
R
5 ist
H, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Haloalkyl,
C
1-C
4-Alkoxyalkyl,
C
1-C
4-Hydroxyalkyl,
C(O)R
10, CO
2R
10, C(O)NR
10R
11, Halogen, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Haloalkoxy, NR
10R
11, N(R
11)C(O)R
10, N(R
11)CO
2R
10 oder S(O)
nR
12;
R
6 ist H, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
6-Haloalkyl, Halogen, CN, C
1-C
4-Alkoxy oder C
1-C
4-Haloalkoxy;
R
7 ist
C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkynyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
1-C
6-Haloalkyl,
C
2-C
6-Haloalkenyl, C
2-C
6-Haloalkynyl
oder C
3-C
6-Halocycloalkyl;
oder
R
7 ist ein Phenylring, ein Benzylring,
ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, ein Naphthyl-Ringsystem
oder ein aromatisches 8-, 9- oder 10-gliedriges kondensiertes heterobizyklisches
Ringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls
substituiert ist mit einem bis drei Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
von R
9;
R
8 ist
H, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Haloalkyl,
Halogen, C
1-C
4-Alkoxy
oder C
1-C
4-Haloalkoxy;
jeder
R
9 ist unabhängig C
1-C
4-Alkyl, C
2-C
4-Alkenyl, C
2-C
4-Alkynyl, C
3-C
6-Cycloalkyl, C
1-C
4-Haloalkyl,
C
2-C
4-Haloalkenyl,
C
2-C
4-Haloalkynyl,
C
3-C
6-Halocycloalkyl,
Halogen, CN, NO
2, C
1-C
4-Alkoxy,
C
1-C
4-Haloalkoxy, C
1-C
4-Alkylthio, C
1-C
4-Alkylsulfinyl,
C
1-C
4-Alkylsulfonyl,
C
1-C
4-Alkylamino,
C
2-C
8-Dialkylamino,
C
3-C
6-Cycloalkylamino,
C
4-C
8-(Alkyl)(cycloalkyl)amino,
C
2-C
4-Alkylcarbonyl,
C
2-C
6-Alkoxycarbonyl, C
2-C
6-Alkylaminocarbonyl, C
3-C
8-Dialkylaminocarbonyl oder C
3-C
6-Trialkylsilyl;
R
10 ist
H, C
1-C
4-Alkyl oder
C
1-C
4-Haloalkyl;
R
11 ist H oder C
1-C
4-Alkyl;
R
12 ist
C
1-C
4-Alkyl oder
C
1-C
4-Haloalkyl;
und
n ist 0, 1 oder 2.
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Diese
Erfindung stellt ein Verfahren bereit zum Schutz einer Verbreitungseinheit
oder einer daraus gewachsenen Pflanze vor einem wirbellosen Schädling. Dieses
Verfahren umfasst das Inkontaktbringen der Verbreitungseinheit oder
des Standortes der Verbreitungseinheit mit einer biologisch effektiven
Menge von einer Verbindung mit der Formel I, einem N-Oxid davon
oder einem landwirtschaftlich geeigneten Salz davon mit Ausnahme
der Saatgutbeschichtung.
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Diese
Erfindung stellt ebenfalls eine Verbreitungseinheit bereit, welche
eine biologisch effektive Menge von einer Verbindung mit der Formel
I, ein N-Oxid davon oder ein landwirtschaftlich geeignetes Salz
davon umfasst, außer
beschichtete Samen.
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Diese
Erfindung stellt weiterhin eine Verbreitungseinheit bereit, welche
in Kontakt gebracht wurde mit einer biologisch effektiven Menge
von einer Verbindung mit der Formel I, ihrem N-Oxid oder einem landwirtschaftlich
geeigneten Salz davon, außer
beschichteten Samen.
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Diese
Erfindung stellt noch weiterhin eine Zusammensetzung zur Kontrolle
von wirbellosen Schädlingen
bereit zur Beschichtung einer Verbreitungseinheit, welche eine biologisch
effektive Menge von einer Verbindung mit der Formel I, ihrem N-Oxid
oder einem landwirtschaftlich geeigneten Salz davon und einen Filmbildner
oder ein Klebemittel umfasst.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Wie
in der vorliegenden Offenbarung und den vorliegenden Patentansprüchen bezeichnet,
bedeutet der Ausdruck „Verbreitungseinheit" einen Samen oder
einen regenerationsfähigen
Pflanzenteil. Der Ausdruck „regenerationsfähiger Pflanzenteil" bedeutet einen Teil
von einer Pflanze außer
einem Samen, von welchem eine ganze Pflanze gezogen oder regeneriert
werden kann, wenn der Pflanzenteil in ein gartenbauliches oder landwirtschaftliches
Anzuchtmedium gesetzt wird wie angefeuchtete Erde, Torfmoos, Sand,
Vermiculit, Perlit, Steinwolle, Glaswolle, Kokosnussschalenfaser,
Baumfarnfaser und dergleichen oder sogar ein vollständig flüssiges Medium
wie Wasser. Regenerationsfähige
Pflanzenteile schließen üblicherweise
Rhizome, Knollen, Zwiebeln und Kormi von geophytischen Pflanzenspezies
wie Kartoffel, Süßkartoffel,
Yam, Zwiebel, Dahlie, Tulpe Narzisse, etc. ein. Regenerationsfähige Pflanzenteile
schließen
Pflanzenteile ein, welche geteilt wurden (z.B. geschnitten), um
ihre Fähigkeit,
zu einer neuen Pflanze heranzuwachsen, zu bewahren. Deshalb schließen regenerationsfähige Pflanzenteile
wachstumsfähige
Teile von Rhizomen, Knollen, Zwiebeln und Kormi ein, welche meristematisches
Gewebe, wie ein Auge, zurückbehalten.
Regenerationsfähige
Pflanzenteile können
auch andere Pflanzenteile einschließen, wie geschnittene oder
abgetrennte Stämme
und Blätter,
aus denen manche Pflanzenspezies herangezogen werden können unter
Verwendung von gartenbaulichen oder landwirtschaftlichen Anzuchtmedien.
Wie in der vorliegenden Offenbarung und den vorliegenden Patentansprüchen bezeichnet,
wenn nicht anders angezeigt, schließt der Ausdruck „Samen" sowohl ausgekeimte
wie auch nicht ausgekeimte Samen ein, bei welchen die Testa (Samenschale)
noch Teile des entstehenden Austriebs und der entstehenden Wurzel
umgibt.
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Bei
den obigen Aufzählungen
schließt
der Ausdruck „Alkyl", welcher entweder
allein oder in Wortzusammensetzungen wie „Alkylthio" oder „Haloalkyl" verwendet wird, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder
die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Isomere. „Alkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Alkene ein, so wie 1-Propenyl, 2-Propenyl und die
verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenyl-Isomere. „Alkenyl" schließt auch
Polyene ein, wie 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl. „Alkynyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Alkine ein, so wie 1-Propinyl, 2-Propinyl und die verschiedenen
Butinyl-, Pentinyl- und Hexinyl-Isomere. „Alkynyl" kann ebenfalls Reste einschließen, welche
vielfache Dreifachbindungen umfassen, so wie 2,5-Hexadiinyl. „Alkoxy" schließt beispielsweise
Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen
Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxy-Isomere ein. „Alkoxyalkyl" bezeichnet eine
Alkoxysubstitution an Alkyl. Beispiele von „Alkoxyalkyl" schließen CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2,
CH3CH2CH2CH2OCH2 und
CH3CH2OCH2CH2 ein. „Alkylthio" schließt verzweigte
oder geradkettige Alkylthioreste ein wie Methylthio, Ethylthio und
die verschiedenen Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthio-Isomere. „Cycloalkyl" schließt beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
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Der
Ausdruck „heterozyklischer
Ring" oder „heterozyklisches
Ringsystem" bezeichnet
Ringe oder Ringsysteme, bei denen mindestens ein Ringatom nicht
Kohlenstoff ist, und die 1 bis 4 Heteroatome umfassen, welche unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
mit der Maßgabe,
dass jeder heterozyklische Ring nicht mehr als 4 Stickstoffatome,
nicht mehr als 2 Sauerstoffatome und nicht mehr als 2 Schwefelatome
umfasst. Der heterozyklische Ring kann gebunden sein über jeden
verfügbaren
Kohlenstoff oder Stickstoff gegen Austausch von Wasserstoff an diesem
Kohlenstoff oder Stickstoff. Der Ausdruck „aromatisches Ringsystem" bezeichnet vollständig ungesättigte Carbozyklen
und Heterozyklen, bei denen mindestens ein Ring des polyzyklischen
Ringsystems aromatisch ist (wobei aromatisch anzeigt, dass die Hückel-Regel
für das
Ringsystem erfüllt
wird). Der Ausdruck „heteroaromatischer Ring" bezeichnet vollaromatische
Ringe, bei welchen mindestens ein Ringatom nicht Kohlenstoff ist,
und die 1 bis 4 Heteroatome umfassen, welche unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel,
mit der Maßgabe,
dass jeder heterozyklische Ring nicht mehr als 4 Stickstoffatome,
nicht mehr als 2 Sauerstoffatome und nicht mehr als 2 Schwefelatome
umfasst (wobei aromatisch anzeigt, dass die Hückel-Regel für das Ringsystem
erfüllt
wird). Der heterozyklische Ring kann gebunden sein über jeden
verfügbaren
Kohlenstoff oder Stickstoff gegen Austausch von Wasserstoff an diesem Kohlenstoff
oder Stickstoff. Der Ausdruck „aromatisches
heterozyklisches Ringsystem" schließt vollaromatische
Heterozyklen ein und Heterozyklen, bei denen mindestens ein Ring
eines polyzyklischen Ringsystems aromatisch ist (wobei aromatisch
anzeigt, dass die Hückel-Regel
für das
Ringsystem erfüllt
wird). Der Ausdruck „kondensiertes
heterobizyklisches Ringsystem" schließt ein Ringsystem
ein, welches zwei kondensierte Ringe umfasst, bei welchem mindestens
ein Ringatom nicht Kohlenstoff ist, und welche aromatisch oder nicht aromatisch
sein kanen, wie oben definiert.
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Der
Ausdruck „Halogen", entweder allein
oder in Wortzusammensetzungen wie „Haloalkyl", schließt Fluor, Chlor, Brom oder
Jod ein. Weiterhin kann der Alkyl, wenn es in Wortzusammensetzungen
wie „Haloalkyl verwendet
wird, teilweise oder vollständig
mit Halogenatomen, welche die gleichen oder voneinander verschieden
sein können,
substituiert vorliegen. Beispiele für „Haloalkyl" schließen F3C,
ClCH2, CF3CH2 und CF3CCl2. Die Ausdrücke „Haloalkenyl", „Haloalkynyl", „Haloalkoxy" und dergleichen
werden analog zu dem Ausdruck „Haloalkyl" definiert. Beispiele
für „Haloalkenyl" schließen (Cl)2C=CHCH2 und CF3CH2CH=CHCH2 ein. Beispiele für „Haloalkynyl" schließen HC≡CCHCl,
CF3C≡C,
CCl3C≡C
und FCH2C≡CCH2 ein.
Beispiele für „Haloalkoxy" schließen CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O und CF3CH2O ein.
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Die
Gesamtzahl der Kohlenstoffatome bei einer Substituentengruppe wird
angezeigt durch das vorangestellte „Ci-Cj",
wobei i und j Zahlen von 1 bis 8 sind. Zum Beispiel bezeichnet C1-C4-Alkylsulfonyl
Methylsulfonyl durchgehend bis Butylsulfonyl; C2-Alkoxyalkyl
bezeichnet CH3OCH2;
C3-Alkoxyalkyl bezeichnet beispielsweise
CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 oder
CH3CH2OCH2; und C4-Alkoxyalkyl
bezeichnet die verschiedenen Isomere von einer Alkylgruppe substituiert
mit einer Alkoxygruppe, welche insgesamt vier Kohlenstoffatome enthält, wobei
die Beispiele CH3CH2CH2OCH2 und CH3CH2OCH2CH2 einschließen. Wenn bei den obigen Aufzählungen
eine Verbindung mit der Formel I einen heterozyklischen Ring umfasst,
sind alle Substituenten an diesen Ring gebunden über jeden verfügbaren Kohlenstoff
oder Stickstoff gegen Austausch von Wasserstoff an diesem Kohlenstoff
oder Stickstoff.
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Wenn
eine Gruppe einen Substituenten besitzt, welcher Wasserstoff sein
kann, beispielsweise R3, dann wird, wenn
dieser Substituent als Wasserstoff angenommen wird, dies so aufgefasst,
dass dies bedeutet, dass diese Gruppe unsubstituiert ist.
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Verbindungen
mit der Formel I können
als ein oder mehrere Stereoisomere vorliegen. Die verschiedenen
Stereoisomere schließen
Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere und geometrische Isomere
ein. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass ein Stereoisomer
aktiver sein kann und/oder nutzbringende Effekte zeigen kann, wenn
es im Vergleich zu dem(den) anderen Stereoisomer(en) angereichert
wird oder von dem(den) anderen Stereoisomer(en) abgetrennt wird.
Außerdem
weiß der
Fachmann, wie diese Stereoisomere abzutrennen, anzureichern und/oder
selektiv herzustellen sind. Demgemäß können die Verbindungen der Erfindung
vorliegen als eine Mischung von Stereoisomeren, als einzelne Stereoisomere
oder als eine optisch aktive Form.
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Die
Salze der Verbindungen mit der Formel I schließen Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren
ein wie mit Bromwasserstoff-, Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-,
Essig-, Butter-, Fumar-, Milch-, Malein-, Malon-, Oxal-, Propion-,
Salicyl-, Weinstein-, 4-Toluolsulfon- oder Valerian-Säuren.
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Verfahren,
Verbreitungseinheiten und Zusammensetzungen der Erfindung, die aus
Gründen
der Kosten, der Einfachheit der chemischen Synthese oder der Applikation
und/oder der biologischen Effektivität bevorzugt werden, schließen die
folgenden bevorzugten Verbindungen ein:
Bevorzugung 1: Eine
Verbindung mit der Formel I, worin
A und B beide O sind;
R
7 ein Phenylring oder ein 5- oder 6-gliedriger
heteroaromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
jeder
Ring gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt von
R
9;
Q ist O, S, NH oder NR
9;
und
W, X, Y und Z unabhängig
voneinander N, CH, oder CR
9 sind, mit der
Maßgabe,
dass in J-3 und J-4
von W, X, Y oder Z mindestens einer N ist.
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Bevorzugung
2: Einer Verbindung von Bevorzugung 1, worin
R1,
R2 und R8 alle H
sind;
R3 C1-C4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert
mit Halogen, CN, OCH3 oder S(O)pCH3; die R4-Gruppe
an Position 2 gebunden ist;
R4 CH3, CF3, OCF3, OCHF2, CN oder
Halogen ist;
R5 H, CH3 oder
Halogen ist;
R6 CH3,
CF3 oder Halogen ist;
R7 Phenyl
oder 2-Pyridinyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert; und p
0,1 oder 2 ist.
Bevorzugung 3: Eine Verbindung von Bevorzugung
2, worin R3 C1-C4-Alkyl ist und R6 CF3 ist.
Bevorzugung 4: Eine Verbindung
von Bevorzugung 2, worin R3 C1-C4-Alkyl ist und R6 Cl
oder Br ist.
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Wie
oben vermerkt, ist R
7 (neben anderen) ein
Phenyl-, ein Benzyl-, ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer
Ring, ein Naphthyl-Ringsystem oder ein aromatisches 8-, 9- oder
10-gliedriges kondensiertes heterobizyklisches Ringsystem, wobei
jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist
mit einem bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt von
R
9. Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" in Zusammenhang
mit diesen R
7-Gruppen, bezieht sich auf
Gruppen, welche unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten,
der kein Wasserstoff ist, haben, und die nicht die Aktivität zur Kontrolle
von wirbellosen Schädlingen
auslöschen,
welche das unsubstituierte Analog besessen hat. Es ist ebenfalls
anzumerken, das J-1 durchgehend bis J-4 im Folgenden 5- oder 6-gliedrige
Ringe bezeichnen. Ein Beispiel eines Phenylringes, der gegebenenfalls
mit 1 bis 3 R
9-Resten substituiert ist,
ist der als J-5 dargestellte Ring in Ausstellung 1, worin r eine
ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Ein Beispiel eines Benzylringes, der
gegebenenfalls mit 1 bis 3 R
9-Resten substituiert
ist, ist der als J-6 dargestellte Ring in Ausstellung 1, worin r
eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Ein Beispiel eines Naphthyl-Ringsystems,
das gegebenenfalls mit 1 bis 3 R
9-Resten
substituiert ist, ist der als J-59 dargestellte Ring in Ausstellung
1, worin r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Beispiele von einem 5-
oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der gegebenenfalls mit
1 bis 3 R
9-Resten substituiert ist, schließen die
Ringe J-7 durchgehend bis J-58 dargestellt in Ausstellung 1 ein,
worin r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Es ist anzumerken, dass
J-7 durchgehend bis J-26 Beispiele für J-1 sind, J-27 durchgehend
bis J-41 Beispiele für
J-2 sind, und J-46 durchgehend bis J-58 Beispiele für J-3 und
J-4 sind. Die Stickstoffatome, welche Substitution benötigen, um
ihre Valenz abzusättigen,
werden substituiert mit H oder R
9. Es ist
anzumerken, dass einige J-Gruppen nur mit weniger als 3 R
9-Gruppen substituiert werden können (z.B.
J-19, J-20, J-23 durchgehend bis J-26 und J-37 durchgehend bis J-40
können
jeweils nur mit einem R
9 substituiert werden). Beispiele
von aromatischen 8-, 9- oder 10-gliedrigen kondensierten heterobizyklischen
Ringsystemen, welche gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis
3 R
9-Gruppen, schließen J-60 durchgehend bis J-90
ein, dargestellt in Ausstellung 1, worin r eine ganze Zahl von 0
bis 3 ist. Obwohl R
9-Gruppen bei den Strukturen
J-5 durchgehend bis J-90 gezeigt werden, ist anzumerken, dass sie
nicht vorhanden sein müssen,
da sie ja fakultative Substituenten sind. Es ist anzumerken, dass,
wenn die Verknüpfungsstelle
zwischen (R
9)
r und
der J-Gruppe wie schwebend dargestellt ist, (R
9).
an jedes verfügbare
Kohlenstoffatom der J-Gruppe gebunden sein kann. Es ist anzumerken,
dass, wenn die Verknüpfungsstelle
der J-Gruppe als schwebend dargestellt ist, die J-Gruppe an den
Rest der Formel I über
jeden verfügbaren
Kohlenstoff der J-Gruppe gebunden sein kann gegen Austausch eines
Wasserstoffatoms. DARBIETUNG
1
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Ein
oder mehrere der folgenden Verfahren und Variationen, wie sie in
den Schemata 1-22 beschrieben werden, können verwendet werden, um die
Verbindungen mit der Formel I herzustellen. Die Definitionen von A,
B und R
1 durchgehend bis R
9 bei
den untenstehenden Verbindungen mit der Formeln 2-40 sind, wie oben bei
der Zusammenfassung der Erfindung definiert, wenn nicht anders angezeigt.
Verbindungen mit den Formeln Ia-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c,
18a und 32a-b sind verschiedene Untergruppen von Verbindungen mit der
Formel I, 2, 3, 4, 5, 17, 18 und 32. Bei den Schemata ist Het der
unten gezeigte Rest:
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Ein
typisches Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel
Ia wird in Schema 1 beschrieben.
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Das
Verfahren von Schema 1 umfasst die Kupplung eines Amins der Formel
2 mit einem Säurechlorid der
Formel 3 in Gegenwart eines Säurefängers, um
die Verbindung mit der Formel Ia bereitzustellen. Typische Säurefänger schließen Aminbasen
wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Pyridin ein; andere
Fänger schließen Hydroxide
wie Natrium- und Kaliumhydroxid und Carbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat
ein. In bestimmten Fällen
ist es nützlich,
einen polymergetragenen Säurefänger zu
verwenden, wie polymergebundenes N,N-Diisopropylethylamin und polymergebundenes
4-(Dimethylamino)pyridin.
Die Kupplung kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dichlormethan, um
das Anilid der Formel Ia zu ergeben.
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Ein
Thioamid mit der Formel Ib kann erhalten werden in einem nachfolgenden
Schritt vom korrespondierenden Amid mit der Formel Ia durch Behandlung
mit einem von einer Vielzahl von Standard-Thio-Transfer-Reagenzien einschließlich Phosphorpentasulfid
und Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-Dithia-2,4-Diphosphetan-2,4-disulfid).
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Wie
in Schema 2 gezeigt, beinhaltet ein alternatives Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen mit der Formel Ia die Kupplung eines Amins der
Formel 2 mit einer Säure
der Formel 4 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), 1,1'-Carbonyl-diimidazol,
Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid
oder Benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat.
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Polymergetragene
Reagenzien sind hier wiederum nützlich,
wie polymergebundenes Cyclohexylcarbodiimid. Die Kupplung kann in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel
durchgeführt
werden so wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid. Die Syntheseverfahren
von Schema 1 und 2 sind nur repräsentative
Beispiele für
eine große
Vielzahl an Kupplungsverfahren, die zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I verwendbar sind; die Syntheseliteratur ist für diesen
Typus von Kupplungreaktion sehr umfangreich.
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Ein
Fachmann auf diesem Gebiet wird ebenfalls feststellen, dass Säurechloride
mit der Formel 3 aus Säuren
der Formel 4 durch zahlreiche gut bekannte Verfahren dargestellt
werden können.
Beispielsweise können
Säurechloride
der Formel 3 leicht dargestellt werden aus Carbonsäuren der
Formel 4 durch Umsetzung der Carbonsäure 4 mit Thionylchlorid oder
Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel
wie Toluol oder Dichlormethan in der Gegenwart einer katalytischen
Menge N,N-Dimethylformamid.
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Wie
in Schema 3 gezeigt wird, sind Amine mit der Formel 2a typischerweise
erhältlich
aus den korrespondierenden 2-Nitrobenzamiden der Formel 5 über katalytische
Hydrierung der Nitrogruppe.
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Typische
Verfahren beinhalten Reduktion mit Wasserstoff in der Gegenwart
eines Metallkatalysators wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid
und in hydroxylischen Lösungsmitteln
wie Ethanol und Isopropanol. Amine der Formel 2a können auch
dargestellt werden durch Reduktion mit Zink in Essigsäure. Diese
Verfahren sind gut dokumentiert in der chemischen Literatur. R1-Substituenten wie C1-C6-Alkyl
können
in diesem Stadium durch gut bekannte Methodologien eingeführt werden
einschließend
entweder direkte Alkylierung oder durch die allgemein bevorzugte
Methode der reduktiven Alkylierung von Amin. Wie weiterhin in Schema
3 gezeigt wird, ist es ein allgemein angewandtes Verfahren, das
Amin 2a mit einem Aldhyd in der Gegenwart eines Reduktionsmittels
so wie Natriumcyanoborhydrid zu vereinen, um Verbindungen mit der
Formel 2b herzustellen, wobei R1 C1-C6-Alkyl ist.
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Schema
4 zeigt, dass Verbindungen mit der Formel Ic alkyliert oder acyliert
werden können
mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel wie einem
Alkylhalogenid, einem Chlorameisensäurealkylester oder einem Acylchlorid
in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium
in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid um Anilide mit der
Formel Id zu ergeben, wobei R1 ein anderer
Rest als Wasserstoff ist.
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Die
Amid-Zwischenprodukte mit der Formel 5a sind leicht herzustellen
aus kommerziell erhältlichen 2-Nitrobenzoesäuren. Typische
Verfahren zur Bildung von Amid können
verwendet werden. Wie in Schema 5 gezeigt, schließen diese
Verfahren direkte dehydratisierende Kupplung von Säuren der
Formel 6 mit Aminen der Formel 7 ein, beispielsweise unter Verwendung
von DCC, und Umwandlung der Säuren
in aktivierte Formen wie Säurechloride
oder -anhydride und nachfolgende Kupplung mit Aminen zur Bildung
von Amiden der Formel 5a.
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Alkylchlorformiate
wie Chlorameisensäureethylester
oder Chlorameisensäureisopropylester
sind besonders nützliche
Reagenzien für
diesen Reaktionstyp, welcher eine Aktivierung der Säure einschließt. Die chemische
Literatur ist sehr umfangreich hinsichtlich Verfahren zur Amidbildung.
Amide der Formel 5a werden leicht umgeformt zu Thioamiden der Formel
5b durch Verwendung kommerziell erhältlicher Thio-Transfer-Reagentien
so wie Phosphorpentasulfid und Lawessons Reagenz.
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Die
Anthranilsäureamid-Zwischenprodukte
der Formel 2c oder 2d können
jeweils auch aus Isatosäureanhydriden
der Formel 8 oder beziehungsweise 9 dargestellt werden, wie in Schema
6 gezeigt.
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Typische
Verfahren schließen
das Vereinen von äquimolaren
Mengen des Amins 7 mit dem Isatosäureanhydrid ein in polaren
aprotischen Lösungsmitteln
wie Pyridin und N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen, welche von
Raumtemperatur bis 100°C
reichen. R1-Substituenten wie Alkyl und
substituiertes Alkyl können
eingeführt
werden durch basenkatalysierte Alkylierung von Isatosäureanhydrid
8 mit bekannten Alkylierungsreagenzien R1-Lg
(worin Lg eine nukleophile austauschbare Abgangsgruppe ist wie Halogenid,
Alkyl- oder Arylsulfonate oder Alkylsulfate), um das alkylsubstituierte
Zwischenprodukt 9 bereitzustellen. Isatosäureanhydride der Formel 8 können durch
Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in Coppola, Synthesis
1980, 505–36.
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Wie
in Schema 7 gezeigt, schließt
ein alternatives Verfahren zur Herstellung spezifischer Verbindungen
der Formel Ic die Umsetzung von einem Amin 7 mit einem Benzoxazinon
der Formel 10 ein.
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Die
Reaktion von Schema 7 kann unverdünnt durchgeführt werden
oder in einer Vielzahl geeigneter Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofuran,
Diethylether, Pyridin, Dichlormethan oder Chloroform bei optimalen
Temperaturen, welche von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
reichen. Die allgemeine Reaktion von Benzoxazinonen mit Aminen,
um Anthranilamide herzustellen, ist in der chemischen Literatur
gut dokumentiert. Als ein Übersichtsartikel
zur Chemie der Benzoxazinone ist Jakobsen et al., Biorganic and
Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095–2103 und darin zitierte Verweise
einzusehen. Ebenfalls einzusehen Coppola, J. Heterocyclic Chemistry
1999, 36, 563–588.
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Benzoxazinone
der Formel 10 können
dargestellt werden durch eine Vielzahl an Verfahren. Zwei Verfahren,
welche besonders nützlich
sind, werden in den Schemata 8–9
ausführlich
beschrieben. In Schema 8 wird ein Benzoxazinon der Formel 10 direkt
dargestellt über
Kupplung von einer Pyrazolcarbonsäure der Formel 4a mit einer
Anthranilsäure
der Formel 11. SCHEMA
8
-
Dies
schließt
eine sequentielle Zugabe von Methansulfonylchlorid in der Gegenwart
eines tertiären Amins,
wie Triethylamin oder Pyridin, zu einer Pyrazolcarbonsäure der
Formel 4a ein, gefolgt von der Zugabe einer Anthranilsäure der
Formel 11, gefolgt von einer zweiten Zugabe von tertiärem Amin
und Methansulfonylchlorid. Dieses Verfahren ergibt im Allgemeinen
gute Ausbeuten des Benzoxazinons und wird detaillierter bei den
Beispielen 6 und 8 erläutert.
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Schema
9 veranschaulicht eine alternative Herstellung für Benzoxazinone der Formel
10, welche Kupplung eines Pyrazolsäurechlorids der Formel 3a an
ein Isatosäureanhydrid
der Formel 8 einschließt,
um das Benzoxazinon der Formel 10 direkt bereitzustellen. SCHEMA
9
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Lösungsmittel
wie Pyridin oder Pyridin/Acetonitril sind für diese Umsetzung geeignet.
Die Säurechloride
der Formel 3a sind erhältlich
aus den entsprechenden Säuren
der Formel 4a durch eine Vielzah1 an Syntheseverfahren wie Chlorierung
mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.
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Isatosäureanhydride
der Formel 8 können
dargestellt werden aus Isatinen der Formel 13, wie in Schema 10
umrissen wird. SCHEMA
10
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Isatine
der Formel 13 werden erhalten aus Anilin-Derivaten der Formel 12
unter Verwendung von in der Literatur bekannten Verfahren. Oxidation
von Isatin 13 mit Wasserstoffperoxid ergibt im Allgemeinen gute Ausbeuten
des entsprechenden Isatosäureanhydrids
8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222–223). Isatosäureanhydride
sind auch erhältlich
aus den Anthranilsäuren
11 über
viele bekannte Verfahren, welche die Umsetzung von 11 mit Phosgen
oder einem Phosgenäquivalent
einschließen.
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Die
Synthese der kennzeichnenden Säuren
der Formel 4 wird in den Schemata 11–16 veranschaulicht. Die Synthese
von Pyrazolen der Formel 4a wird in Schema 11 gezeigt.
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Die
Synthese von Verbindungen der Formel 4a in Schema 11 schließt als Hauptschritt
die Einführung des
R7-Substituenten über Alkylierung oder Arylierung
des Pyrazols der Formel 14 mit Verbindungen der Formel 15 (worin
Lg eine Abgangsgruppe ist wie oben definiert,) ein. Oxidation der
Methylgruppe ergibt die Pyrazolcarbonsäure. Einige der stärker bevorzugten
R6-Gruppen schließen Haloalkyl ein.
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Synthese
von Pyrazolen der Formel 4a wird ebenfalls in Schema 12 gezeigt. SCHEMA
12
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Diese
Säuren
können
dargestellt werden über
Metallierung und Carboxylierung von Verbindungen der Formel 18 als
Hauptschritt. Die R7-Gruppe wird eingeführt auf
eine Weise ähnlich
der von Schema 11, d.h. über Alkylierung
oder Arylierung mit einer Verbindung der Formel 15. Kennzeichnende
R6-Gruppen schließen z.B. Cyano, Haloalkyl und
Halogen ein.
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Dieses
Verfahren ist insbesondere nützlich
zur Herstellung von 1-(2-Pyridinyl)pyrazolcarbonsäuren der
Formel 4b wie in Schema 13 gezeigt. SCHEMA
13
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Umsetzung
eines Pyrazols der Formel 17 mit einem 2,3-Dihalopyridin der Formel
15a ergibt gute Ausbeuten des 1-Pyridyplyrazols der Formel 18a mit
guter Spezifität
für die
erwünschte
Regiochemie. Metallierung von 18a mit Lithiumdiisopropylamid (LDA)
gefolgt von Quenchen des Lithiumsalzes mit Kohlenstoffdioxid ergibt
die 1-(2-Pyridinyl)pyrazolcarbonsäure der Formel 4b. Zusätzliche
Details für
diese Verfahren werden in den Beispielen 1, 3, 6, 8 und 10 bereitgestellt.
-
Die
Synthese von Pyrazolen der Formel 4c wird in Schema 14 beschrieben.
-
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Schema
14 schließt
Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten Phenylhydrazins der
Formel 19 mit einem Ketopyruvat der Formel 20 ein, um Pyrazolester
mit der Formel 21 zu erzielen. Hydrolyse der Ester ergibt die Pyrazolsäuren der
Formel 4c. Dieses Verfahren ist insbesondere nützlich zur Herstellung von
Verbindungen, bei welchen R7 gegebenenfalls
substituiertes Phenyl und R6 Haloalkyl ist.
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Ein
alternative Synthese von Pyrazolsäuren der Formel 4c ist in Schema
15 beschrieben. SCHEMA
15
-
Das
Verfahren von Schema 15 schließt
(3+2)-Cycloaddition von einem angemessen substituierten Iminohalogenid
22 ein mit entweder substituierten Propiolaten der Formel 23 oder
Acrylaten der Formel 25. Cycloaddition mit einem Acrylat erfordert
zusätzliche
Oxidation des Zwischenproduktes Pyrazolin zum Pyrazol. Hydrolyse
der Ester erzeugt die Pyrazolsäuren
der Formel 4c. Bevorzugte Iminohalogenide für diese Umsetzung schließen Trifluormethyliminochlorid
der Formel 26 und Iminodibromid der Formel 27 ein. Verbindungen wie
26 sind bekannt (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Verbindungen
wie 27 sind erhältlich
durch bekannte Verfahren (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Diese
Verfahren sind besonders nützlich
zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R7 gegebenenfalls
substituiertes Phenyl und R6 Haloalkyl oder
Brom ist.
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Die
Ausgangs-Pyrazole der Formel 17 sind bekannte Verbindungen oder
können
gemäß bekannten Verfahren
dargestellt werden. Das Pyrazol der Formel 17a (die Verbindung der
Formel 17, worin R
6 CF
3 ist
und R
8 H ist) kann dargestellt werden durch
Literatur-Verfahren (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61–70). Die
Pyrazole der Formel 17c (Verbindungen der Formel 17, worin R
6 Cl oder Br ist und R
8 H
ist) können
ebenfalls dargestellt werden durch Literatur-Verfahren (Chem. Ber.
1966, 99(10), 3350–7).
Eine nützliche
alternative Methode zur Herstellung der Verbindung 17c ist in Schema
16 veranschaulicht. SCHEMA
16
-
Bei
dem Verfahren nach Schema 16 erzeugt die Metallierung vom Sulfamoylpyrazol
der Formel 28 mit n-Butyllithium gefolgt von direkter Halogenierung
des Anions entweder mit Hexachlorethan (wenn R6 Cl
ist) oder 1,2-Dibromtetrachlorethan (wenn R6 Br
ist) die halogenierten Derivate der Formel 29. Entfernung der Sulfamoyl-Gruppe
mit Trifluoressigsäure
(TFA) bei Raumtemperatur erfolgt sauber und mit guter Ausbeute,
um die Pyrazole der Formel 17c zu ergeben. Ein Fachmann auf dem
Gebiet wird erkennen, dass Formel 17c ein Tautomer der Formel 17b
ist. Weitere experimentelle Details für diese Verfahren werden in
den Beispielen 8 und 10 beschrieben.
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Pyrazolcarbonsäuren der
Formel 4d, worin R6 H, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Haloalkyl ist, können dargestellt werden durch
das Verfahren, welches in Schema 17 umrissen wird.
-
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Umsetzung
einer Verbindung der Formel 30, worin R13 C1-C4-Alkyl ist, mit
einer geeigneten Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
ergibt das zyklisierte Produkt der Formel 31 nach Neutralisation mit
einer Säure
wie Essigsäure.
Die geeignete Base kann beispielsweise, ohne Beschränkung darauf,
Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Dimsyl-natrium (CH3S(O)CH2-Na+), Alkalimetall-
(wie Lithium-Natrium-
oder Kalium-)carbonate oder -hydroxide, Tetraalkyl- (so wie Methyl-,
Ethyl- oder Butyl-) ammoniumfluoride oder -hydroxide oder 2-tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphonin sein.
Das geeignete organische Lösungsmittel
kann beispielsweise, ohne Beschränkung
darauf, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid
oder N,N-Dimethylformamid
sein. Die Zyklisierungsreaktion wird gewöhnlich durchgeführt bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 120°. Die Effekte von Lösungsmittel, Base,
Temperatur und Zugabezeit sind alle voneinander abhängig und
die Wahl der Reaktionsbedingungen ist wichtig, um die Bildung von
Nebenprodukten zu minimieren. Eine bevorzugte Base ist Tetrabutylammoniumfluorid.
-
Dehydratisierung
der Verbindung mit der Formel 31, um die Verbindung der Formel 32
zu ergeben, gefolgt von Umsetzen der Carbonsäureesterfunktion zu Carbonsäure, erzeugt
die Verbindung mit der Formel 4d. Die Dehydratisierung wird bewirkt
durch Behandlung mit einer katalytischen Menge einer geeigneten
Säure.
Diese katalytische Säure
kann beispielsweise, ohne Beschränkung
darauf Schwefelsäure
sein. Die Umsetzung wird im Allgemeinen unter Verwendung eines organischen
Lösungsmittels
durchgeführt.
Wie ein Fachmann auf diesem Gebiet erkennen wird, können Dehydratisierungsreaktionen
durchgeführt
werden in einer großen
Vielzahl von Lösungsmitteln
bei einer Temperatur im Bereich von allgemein zwischen etwa 0 und 200°C, starker
bevorzugt zwischen etwa 0 und 100°C.
Zur Dehydratisierung bei dem Verfahren von Schema 17, werden ein
Lösungsmittel,
welches Essigsäure
umfasst, und Temperaturen von etwa 65°C bevorzugt. Carbonsäureesterverbindungen
können
umgebildet werden zu Carbonsäureverbindungen
durch zahlreiche Verfahren, einschließend nukleophile Spaltung unter
wasserfreien Bedingungen oder hydrolytische Verfahren einschließend die
Verwendung von Säuren
oder Basen (siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, Seiten
224–269
für einen Übersichtsartikel
zu den Verfahren). Für
das Verfahren nach Schema 17, werden basenkatalysierte hydrolytische
Verfahren bevorzugt. Geeignete Basen schließen Alkalimetall- (wie Lithium-,
Natrium- oder Kalium-)hydroxide ein. Beispielsweise kann der Ester
in einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol wie Ethanol gelöst werden. Bei
Behandlung mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wird der Ester
verseift, um das Natrium- oder Kaliumsalz der Carbonsäure bereitzustellen.
Ansäuerung
mit einer starken Säure
wie Salzsäure
oder Schwefelsäure
ergibt die Carbonsäure
der Formel 4d. Die Carbonsäure
kann isoliert werden durch Verfahren, welche den Fachleuten auf
diesem Gebiet bekannt sind, einschließlich Kristallisation, Extraktion
und Destillation.
-
Verbindungen
der Formel 30 können
dargestellt werden durch das Verfahren, welches in Schema 18 umrissen
wird. SCHEMA
18
worin R
6 H, C
1-C
6-Alkyl oder C
1-C
6-Haloalkyl ist und R
13 C
1-C
4-Alkyl ist.
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Behandlung
einer Hydrazinverbindung der Formel 33 mit einem Keton der Formel
34 in einem Lösungsmittel
wie Wasser, Methanol oder Essigsäure
ergibt das Hydrazon der Formel 35. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird
erkennen, dass diese Umsetzung Katalyse durch eine optionale Saure
erfordern kann und ebenfalls erhöhte
Temperaturen erfordern kann, abhängig
von dem molekularen Substitutionsmuster des Hydrazons der Formel
35. Umsetzung des Hydrazons der Formel 35 mit der Verbindung der
Formel 36 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise
-ohne Beschränkung
darauf-Dichlormethan
oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart eines Säurefängers so wie Triethylamin stellt
die Verbindung der Formel 30 bereit. Die Umsetzung wird allgemein
durchgeführt
bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100°C. Weitere experimentelle Details
zu dem Verfahren von Schema 18 werden in Beispiel 17 veranschaulicht.
Hydrazinverbindungen der Formel 33 können dargestellt werden durch
Standardverfahren, so wie durch das Inkontaktbringen der entsprechenden
Halogenverbindung der Formel 15a mit Hydrazin.
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Pyrazolcarbonsäuren der
Formel 4d, worin R
6 Halogen ist, können dargestellt
werden durch das in Schema 19 umrissene Verfahren. SCHEMA
19
worin R
13 C
1-C
4-Alkyl ist.
-
Oxidation
von der Verbindung der Formel 37, gegebenenfalls in der Gegenwart
von Saure, um die Verbindung der Formel 32 zu ergeben, gefolgt von
Umsetzen der Carbonsäureesterfunktion
zu Carbonsäure,
stellt die Verbindung der Formel 4d bereit. Das Oxidationsmittel
kann Wasserstoffperoxid, organische Peroxide, Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat,
Ammoniumpersulfat, Kaliummonopersulfat (z.B. Oxone®) oder
Kaliumpermanganat sein. Um eine vollständige Umsetzung zu erhalten,
sollte mindestens ein Äquivalent
Oxidationsmittel gegenüber
der Verbindung mit der Formel 37 verwendet werden, vorzugsweise
zwischen etwa einem bis zwei Äquivalenten.
Diese Oxidation wird typischerweise ausgeführt in der Gegenwart eines
Lösungsmittels. Das
Lösungsmittel
kann ein Ether sein, so wie Tetrahydrofuran, p-Dioxan und dergleichen, ein organischer
Ester, so wie Ethylacetat, Dimethylcarbonat und dergleichen, oder
ein polares aprotisches organisches Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid,
Acetonitril und dergleichen. Geeignete Säuren zur Verwendung beim Oxidationsschritt
schließen
anorganische Sauren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und
dergleichen ein und organische Säuren
wie Essigsäure,
Benzoesäure
und dergleichen. Die Säure
sollte, wenn sie verwendet wird, in mehr als 0,1 Äquivalenten
gegenüber
der Verbindung mit der Formel 37 verwendet werden. Um vollständige Umsetzung
zu erhalten, können
ein bis fünf Äquivalente
verwendet werden. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist Kaliumpersulfat
und die Oxidation wird bevorzugt durchgeführt in der Gegenwart von Schwefelsäure. Die Umsetzung
kann ausgeführt
werden durch Mischen der Verbindung mit der Formel 37 im erwünschten
Lösungsmittel
und, falls verwendet, der Säure.
Das Oxidationsmittel kann dann in einem passenden Verhältnis zugefügt werden.
Die Reaktionstemperatur wird typischerweise verändert von so niedrig wie etwa
0°C bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels,
um eine angemessene Umsetzungszeit zur Vervollständigung der Umsetzung zu erhalten,
vorzugsweise weniger als 8 Stunden. Das erwünschte Produkt, eine Verbindung
der Formel 32, kann isoliert werden durch Verfahren, welche den
Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, einschließlich Kristallisation,
Extraktion und Destillation. Geeignete Verfahren zur Umsetzung des
Esters von Formel 32 zu der Carbonsäure der Formel 4d sind bereits
für das
Schema 17 beschrieben worden. Weitere experimentelle Details für das Verfahren
von Schema 19 werden bei den Beispielen 12 und 13 veranschaulicht.
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Verbindungen
der Formel 37 können
dargestellt werden aus entsprechenden Verbindungen der Formel 38,
wie in Schema 20 gezeigt. SCHEMA
20
worin R
13 C
1-C
4-Alkyl ist und R
6 Halogen
ist.
-
Behandlung
einer Verbindung der Formel 38 mit einem Halogenierungsreagenz, üblicherweise
in der Gegenwart eines Lösungsmittels,
ergibt die entsprechende Halogenverbindung der Formel 37. Halogenierungsreagenzien,
welche verwendet werden können,
schließen
Phosphoroxyhalogenide, Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide,
Thionylchlorid, Dihalogentrialkylphosphorane, Dihalogendiphenylphosphorane,
Oxalylchlorid und Phosgen ein. Bevorzugt sind Phosphoroxyhalogenide und
Phosphorpentahalogenide. Um vollständige Umsetzung zu erhalten,
sollten mindestens 0,33 Äquivalente
von Phosphoroxyhalogenid gegenüber
der Verbindung der Formel 38 (d.h. das Molverhältnis von Phosphoroxyhalogenid
zu Formel 18 ist mindestens 0,33) verwendet werden, vorzugsweise
zwischen etwa 0,33 und 1,2 Äquivalenten.
Um vollständige
Umsetzung zu erhalten sollten mindestens 0,20 Äquivalente von Phosphorpentahalogenid
gegenüber
der Verbindung der Formel 38 verwendet werden, vorzugsweise zwischen
etwa 0,20 und 1,0 Äquivalenten.
Verbindungen der Formel 38, worin R13 C1-C4-Alkyl ist, werden
für diese
Umsetzung bevorzugt. Typische Lösungsmittel
für diese
Halogenierung schließen
halogenierte Alkane, so wie Dichlormethan, Chloroform, Chlorbutan und
dergleichen, aromatische Lösungsmittel,
so wie Benzol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen, Ether, so wie Tetrahydrofuran,
p-Dioxan, Diethylether und dergleichen, und polare aprotische Lösungsmittel
so wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, ein. Gegebenenfalls
kann eine organische Base, so wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin
oder dergleichen, zugefügt
werden. Zusatz eines Katalysators, so wie N,N-Dimethylformamid,
ist ebenfalls eine Wahlmöglichkeit.
Bevorzugt wird das Verfahren, bei welchem das Lösungsmittel Acetonitril ist
und keine Base vorliegt. Typischerweise wird weder eine Base noch
ein Katalysator benötigt,
wenn Acetonitril als Lösungsmittel
verwendet wird. Das bevorzugte Verfahren wird durchgeführt durch
Mischen der Verbindung mit der Formel 38 in Acetonitril. Das Halogenierungsreagenz
wird dann zugefügt über einen
passende Zeitraum, und die Mischung wird dann bei der gewünschten
Temperatur gehalten bis die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionstemperatur
liegt typischerweise zwischen 20°C
und dem Siedepunkt von Acetonitril, und die Reaktionszeit ist typischerweise
geringer als 2 Stunden. Die Reaktionsmasse wird dann neutralisiert
mit einer anorganischen Base wie Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid
und dergleichen, oder einer organischen Base so wie Natriumacetat.
Das erwünschte
Produkt, eine Verbindung der Formel 37, kann isoliert werden durch
Verfahren, welche Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, einschließlich Kristallisation,
Extraktion und Destillation.
-
Alternativ
können
Verbindungen der Formel 37, worin R6 Halogen
ist, dargestellt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindungen
der Formel 37, worin R6 ein anderes Halogen
(z.B. Cl um Formel 37 herzustellen, worin R3 Br
ist) oder eine Sulfonatgruppe, so wie p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat
und Methansulfonat, ist mit dem geeigneten Halogenwasserstoff. Durch
dieses Verfahren wird der R6-Substituent, Halogen-
oder Sulfonat-, an der Ausgangsverbindung mit der Formel 37 ersetzt
durch beispielsweise Br oder Cl entweder aus Bromwasserstoff oder
beziehungsweise Chlorwasserstoff. Die Umsetzung wird durchgeführt in einem
geeigneten Lösungsmittel
wie Dibrommethan, Dichlormethan oder Acetonitril. Die Umsetzung
kann durchgeführt
werden bei oder nahe dem atmosphärischen
Druck oder oberhalb des atmosphärischen
Druckes in einem Druckbehälter.
Wenn R6 in der Ausgangsverbindung mit der
Formel 37 ein Halogen wie Cl ist, wird die Umsetzung vorzugsweise
auf eine Art durchgeführt,
dass der Halogenwasserstoff, welcher bei der Umsetzung erzeugt wird,
mittels Gasdurchströmung
oder anderer geeigneter Mittel entfernt wird. Die Umsetzung kann
durchgeführt
werden zwischen etwa 0 und 100°C,
günstiger
nahe der Umgebungstemperatur (d.h. etwa 10 bis 40°C), und stärker bevorzugt
zwischen etwa 20 und 30°C.
Zusatz eines Lewissäure-Katalysators
(so wie Aluminiumtribromid zur Herstellung der Formel 37, worin
R6 Br ist) kann die Umsetzung erleichtern.
Das Produkt mit der Formel 37 wird isoliert durch die üblichen
Verfahren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, einschließlich Extraktion,
Destillation und Kristallisation. Weiter Details für dieses
Verfahren werden in Beispiel 14 veranschaulicht.
-
Ausgangsverbindungen
mit der Formel 37, worin R6 Cl oder Br ist,
können
dargestellt werden aus entsprechenden Verbindungen der Formel 38,
wie bereits beschrieben. Ausgangsverbindungen mit der Formel 37,
worin R6 eine Sulfonatgruppe ist, können ebenso
dargestellt werden aus entsprechenden Verbindungen mit der Formel
38 durch Standardverfahren wie Behandlung mit einem Sulfonylchlorid
(z.B. p-Toluolsulfonylchlorid) und einer Base wie einem tertiären Amin
(z.B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan;
weitere Details zu diesem Verfahren werden in Beispiel 15 veranschaulicht.
-
Pyrazolcarbonsäuren der
Formel 4d, worin R
6 C
1-C
4-Alkoxy oder C
1-C
4-Haloalkoxy ist, können ebenfalls dargestellt
werden durch das Verfahren, das in Schema 21 umrissen wird. SCHEMA
21
worin R
13 C
1-C
4-Alkyl ist und X eine Abgangsgruppe.
-
Bei
diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel 38, anstatt halogeniert
zu werden wie in Schema 20 gezeigt, oxidiert zu der Verbindung mit
der Formel 32a. Die Reaktionsbedingungen für diese Oxidation wurden bereits
beschrieben für
die Umsetzung von der Verbindung der Formel 37 zu der Verbindung
der Formel 32 in Schema 19.
-
Die
Verbindung der Formel 32a wird dann alkyliert, um die Verbindung
der Formel 32b zu bilden durch Kontakt mit einem Alkylierungsmittel
CF3CH2X (39) in
der Gegenwart einer Base. Bei dem Alkylierungsmittel 39 ist X eine
Abgangsgruppe der nukleophilen Reaktion wie Halogen (z.B. Br, I),
OS(O)2CH3(Methansulfonat), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-Toluolsulfonat)
und dergleichen; Methansulfonat funktioniert gut. Die Umsetzung
wird durchgeführt
in der Gegenwart von mindestens einem Aquivalent einer Base. Geeignete
Basen schließen
anorganische Basen, wie Alkalimetall-(so wie Lithium-, Natrium-
oder Kalium-) carbonate und -hydroxide ein, und organische Basen,
so wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Die Umsetzung wird im Allgemeinen durchgeführt in einem Lösungsmittel,
welches Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Alkane,
wie Dichlormethan, aromatische Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol und Chlorbenzol, Ether, wie Tetrahydrofuran,
und polare aprotische Lösungsmittel
wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, umfassen
kann. Alkohole und polare aprotische Lösungsmittel werden bevorzugt
zur Verwendung mit anorganischen Basen. Kaliumcarbonat als Base
und Acetonitril als Lösungsmittel werden
bevorzugt. Die Umsetzung wird im Allgemeinen durchgeführt zwischen
etwa 0 und 150°C,
und typischer zwischen Umgebungstemperatur und 100°C. Das Produkt
mit der Formel 32b kann isoliert werden durch konventionelle Techniken
wie Extraktion. Der Ester der Formel 32b kann dann umgesetzt werden
zur Carbonsäure
der Formel 4d durch die bereits beschriebenen Verfahren zur Umsetzung
der Formel 32 zu Formel 4d in Schema 17. Weitere experimentelle
Details zum Verfahren von Schema 21 werden bei Beispiel 16 veranschaulicht.
-
Verbindungen
der Formel 38 können
dargestellt werden aus Verbindungen der Formel 33, wie in Schema
22 umrissen wird. SCHEMA
22
worin R
13 C
1-C
4-Alkyl ist.
-
Bei
diesem Verfahren wird eine Hydrazinverbindung der Formel 33 in Kontakt
gebracht mit einer Verbindung der Formel 40 (ein Fumarsäureester
oder ein Maleinsäureester
oder eine Mischung davon kann verwendet werden) in der Gegenwart
einer Base und eines Lösungsmittels.
Die Base ist typischerweise ein Metallalkoxidsalz, wie Natriummethoxid,
Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Lithium-tert.-butoxid
und dergleichen. Mehr als 0,5 Äquivalente
Base gegenüber
der Verbindung der Formel 33 sollten verwendet werden, vorzugsweise
zwischen 0,9 und 1,3 Äquivalenten.
Mehr als 1,0 Äquivalente
der Verbindung mit der Formel 40 sollten verwendet werden, vorzugsweise
zwischen 1,0 bis 1,3 Äquivalente.
Polare protische und polare aprotische organische Lösungsmittel
können
verwendet werden, so wie Alkohole, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Bevorzugte
Lösungsmittel
sind Alkohole wie Methanol und Ethanol. Es wird insbesondere bevorzugt,
dass der Alkohol der gleiche ist wie der, mit dem der Fumarsäure- oder
Maleinsäureester
und die Alkoxidbase hergestellt wurden. Die Reaktion wird typischerweise
durchgeführt
mittels Mischen der Verbindung der Formel 33 und der Base im Lösungsmittel.
Die Mischung kann erwärmt
oder gekühlt
werden auf eine erwünschte
Temperatur und die Verbindung der Formel 40 über eine Zeitspanne hinweg
zugefügt
werden. Typische Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Reaktion kann durchgeführt
werden unter Druck, welcher höher
als der atmosphärische
Druck ist, um den Siedepunkt des Lösungsmittel heraufzusetzen.
Temperaturen zwischen etwa 30 und 90°C werden im Allgemeinen bevorzugt.
Die Zugabezeit kann so schnell sein, wie die Wärmeübertragung es erlaubt. Typische
Zugabezeiten liegen zwischen 1 Minute und 2 Stunden. Optimale Reaktionstemperatur
und Zugabezeit variieren abhängig
von den Identitäten
von den Verbindungen der Formel 33 und Formel 40. Nach der Zugabe
kann die Reaktionsmischung für
eine Zeit auf der Reaktionstemperatur gehalten werden. Abhängig von
der Reaktionstemperatur kann die benötigte Haltezeit von 0 bis zu
2 Stunden betragen. Typische Haltezeiten liegen bei 10 bis 60 Minuten.
Die Reaktionsmasse kann dann angesäuert werden durch Zugabe einer
organischen Säure,
wie Essigsäure
und dergleichen, oder einer anorganischen Säure, so wie Salzsäure, Schwefelsäure und
dergleichen. Abhängig
von den Reaktionsbedingungen und den Mitteln zur Isolierung, kann
die -CO2R13 -Funktion
bei der Verbindung der Formel 38 hydrolysiert werden zu -CO2H; beispielsweise kann die Gegenwart von
Wasser in der Reaktionsmischung eine solche Hydrolyse fordern. Wenn
die Carbonsäure
(-CO2H) gebildet worden ist, kann es zurück zu -CO2R13, worin R13 C1-C4-Alkyl
ist, umgewandelt werden unter Verwendung von Veresterungsverfahren,
die in diesem Fachgebiet gut bekannt sind. Das erwünschte Produkt,
eine Verbindung der Formel 38, kann isoliert werden durch Verfahren,
die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, wie Kristallisation,
Extraktion oder Destillation.
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Es
wird anerkannt, dass einige der oben beschriebenen Reagenzien und
Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I möglicherweise
nicht vereinbar sind mit bestimmten Funktionalitäten, welche in den Zwischenprodukten
vorhanden sind. In diesen Fällen
wird der Einbau von Schutz/Entschützungs-Sequenzen oder eine
gegenseitige Umwandlung von funktionellen Gruppen in die Synthese
helfen, die erwünschten
Produkte zu erhalten. Die Verwendung und Auswahl der Schutzgruppen
wird offensichtlich sein für
einen Fachmann der chemischen Synthese (siehe beispielsweise: Greene,
T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe;
Wiley: New York, 1991). Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen,
dass in manchen Fällen
nach der Einführung
eines gegebenen Reagenzes, wie in jedem der individuellen Schemata
veranschaulicht wird, es notwendig sein kann, zusätzliche
Routine-Syntheseschritte durchzuführen, welche nicht im Detail
beschrieben sind, um die Synthese von Verbindungen der Formel I
zu vervollständigen. Ein
Fachmann auf dem Gebiet wird auch erkennen, dass es notwendig sein
kann, eine Kombination der Schritte, die in den obenstehenden Schemata
erläutert
wurde, durchzuführen
in einer andereren Reihenfolge als die, welche durch die vorgestellte
besondere Folge nahegelegt wurde, um die Verbindungen der Formel
I herzustellen.
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Es
wird angenommen, dass ein Fachmann auf dem Gebiet unter Verwendung
der vorliegenden Beschreibung Verbindungen der Formel I von der
vorliegenden Erfindung in ihrem vollen Ausmaß herstellen kann. Die folgenden
Beispiele sind deshalb als rein anschaulich zu deuten, und wie auch
immer in keiner Weise beschränkend
für die
Offenbarung. Prozentsätze
sind gewichtsbezogen, außer
bei chromatographischen Lösungsmittelgemischen
oder wenn es anders angezeigt wird. Anteile und Prozentsätze für chromatographische
Lösungsmittelgemische
sind volumenbezogen, wenn nicht anders angezeigt. 1H
NMR-Spektren werden in ppm Tieffeld-verschoben von Tetramethylsilan
angegeben; s bedeutet Singulett, d bedeutet Dublett, t bedeutet
Triplett, q bedeutet Quartett, m bedeutet Multiplett, dd bedeutet
Doppeldublett, dt bedeutet Dublett vom Triplett, br s bedeutet breites
Singulett.
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BEISPIEL 1
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Herstellung von 2-[1-Ethyl-3-trifluormethylpyrazol-5-yl-carbamoyl]-3-methyl-N-(1-methylethyl)benzamid
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Schritt A: Herstellung von 3-Methyl-N-(1-methylethyl)-2-nitrobenzamid
-
Eine
Lösung
von 3 Methyl-2-nitrobenzoesäure
(2,00 g, 11,0 mmol) und Triethylamin (1,22 g, 12,1 mmol) in 25 ml
Methylenchlorid wurde auf 10°C
gekühlt.
Chlorameisensäureethylester
wurde vorsichtig zugefügt
und ein fester Niederschlag bildete sich. Nach 30-minütigem Rühren wurde
Isopropylamin (0,94 g, 16,0 mmol) zugefügt und eine homogene Lösung erhalten.
Die Umsetzung wurde für
eine zusätzliche
Stunde gerührt,
in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck verdampft, um 1,96 g des erwünschten
Zwischenprodukts zu ergeben als einen weißer Feststoff, welcher bei
126–128°C schmilzt.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (d,
6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H).
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Schritt B: Herstellung von 2-Amin-3-methyl-N-(1-methylethyl)benzamid
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Das
2-Nitrobenzamid von Schritt A (1,70 g, 7,6 mmol) wurde hydriert
an 5% Pd/C in 40 ml Ethanol bei 50 psi. Wenn die Aufnahme von Wasserstoff
aufhörte,
wurde die Umsetzung über
Celite®-Filterhilfsmittel
auf Kieselgurbasis gefiltert und Celite® mit
Ether gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft,
um 1,41 g der Titelverbindung zu ergeben als einen Feststoff bei
149–151°C schmilzt.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24 (dd,
6H), 2,16 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H),
6,59 (t, 1H), 7,13(d, 1H), 7,17 (d, 1H).
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Schritt C: Herstellung von 1-Ethyl-3-trifluormethylpyrazol-5-yl-carbonsäure
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Zu
einer Mischung von 3-Trifluormethylpyrazol (5 g, 37 mmol) und pulverförmigem Kaliumcarbonat
(10 g, 72 mmol), welche in 30 ml N,N-Dimethylformamid gerührt wurde,
wurde Jodethan (8 g, 51 mmol) tropfenweise zugesetzt. Nach einer
milden exothermen Reaktion, wurde die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde verteilt zwischen 100 ml Diethylether
und 100 ml Wasser. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser
gewaschen (3 ×)
und mit Salzwasser, und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo ergab
4 g Öl.
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Zu
3,8 g von diesem Öl
wurde unter Rühren
in 40 ml Tetrahydrofuran in einem Trockeneis/Aceton-Bad unter Stickstoff
tropfenweise 17 ml einer 2,5 M Lösung
von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran (43 mmol) zugegeben und die
Lösung
für 20
Minuten bei –78°C gerührt. Ein Überschuss
von gasförmigem
Kohlendioxid wurde in die gerührte
Lösung
gesprudelt in einer mäßigen Rate
für 10
Minuten. Nach Zugabe von Kohlendioxid ließ man die Reaktion langsam
Raumtemperatur erreichen, und über
Nacht rühren.
Die Reaktionsmischung wurde verteilt zwischen Diethylether (100
ml) und 0,5 N wässrigem
Natriumhydroxid (100 ml). Die basische Schicht wurde abgetrennt
und angesäuert
mit konzentrierter Salzsäure
auf pH 2–3.
Die wässrige
Mischung wurde extrahiert mit Ethylacetat (100 ml) und der organische
Extrakt mit Wasser und Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der ölige
Rückstand,
welcher nach Verdampfen des Lösungsmittels
in vacuo zurückblieb,
wurde mit einer geringen Menge 1-Chlorbutan trituriert zu einem
Feststoff. Nach Filtration und Trocknung wurde eine leicht unreine
Probe von 1-Ethyl-3-trifluormethyl-pyrazol-5-yl-carbonsäure (1,4
g) erhalten als Feststoff mit einem großen Schmelzbereich.
1H NMR (CDCl3) δ 1,51 (t,
3H), 4,68 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H).
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Step D: Herstellung von 2-[1-Ethyl-3-trifluormethyl-pyrazol-5-yl-carbamoyl]-3-methyl-N-(1-methylethyl)benzamid
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Zu
einer Lösung
von 1-Ethyl-3-trifluormethyl-pyrazol-5-yl-carbonsäure (d.h.
dem Produkt von Schritt C) (0,5 g, 2,4 mmol), welche in 20 ml Methylenchlorid
gerührt
wurde, wurde Oxalylchlorid (1,2 ml, 14 mmol) zugesetzt. Durch den
Zusatz von 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid trat Schaumbildung und
Sprudeln auf Die Reaktionsmischung wurde erwärmt unter Rückfluss für 1 Stunde als eine gelbe Lösung.
-
Nach
Abkühlung
wurde das Lösungsmittel
in vacuo entfernt, und der erhaltene Rückstand in 20 ml Tetrahydrofuran
gelöst.
Zu der gerührten
Lösung
wurde 2-Amino-3-methyl-N-(1-methylethyl)benzamid (d.h. das Produkt
von Schritt B) (0,7 g, 3,6 mmol) zugesetzt gefolgt von dem tropfenweisen
Zusatz von N,N-Diisopropylethylamin (3 ml, 17 mmol). Nach Rühren bei
Raumtemperatur über
Nacht wurde die Reaktionsmischung verteilt zwischen Ethylacetat
(100 ml) und 1N wässriger
Salzsäure
(75 ml). Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und
Salzwasser gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen in vacuo ergab einen weißen festen
Rückstand,
welcher bei Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie
an Kieselgel (2:1 Hexan/Ethylacetat) 0,5 g der Titelverbindung ergab,
eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche bei 223–226°C schmilzt.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (d,
6H), 1,36 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,43-7,25
(m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
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BEISPIEL 2
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Herstellung von N-[2-Methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
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Schritt A: Herstellung von 2-Methyl-1-phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-pyrazol
-
Eine
Lösung
von 1,1,1-Trifluorpentan-2,4-dion (20,0 g, 0,130 mol) in Eisessig
(60 ml) wurde auf 7°C gekühlt unter
Verwendung eines Eis/Wasser-Bades. Phenylhydrazin (14,1 g, 0,130
mol) wurde tropfenweise über
einen Zeitraum von 60 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Umsetzungsmasse
stieg während
des Zusatzes auf 15°C
an. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde für 60 Minuten
bei Umgebungsbedingungen gehalten. Der Großteil an Essigsäure wurde
entfernt durch Abziehen an einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur
von 65°C.
Der Rückstand
wurde gelöst
in Methylenchlorid (150 ml). Die Lösung wurde gewaschen mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung
(3 g in 50 ml Wasser). Die purpurrote organische Schicht wurde abgetrennt,
mit Aktivkohle (2 g) und MgSO4 behandelt,
dann filtriert. Flüchtige
Bestandteile wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt
bestand aus 28,0 g eines rosafarbenen Öls, welches ~89% des gewünschten
Produktes und 11% 1-Phenyl-5-(trifluormethyl)-3-methylpyrazol enthielt.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35 (s,
3H), 6,76 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 5H).
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Schritt B: Herstellung von 1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
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Eine
Probe von rohem 2-Methyl-1-phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-pyrazol
(d.h. das Produkt von Schritt A) (~89%, 50,0 g, 0,221 mol) wurde
gemischt mit Wasser (400 ml) und Cetyltrimethylammoniumchlorid (4,00
g, 0,011 mol). Die Mischung wurde erhitzt auf 95°C. Kaliumpermanganat wurde in
10 gleichen Portionen zugefügt,
in Abständen
von ~8-Minuten-Intervallen. Die Reaktionsmasse wurde während dieser
Zeitdauer bei 95–100°C gehalten.
Nachdem die letzte Portion zugesetzt worden war, wurde die Mischung
für ~ 15
Minuten bei 95–100°C gehalten,
woraufhin die purpurne Kaliumpermanganat-Farbe abgeführt worden
war. Die Reaktionsmasse wurde, während
sie noch heiß (~75°C) war, filtriert über eine
1-cm Schicht Celite®-Filterhilfsmittel auf
Kieselgurbasis in einem 150-ml
fassenden groben Glasfrittentrichter. Der Filterkuchen wurde gewaschen mit
warmem (~50°C)
Wasser (3 × 100ml).
Das mit den Waschlösungen
vereinigte Filtrat wurde extrahiert mit Ether (2 × 100ml),
um eine geringe Menge eines gelben wasserunlöslichen Materials zu beseitigen.
Die wässrige
Schicht wurde mit Stickstoff gespült, um den restlichen Ether
zu beseitigen. Die klare farblose alkalische Lösung wurde angesäuert durch
tropfenweisen Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis der pH ~1,3 erreichte (28
g, 0,28 mol). Die Gasentwicklung war kräftig während der ersten zwei Drittel
der Zugabe. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser
gewaschen (3 × 40
ml), dann über
Nacht bei 55°C
in vacuo getrocknet. Das Produkt bestand aus 11,7 g weißem kristallinem
Pulver, welches basierend auf 1H NMR-Untersuchung im Wesentlichen
rein war.
1H NMR (CDCl3) δ 7,33 (s,
1H), 7,4-7,5 (m, 5H).
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Schritt C: Herstellung von 1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonylchlorid
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Eine
Probe von rohem 1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (d.h.
das Produkt von Schritt B) (4,13 g, 16,1 mmol) wurde gelöst in Methylenchlorid
(45 ml). Die Lösung
wurde mit Oxalylchlorid (1,80 ml, 20,6 mmol) behandelt, gefolgt
von N,N-Dimethylformamid (0,010 ml, 0,13 mmol). Ausgasung begann kurz
nach Zugabe des N,N-Dimethylformamid-Katalysators. Die Reaktionsmischung
wurde für –20 Minuten gerührt unter
Umgebungsbedingungen, dann wurde am Rückfluss erhitzt für eine Zeitdauer
von 35 Minuten. Flüchtige
Bestandteile wurden beseitigt durch Abziehen der Reaktionsmischung
am Rotationsverdampfer bei eine Badtemperatur von 55°C. Das Produkt
bestand aus 4,43 g hellgelbem Öl.
Die einzige Verunreinigung, welche bei 1H
NMR beobachtet wurde, war N,N-Dimethylformamid.
1H
NMR (CDCl3) δ 7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H),
7,50-7,53 (m, 4H).
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Schritt D: Herstellung von N-[2-Methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
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Eine
Probe von 3-Methylisatosäureanhydrid
(0,30 g, 1,7 mmol), welche teilweise in Pyridin (4,0 ml) gelöst war,
wurde mit 1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonylchlorid
(d.h. dem Produkt von Schritt C) (0,55 g, 1,9 mmol) behandelt. Die
Mischung wurde bis –95°C erhitzt
für eine
Zeitdauer von 2 Stunden. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde
gekühlt
auf 29°C,
und wurde dann behandelt mit Isopropylamin (1,00 g, 16,9 mmol).
Die Reaktionsmasse erwärmte
sich exothermisch auf 39°C.
Es wurde weiter erhitzt auf 55°C für eine Zeitdauer
von 30 Minuten, woraufhin sich viel Niederschlag bildete. Die Reaktionsmasse
wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger
Saure (5 ml HCl konz. in 45 ml Wasser), dann mit wässriger
Base (2 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser) gewaschen. Die organische
Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und dann an einem
Rotationsverdampfer konzentriert. Bei Reduzierung auf ~4 ml hatten
sich Kristalle des Produktes gebildet. Die Aufschlämmung wurde
mit ~10 ml Ether verdünnt,
woraufhin mehr Produkt ausgefällt
wurde. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen
(2 × 10
ml) und dann mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml). Der nasse Kuchen
wurde für
30 Minuten bei 70°C
in vacuo getrocknet. Das Produkt, eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung, bestand aus 0,52 g cremeweißem Pulver, welches bei 260–262°C schmilzt.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,07 (d,
6H), 2,21 (s, 3H), 4,02 (octet, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,45-7,6 (m,
6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).
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BEISPIEL 3
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Herstellung von N-[2-Methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1H-pyrazol-5-carboxamid
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Schritt A: Herstellung von 3-Trifluormethyl-2-[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
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Eine
Mischung von 2-Chlor-3-trifluormethylpyridin (3,62 g, 21 mmol),
3-Trifluormethylpyrazol (2,7 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (6,0
g, 43 mmol) wurde auf 100°C
für 18
Stunden erhitzt. Die abgekühlte
Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegeben. Die Mischung
wurde zweimal mit Ether (100 ml) extrahiert und die vereinigten
Etherextrakte wurden zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die
organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert.
Chromatographie an Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat 8:1 bis 4:1 als
Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (3,5 g) als ein Öl.
1H NMR (CDCl3) δ 6,75 (m,
1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H).
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Schritt B: Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-1-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäure
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Eine
Mischung der Titelverbindung von Beispiel 3, Schritt A (3,4 g, 13
mmol) wurde gelöst
in Tetrahydrofuran (30 ml) und auf –70°C gekühlt. Lithiumdiisopropylamid
(2N in Heptan/Tetrahydrofuran, (Aldrich) 9,5 ml, 19 mmol) wurde
zugesetzt und die resultierende dunkle Mischung für 10 Minuten
gerührt.
Trockenes Kohlendioxid wurde durch die Mischung gesprudelt für 15 Minuten.
Man ließ die
Mischung sich auf 23°C
erwärmen, und
dann wurde sie behandelt mit Wasser (50 ml) und 1N Natriumhydroxid
(10 ml). Die wässrige
Mischung wurde extrahiert mit Ether (100 ml) und dann Ethylacetat
(100 ml). Die wässrige
Schicht wurde angesäuert
mit 6N Salzsäure
auf pH 1–2
und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung
(1,5 g) zu ergeben.
1H NMR (CDCl3) δ 7,6
(m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br 1H)
-
Schritt C: Herstellung von N-[2-Methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
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Eine
Mischung der Titelverbindung von Beispiel 3, Schritt B (0,54 g,
1,1 mmol), die Titelverbindung von Beispiel 1, Schritt B (0,44 g,
2,4 mmol) und BOP-chlorid (Bis(2-oxo-oxazolidinyl)phosphinylchlorid, 0,54
g, 2,1 mmol) in Acetonitril (13 ml) wurde mit Triethylamin (0,9
ml) behandelt. Die Mischung wurde geschüttelt in einem verschlossenen
Scintillationsgefäß für 18 Stunden.
Die Umsetzung wurde verteilt zwischen Ethylacetat (100 ml) und 1N
Salzsäure.
Die Ethylacetatschicht wurde nacheinanderfolgend mit 1N Salzsäure (50
ml), 1N Natriumhydroxid-Lösung
(50 ml) und gesättigter
Natriumchloridlösung
(50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde einer Säulenchromatographie an
Kieselgel unterworfen mit Hexan:Ethylacetat (5:1 bis 3:1) als Elutionsmittel.
Die Titelverbindung (0,43 g), eine Verbindung der vorliegenden Erfindung,
wurde als ein weißer
Feststoff isoliert. Schmelzpunkt 227–230°C.
1H
NMR (CDCl3) δ 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H),
5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15
(m, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H).
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BEISPIEL 4
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Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-N-[2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]-phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
-
Zu
einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (99,0 g, 0,67 mol) und 3-(Trifluormethyl)-pyrazol
(83 g, 0,61 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurde
Kaliumcarbonat (166,0 g, 1,2 mol) zugefügt und die Umsetzung dann erwärmt auf
110–125°C für 48 Stunden.
Die Umsetzung wurde gekühlt
auf 100°C
und über Celite®-Filterhilfsmittel
auf Kieselgurbasis filtriert, um Feststoffe zu entfernen. N,N-Dimethylformamid
und überschüssiges Dichlorpyridin
wurden entfernt durch Destillation bei Atmosphärendruck Destillation des Produktes bei
vermindertem Druck (Siedepunkt 139–141°C, 7 mm) ergab das erwünschte Zwischenprodukt
als ein klares gelbes Öl
(113,4 g).
1H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s,
1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
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Schritt B: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Zu
einer Lösung
von 3-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin (d.h.
das Produkt von Schritt A) (105,0 g, 425 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
(700 ml) bei –75°C wurde über eine
Kanüle
eine Lithiumdiisopropylamidlösung
(425 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) von –30°C zugesetzt.
Die tiefrote Lösung
wurde für
15 Minuten gerührt;
nach dieser Zeit wurde Kohlendioxid durchgesprudelt bei –63°C bis die Lösung blassgelb
wurde und die Exothermizität
aufhörte.
Die Umsetzung wurde weitere 20 Minuten gerührt und dann mit Wasser (20
ml) abgefangen. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung
verteilt zwischen Ether und 0,5N wässriger Natriumhydroxid-Lösung. Die
wässrigen Extrakte
wurden mit Ether gewaschen (3×), über Celite®-Filterhilfsmittel
auf Kieselgurbasis filtriert, um restliche Feststoffe zu entfernen,
und dann angesäuert
auf einen pH von ungefähr
4, wobei sich an diesem Punkt ein orangefarbenes Öl bildete.
Die wässrige
Mischung wurde kräftig
gerührt
und zusätzliche
Säure zugesetzt,
um den pH auf 2,5–3
zu erniedrigen. Das orangefarbene Öl erstarrte zu einem körnigen Feststoff,
welcher filtriert wurde, nacheinanderfolgend mit Wasser und 1N Salzsäure gewaschen
wurde und unter Vakuum bei 50°C
getrocknet wurde, um das Titelprodukt als einen cremeweißen Feststoff
(130 g) zu ergeben. (Das Produkt von einem anderen Durchlauf, der ähnlichen
Arbeitsschritten folgte, schmolz bei 175–176°C.)
1H
NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H),
8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
-
Schritt C: Herstellung von 8-Methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
-
Zu
einer Lösung
von 2-Amino-3-methylbenzoesäure
(6 g) in trockenem 1,4-Dioxan (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von
Chlorameisensäuretrichlormethylester
(8ml) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (25 ml) zugesetzt, mit Kühlung durch
Eiswasser, um die Umsetzungstemperatur unter 25°C zu halten. Ein weißer Niederschlag
begann sich während
der Zugabe zu bilden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die ausgefällten
Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und gewaschen mit 1,4-Dioxan (2 × 20 ml)
und Hexan (2 × 15
ml) und luftgetrocknet, um 6,51 g cremeweißen Feststoff zu ergeben.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s,
3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H).
-
Schritt D: Herstellung von 2-[1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Zu
einer Suspension des Carbonsäure-Produktes,
welches dargestellt wurde wie in Schritt B, (146 g, 500 mmol) in
Dichlormethan (ungefähr
2 l) wurde N,N-Dimethylformamid (20 Tropfen) und Oxalylchlorid (67 ml,
750 mmol) zugesetzt in Portionen von jeweils etwa 5 ml über ungefähr 2 Stunden.
Kräftige
Gasentwicklung trat während
der Zugabe auf. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in vacuo konzentriert, um das rohe Säurechlorid
als eine trübe
orangefarbene Mischung bereitzustellen. Dieses Material wurde in
Dichlormethan aufgenommen, filtriert, um einige Feststoffe zu entfernen,
dann wieder konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet. Das
rohe Säurechlorid
wurde in Acetonitril (250 ml) gelöst und einer Suspension des
Produktes von Schritt C in Acetonitril (400 ml) zugesetzt. Pyridin
(250 ml) wurde zugesetzt, die Mischung wurde gerührt für 15 Minuten bei Raumtemperatur,
dann am Rückfluss
erwärmt
für 3 Stunden.
Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht
gerührt,
um eine feste Masse bereitzustellen. Zusätzliches Acetonitril wurde
zugesetzt und die Mischung vermischt, so dass eine dicke Aufschlämmung gebildet
wurde. Die Feststoffe wurden gesammelt und gewaschen mit kaltem
Acetonitril. Die Feststoffe wurden luftgetrocknet und dann in vacuo
bei 90°C
für 5 Stunden getrocknet,
um 144,8 g eines flockigen weißen
Feststoffes zu erzielen.
1H NMR (CDCl3) δ 1,84
(s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6
(d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-N-[2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Zu
einer Suspension des Benzoxazinon-Produktes von Schritt D (124 g,
300 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde tropfenweise Isopropylamin
(76 ml, 900 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Während des Zusatzes
stieg die Temperatur der Reaktionsmischung und die Suspension wurde
dünnflüssiger.
Die Reaktionsmischung wurde dann erwärmt unter Rückfluss für 1,5 Stunden. Es bildete sich
eine neue Suspension. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
gekühlt
und Diethylether (1,3 l) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Ether gewaschen. Die Feststoffe
wurden luftgetrocknet und dann in vacuo bei 90°C für 5 Stunden getrocknet, um
122 g der Titelverbindung zu ergeben, eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung, als einen flockigen weißen Feststoff, welcher bei
194–196°C schmilzt.
1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d,
6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m,
2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s,
1H).
-
BEISPIEL 5
-
Alternative Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-N-[2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Zu
einer Lösung
des Carbonsäure-Produktes,
welches dargestellt wurde wie in Beispiel 4, Schritt B, (28 g, 96
mmol) in Dichlormethan (240 ml) wurden N,N-Dimethylformamid (12
Tropfen) und Oxalychlorid (15,8 g, 124 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur gerührt,
bis die Gasentwicklung aufhörte
(ungefähr
1,5 Stunden). Die Reaktionsmischung wurde konzentriert in vacuo,
um das rohe Säurechlorid
als ein Öl
bereitzustellen, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das rohe Säurechlorid
wurde gelöst
in Acetonitril (95 ml) und zu einer Lösung des Benzoxazin-2,4-dion,
welches wie in Beispiel 4, Schritt C dargestellt wurde, in Acetonitril
(95 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur
gerührt
(ungefähr
30 Minuten). Pyridin (95 ml) wurde zugesetzt und die Mischung auf
etwa 90°C
erwärmt
(ungefähr
1 Stunde). Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 35°C gekühlt und
Isopropylamin (25 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung erwärmte sich
exotherm während
des Zusatzes und wurde dann bei etwa 50°C gehalten (ungefähr 1 Stunde).
Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und gerührt. Der resultierende
Niederschlag wurde gesammelt durch Filtration, mit Wasser gewaschen
und in vacuo über
Nacht getrocknet, um 37,5 g der Titelverbindung, einer Verbindung
der vorliegenden Erfindung, als einen gelbbraunen Feststoffbereitzustellen.
1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d,
6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m,
2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s,
1H).
-
BEISPIEL 6
-
Herstellung von N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Schritt A: Herstellung von 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure
-
Zu
einer Lösung
von 2-Amino-3-methylbenzoesäure
(Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde N-Chlorsuccinimid
(13,3 g, 99,2 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf
100°C erwärmt für 30 Minuten.
Die Wärmequelle
wurde entfernt, die Umsetzung wurde gekühlt auf Raumtemperatur und über Nacht
stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam in Eiswasser
(250 ml) gegossen, wobei ein weißer Feststoff ausgefähllt wurde.
Der Feststoff wurde filtriert, vier Mal mit Wasser gewaschen und
dann in Ethylacetat (900 ml) aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, unter vermindertem Druck verdampft und der verbleibende
Feststoff wurde mit Ether gewaschen, um das erwünschte Zwischenprodukt als
einen weißen
Feststoff (13,9 g) zu ergeben.
1H NMR
(DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H),
7,55 (s, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 3-Chlor-2-[3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
-
Zu
einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (99,0 g, 0,67 mol) und 3-Trifluormethylpyrazol
(83 g, 0,61 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (300 ml) wurde
Kaliumcarbonat (166,0 g, 1,2 mol) zugegeben, und die Umsetzung wurde
dann auf 110–125°C für 48 Stunden
erwärmt.
Die Umsetzung wurde auf 100°C
gekühlt und über Celite®-Filterhilfsmittel
auf Kieselgurbasis filtriert, um Feststoffe zu entfernen. N,N-Dimethylformamid und überschüssiges Dichlorpyridin
wurden entfernt durch Destillation bei Atmosphärendruck. Destillation des Produktes
bei vermindertem Druck (Siedepunkt 139–141°C, 7 mm) ergab die Titelverbindung
als ein klares gelbes Öl
(113,4 g)
1H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s,
1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
-
Schritt C: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Zu
einer Lösung
des Pyrazolproduktes von Schritt B (105,0 g, 425 mmol) in trockenem
Tetrahydrofuran (700 ml) bei –75°C wurde über eine
Kanüle
eine Lithiumdiisopropylamidlösung
(425 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) von –30°C gegeben.
Die tiefrote Lösung
wurde für
15 Minuten gerührt.
Nach dieser Zeit wurde Kohlendioxid durchgesprudelt bei –63°C, bis die
Lösung
blassgelb wurde und die Exothemizität aufhörte. Die Reaktion wurde für weitere
20 Minuten gerührt
und dann abgefangen mit Wasser (20 ml). Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck entfernt, und die Reaktionsmischung verteilt zwischen Ether
und 0,5N wässriger
Natriumhydroxidlösung.
Die wässrigen
Extrakte wurden mit Ether (3×)
gewaschen, filtriert über
Celite®-Filterhilfsmittel
auf Kieselgurbasis, um verbliebene Feststoffe zu entfernen, und
dann angesäuert
auf einen pH von ungefähr
4, wobei sich an diesem Punkt ein orangefarbenes Öl bildete.
Die wässrige
Mischung wurde kräftig
gerührt
und zusätzliche
Säure zugesetzt,
um den pH auf 2,5–3
zu erniedrigen. Das orangefarbene Öl erstarrte zu einem körnigen Feststoff,
welcher filtriert wurde, nacheinanderfolgend mit Wasser und 1N Salzsäure gewaschen
wurde und unter Vakuum bei 50°C
getrocknet wurde, um das Titelprodukt als einen cremeweißen Feststoff
(130 g) zu ergeben. (Das Produkt von einem anderen Durchlauf der ähnlichen
Arbeitsschritten folgte, schmolz bei 175-176°C.)
1H
NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H),
8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung von 6-Chlor-2-[1-(3-chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Zu
einer Lösung
von Methansulfonylchlorid (2,2 ml, 28,3 mmol) in Acetonitril (75
ml) wurde tropfenweise eine Mischung vom Carbonsäureproduktes des Schrittes
C (7,5 g, 27,0 mmol) und Triethylamin (3,75 ml, 27 mmol) in Acetonitril
(75 ml) bei 0–5°C zugesetzt.
Die Umsetzungstemperatur wurde dann beibehalten bei 0°C während der
nacheinanderfolgenden Zugabe der Reagenzien. Nach Rühren für 20 Minuten
wurde 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure von Schritt A (5,1 g, 27,0
mmol) zugesetzt und das Rühren
wurde für
zusätzliche
5 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung
von Triethylamin (7,5 ml, 54,0 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde
dann tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten
gerührt,
gefolgt von der Zugabe von Methansulfonylchlorid (2,2 ml, 28,3 mmol).
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht
gerührt.
Ungefähr
75 ml Wasser wurde dann zugegeben, um 5,8 g gelben Feststoff auszufällen. Zusätzlich wurde
1 g des Produktes isoliert durch Extraktion vom Filtrat, um insgesamt
6,8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3) δ 1,83 (s,
3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (in, 2H), 8,58 (d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung von N-[4-Chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyrdinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinonproduktes von Schritt D (5,0 g, 11,3 mmol) in Tetrahydrofuran
(35 ml) wurde tropfenweise Isopropylamin (2,9 ml, 34,0 mmol) in
Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde dann erwärmt
bis alle Feststoffe sich gelöst
hatten und wurde für
zusätzliche
fünf Minuten
gerührt,
wobei an diesem Punkt durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel die Vollständigkeit
der Umsetzung bestätigt
wurde. Das Tetrahydrofuranlösungsmittel
wurde verdampft bei vermindertem Druck und der zurückbleibende
Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, gefolgt von
Trituration mit Ether/Hexan, um die Titelverbindung zu ergeben,
eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, als einen Feststoff
(4,6 g), schmelzend bei 195–196°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (d,
6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, -2H),
7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br
s, 1H).
-
BEISPIEL 7
-
Herstellung von N-[4-Chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbony]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinon-Produktes von Beispiel 6, Schritt D (4,50 g, 10,18
mmol) in Tetrahydrofuran (THF; 70 ml) wurde Methylamin (2,0M Lösung in
THF, 15 ml, 30 mmol) tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur für
5 Minuten gerührt.
Das Tetrahydrofuranlösungsmittel
wurde verdampft bei vermindertem Druck, und der verbleibende Feststoff
wurde gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel, um 4,09 g Titelverbindung,
einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zu ergeben als einen
weißen
Feststoff schmelzend bei 185–186°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 (s,
3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74
(s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s,
1H).
-
BEISPIEL 8
-
Herstellung von 3-Chlor-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
von N-Dimethylsulfamoylpyrazol (188,0 g, 1,07 mol) in trockenem
Tetrahydrofuran (1500 ml) bei –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von 2,5M n-Butyllithium (472 ml, 1,18 mol) in Hexan zugesetzt, während die
Temperatur unter –65°C gehalten
wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf –78°C gehalten
für weitere
45 Minuten, und nach dieser Zeit eine Lösung von Hexachlorethan (279
g, 1,18 mol) in Tetrahydrofuran (120 ml) tropfenweise zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde für eine
Stunde bei –78°C gehalten,
auf –20°C erwärmt und
dann mit Wasser (1 l) abgefangen. Die Reaktionsmischung wurde extrahiert
mit Methylenchlorid (4 × 500
ml); die organischen Extrakte wurden getrocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert.
Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel
unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel, um die
Titelverbindung zu ergeben als ein gelbes Öl (160 g).
1H
NMR (CDCl3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H),
7,61 (s, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 3-Chlorpyrazol
-
Zu
Trifluoressigsäure
(290 ml) wurde tropfenweise das Chlorpyrazolprodukt (160 g) von
Schritt A zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur
für 1,5
Stunden gerührt
und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in Hexan aufgenommen, unlösliche
Feststoffe wurden abfiltriert, und das Hexan wurde konzentriert,
um das Rohprodukt als ein Öl
zu ergeben. Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von Ether/Hexan (40:60) als Elutionsmittel,
um das Titelprodukt als ein gelbes Öl (64,44 g) zu ergeben.
1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (s,
1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
-
Schritt C: Herstellung von 3-Chlor-2-(3-chlor-1H-pyrazol-1-yl)pyridin
-
Zu
einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (92,60 g, 0,629 mol) und 3-Chlorpyrazol
(d.h. das Produkt von Schritt B) (64,44 g, 0,629 mol) in N,N-Dimethylformamid
(400 ml) wurde Kaliumcarbonat (147,78 g, 1,06 mol) zugegeben, und
die Reaktionsmischung wurde dann erwärmt auf 100°C für 36 Stunden. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und langsam in Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Feststoffe wurden filtriert
und mit Wasser gewaschen. Der feste Filterkuchen wurde in Ethylacetat
aufgenommen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Der rohe Feststoff wurde chromatographiert
an Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel,
um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (39,75 g) zu
ergeben.
1H NMR (CDCl3) δ 6,43 (s,
1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Zu
einer Lösung
des Pyrazolproduktes von Schritt C (39,75 g, 186 mmol) in trockenem
Tetrahydrofuran (400 ml) bei –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von 2,0M Lithiumdiisopropylamid (93 ml, 186 mmol) in Tetrahydrofuran
zugegeben. Kohlendioxid wurde durch die bernsteinfarbene Lösung für 14 Minuten
gesprudelt; nach dieser Zeit wurde die Lösung blass bräunlich-gelb.
Die Umsetzung wurde alkalisiert mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung und
mit Ether (2 × 500
ml) extrahiert. Die wässrigen
Extrakte wurden angesäuert
mit 6N Salzsäure
und mit Ethylacetat (3 × 500
ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte
wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Titelprodukt
als einen cremeweißen
Feststoff (42,96 g) zu ergeben. (Das Produkt von einem anderen Durchlauf,
der einem ähnlichen
Arbeitsablauf folgte, schmolz bei 198–199°C.)
1H
NMR (DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung von 6-Chlor-2-[3-chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Zu
einer Lösung
von Methansulfonylchlorid (6,96 g, 61,06 mmol) in Acetonitril (150
ml) wurde tropfenweise eine Mischung des Carbonsäureproduktes von Schritt D
(15,0 g, 58,16 mmol) und Triethylamin (5,88 g, 58,16 mmol) in Acetonitril
(150 ml) bei –5°C gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Danach
wurde 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure von Beispiel 6, Schritt
A (10,79 g, 58,16 mmol) zugegeben und das Rühren fortgesetzt für weitere
10 Minuten. Eine Lösung
von Triethylamin (11,77 g, 116,5 mmol) in Acetonitril wurde dann
tropfenweise zugegeben, während
die Temperatur unter 10°C
gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang bei
0°C gerührt, und
dann Methansulfonylchlorid (6,96 g, 61,06 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 2 Stunden gerührt. Danach
wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und das Rohprodukt wurde
chromatographiert an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid
als Elutionsmittel, um das Titelprodukt als einen gelben Feststoff
(9,1 g) zu
1H NMR (CDCl3) δ 1,81 (s,
3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
-
Schritt F: Herstellung von 3-Chlor-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinon-Produktes von Schritt E (6,21 g, 15,21 mmol) in
Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Isopropylamin (4,23 g, 72,74 mmol)
zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann auf 60°C erwärmt, für 1 Stunde
gerührt
und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Das Tetrahaydrofuran-Lösungsmittel
wurde verdampft unter vermindertem Druck, und der zurückbleibende
Feststoff wurde gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel, um
die Titelverbindung zu ergeben, eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung, als einen weißen
Feststoff (5,05 g), welcher bei 173–175°C schmilzt.
1H
NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H),
4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H),
7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H),8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).
-
BEISPIEL 9
-
Herstellung von 3-Chlor-N-[4-chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinon-Produktes von Beispiel 8, Schritt E (6,32 g, 15,47
mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Methylamin (2,0M Lösung in
THF, 38 ml, 77,38 mmol) zugegeben, die Reaktionsmischung wurde erwärmt auf
60°C, für 1 Stunde
gerührt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt.
Das Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
wurde verdampft unter vermindertem Druck, und der zurückgebliebene
Feststoff wurde gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel, um
die Titelverbindung zu ergeben, eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung, als einen weißen
Feststoff (4,57 g), welcher bei 225–226°C
1H
NMR (CDCl3) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m,
1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H).
-
BEISPIEL 10
-
Herstellung von 3-Brom-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Schritt A: Herstellung von 3-Brom-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-1-sulfonamid
-
Zu
einer Lösung
von N-Dimethylsulfamoylpyrazol (44,0 g, 0,251 mol) in trockenem
Tetrahydrofuran (500 ml) bei –78°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 105,5 ml, 0,264 mol) zugesetzt,
während
die Temperatur unter –60°C gehalten
wurde. Ein dichter Feststoff bildete sich während der Zugabe. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 15 Minuten belassen;
nach dieser Zeit wurde eine Lösung
von 1,2-Dibrom-tetrachlorethan (90 g, 0,276 mol) in Tetrahydrofuran
(150 ml) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter –70°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmischung wechselte zu einem klaren Orange; das
Rühren
wurde für
weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das –78°C-Bad wurde entfernt und die
Umsetzung abgefangen mit Wasser (600 ml). Die Reaktionsmischung
wurde extrahiert mit Methylenchlorid (4×); die organischen Extrakte
wurden getrocknet über
Magnesiumsulfat und konzentriert. Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt
durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan
(50:50) als Elutionsmittel, um das Titelprodukt zu ergeben als ein
klares farbloses Öl
(57,04 g).
1H NMR (CDCl3) δ 3,07 (d,
6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 3-Brompyrazol
-
Zu
Trifluoressigsäure
(70 ml) wurde langsam das Brompyrazolprodukt (57,04 g) von Schritt
A zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten
gerührt
und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in Hexan aufgenommen, unlösliche
Feststoffe wurden abfiltriert, und das Hexan wurde verdampft, um
das Rohprodukt als ein Öl
zu ergeben. Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan (10:90)
als Elutionsmittel, um ein Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde aufgenommen in Dichlormethan, neutralisiert mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Methylenchlorid (3×), getrocknet über Magnesiumsulfat
und konzentriert, um das Titelprodukt als einen weißen Feststoff
(25,9 g), Schmelzpunkt 61–64°C, zu ergeben.
1H NMR (CDCl3) δ 6,37 (d,
1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).
-
Schritt C: Herstellung von 2-(3-Brom-1H-pyrazol-1-yl)-3-chlorpyridin
-
Zu
einer Mischung von 2,3-Dichlorpyridin (27,4 g, 185 mmol) und 3-Brompyrazol
(d.h. dem Produkt von Schritt B) (25,4 g, 176 mmol) in trockenem
N,N-Dimethylformamid (88 ml) wurde Kaliumcarbonat (48,6 g, 352 mmol)
zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde erwärmt auf 125°C für 18 Stunden. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt
auf Raumtemperatur und in Eiswasser (800 ml) gegossen. Ein Niederschlag
bildete sich. Die ausgefällten
Feststoffe wurden für
1,5 Stunden gerührt,
filtriert und mit Wasser gewaschen (2 × 100ml). Der feste Filterkuchen
wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinanderfolgend mit
Wasser, 1N Salzsäure,
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
und Salzwasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden dann getrocknet über Magnesiumsulfat
und konzentriert, um 39,9 g pinkfarbenen Feststoff zu ergeben. Der
rohe Feststoff wurde in Hexan suspendiert und kräftig gerührt für 1 Stunde. Die Feststoffe
wurden abfiltriert, gewaschen mit Hexan und getrocknet, um das Titelprodukt
als ein cremeweißes
Pulver (30,4 g) zu ergeben, welches gemäß Bestimmung durch 1H NMR zu >94%
rein war. Dieses Material wurde in Schritt D ohne weitere Reinigung
verwendet.
1H NMR (CDCl3) δ 6,52 (s,
1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Zu
einer Lösung
des Pyrazolproduktes von Schritt C (30,4 g, 118 mmol) in trockenem
Tetrahydrofuran (250 ml) bei –76°C wurde tropfenweise
eine Lösung
von Lithiumdiisopropylamid (118 mmol) in Tetrahydrofuran zugegeben
mit einer solchen Geschwindigkeit, so dass die Temperatur unter –71°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmischung wurde gerührt für 15 Minuten bei –76°C, und Kohlendioxid
wurde dann durchgesprudelt für 10
Minuten, welches eine Erwärmung
auf –57°C verursachte.
Die Reaktionsmischung wurde auf –20°C erwärmt und abgefangen mit Wasser.
Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, dann aufgenommen in Wasser
(1 l) und Ether (500 ml), und danach wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (1N,
20 ml) zugegeben. Die wässrigen
Extrakte wurden mit Ether gewaschen und dann angesäuert mit
Salzsäure.
Die ausgefällten
Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
um das Titelprodukt als einen gelbbraunen Feststoff (27,7 g) zu
ergeben. (Das Produkt von einem anderen Durchlauf der einem ähnlichen
Arbeitsablauf folgte, schmolz bei 200–201°C.)
1H
NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Ein
analoges Verfahren zu dem von Beispiel 6, Schritt D wurde verwendet,
um das Pyrazolcarbonsäureprodukt
von Beispiel 10, Schritt D (1,5 g, 4,96 mmol) und 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure (0,92
g, 4,96 mmol) zu überführen in
die Titelverbindung als einen Feststoff (1,21 g).
1H
NMR (CDCl3) δ 2,01 (s, 3h), 7,29 (s, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d,
1H).
-
Schritt F: Herstellung von 3-Brom-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinon-Produktes von Schritt E (0,20 g, 0,44 mmol) in
Tetrahydrofuran wurde Isopropylamin (0,122 ml, 1,42 mmol) gegeben,
und die Reaktionsmischung wurde erwärmt auf 60°C für 90 Minuten und danach auf
Raumtemperatur abgekühlt.
Das Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
wurde verdampft unter vermindertem Druck, und der zurückbleibende
Feststoff wurde trituriert mit Ether, abfiltriert und getrocknet,
um die Titelverbindung zu ergeben, eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung, als einen Feststoff (150 mg), Schmelzpunkt 159–161°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (d,
6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22
(m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
-
BEISPIEL 11
-
Herstellung von 3-Brom-N-[4-chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Benzoxazinon-Produktes von Beispiel 10, Schritt E (0,20 g, 0,44
mmol) in Tetrahydrofuran wurde Methylamin (2,0M Lösung in
THF, 0,514 ml, 1,02 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde
auf 60°C
erwärmt
für 90
Minuten und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Das Tetrahaydrofuran-Lösungsmittel
wurde verdampft unter vermindertem Druck, und der zurückbleibende
Feststoff wurde trituriert mit Ether, abfiltriert und getrocknet,
um die Titelverbindung zu ergeben, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung,
als einen Feststoff (40 mg), Schmelzpunkt 162–164°C.
1H
NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),
6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H),
8,45 (d, 1H).
-
Das
folgende Beispiel 12 erläutert
eine alternative Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure, welche
verwendet werden kann, um beispielsweise 3-Chlor-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid und 3-Chlor-N-[4-chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
herzustellen durch weitere Schritte, welche in den Beispielen 8
und 9 erläutert
wurden.
-
BEISPIEL 12
-
Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Schritt A: Herstellung von 2-(3-Chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(alternativ bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-pyrazolidinon-5-carbonsäureethylester)
-
Ein
2-Liter-Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer,
Thermometer, Zugabetrichter, Rückflusskühler und
Stickstoffeinlass wurde beschickt mit absolutem Ethanol (250 ml)
und einer ethanolischen Lösung
von Natriumethoxid (21%, 190 ml, 0,504 mol). Die Mischung wurde
unter Rückfluss
erwärmt
auf etwa 83°C.
Sie wurde dann mit 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-hydrazon (68,0 g, 0,474
mol) behandelt. Die Mischung wurde wieder erwärmt unter Rückfluss für eine Zeitdauer von 5 Minuten.
Die gelbe Aufschlämmung
wurde dann tropfenweise behandelt mit Diethylmaleat (88,0 ml, 0,544
mol) für
eine Zeitdauer von 5 Minuten. Die Rückflussrate stieg deutlich
während
der Zugabe. Am Ende der Zugabe hatte sich das gesamte Anfangsmaterial
gelöst.
Die resultierende orangerote Lösung
wurde am Rückfluss
gehalten für
10 Minuten. Nach Abkühlung
auf 65°C
wurde die Reaktionsmischung mit Eisessig (50,0 ml, 0,873 mol) behandelt.
Ein Niederschlag bildete sich. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (650
ml), wodurch die Auflösung
des Niederschlages bewirkt wurde. Die orangefarbene Lösung wurde
in einem Eisbad gekühlt.
Das Produkt begann bei 28°C
einen Niederschlag zu bilden. Die Aufschlämmung wurde bei etwa 2°C gehalten
für 2 Stunden.
Das Produkt wurde isoliert durch Filtration, gewaschen mit wässrigem
Ethanol (40%, 3 × 50ml),
und dann luftgetrocknet auf dem Filter für etwa 1 Stunde. Das Titelverbindungsprodukt
wurde erhalten als ein hochkristallines hellorangefarbenes Pulver
(70,3 g, 55% Ausbeute). Es wurden keine signifikanten Verunreinigungen
bei 1H NMR beobachtet.
1H
NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H),
2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d,
1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(alternativ bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-chlor-2-pyrazolin-5-carbonsäureethylester)
-
Ein
2-Liter-Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer,
Thermometer, Rückflusskühler und
Stickstoffeinlass wurde beschickt mit Acetonitril (1000 ml), 2-(3-Chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt A) (91,0 g, 0,337 mol) und Phosphoroxychlorid
(35,0 ml, 0,375 mol). Bei Zusatz des Phosphoroxychlorides erhitzte
sich die Mischung selbst von 22 auf 25°C und es bildete sich ein Niederschlag.
Die hellgelbe Aufschlämmung
wurde unter Rückfluss
erhitzt auf 83°C über eine Zeitdauer
von 35 Minuten, woraufhin der Niederschlag sich löste. Die
resultierende orangefarbene Lösung wurde
unter Rückfluss
für 45
Minuten gehalten, woraufhin sie schwarz-grün wurde. Der Rückflusskühler wurde ersetzt
durch einen Destillationsaufsatz und 650 ml Lösungsmittel wurde entfernt
durch Destillation. Ein zweiter 2-l-Vierhalskolben ausgerüstet mit
einem mechanischen Rührer
wurde beschickt mit Natriumbicarbonat (130 g, 1,55 mol) und Wasser
(400 ml). Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde zur Natriumbicarbonat-Aufschlämmung über einen
Zeitraum von 15 Minuten gegeben. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde
für 20
Minuten kräftig
gerührt;
zu diesem Zeitpunkt hatte die Gasentwicklung aufgehört. Die
Mischung wurde verdünnt
mit Dichlormethan (250 ml) und dann wurde für 50 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde behandelt mit Celite® 545
Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (11 g) und dann filtriert,
um eine schwarze teerartige Substanz zu entfernen, welche die Phasentrennung
verhinderte. Da das Filtrat sich nur langsam in distinkte Phasen
auftrennte, wurde es verdünnt
mit Dichlormethan (200 ml) und Wasser (200 ml) und mit mehr Celite®545
(15 g) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde
in einen Scheidetrichter überführt. Die
schwerere, tiefgrüne
organische Schicht wurde abgetrennt. Eine verunreinigte Schicht
(50 ml) wurde erneut filtriert und dann der organischen Schicht
zugesetzt. Die organische Lösung
(800 ml) wurde mit Magnesiumsulfat (30 g) und Kieselgel (12 g) behandelt,
und die Aufschlämmung
wurde auf dem Magnetrührer
gerührt für 30 Minuten.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert, um Magnesiumsulfat und Kieselgel zu entfernen,
welches tiefblau-grün
geworden war. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (100 ml)
gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert an einem Rotationsverdampfer.
Das Produkt bestand aus dunkel-bernsteinfarbenem Öl (92,0
g, 93% Ausbeute). Die einzigen nennenswerten Verunreinigungen, welche
durch 1H NMR beobachtet wurden, waren 1%
Ausgangsmaterial und 0,7%
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15
(t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H),
7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
-
Schritt C: Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(alternativ bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-chlorpyrazol-5-carbonsäureethylester)
-
Ein
2-Liter-Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer,
Thermometer, Rückflusskühler und
Stickstoffeinlass wurde beschickt mit 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt B) (Reinheit: 95%, 99,5 g, 0,328 mol),
Acetonitril (1000 ml) und Schwefelsäure (98%, 35,0 ml, 0,661 mol).
Die Mischung erwärmte
sich selbst von 22 auf 35°C
bei Zugabe der Schwefelsäure.
Nachdem sie für
einige Minuten gerührt
worden war, wurde die Mischung mit Kaliumpersulfat (140 g, 0,518
mol) behandelt. Die Aufschlämmung
wurde erwärmt
unter Reflux bei 84°C
für 4,5
Stunden. Die resultierende orangefarbene Aufschlämmung wurde, während sie
noch warm (50–65°C) war, filtriert,
um einen feinen weißen
Niederschlag zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit Acetonitril
(50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 500 ml konzentriert
an einem Rotationsverdampfer. Ein zweiter 2-Liter-Vierhalskolben
ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer
wurde mit Wasser (1250 ml) beschickt. Die konzentrierte Reaktionsmasse
wurde zu dem Wasser zugegeben über
eine Zeitdauer von etwa 5 Minuten. Das Produkt wurde durch Filtration
isoliert, gewaschen mit wässrigem
Acetonitril (25%, 3 × 125ml),
einmal gewaschen mit Wasser (100 ml), und dann über Nacht getrocknet in vacuo
bei Raumtemperatur. Das Produkt bestand aus einem kristallinen orangefarbenem
Pulver (79,3 g, 82% Ausbeute). Die einzigen nennenswerten Verunreinigungen,
welche durch 1H NMR beobachtet wurden, waren
etwa 1,9% Wasser und 0,6% Acetonitril.
1H
NMR (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H),
7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (alternativ
bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-chlorpyrazol-5-carbonsäure)
-
Ein
1l-Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer,
Thermometer und Stickstoffeinlass wurde beschickt mit 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt C) (Reinheit 97,5%, 79,3 g, 0,270
mol), Methanol (260 ml), Wasser (140 ml) und Natriumhydroxid-Pellets
(13,0 g, 0,325 mol). Bei Zugabe von Natriumhydroxid erwärmte sich
die Mischung selbst von 22 auf 35°C
und das Ausgangsmaterial begann sich zu lösen. Nach Rühren für 45 Minuten unter Umgebungsbedingungen,
hatte sich das Ausgangsmaterial vollständig aufgelöst. Die resultierende tieforange-braune
Lösung wurde
konzentriert auf etwa 250 ml an einem Rotationsverdampfer. Die konzentrierte
Reaktionsmischung wurde dann verdünnt mit Wasser (400 ml). Die
wässrige
Lösung
wurde extrahiert mit Ether (200 ml). Dann wurde die wässrige Schicht
in einen 1l-Erlenmeyerkolben überführt, ausgerüstet mit
einem Magnetrührer.
Die Lösung wurde
tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (36,0 g, 0,355 Mol) behandelt über eine
Zeitdauer von etwa 10 Minuten. Das Produkt wurde isoliert durch
Filtration, wieder aufgeschlämmt
mit Wasser (2 × 200ml),
mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann luftgetrocknet auf dem Filter
für 1,5
Stunden. Das Produkt bestand aus einem kristallinen hellbraunen
Pulver (58,1 g, 83% Ausbeute). Die einzige nennenswerte Verunreinigung,
welche durch 1H NMR beobachtet wurde, war
etwa 0,7% Ether.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,20
(s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s,
1H).
-
Das
folgende Beispiel 13 erläutert
eine alternative Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure, welche
verwendet werden kann, um beispielsweise 3-Brom-N-[4-chlor-2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid und 3-Brom-N-[4-chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
herzustellen durch weitere Schritte, die in den Beispielen 10 und
11 erläutert
wurden.
-
BEISPIEL 13
-
Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Schritt A1: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester (alternativ
bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-brom-2-pyrazolin-5-carbonsäureethylester)
unter Verwendung von Phosphoroxybromid
-
Ein
1l-Vierhalskolben ausgerüstet
mit mechanischem Rührer,
Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinlass
wurde beschickt mit Acetonitril (400 ml), 2-(3-Chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Beispiel 12, Schritt A) (50,0 g, 0,185 Mol)
und Phosphoroxybromid (34,0 g, 0,119 Mol). Die orangefarbene Aufschlämmung wurde
unter Rückfluss
erhitzt auf 83°C über einen
Zeitraum von 20 Minuten. Die resultierende trübe orangefarbene Losung wurde
am Rückfluss
gehalten für
75 Minuten; zu diesem Zeitpunkt hatte sich ein dichter dunkler kristalliner
Niederschlag gebildet. Der Rückflusskühler wurde
durch einen Destillationsaufsatz ersetzt, und ein trübes farbloses
Destillat (300 ml) wurde gesammelt. Ein zweiter 1l-Vierhalskolben
ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer
wurde beschickt mit Natriumbicarbonat (45 g, 0,54 Mol) und Wasser
(200 ml). Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde zu der Natriumbicarbonat-Aufschlämmung über einen
Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Die resultierende Zweiphasen-Mischung wurde
kräftig
gerührt
für 5 Minuten;
zu dieser Zeit hatte die Gasentwicklung aufgehört. Die Mischung wurde verdünnt mit
Dichlormethan (200 ml) und dann für 75 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde behandelt mit 5 g Celite® 545
Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis und dann filtriert, um eine
braune teerartige Substanz zu entfernen. Das Filtrat wurde in einen
Scheidetrichter überführt. Die
braune organische Schicht (400 ml) wurde abgetrennt und dann behandelt
mit Magnesiumsulfat (15 g) und Darco® G60
Aktivkohle (2,0 g). Die resultierende Aufschlämmung wurde magnetisch gerührt für 15 Minuten
und dann filtriert, um das Magnesiumsulfat und die Kohle zu entfernen.
Das grüne
Filtrat wurde mit Kieselgel (3 g) behandelt und für einige
Minuten gerührt.
Das tiefblau-grüne
Kieselgel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde
an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Produkt bestand aus
einem hell-bernsteinfarbenem Öl
(58,6 g, 95% Ausbeute), welches beim Stehenlassen auskristallisierte.
Die einzige nennenswerte Verunreinigung, welche durch 1H
NMR beobachtet wurde, war etwa 0,3% Acetonitril.
1H
NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H),
3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d,
1H), 8,12 (d, 1H).
-
Schritt A2: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester unter
Verwendung von Phosphorpentabromid
-
Ein
1l-Vierhalskolben ausgerüstet
mit mechanischem Rührer,
Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinlass
wurde beschickt mit Acetonitril (330 ml), 2-(3-Chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Beispiel 12, Schritt A) (52,0 g, 0,193 mol)
und Phosphorpentabromid (41,0 g, 0,0952 mol). Die orangefarbene
Aufschlämmung
wurde unter Rückfluss
erwärmt
auf 84°C über einen Zeitraum
von 20 Minuten. Die resultierende ziegelrote Mischung wurde am Rückfluss
für 90
Minuten gehalten; zu diesem Zeitpunkt hatte sich ein dichter dunkler
kristalliner Niederschlag gebildet. Der Rückflusskühler wurde durch einen Destillationsaufsatz
ersetzt, und ein trübes
farbloses Destillat (220 ml) wurde gesammelt. Ein zweiter 1l-Vierhalskolben
ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer
wurde beschickt mit Natriumbicarbonat (40 g, 0,48 mol) und Wasser
(200 ml). Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde zu der Natriumbicarbonat-Aufschlämmung über einen
Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Die resultierende Zweiphasen-Mischung wurde
kräftig
gerührt
für 10
Minuten; zu dieser Zeit hatte die Gasentwicklung aufgehört. Die
Mischung wurde verdünnt
mit Dichlormethan (200 ml) und dann für 10 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde behandelt mit 5 g Celite® 545
Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis und dann filtriert, um eine
purpurne teerartige Substanz zu entfernen. Der Filterkuchen wurde
mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde in einen
Scheidetrichter überführt. Die
purpurrote organische Schicht (400 ml) wurde abgetrennt und dann
behandelt mit Magnesiumsulfat (15 g) und Darco® G60
Aktivkohle (2,2 g). Die Aufschlämmung
wurde mit dem Magnetrührer
gerührt für 40 Minuten.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert, um das Magnesiumsulfat und die Kohle zu entfernen.
Das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das
Produkt bestand aus einem dunkelbernsteinfarbenem Öl (61,2
g, 95% Ausbeute), welches beim Stehen lassen auskristallisierte.
Die einzige nennenswerte Verunreinigung, welche durch 1H
NMR beobachtet wurde, war etwa 0,7% Acetonitril.
1H
NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H),
3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d,
1H), 8,12 (d, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(alternativ bezeichnet als 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-brompyrazol-5-carbonsäureethylester)
-
Ein
1l-Vierhalskolben ausgerüstet
mit mechanischem Rührer,
Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinlass
wurde beschickt mit 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt der Schritte A1 und A2) (40,2 g, 0,121 mol), Acetonitril
(300 ml) und Schwefelsäure (98%,
13,0 ml, 0,245 mol). Die Mischung erwärmte sich selbst von 22 auf
36°C bei
Zugabe der Schwefelsäure. Nach
Rühren
für einige
Minuten wurde die Mischung behandelt mit Kaliumpersulfat (48,0 g,
0,178 mol). Die Aufschlämmung
wurde unter Rückfluss
auf 84°C
für 2 Stunden
erwärmt.
Die resultierende orangefarbene Aufschlämmung wurde noch warm (50–65°C) filtriert,
um einen weißen
Niederschlag zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit Acetonitril
(2 × 50ml)
gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert auf etwa 200 ml an einem
Rotationsverdampfer. Ein zweiter 1l-Vierhalskolben ausgerüstet mit
einem mechanischen Rührer
wurde beschickt mit Wasser (400 ml). Die konzentrierte Reaktionsmischung
wurde zu dem Wasser über
einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Das Produkt wurde isoliert
durch Filtration, nacheinanderfolgend gewaschen mit wässrigem
Acetonitril (20%, 100 ml) und Wasser (75 ml), und wurde dann luftgetrocknet
auf dem Filter für
1 Stunde. Das Produkt bestand aus einem kristallinen orangefarbenem
Pulver (36,6 g, 90% Ausbeute). Die einzigen nennenswerten Verunreinigungen,
welche durch 1H NMR beobachtet wurden, waren
etwa 1% einer unbekannte Substanz und 0,5% Acetonitril.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,09 (t,
3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H),7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59
(d, 1H).
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Schritt C: Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (alternativ
bezeichnet als 1-(3-chlor-2-pyridinyl)-3-brompyrazol-5-carbonsäure)
-
Ein
300ml-Vierhalskolben ausgerüstet
mit einem mechanischen Rührer,
Thermometer und Stickstoffeinlass wurde beschickt mit 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt B) (98,5% Reinheit, 25,0 g, 0,0756
mol), Methanol (75 ml), Wasser (50 ml) und Natriumhydroxid-Pellets
(3,30 g, 0,0825 mol). ). Bei Zusatz des Natriumhydroxids erwärmte sich
die Mischung selbst von 29 auf 34°C
und das Ausgangsmaterial begann sich zu lösen. Nach Rühren für 90 Minuten unter Umgebungsbedingungen,
hatte sich das Ausgangsmaterial vollständig aufgelöst. Die resultierende dunkelorangefarbene
Lösung
wurde konzentriert auf etwa 90 ml an einem Rotationsverdampfer.
Die konzentrierte Reaktionsmischung wurde dann verdünnt mit
Wasser (160 ml). Die wässrige
Lösung
wurde extrahiert mit Ether (100 ml). Dann wurde die wässrige Schicht
in einen 500ml-Erlenmeyerkolben überführt, ausgerüstet mit
einem Magnetrührer.
Die Lösung
wurde tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure (8,50 g, 0,0839 mol) behandelt über eine
Zeitdauer von etwa 10 Minuten. Das Produkt wurde isoliert durch
Filtration, wieder aufgeschlämmt
mit Wasser (2 × 40ml),
mit Wasser (25 ml) gewaschen und dann luftgetrocknet auf dem Filter
für 2 Stunden.
Das Produkt bestand aus einem kristallinen gelbbraunen Pulver (20,9
g, 91% Ausbeute). Die einzigen nennenswerten Verunreinigungen, welche
durch 1H NMR beobachtet wurden, waren etwa
0,8% einer unbekannten Substanz und 0,7% Ether.
1H
NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s,
1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H).
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Das
folgende Beispiel 14 erläutert
eine alternative Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester,
welche verwendet werden kann, um beispielsweise 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. das Produkt von Beispiel 13, Schritt B) herzustellen.
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BEISPIEL 14
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Herstellung von 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
aus 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
unter Verwendung von Bromwasserstoff
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Bromwasserstoff
wurde durch eine Lösung
von 3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Beispiel 12, Schritt B) (8,45 g, 29,3 mmol)
in Dibrommethan (85 ml) geleitet. Nach 90 Minuten wurde der Gasfluss
beendet und die Reaktionsmischung wurde gewaschen mit wässriger
Natriumbicarbonat-Lösung
(100 ml). Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft unter
vermindertem Druck, um das Titelprodukt m ergeben als ein Öl (9,7 g,
99% Ausbeute), welches beim Stehenlassen auskristallisierte.
1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t,
3H), 3,24 (1/2 von AB in ABX-Muster, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44
(1/2 von AB in ABX-Muster, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H),
5,25 (X von ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, 4,7, 7,7 Hz, 1H),7,65
(dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
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Das
folgende Beispiel 15 erläutert
die Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-3-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester,
welche verwendet werden kann, um 3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
herzustellen durch Verfahren, welche dem in Beispiel 14 beschriebenen ähneln.
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BEISPIEL 15
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Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-3-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
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Triethylamin
(3,75 g, 37,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben zu einer Mischung
von 2-(3-chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Beispiel 12, Schritt A) (10,0 g, 37,1 mmol)
und p-Toluosulfonylchlorid (7,07 g, 37,1 mmol) in Dichlormethan
(100 ml) bei 0°C.
Weitere Anteile von p-Toluolsulfonylchlorid (0,35 g, 1,83 mmol)
und Triethylamin (0,19 g, 1,88 mmol) wurden zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung
sich dann auf Raumtemperatur erwärmen
und sie wurde über
Nacht gerührt. Die
Mischung wurde anschließend
mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt
und mit Wasser gewaschen (3 × 70 ml).
Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft, um das Titelprodukt
als Öl
(13,7 g, 87% Ausbeute) zurückzulassen,
welches langsam Kristalle bildete. Das aus Ethylacetat/Hexan umkristallisierte
Produkt schmolz bei 99,5–100°C.
IR
(nujol) ν 1740,
1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948,
969, 868, 845 cm–1.
1H
NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H),
3,12 (1/2 von AB in ABX-Muster, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 von AB
in ABX-Muster, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X von
ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).
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BEISPIEL 16
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Herstellung von N-[4-Chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Schritt A: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
-
Zu
einer Suspension von 2-(3-Chlor-2-pyridinyl)-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Beispiel 12, Schritt A) (27 g, 100 mmol),
welcher in trockenem Acetonitril (200 ml) gerührt wurde, wurde in einer Portion
Schwefelsäure
(20 g, 200 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dünnflüssiger,
um eine blassgrüne,
nahezu klare Lösung
zu bilden bevor sie wieder eindickte, um eine blassgelbe Suspension
zu bilden. Kaliumpersulfat (33 g, 120 mmol) wurde auf ein Mal zugesetzt,
dann wurde die Reaktionsmischung unter schonendem Rückfluss
für 3,5
Stunden erwärmt.
Nach Abkühlung
unter Verwendung eines Eisbades, wurde ein Niederschlag eines weißen Feststoffes
durch Filtration entfernt und verworfen. Das Filtrat wurde mit Wasser
(400 ml) verdünnt
und dann drei Mal mit Ethylether (700 ml insgesamt) extrahiert.
Die Konzentrierung der vereinigten Etherextrakte auf ein vermindertes
Volumen (75 ml) verursachte die Ausfällung eines cremeweißen Feststoffes
(3,75 g), welcher durch Filtration gesammelt wurde. Die Ether-Mutterlauge
wurde weiter konzentriert, um eine zweite Ausbeute eines cremeweißen Niederschlags
(4,2 g) zu erhalten, welcher ebenfalls durch Filtration gesammelt
wurde. Ein cremeweißer
Feststoff wurde auch aus der wässrigen Phase
ausgefällt;
dieser Feststoff (4,5 g) wurde gesammelt durch Filtration, um vereinigt
insgesamt 12,45 g der Titelverbindung bereitzustellen.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t,
3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5
(d, 1H), 10,6 (s, 1H).
-
Schritt B: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
-
Zu
einer Suspension von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt A) (0,8 g, 3 mmol) gerührt in trockenem
Acetonitril (15 ml) bei –5°C wurde Kaliumcarbonat
(0,85 g, 6,15 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 15 Minuten
bei 20°C
gerührt.
Die gerührte
Suspension wurde dann gekühlt
auf 5°C,
und 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonat (0,8 g, 3,45 mmol)
wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt auf
Raumtemperatur und dann erwärmt
unter Rückfluss;
zu diesem Zeitpunkt zeigte Dünnschichtchromatographie
an, dass die Umsetzung vollständig
war. Wasser (25 ml) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, welche
dann mit Ethylether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert, um das Titelverbindungsprodukt (1,05
g) als ein blassgelbes Öl
zu ergeben.
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (t,
3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9
(d, 1H), 8,5 (d, 1H).
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Schritt C: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt B) (0,92 g, 2,8 mmol) in Methanol
(15 ml) wurde Wasser (5 ml) zugegeben, welches verursachte, dass
die Reaktionsmischung trübe
wurde. Eine wässrige
Lösung
von Natriumhydroxid (50%, 1,5 g, 19,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben,
die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, und
während
dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung wieder klar. Wasser (20
ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylether
extrahiert, welcher verworfen wurde. Die wässrige Phase wurde angesäuert auf
pH 2 unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure und dann extrahiert mit
Ethylacetat (50 ml). Der Ethylacetatextrakt, welcher mit Wasser
(20 ml) und Salzwasser (20 ml) gewaschen wurde, wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben,
isoliert als ein weißer
Feststoff (0,8 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,9
(q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7
(bs, 1H).
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Schritt D: Herstellung von 6-Chlor-8-methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
-
Zu
einer Suspension von 2-Amin-3-methyl-5-chlorbenzoesäure (d.h.
dem Produkt von Beispiel 6, Schritt A) (97 g, 520 mmol) gerührt in trockenem
Dioxan (750 ml) bei Raumtemperatur, wurde Chlorameisensäuretrichlormethylester
(63 g, 320 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmte sich exothermisch
langsam auf 42°C,
und der Feststoff löste
sich beinahe vollständig,
bevor sich wieder eine dickflüssige
Suspension bildete. Nachdem die Suspension für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt
worden war, wurde die Titelverbindung durch Filtration isoliert,
mit Ethylether gewaschen und getrocknet, um das Titelverbindugsprodukt
zu ergeben, erhalten als ein weißer Feststoff (98 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,3 (s,
3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
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Schritt E: Herstellung von 6-Chlor-2-[1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Zu
einer Suspension von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (d.h.
dem Produkt von Schritt C) (7,9 g, 24 mmol), gerührt in Dichlormethan (100 ml),
wurde N,N-Dimethylformamid (4 Tropfen) zugegeben. Oxalylchlorid
(4,45 g, 35 mmol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten
zugegeben. Die resultierende Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
4 Stunden gerührt
und dann unter Vakuum konzentriert. Das isolierte Säurechlorid
wurde gelöst
in trockenem Acetonitril (10 ml) und zu einer Suspension von 6-Chlor-8-methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion
(d.h. dem Produkt von Schritt D) (4,9 g, 23 mmol) gerührt in trockenem
Acetonitril (14 ml) gegeben. Pyridin (10 ml) wurde zugegeben und
die Lösung am
Rückfluss
erwärmt
für 6 Stunden.
Nach Abkühlung
unter Verwendung eines Eisbades wurde der Niederschlag eines weißen Feststoffes
(9,15 g) gesammelt. Das 1H NMR-Spektrum
des gesammelten Niederschlags zeigte Peaks, die übereinstimmten mit der Titelverbindung
und verbliebenem Startmaterial 6-Chlor-8-methyl-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion.
Ein geringer Anteil des gesammelten Niederschlags wurde umkristallisiert
aus Acetonitril, um das reine Titelprodukt zu ergeben, mit Schmelzpunkt
bei 178–180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s,
3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9
(s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
-
Schritt F: Herstellung von N-[4-Chlor-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid
-
Zu
einer Suspension von 6-Chlor-2-[1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
(d.h. dem Ausfällungsprodukt
von Schritt E) (3,53 g, 7,5 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml), wurde
Methylamin (2,0M Lösung
in THF, 11 ml, 22 mmol) tropfenweise zugegeben, und die resultierende
Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
45 Minuten gerührt.
Dünnschichtchromatographie zeigte
dann, dass die Umsetzung abgeschlossen war. Ethylether (100 ml)
wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden
gerührt,
während
sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde gesammelt
durch Filtration und dann umkristallisiert aus Acetonitril, um einen
weißen
Feststoff (0,82 g) zu ergeben. Eine zweite Ausbeute von weißem Feststoff
(0,35 g) wurde ausgefällt
aus der Acetonitril-Mutterlauge und wurde gesammelt durch Filtration.
Die Ausgangsmutterlauge Ether/Tetrahydrofuran wurde zur Trockne
konzentriert und der zurückbleibende
Feststoff wurde umkristallisiert aus Acetonitril, um eine dritte
Ausbeute vom weißen
Feststoff (0,95 g) zu ergeben. Die drei Ausbeuten wurden vereinigt
zu insgesamt 2,12 g (nach Trocknung) von der Titelverbindung, einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung, isoliert als ein weißer Feststoff, mit
Schmelzpunkt bei 195–197°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,18 (s,
3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H),7,2 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0
(s, 1H).
-
Das
folgende Beispiel 17 erläutert
eine alternative Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure, welches
verwendet werden kann zur Herstellung beispielsweise von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-N-[2-methyl-6-[[(1-methylethyl)amino]carbonyl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureamid,
durch weitere Schritte, welche bei Beispiel 4 erläutert wurden.
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BEISPIEL 17
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Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)hydrazon
-
1,1,1-Trifluoraceton
(7,80 g, 69,6 mmol) wurde zu 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-hydrazon (alternativ
bezeichnet als (3-Chlor-pyridin-2-yl)-hydrazin) (10 g, 69,7 mmol)
gegeben bei 20–25°C. Nachdem
die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung für etwa 10
Minuten gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung verteilt
zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung (100
ml). Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft. Chromatographie
an Kieselgel (eluiert mit Ethylacetat) ergab das Produkt als einen
cremeweißen
Feststoff (11 g, 66% Ausbeute), Schmelzpunkt 64–64,5°C (nach Kristallisation aus
Ethylacetat/Hexan).
IR (nujol) ν 1629, 1590, 1518, 1403, 1365,
1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm–1.
1H NMR (CDCl3) ν 2,12 (s,
3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H). MS
m/z 237 (M+).
-
Schritt B: Herstellung von Monoethyloxalat(3-chlor-2-pyridinyl)(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)hydrazid
(alternativ bezeichnet als Monoethyloxalat(3-chlor-2-pyridinyl)(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)hydrazin)
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Triethylamin
(20,81 g, 0,206 mol) wurde zu 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)hydrazon
(d.h. dem Produkt von Schritt A) (32,63 g, 0,137 mol) in Dichlormethan
(68 ml) gegeben bei 0°C. Monoethyloxalylchlorid
(18,75 g, 0,137 mol) in Dichlormethan (69 ml) wurde tropfenweise
bei 0°C
zugesetzt zur Mischung. Man ließ die
Mischung sich auf 25°C
erwärmen
für etwa
2 Stunden. Die Mischung wurde gekühlt auf 0°C und ein weiterer Anteil Monoethyloxalylchlorid
(3,75 g, 27,47 mmol) in Dichlormethan (14 ml) wurde tropfenweise
zugesetzt. Nach etwa einer weiteren Stunde wurde die Mischung verdünnt mit
Dichlormethan (etwa 450 ml), und die Mischung wurde gewaschen mit
Wasser (2 × 150
ml). Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft. Chromatographie
an Kieselgel (eluiert mit Ethylacetat-Hexan, 1:1) ergab das Produkt als
einen Feststoff (42,06 g, 90% Ausbeute) Schmelzpunkt 73,0–73,5°C (nach Kristallisation
aus Ethylacetat/Hexane).
IR (nujol) ν 1751, 1720, 1664, 1572, 1417,
1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807,
836 cm–1.
1H NMR (DMSO-d6,
115 °C)
1,19 (t, 3H), 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3,
4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz,
1H). MS m/z 337 (M+).
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Schritt C: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-hydroxy-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
-
Monoethyloxalat(3-chlor-2-pyridinyl)(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)hydrazid
(d.h. das Produkt von Schritt B) (5 g, 14,8 mmol) in Dimethylsulfoxid
(25 ml) wurde zu Tetrabutylammoniumfluorid-Hydrat (10 g) in Dimethylsulfoxid
(25 ml) über
8 Stunden zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die
Mischung hineingegossen in Essigsäure (3,25 g) in Wasser (25
ml). Nach Rühren
bei 25°C über Nacht,
wurde die Mischung dann extrahiert mit Toluol (4 × 25 ml),
und die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen,
getrocknet und verdampft, um einen Feststoff zu ergeben. Chromatographie
an Kieselgel (eluiert mit Ethylacetat-Hexan, 1:2) ergab das Produkt
als einen Feststoff (2,91 g, 50% Ausbeute, enthaltend etwa 5% 3-Chlor-2(1H)-pyridinon-(2,2,2-trifluor-1-methylethyliden)-hydrazon),
Schmelzpunkt 78–78,5°C (nach Umkristallisierung
aus Ethylacetat/Hexane).
IR (nujol) ν 3403, 1726, 1618, 1582, 1407,
1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829
cm–1.
1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (s,
3H), 3,20 (1/2 von ABZ-Muster, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 von ABZ-Muster,
J = 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74
(dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z
319 (M+).
-
Schritt D: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
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Schwefelsäure (konzentriert,
2 Tropfen) wurde zugegeben zu 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-hydroxy-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt C) (1 g, 2,96 mmol) in Essigsäure (10
ml), und die Mischung wurde erwärmt
auf 65°C
für etwa
1 Stunde. Man ließ die
Mischung abkühlen
auf 25°C
und das meiste der Essigsäure
wurde entfernt unter vermindertem Druck. Die Mischung wurde verteilt
zwischen gesättigter
wässriger
Natriumcarbonatlösung
(100 ml) und Ethylacetat (100 ml). Die wässrige Schicht wurde weiter
extrahiert mit Ethylacetat (100 ml). Die vereinigten organischen
Extrakte wurden getrocknet und verdampft, um das Produkt als ein Öl (0,66
g, 77% Ausbeute) zu ergeben.
1H NMR
(CDCl3) δ 1,23
(t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz,
1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M+).
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Schritt E: Herstellung von 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure
-
Kaliumhydroxid
(0,5 g, 85%, 2,28 mmol) in Wasser (1 ml) wurde zu 1-(3-Chlor-2-pyridinyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester
(d.h. dem Produkt von Schritt D) (0,66 g, 2,07 mmol) in Ethanol (3
ml) gegeben. Nach etwa 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und die Mischung wurde in Wasser (40 ml) gelöst. Die
Lösung
wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde angesäuert mit
konzentrierter Salzsäure
und wurde mit Ethylacetat (3 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigter Extrakte wurden getrocknet und verdampft,
um das Produkt zu ergeben als einen Feststoff (0,53 g, 93% Ausbeute),
Schmelzpunkt 178–179°C (nach Kristallisation
aus Hexane/Ethylacetat).
IR (nujol) ν 1711, 1586, 1565, 1550, 1440,
1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816
cm–1.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s,
1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
-
Die
Beispiele 18 und 19 erläutern
Alternativen zu den Reaktionsbedingungen, welche in Beispiel 10, Schritt
E beziehungsweise Beispiel 8, Schritt E beschrieben wurden.
-
BEISPIEL 18
-
Herstellung von 2-[3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-6-chlor-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Methansulfonylchlorid
(1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und
die Mischung wurde gekühlt
auf –5°C. Eine Lösung von
3-Brom-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (d.h. dem Pyrazolcarbonsäureprodukt
von Beispiel 10, Schritt D) (3,02 g, 10 mmol) und Pyridin (1,4 ml,
1,4 g, 17 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten
bei –5
bis 0°C
zugegeben. Während
der Zugabe bildete sich eine Aufschlämmung. Die Mischung wurde 5
Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, dann wurde eine Mischung
von 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure (d.h. dem Produkt von Beispiel
6, Schritt A) (1,86 g, 10 mmol) und Pyridin (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol)
in Acetonitril (10 ml) zugegeben, unter Spülen mit weiterem Acetonitril
(5 ml). Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt bei –5 bis 0°C, dann wurde Methansulfonylchlorid (1,0
ml, 1,5 g, 13 mmol) in Acetonitril (5 ml) tropfenweise zugegeben über 5 Minuten
bei einer Temperatur von –5°C bis 0°C. Die Reaktionsmischung
wurde weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann
ließ man sie
langsam auf Raumtemperatur erwärmen
und rührte
für 4 Stunden.
Wasser (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde
15 Minuten lang gerührt.
Dann wurde die Mischung filtriert und die Feststoffe wurden gewaschen
mit Acetonitril-Wasser, 2:1 (3 × 3ml),
dann mit Acetonitril (2 × 3ml)
und getrocknet unter Stickstoff, um das Titelprodukt zu ergeben
als als ein hellgelbes Pulver, 4,07 g (90,2% rohe Ausbeute), Schmelzpunkt
bei 203–205°C. HPLC des
Produktes unter Verwendung einer Zorbax®RX-C8-Chromatographiesäule (4,6
mm × 25
cm, Elutionsmittel: 25–95%
Acetonitril/Wasser mit pH 3) zeigte einen Hauptpeak, welcher der
Titelverbindung entsprach und aus 95,7% der gesamten Peakfläche des
Chromatogramms bestand.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72
(s, 3H) 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd,
1H), 8,62 (dd, 1H).
-
BEISPIEL 19
-
Herstellung von 6-Chlor-2-[3-chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-yl]-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
-
Methansulfonylchlorid
(1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und
die Mischung wurde gekühlt
auf –5°C. Eine Lösung von
3-Chlor-1-(3-chlor-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (d.h. dem Carbonsäureprodukt
von Beispiel 8, Schritt D) (2,58 g, 10 mmol) und Pyridin (1,4 ml,
1,4 g, 17 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise über 5 Minuten
bei –5
bis 0°C
zugegeben. Während
der Zugabe bildete sich eine Aufschlämmung. Die Mischung wurde 5
Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, dann wurde eine Mischung
von 2-Amino-3-methyl-5-chlorbenzoesäure (d.h. dem Produkt von Beispiel
6, Schritt A) (1,86 g, 10 mmol) auf einmal zugefügt. Danach wurde eine Lösung von
Pyridin (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) in Acetonitril (10 ml) tropfenweise
zugegeben über
5 Minuten bei –5
bis 0°C.
Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt bei –5 bis 0°C, dann wurde Methansulfonylchlorid
(1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) in Acetonitril (5 ml) tropfenweise zugegeben über 5 Minuten
bei einer Temperatur von –5°C bis 0°C. Die Reaktionsmischung
wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann ließ man sie
langsam auf Raumtemperatur erwärmen
und rührte
für 4 Stunden.
Wasser (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde
15 Minuten lang gerührt.
Dann wurde die Mischung filtriert und die Feststoffe wurden gewaschen
mit Acetonitril-Wasser, 2:1 (3 × 3ml),
dann mit Acetonitril (2 × 3ml)
und getrocknet unter Stickstoff, um das Titelprodukt zu ergeben
als ein blassgelbes Pulver, 3,83 g (94,0% rohe Ausbeute), Schmelzpunkt
bei 199–201°C. HPLC des
Produktes unter Verwendung einer Zorbax®RX-C8-Chromatographiesäule (4,6
mm × 25
cm, Elutionsmittel: 25–95%
Acetonitril/Wasser mit pH 3) zeigte einen Hauptpeak, welcher der
Titelverbindung entsprach und aus 97,8% der gesamten Peakfläche des
Chromatogramms bestand.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72
(s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd,
1H), 8,62 (dd, 1H).
-
Durch
die hierin beschriebenen Verfahren zusammen mit den bekannten Verfahrensweisen
auf diesem Fachgebiet, können
die folgenden Verbindungen der Tabellen 1–6 dargestellt werden. Die
folgenden Abkürzungen
werden in den Tabellen, welche nachfolgen, verwendet: t bedeutet
tertiär,
s bedeutet sekundär,
n bedeutet normal, i bedeutet iso, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet
Ethyl, Pr bedeutet Propyl, i-Pr bedeutet Isopropyl und Bu bedeutet
Butyl. TABELLE
| R3 | R4 | Q | X | Y | Z | R3 | R4 | Q | X | Y | Z |
| i-Pr | Me | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | Me | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | Cl | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | Cl | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | Br | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | Br | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | I | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | I | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | F | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | F | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | H | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | H | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | Et | NMe | N | CH | CCF3 | i-Pr | Et | NMe | N | CH | CC2F5 |
| i-Pr | Me | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | Me | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | Cl | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | Cl | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | Br | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | Br | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | I | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | I | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | F | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | F | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | H | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | H | NMe | N | CH | CCF3 |
| i-Pr | Et | NEt | N | CH | CCF3 | t-Bu | Et | NMe | N | CH | CCF3 |
TABELLE
2
| W | X | Y | Z | R3 | R4 | R6 | R9 |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Cl | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Br | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CN | Me |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Cl | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CN | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CN | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CN | Cl |
| CH | CM | CH | CH | i-Pr | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CN | Cl |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CN | Cl |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Cl | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Br | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CN | Br |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Cl | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | Br | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Me | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Cl | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Br | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | t-Bu | Br | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CF3 | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Cl | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Br | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CN | Me |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Cl | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Br | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Br | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CN | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CN | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CN | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CN | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CN | F |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CN | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Cl | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Pr | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CN | Cl |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CF3 | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Cl | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Br | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CN | Br |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CF3 | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Cl | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | Br | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Me | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Cl | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Br | CN | CN |
| CH | CH | CH | N | t-Bu | Br | CN | CN |
| CH | CH | CH | CH | Me | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Et | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Me | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Et | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Me | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Et | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Me | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Et | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Me | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Et | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | Me | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Et | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Me | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Et | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | Me | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Et | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | CH | Propargyl | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Me | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Et | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Me | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Et | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Me | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Et | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Me | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Et | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Me | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Me | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Et | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | Me | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Et | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | CH | N | Me | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Et | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | Me | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Et | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2OCH3 | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | CH(CH3)CH2SCH3 | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | CH | N | Propargyl | Cl | Br | Cl |
| C-Cl | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| C-F | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | C≡CH |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | I |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | CF3 | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| C-F | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | C≡CH |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | I |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | CF3 | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | Cl |
| C-F | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | C≡CH |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | I |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Me | Br | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| C-F | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | C≡CH |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | I |
| CH | CH | CH | CH | i-Pr | Cl | Br | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| C-F | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | C≡CH |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | I |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| C-F | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | C≡CH |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | I |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | Cl |
| C-F | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | C≡CH |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | I |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Me | Br | SO2Me |
| C-Cl | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| C-F | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | F |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | C≡CH |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | I |
| CH | CH | CH | N | i-Pr | Cl | Br | SO2Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CN | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CN | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | CN | Cl |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CN | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CN | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | CN | Cl |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | Br | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | Br | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Me | Br | Cl |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | Br | H |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Me |
| CH | N | CH | N | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CF3 | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CF3 | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CN | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CN | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | CN | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CN | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CN | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | CN | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | Br | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | Br | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Me | Br | Cl |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | Br | H |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | Br | Me |
| CH | N | CH | N | t-Bu | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CF3 | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CF3 | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | CN | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | CN | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Me | Br | Cl |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | H |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | Me |
| CH | CH | N | N | i-Pr | Cl | Br | Cl |
TABELLE
3
| R4 | R6 | R3 | R9a | R9b | R9c | R4 | R6 | R3 | R9a | R9b | R9c |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | H | H | Me | CF3 | t-Bu | Me | H | H |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | H | Me | Me | CF3 | t-Bu | Me | H | Me |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | Cl | H | Me | CF3 | t-Bu | Me | Cl | H |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | Cl | Me | Me | CF3 | t-Bu | Me | Cl | Me |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | Me | Me | Me | CF3 | t-Bu | Me | Me | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | H | H | Cl | CF3 | t-Bu | Me | H | H |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | H | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Me | H | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | Cl | H | Cl | CF3 | t-Bu | Me | Cl | H |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | Cl | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Me | Cl | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | Me | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Me | Me | Me |
TABELLE
4
| R4 | R6 | R3 | R9a | R9b | R9c | R4 | R6 | R3 | R9a | R9b | R9c |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | H | Me | Me | CF3 | t-Bu | Me | H | Me |
| Me | CF3 | i-Pr | Me | Me | Me | Me | CF3 | t-Bu | Me | Me | Me |
| Me | CF3 | i-Pr | Cl | H | Me | Me | CF3 | t-Bu | Cl | H | Me |
| Me | CF3 | i-Pr | Cl | Me | Me | Me | CF3 | t-Bu | Cl | Me | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | H | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Me | H | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Me | Me | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Me | Me | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Cl | H | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | H | Me |
| Cl | CF3 | i-Pr | Cl | Me | Me | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | Me | Me |
TABELLE
5
| R4 | R5 | R6 | R3 | R9 | R4 | R5 | R6 | R3 | R9 |
| CH3 | F | CF3 | Me | Cl | Cl | Br | Cl | Me | Br |
| CH3 | F | CF3 | Et | Cl | Cl | Br | Cl | Et | Br |
| CH3 | F | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | Br | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | F | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | Br | Cl | t-Bu | Br |
| R4 | R5 | R6 | R3 | R9 | R4 | R5 | R6 | R3 | R9 |
| CH3 | F | CF3 | Me | Br | Cl | Br | Br | Me | Cl |
| R4 | R5 | R6 | R3 | R9 | R4 | R5 | R6 | R3 | R9 |
| CH3 | F | CF3 | Et | Br | Cl | Br | Br | Et | Cl |
| CH3 | F | CF3 | i-Pr | Br | Cl | Br | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | CF3 | t-Bu | Br | Cl | Br | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | F | Cl | Me | Cl | Cl | Br | Br | Me | Br |
| CH3 | F | Cl | Et | Cl | Cl | Br | Br | Et | Br |
| CH3 | F | Cl | i-Pr | Cl | Cl | Br | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | F | Cl | t-Bu | Cl | Cl | Br | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | F | Cl | Me | Br | Cl | I | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | F | Cl | Et | Br | Cl | I | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | F | Cl | i-Pr | Br | Cl | I | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | Cl | t-Bu | Br | Cl | I | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | F | Br | Me | Cl | Cl | I | CF3 | Me | Br |
| CH3 | F | Br | Et | Cl | Cl | I | CF3 | Et | Br |
| CH3 | F | Br | i-Pr | Cl | Cl | I | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | F | Br | t-Bu | Cl | Cl | I | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | F | Br | Me | Br | Cl | I | Cl | Me | Cl |
| CH3 | F | Br | Et | Br | Cl | I | Cl | Et | Cl |
| CH3 | F | Br | i-Pr | Br | Cl | I | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | Br | t-Bu | Br | Cl | I | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | Me | Cl | Cl | I | Cl | Me | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | Et | Cl | Cl | I | Cl | Et | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | I | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | I | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | Me | Br | Cl | I | Br | Me | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | Et | Br | Cl | I | Br | Et | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | i-Pr | Br | Cl | I | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | t-Bu | Br | Cl | I | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | Me | Cl | Cl | I | Br | Me | Br |
| CH3 | Cl | Cl | Et | Cl | Cl | I | Br | Et | Br |
| CH3 | Cl | Cl | i-Pr | Cl | Cl | I | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | Cl | t-Bu | Cl | Cl | I | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Cl | Me | Br | Cl | CF3 | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | Et | Br | Cl | CF3 | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | i-Pr | Br | Cl | CF3 | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | t-Bu | Br | Cl | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | Br | Me | Cl | Cl | CF3 | CF3 | Me | Br |
| CH3 | Cl | Br | Et | Cl | Cl | CF3 | CF3 | Et | Br |
| CH3 | Cl | Br | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | Br | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Br | Me | Br | Cl | CF3 | Cl | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Br | Et | Br | Cl | CF3 | Cl | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Br | i-Pr | Br | Cl | CF3 | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Br | t-Bu | Br | Cl | CF3 | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | Me | Cl | Cl | CF3 | Cl | Me | Br |
| CH3 | Br | CF3 | Et | Cl | Cl | CF3 | Cl | Et | Br |
| CH3 | Br | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | Br | CF3 | Me | Br | Cl | CF3 | Br | Me | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | Et | Br | Cl | CF3 | Br | Et | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | i-Pr | Br | Cl | CF3 | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | t-Bu | Br | Cl | CF3 | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | Me | Cl | Cl | CF3 | Br | Me | Br |
| CH3 | Br | Cl | Et | Cl | Cl | CF3 | Br | Et | Br |
| CH3 | Br | Cl | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | Cl | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | Br | Cl | Me | Br | Cl | Cl | Cl | n-Pr | Cl |
| CH3 | Br | Cl | Et | Br | Cl | Cl | Cl | n-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | i-Pr | Br | Cl | Cl | Cl | s-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | t-Bu | Br | Cl | Cl | Cl | i-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Br | Me | Cl | Br | F | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | Br | Br | Et | Cl | Br | F | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | Br | Br | i-Pr | Cl | Br | F | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | Br | Br | t-Bu | Cl | Br | F | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Br | Me | Br | Br | F | CF3 | Me | Br |
| CH3 | Br | Br | Et | Br | Br | F | CF3 | Et | Br |
| CH3 | Br | Br | i-Pr | Br | Br | F | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | Br | t-Bu | Br | Br | F | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | I | CF3 | Me | Cl | Br | F | Cl | Me | Cl |
| CH3 | I | CF3 | Et | Cl | Br | F | Cl | Et | Cl |
| CH3 | I | CF3 | i-Pr | Cl | Br | F | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | CF3 | t-Bu | Cl | Br | F | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | CF3 | Me | Br | Br | F | Cl | Me | Br |
| CH3 | I | CF3 | Et | Br | Br | F | Cl | Et | Br |
| CH3 | I | CF3 | i-Pr | Br | Br | F | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | I | CF3 | t-Bu | Br | Br | F | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | I | Cl | Me | Cl | Br | F | Br | Me | Cl |
| CH3 | I | Cl | Et | Cl | Br | F | Br | Et | Cl |
| CH3 | I | Cl | i-Pr | Cl | Br | F | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | Cl | t-Bu | Cl | Br | F | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | Cl | Me | Br | Br | F | Br | Me | Br |
| CH3 | I | Cl | Et | Br | Br | F | Br | Et | Br |
| CH3 | I | Cl | i-Pr | Br | Br | F | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | I | Cl | t-Bu | Br | Br | F | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | I | Br | Me | Cl | Br | Cl | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | I | Br | Et | Cl | Br | Cl | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | I | Br | i-Pr | Cl | Br | Cl | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | Br | t-Bu | Cl | Br | Cl | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | Br | Me | Br | Br | Cl | CF3 | Me | Br |
| CH3 | I | Br | Et | Br | Br | Cl | CF3 | Et | Br |
| CH3 | I | Br | i-Pr
i-Pr | Br | Br | Cl | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | I | Br | t-Bu | Br | Br | Cl | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | Me | Cl | Br | Cl | Cl | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | Et | Cl | Br | Cl | Cl | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | i-Pr
i-Pr | Cl | Br | Cl | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl | Br | Cl | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | Me | Br | Br | Cl | Cl | Me | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | Et | Br | Br | Cl | Cl | Et | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | i-Pr | Br | Br | Cl | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | t-Bu | Br | Br | Cl | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | Me | Cl | Br | Cl | Br | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | Et | Cl | Br | Cl | Br | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | i-Pr | Cl | Br | Cl | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | t-Bu | Cl | Br | Cl | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | Me | Br | Br | Cl | Br | Me | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | Et | Br | Br | Cl | Br | Et | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | i-Pr
i-Pr | Br | Br | Cl | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | t-Bu | Br | Br | Cl | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | Br | Me | Cl | Br | Br | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | Et | Cl | Br | Br | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | i-Pr
i-Pr | Cl | Br | Br | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | t-Bu | Cl | Br | Br | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | Me | Br | Br | Br | CF3 | Me | Br |
| CH3 | CF3 | Br | Et | Br | Br | Br | CF3 | Et | Br |
| CH3 | CF3 | Br | i-Pr | Br | Br | Br | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | Br | t-Bu | Br | Br | Br | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Cl | n-Pr | Cl | Br | Br | Cl | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | n-Bu | Cl | Br | Br | Cl | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | s-Bu | Cl | Br | Br | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | i-Bu | Cl | Br | Br | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | F | CF3 | Me | Cl | Br | Br | Cl | Me | Br |
| Cl | F | CF3 | Et | Cl | Br | Br | Cl | Et | Br |
| Cl | F | CF3 | i-Pr | Cl | Br | Br | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | F | CF3 | t-Bu | Cl | Br | Br | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | F | CF3 | Me | Br | Br | Br | Br | Me | Cl |
| Cl | F | CF3 | Et | Br | Br | Br | Br | Et | Cl |
| Cl | F | CF3 | i-Pr | Br | Br | Br | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | F | CF3 | t-Bu | Br | Br | Br | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | F | Cl | Me | Cl | Br | Br | Br | Me | Br |
| Cl | F | Cl | Et | Cl | Br | Br | Br | Et | Br |
| Cl | F | Cl | i-Pr | Cl | Br | Br | Br | i-Pr | Br |
| Cl | F | Cl | t-Bu | Cl | Br | Br | Br | t-Bu | Br |
| Cl | F | Cl | Me | Br | Br | I | CF3 | Me | Cl |
| Cl | F | Cl | Et | Br | Br | I | CF3 | Et | Cl |
| Cl | F | Cl | i-Pr | Br | Br | I | CF3 | i-Pr | Cl |
| Cl | F | Cl | t-Bu | Br | Br | I | CF3 | t-Bu | Cl |
| Cl | F | Br | Me | Cl | Br | I | CF3 | Me | Br |
| Cl | F | Br | Et | Cl | Br | I | CF3 | Et | Br |
| Cl | F | Br | i-Pr | Cl | Br | I | CF3 | i-Pr | Br |
| Cl | F | Br | t-Bu | Cl | Br | I | CF3 | t-Bu | Br |
| Cl | F | Br | Me | Br | Br | I | Cl | Me | Cl |
| Cl | F | Br | Et | Br | Br | I | Cl | Et | Cl |
| Cl | F | Br | i-Pr | Br | Br | I | Cl | i-Pr | Cl |
| Cl | F | Br | t-Bu | Br | Br | I | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | Me | Cl | Br | I | Cl | Me | Br |
| Cl | Cl | CF3 | Et | Cl | Br | I | Cl | Et | Br |
| Cl | Cl | CF3 | i-Pr | Cl | Br | I | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | Br | I | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | CF3 | Me | Br | Br | I | Br | Me | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | Et | Br | Br | I | Br | Et | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | i-Pr | Br | Br | I | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | t-Bu | Br | Br | I | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | Cl | Me | Cl | Br | I | Br | Me | Br |
| Cl | Cl | Cl | Et | Cl | Br | I | Br | Et | Br |
| Cl | Cl | Cl | i-Pr | Cl | Br | I | Br | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | Cl | t-Bu | Cl | Br | I | Br | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | Cl | Me | Br | Br | CF3 | CF3 | Me | Cl |
| Cl | Cl | Cl | Et | Br | Br | CF3 | CF3 | Et | Cl |
| Cl | Cl | Cl | i-Pr | Br | Br | CF3 | CF3 | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | Cl | t-Bu | Br | Br | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | Br | Me | Cl | Br | CF3 | CF3 | Me | Br |
| Cl | Cl | Br | Et | Cl | Br | CF3 | CF3 | Et | Br |
| Cl | Cl | Br | i-Pr | Cl | Br | CF3 | CF3 | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | Br | t-Bu | Cl | Br | CF3 | CF3l | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | Br | Me | Br | Br | CF3 | Cl | Me | Cl |
| Cl | Cl | Br | Et | Br | Br | CF3 | Cl | Et | Cl |
| Cl | Cl | Br | i-Pr | Br | Br | CF3 | Cl | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | Br | t-Bu | Br | Br | CF3 | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | Br | CF3 | Me | Cl | Br | CF3 | Cl | Me | Br |
| Cl | Br | CF3 | Et | Cl | Br | CF3 | Cl | Et | Br |
| Cl | Br | CF3 | i-Pr | Cl | Br | CF3 | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | Br | CF3 | t-Bu | Cl | Br | CF3 | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | Br | CF3 | Me | Br | Br | CF3 | Br | Me | Cl |
| Cl | Br | CF3 | Et | Br | Br | CF3 | Br | Et | Cl |
| Cl | Br | CF3 | i-Pr | Br | Br | CF3 | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | Br | CF3 | t-Bu | Br | Br | CF3 | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | Br | Cl | Me | Cl | Br | CF3 | Br | Me | Br |
| Cl | Br | Cl | Et | Cl | Br | CF3 | Br | Et | Br |
| Cl | Br | Cl | i-Pr | Cl | Br | CF3 | Br | i-Pr | Br |
| Cl | Br | Cl | t-Bu | Cl | Br | CF3 | Br | t-Bu | Br |
TABELLE
6
| R4 | R5 | R6 | R3 | R9 | R4 | R5 | R6 | R3 | R9 |
| CH3 | F | CF3 | Me | Cl | Cl | Br | Cl | Me | Br |
| CH3 | F | CF3 | Et | Cl | Cl | Br | Cl | Et | Br |
| CH3 | F | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | Br | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | F | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | Br | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | F | CF3 | Me | Br | Cl | Br | Br | Me | Cl |
| CH3 | F | CF3 | Et | Br | Cl | Br | Br | Et | Cl |
| CH3 | F | CF3 | i-Pr | Br | Cl | Br | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | CF3 | t-Bu | Br | Cl | Br | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | F | Cl | Me | Cl | Cl | Br | Br | Me | Br |
| CH3 | F | Cl | Et | Cl | Cl | Br | Br | Et | Br |
| CH3 | F | Cl | i-Pr | Cl | Cl | Br | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | F | Cl | t-Bu | Cl | Cl | Br | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | F | Cl | Me | Br | Cl | I | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | F | Cl | Et | Br | Cl | I | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | F | Cl | i-Pr | Br | Cl | I | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | Cl | t-Bu | Br | Cl | I | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | F | Br | Me | Cl | Cl | I | CF3 | Me | Br |
| CH3 | F | Br | Et | Cl | Cl | I | CF3 | Et | Br |
| CH3 | F | Br | i-Pr | Cl | Cl | I | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | F | Br | t-Bu | Cl | Cl | I | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | F | Br | Me | Br | Cl | I | Cl | Me | Cl |
| CH3 | F | Br | Et | Br | Cl | I | Cl | Et | Cl |
| CH3 | F | Br | i-Pr | Br | Cl | I | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | F | Br | t-Bu | Br | Cl | I | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | Me | Cl | Cl | I | Cl | Me | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | Et | Cl | Cl | I | Cl | Et | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | I | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | I | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | CF3 | Me | Br | Cl | I | Br | Me | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | Et | Br | Cl | I | Br | Et | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | i-Pr | Br | Cl | I | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | CF3 | t-Bu | Br | Cl | I | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | Me | Cl | Cl | I | Br | Me | Br |
| CH3 | Cl | Cl | Et | Cl | Cl | I | Br | Et | Br |
| CH3 | Cl | Cl | i-Pr | Cl | Cl | I | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | Cl | t-Bu | Cl | Cl | I | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Cl | Me | Br | Cl | CF3 | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | Et | Br | Cl | CF3 | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | i-Pr | Br | Cl | CF3 | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | t-Bu | Br | Cl | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | Cl | Br | Me | Cl | Cl | CF3 | CF3 | Me | Br |
| CH3 | Cl | Br | Et | Cl | Cl | CF3 | CF3 | Et | Br |
| CH3 | Cl | Br | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | Cl | Br | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Br | Me | Br | Cl | CF3 | Cl | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Br | Et | Br | Cl | CF3 | Cl | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Br | i-Pr | Br | Cl | CF3 | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Br | t-Bu | Br | Cl | CF3 | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | Me | Cl | Cl | CF3 | Cl | Me | Br |
| CH3 | Br | CF3 | Et | Cl | Cl | CF3 | Cl | Et | Br |
| CH3 | Br | CF3 | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | CF3 | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | Br | CF3 | Me | Br | Cl | CF3 | Br | Me | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | Et | Br | Cl | CF3 | Br | Et | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | i-Pr | Br | Cl | CF3 | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | Br | CF3 | t-Bu | Br | Cl | CF3 | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | Me | Cl | Cl | CF3 | Br | Me | Br |
| CH3 | Br | Cl | Et | Cl | Cl | CF3 | Br | Et | Br |
| CH3 | Br | Cl | i-Pr | Cl | Cl | CF3 | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | Cl | t-Bu | Cl | Cl | CF3 | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | Br | Cl | Me | Br | Cl | Cl | Cl | n-Pr | Cl |
| CH3 | Br | Cl | Et | Br | Cl | Cl | Cl | n-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | i-Pr | Br | Cl | Cl | Cl | s-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Cl | t-Bu | Br | Cl | Cl | Cl | i-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Br | Me | Cl | Br | F | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | Br | Br | Et | Cl | Br | F | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | Br | Br | i-Pr | Cl | Br | F | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | Br | Br | t-Bu | Cl | Br | F | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | Br | Br | Me | Br | Br | F | CF3 | Me | Br |
| CH3 | Br | Br | Et | Br | Br | F | CF3 | Et | Br |
| CH3 | Br | Br | i-Pr | Br | Br | F | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | Br | Br | t-Bu | Br | Br | F | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | I | CF3 | Me | Cl | Br | F | Cl | Me | Cl |
| CH3 | I | CF3 | Et | Cl | Br | F | Cl | Et | Cl |
| CH3 | I | CF3 | i-Pr | Cl | Br | F | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | CF3 | t-Bu | Cl | Br | F | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | CF3 | Me | Br | Br | F | Cl | Me | Br |
| CH3 | I | CF3 | Et | Br | Br | F | Cl | Et | Br |
| CH3 | I | CF3 | i-Pr | Br | Br | F | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | I | CF3 | t-Bu | Br | Br | F | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | I | Cl | Me | Cl | Br | F | Br | Me | Cl |
| CH3 | I | Cl | Et | Cl | Br | F | Br | Et | Cl |
| CH3 | I | Cl | i-Pr | Cl | Br | F | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | Cl | t-Bu | Cl | Br | F | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | Cl | Me | Br | Br | F | Br | Me | Br |
| CH3 | I | Cl | Et | Br | Br | F | Br | Et | Br |
| CH3 | I | Cl | i-Pr | Br | Br | F | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | I | Cl | t-Bu | Br | Br | F | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | I | Br | Me | Cl | Br | Cl | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | I | Br | Et | Cl | Br | Cl | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | I | Br | i-Pr | Cl | Br | Cl | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | I | Br | t-Bu | Cl | Br | Cl | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | I | Br | Me | Br | Br | Cl | CF3 | Me | Br |
| CH3 | I | Br | Et | Br | Br | Cl | CF3 | Et | Br |
| CH3 | I | Br | i-Pr | Br | Br | Cl | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | I | Br | t-Bu | Br | Br | Cl | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | Me | Cl | Br | Cl | Cl | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | Et | Cl | Br | Cl | Cl | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | i-Pr | Cl | Br | Cl | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl | Br | Cl | Cl | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | CF3 | Me | Br | Br | Cl | Cl | Me | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | Et | Br | Br | Cl | Cl | Et | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | i-Pr | Br | Br | Cl | Cl | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | CF3 | t-Bu | Br | Br | Cl | Cl | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | Me | Cl | Br | Cl | Br | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | Et | Cl | Br | Cl | Br | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | i-Pr | Cl | Br | Cl | Br | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | t-Bu | Cl | Br | Cl | Br | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | Cl | Me | Br | Br | Cl | Br | Me | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | Et | Br | Br | Cl | Br | Et | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | i-Pr | Br | Br | Cl | Br | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | Cl | t-Bu | Br | Br | Cl | Br | t-Bu | Br |
| CH3 | CF3 | Br | Me | Cl | Br | Br | CF3 | Me | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | Et | Cl | Br | Br | CF3 | Et | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | i-Pr | Cl | Br | Br | CF3 | i-Pr | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | t-Bu | Cl | Br | Br | CF3 | t-Bu | Cl |
| CH3 | CF3 | Br | Me | Br | Br | Br | CF3 | Me | Br |
| CH3 | CF3 | Br | Et | Br | Br | Br | CF3 | Et | Br |
| CH3 | CF3 | Br | i-Pr | Br | Br | Br | CF3 | i-Pr | Br |
| CH3 | CF3 | Br | t-Bu | Br | Br | Br | CF3 | t-Bu | Br |
| CH3 | Cl | Cl | n-Pr | Cl | Br | Br | Cl | Me | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | n-Bu | Cl | Br | Br | Cl | Et | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | s-Bu | Cl | Br | Br | Cl | i-Pr | Cl |
| CH3 | Cl | Cl | i-Bu | Cl | Br | Br | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | F | CF3 | Me | Cl | Br | Br | Cl | Me | Br |
| Cl | F | CF3 | Et | Cl | Br | Br | Cl | Et | Br |
| Cl | F | CF3 | i-Pr | Cl | Br | Br | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | F | CF3 | t-Bu | Cl | Br | Br | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | F | CF3 | Me | Br | Br | Br | Br | Me | Cl |
| Cl | F | CF3 | Et | Br | Br | Br | Br | Et | Cl |
| Cl | F | CF3 | i-Pr | Br | Br | Br | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | F | CF3 | t-Bu | Br | Br | Br | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | F | Cl | Me | Cl | Br | Br | Br | Me | Br |
| Cl | F | Cl | Et | Cl | Br | Br | Br | Et | Br |
| Cl | F | Cl | i-Pr | Cl | Br | Br | Br | i-Pr | Br |
| Cl | F | Cl | t-Bu | Cl | Br | Br | Br | t-Bu | Br |
| Cl | F | Cl | Me | Br | Br | I | CF3 | Me | Cl |
| Cl | F | Cl | Et | Br | Br | I | CF3 | Et | Cl |
| Cl | F | Cl | i-Pr | Br | Br | I | CF3 | i-Pr | Cl |
| Cl | F | Cl | t-Bu | Br | Br | I | CF3 | t-Bu | Cl |
| Cl | F | Br | Me | Cl | Br | I | CF3 | Me | Br |
| Cl | F | Br | Et | Cl | Br | I | CF3 | Et | Br |
| Cl | F | Br | i-Pr | Cl | Br | I | CF3 | i-Pr | Br |
| Cl | F | Br | t-Bu | Cl | Br | I | CF3 | t-Bu | Br |
| Cl | F | Br | Me | Br | Br | I | Cl | Me | Cl |
| Cl | F | Br | Et | Br | Br | I | Cl | Et | Cl |
| Cl | F | Br | i-Pr | Br | Br | I | Cl | i-Pr | Cl |
| Cl | F | Br | t-Bu | Br | Br | I | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | Me | Cl | Br | I | Cl | Me | Br |
| Cl | Cl | CF3 | Et | Cl | Br | I | Cl | Et | Br |
| Cl | Cl | CF3 | i-Pr | Cl | Br | I | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | CF3 | t-Bu | Cl | Br | I | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | CF3 | Me | Br | Br | I | Br | Me | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | Et | Br | Br | I | Br | Et | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | i-Pr | Br | Br | I | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | CF3 | t-Bu | Br | Br | I | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | Cl | Me | Cl | Br | I | Br | Me | Br |
| Cl | Cl | Cl | Et | Cl | Br | I | Br | Et | Br |
| Cl | Cl | Cl | i-Pr | Cl | Br | I | Br | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | Cl | t-Bu | Cl | Br | I | Br | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | Cl | Me | Br | Br | CF3 | CF3 | Me | Cl |
| Cl | Cl | Cl | Et | Br | Br | CF3 | CF3 | Et | Cl |
| Cl | Cl | Cl | i-Pr | Br | Br | CF3 | CF3 | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | Cl | t-Bu | Br | Br | CF3 | CF3 | t-Bu | Cl |
| Cl | Cl | Br | Me | Cl | Br | CF3 | CF3 | Me | Br |
| Cl | Cl | Br | Et | Cl | Br | CF3 | CF3 | Et | Br |
| Cl | Cl | Br | i-Pr | Cl | Br | CF3 | CF3 | i-Pr | Br |
| Cl | Cl | Br | t-Bu | Cl | Br | CF3 | CF3 | t-Bu | Br |
| Cl | Cl | Br | Me | Br | Br | CF3 | Cl | Me | Cl |
| Cl | Cl | Br | Et | Br | Br | CF3 | Cl | Et | Cl |
| Cl | Cl | Br | i-Pr | Br | Br | CF3 | Cl | i-Pr | Cl |
| Cl | Cl | Br | t-Bu | Br | Br | CF3 | Cl | t-Bu | Cl |
| Cl | Br | CF3 | Me | Cl | Br | CF3 | Cl | Me | Br |
| Cl | Br | CF3 | Et | Cl | Br | CF3 | Cl | Et | Br |
| Cl | Br | CF3 | i-Pr | Cl | Br | CF3 | Cl | i-Pr | Br |
| Cl | Br | CF3 | t-Bu | Cl | Br | CF3 | Cl | t-Bu | Br |
| Cl | Br | CF3 | Me | Br | Br | CF3 | Br | Me | Cl |
| Cl | Br | CF3 | Et | Br | Br | CF3 | Br | Et | Cl |
| Cl | Br | CF3 | i-Pr | Br | Br | CF3 | Br | i-Pr | Cl |
| Cl | Br | CF3 | t-Bu | Br | Br | CF3 | Br | t-Bu | Cl |
| Cl | Br | Cl | Me | Cl | Br | CF3 | Br | Me | Br |
| Cl | Br | Cl | Et | Cl | Br | CF3 | Br | Et | Br |
| Cl | Br | Cl | i-Pr | Cl | Br | CF3 | Br | i-Pr | Br |
| Cl | Br | Cl | t-Bu | Cl | Br | CF3 | Br | t-Bu | Br |
-
FORMULIERUNG/NUTZEN
-
Für Verbindungen
mit der Formel I wurde entdeckt, dass sie nicht nur eine ausgezeichnete
Aktivität bei
der Kontrolle von pflanzenfressenden wirbellosen Schädlingen
haben, sondern auch günstige
Verbleibemuster und Translokation in der Pflanze haben, um den Schutz
einer Pflanze bereitzustellen, welche sich aus einer pflanzlichen
Verbreitungseinheit, wie Samen, Zwiebel, Rhizom, Knolle, Kormus
oder Stamm- oder Blattsteckling, entwickelt. (Im Zusammenhang mit
dieser Offenbarung bedeutet „Kontrolle
eines wirbellosen Schädlings" die Hemmung der
Entwicklung des wirbellosen Schädlings
(einschließlich
Sterblichkeit), welche eine signifikante Verminderung bei Fraß oder einer
anderen Verletzung oder Schädigung,
welche durch den Schädling
verursacht wird, zur Folge hat; zugehörige Ausdrücke werden analog definiert.)
Diese Erfindung stellt somit ein Verfahren bereit zum Schutz einer
pflanzlichen Verbreitungseinheit vor pflanzenfressenden wirbellosen Schädlingen
durch das Inkontaktbringen der Verbreitungseinheit oder des Standortes
der Verbreitungseinheit mit einer biologisch effektiven Menge einer
Verbindung mit der Formel I. Für
das Verfahren dieser Erfindung unter Verwendung einer ausreichenden
Menge der Verbindung mit der Formel I, wurde ebenfalls entdeckt, dass
es nicht nur die Verbreitungseinheit selbst, sondern auch den neuen
aus der Verbreitungseinheit sich entwickelnden Wuchs schützt.
-
Wie
hierin beschrieben, bedeutet „Behandeln" einer Verbreitungseinheit
oder eines Standortes einer Verbreitungseinheit, dass eine Verbindung
mit der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche die Verbindung
enthält,
der Verbreitungseinheit oder dem Standort der Verbreitungseinheit
zugeführt
wird, so dass die Verbindung mit der Formel I in Kontakt gebracht
wird mit der Verbreitungseinheit; zugehörige Fachausdrücke, so
wie „Behandlung", werden analog definiert.
Wenn eine Verbreitungseinheit somit in Kontakt gebracht wird mit
einer biologisch effektiven Menge einer Formel-I-Verbindung, schützt die
Verbindung sie vor Verletzung durch pflanzenfressende wirbellose
Schädlinge.
Die Verbindung der Formel I schützt
nicht nur die äußere Oberfläche der
Verbreitungseinheit, sondern sie wird auch von der Verbreitungseinheit
absorbiert, um eine Verbreitungseinheit, welche die Verbindung der
Formel I umfasst, herzustellen. Wenn die Verbreitungseinheit in
Kontakt gebracht wird mit einer ausreichenden Menge der Verbindung
mit der Formel I, wird genug absorbiert werden, um eine biologisch
effektive Konzentration der Verbindung mit der Formel I innerhalb
der Verbreitungseinheit zu erreichen, und folglich eine Verbreitungseinheit,
welche eine biologisch effektive Menge der Verbindung mit der Formel
I umfasst. Wenn eine ausreichende Menge der Verbindung mit der Formel
I zugeführt
wird, um die Konzentration der Verbindung mit der Formel I in der
Verbreitungseinheit zu erhöhen
auf eine Konzentration, welche höher
ist als das Minimum für
biologische Effektivität,
dann kann Translokation eine biologisch effektive Konzentration
der Verbindung mit der Formel I zu dem sich entwickelnden Pflanzenspross und
der sich entwickelnden Wurzel transportieren, um auch diese zu schützen.
-
Wie
in dieser Offenbarung bezeichnet, schließt der Fachausdruck „wirbelloser
Schädling" Arthropoden, Gastropoden
und Nematoden von ökonomischer
Bedeutung als Schädlinge
ein. Der Ausdruck „pflanzenfressender
wirbelloser Schädling" bezieht sich auf
wirbellose Schädlinge,
welche Verletzungen an Pflanzen verursachen, dadurch dass sie sich
von ihnen ernähren,
wie durch Fressen von Laub-, Stamm-, Blatt-, Frucht- oder Samengewebe
oder durch Aussaugen der Gefäßflüssigkeiten
von Pflanzen. Der Ausdruck „Arthropode" schließt Insekten,
Milben, Hundertfüßer, Tausendfüßer, Asseln
und Zwergfüßer ein.
Der Ausdruck „Gastropode" schließt Schnecken,
Nacktschnecken und andere Landschnecken ein. Der Ausdruck „Nematode" schließt die pflanzenfressenden
Nematoden (Stamm oder Klasse Nematoda) ein. Ökonomisch bedeutende pflanzenfressende
wirbellose Schädlinge
schließen
ein: Larven der Ordnung Lepidoptera so wie Heerwürmer, Cutworms, Spannerraupen
und Heliothine in der Familie Noctuidae (z.B. Heerwurm (Spodoptera
fugiperda J.E. Smith), Zuckerrübeneule
(Spodoptera exigua Hübner),
Ypsiloneule (Agrotis ipsilon Hufnagel), amerikanische Gemüseeule (Trichoplusia
ni Hübner),
Eulenfalter (Heliothis virescens Fabricius)); Bohrer, Miniermotten,
Webworms, Zapfenzünsler,
Kohlzünsler
und Skeletonizer der Familie Pyralidae (z.B. Maisstängelbohrer
(Ostrinia nubilalis Hübner),
Orangenmotte (Amyelois transitella Walker), „corn root webworm" (Crambus caliginosellus Clemens), „sod webworm" (Herpetogramma licarsisalis
Walker)); Wickler, Knospenwicklerlarven, Samenwicklerlarven und
Fruchtwicklerlarven in der Familie Tortricidae (z.B. Apfelwickler
(Cydia pomonella L. (L. bedeutet Linnaeus)), Traubenwickler (Endopiza
viteana Clemens), Pfirsichtriebbohrer (Grapholita molesta Busck));
und viele andere ökonomisch
bedeutende Lepidoptera (z.B. Kohlschabe (Plutella xylostella L.),
rosarote Baumwollkapselraupe (Pectinophora gossypiella Saunders),
Schwammspinner (Lymantria dispar L.)); blattfressende Larven und
Adulte der Ordnung Coleoptera einschließlich Rüsselkäfern der Familien Anthribidae,
Bruchidae und Curculiondae (z.B. Baumwollkapselkäfer (Anthonomus grandis Boheman),
Reiswasserkäfer
(Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel), Reiskäfer (Sitophilus oryzae L.));
Erdflöhe,
Gurkenkäfer,
Wurzelbohrer, Blattkäfer, Kartoffelkäfer und
Miniermotten in der Familie Chrysomelidae (z.B. Colorado-Kartoffelkäfer (Leptinotarsa decemlineata
Say), westlicher Maiswurzelbohrer (Diabrotica virgifera virgifera
LeConte)); Ballhornkäfer
und andere Käfer
der Familie Scaribaeidae (z.B. Japankäfer (Popillia japonica Newman),
Brachkäfer
(Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); Drahtwürmer der Familie Elateridae
und Borkenkäfer
der Familie Scolytidae; Adulte und Larven aus der Ordnung Dermaptera
einschließlich
Ohrwürmer
der Familie Forficulidae (z.B. gemeiner Ohrwurm (Forficula auricularia
L.), schwarzer Ohrwurm (Chelisoches morio Fabricius)); Adulte und
Nymphen aus den Ordnungen Hemiptera und Homoptera, so wie Blattwanzen
aus der Familie Miridae, Zikaden aus der Familie Cicadidae, Zwergzikaden
(z.B. Empoasca spp.) aus der Familie Cicadellidae, Planthopper aus
den Familien Fulgoroidae und Delphacidae, Buckelzirpen aus der Familie
Membracidae, Blattflöhe
aus der Familie Psyllidae, Mottenläuse aus der Familie Aleyrodidae,
Blattläuse
aus der Familie Aphididae, Rebläuse
aus der Familie Phylloxeridae, Schmierläuse aus der Familie Pseudococcidae,
Schildläuse
aus den Familien Coccidae, Diaspididae und Margarodidae, Gitter-
oder Netzwanzen aus der Familie Tingidae, Stinkwanzen aus der Familie
Pentatomidae, Langwanzen (z.B. Blissus spp.) und andere Langwanzen
aus der Familie Lygaeidae, Schaumzikaden aus der Familie Cercopidae,
Lederwanzen aus der Familie Coreidae, und Feuerwanzen und Baumwollfärber aus
der Familie Pyrrhocoridae; Adulte und Larven aus der Ordnung Acari
(Milben) so wie Spinnmilben und rote Spinnmilben bei der Familie
Tetranychidae (z.B. Rote Spinne (Panonychus ulmi Koch), gemeine
Spinnmilbe (Tetranychus urticae Koch), „McDaniel mite" (Tetranychus mcdanieli
McGregor)), falsche Spinnmilben bei der Familie Tenuipalpidae (z.B.
falsche Spinnmilbe (Brevipalpus lewisi McGregor)), Pockenmilben
und Knospenmilben bei der Familie Eriophyidae und andere blattfressende
Milben; Adulte und unreife Formen der Ordnung Orthoptera einschließlich Grashüpfern, Heuschrecken
und Grillen (z.B. „migratory
grashopper" (z.B.
Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), amerikanische
Feldheuschrecken (z.B. Schistocerca americana Drury) Wüstenheuschrecke
(Schistocerca gregaria Forskal), Wanderheuschrecke (Locusta migratoria
L.), Maulwurfsgrille (Gryllotalpa spp.)); Adulte und Unreife aus
der Ordnung Diptera einschließlich
Miniermotten, Mücken,
Fruchtfliegen (Tephritidae), Fritfliegen (z.B. Oscinella frit L.),
Bodenmaden und andere Nematocera; Adulte und Unreife aus der Ordnung
Thysanoptera einschließlich
Zwiebelblasenfüßer (Thrips
tabaci Lindeman) und andere laubfressende Blasenfüßer; und
Hundertfüßer bei
der Ordnung Scutigeromorpha; sowie Mitglieder des Stammes oder der
Klasse Nematoda einschließend
solch bedeutender landwirtschaftlicher Schädlinge wie Wurzelgallennematoden
beim Genus Meloidogyne, Wurzelläsionsnematoden
beim Genus Pratylenchus, wandernde Wurzelnematoden beim Genus Trichodorus,
etc.
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Fachleute
auf diesem Gebiet werden erkennen, dass nicht alle Verbindungen
gleichermaßen
wirksam gegen alle Schädlinge
sind. Verbindungen der Erfindung zeigen insbesondere eine hohe Aktivität gegen Schädlinge aus
der Ordnung Lepidoptera (z.B. Alabama argillacea Hübner („cotton
leaf worm"), Archips
argyrospila Walker (Obstbaumwickler), A. rosana L (Heckenwickler)
und andere Archips-Spezies, Chilo suppressalis Walker (gestreifter
Reisstängelbohrer),
Cnaphalocrocis medinalis Guenee („rice leaf roller"), Crambus caliginosellus
Clemens („corn
root webworm"),
Crambus teterrellus Zincken („bluegrass
webworm"), Cydia
pomonella L. (Apfelwickler), Earias insulana Boisduval (ägyptischer
Baumwollkapselwurm), Earias vittella Fabricius („spotted bollworm"), Helicoverpa armigera
Hübner
(altweltlicher Baumwollkapselwurm), Helicoverpa zea Boddie (amerikanischer
Baumwollkapselwurm), Heliothis virescens Fabricius (Eulenfalter, „tobacco
budworm"), Herpetogramma
licarsisalis Walker („sod
webworm"), Lobesia
botrana Denis & Schiffermüller (Traubenwickler),
Pectinophora gossypiella Saunders (rosarote Baumwollkapselraupe),
Phyllocnistis curella Stainton (Zitrus-Miniermotte), Pieris brassicae
L. (großer
Kohlweißling),
Pieris rapae L. (kleiner Kohlweißling), Plutella xylostella
L. (Kohlschabe), Spodoptera exigua Hübner (Zuckerrrübeneule),
Spodoptera litura Fabricius (asiatische Baumwolleule), Spodoptera
frugiperda J. E. Smith (Heerwurm), Trichoplusia ni Hübner (amerikanische
Gemüseeule))
und Tuta absoluta Meyrick („tomato
leafminer")). Verbindungen
der Erfindung haben ebenfalls kommerziell bedeutsame Aktivität gegenüber Mitgliedern
der Ordnung Homoptera einschließlich:
Acyrthosiphon pisum Harris (grüne
Erbsenblattlaus), Aphis craccivora Koch („cowpea aphid"), Aphisfabae Scopoli (schwarze
Bohnenblattlaus), Aphis gossypii Glover (grüne Gurkenblattlaus), Aphis
pomi De Geer (grüne
Apfelblattlaus), Aphis spiraecola Patch (grüne Zitrusblattlaus), Aulacorthum
solani Kaltenbach (grünfleckige
Kartoffelblattlaus), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (Erdbeerknotenhaarlaus),
Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (russische Weizenlaus), Dysaphis
plantaginea Paaserini (mehlige Apfelblattlaus), Eriosoma lanigerum
Hausmann (Blutlaus), Hyalopterus pruni Geoffroy (mehlige Pflaumenlaus),
Lipaphis erysimi Kaltenbach („tumip
aphid"), Metopolophium
dirhodum Walker (bleiche Getreideblattlaus), Macrosiphum euphorbiae Thomas
(grünstreifige
Kartoffelblattlaus), Myzus persicae Sulzer (grüne Pfirsichblattlaus), Nasonovia
ribisnigri Mosley (grüne
Salatblattlaus), Pemphigus spp. (Wurzelläuse und Blasenläuse), Rhopalosiphum
maidis Fitch (Maisblattlaus), Rhopalosiphum padi L. (Traubenkirschen-
oder Haferblattlaus), Schizaphis graminum Rondani (grüne Getreideblattlaus),
Sitobion avenae Fabricius (große
Getreideblattlaus), Therioaphis maculata Buckton (gefleckte Luzemeblattlaus),
Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (schwarze Zitrusblattlaus)
und Toxoptera citricida Kirkaldy (braune Zitrusblattlaus); Adelges
spp (kleine Fichtengallenläuse);
Phylloxera devastatrix Pergande (Rebwurzellaus); Bemisia tabaci
Gennadius (Tabakmottenschildlaus, Baumwoll-Weiße Fliege), Bemisia argentifolii
Bellows & Perring
(„silverleaf
whitefly"), Dialeurodes
citri Ashmead (weiße
Fliege der Zitrusgewächse)
und Trialeurodes vaporariorum Westwood (Gewächshaus-Weiße Fliege); Empoasca fabae
Harris (Kartoffelzikade), Laodelphax striatellus Fallen (kleine
braune Zwergzikade), Macrolestes quadrilineatus Forbes („aster
leafhopper"), Nephotettix
cinticeps Uhler (grüne
Singzikade), Nephotettix nigropictus Stål („rice leafhopper"), Nilaparvata lugens
Stål (braune
Zwergzikade), Peregrinus maidis Ashmead („com planthopper"), Sogatella furcifera
Horvath (Weißrückenzwergzikade),
Sogatodes orizicola Muir („rice
delphacid"), Typhlocyba pomaria
McAtee („white
apple leafhopper"),
Erythroneura spp. (Rebzikaden); Magicicada septendecim L. (periodische
Zikade); Icerya purchasi Maskell (australische Wollschildlaus),
Quadraspidiotus perniciosus Comstock (San-José-Schildlaus); Planococcus
citri Risso (Zitrusschmierlaus); Pseudococcus spp (anderer Schmierlaus-Komplex);
Cacopsylla pyricola Foerster (gemeiner Birnenblattsauger), Trioza
diospyri Ashmead („persimmon
psylla"). Diese
Verbindungen haben ebenfalls Aktivität gegenüber Mitgliedern der Ordnung
Hemiptera einschließlich:
Acrosternum hilare Say („green
stink bug"), Anasa
tristis de Geer (Lederwanze), Blissus leucopterus leucopterus Say
(Langwanze), Corythuca gossypii Fabricius („cotton lace bug"), Cyrtopeltis modesta
Distant („tomato
bug"), Dysdercus
suturellus Herrich-Schäffer
(Baumwollfäber),
Euchistus servus Say („brown
stink bug), Euchistus variolarius Palisot de Beauvois („one-spotted
stink bug"), Graptosthetus
spp. (Komplex von Langwanzen), Leptoglossus corculus Say („leaf-footed
eine seed bug"),
Lygus lineolaris Palisot de Beauvois (getrübte Betriebswanze, Blindwanze),
Nezara viridula L. (grüne
Reiswanze), Oebalus pugnax Fabricius („rice stink bug"), Oncopeltus fasciatus
Dallas (Milchkrautwanze), Pseudatomoscelis seriatus Reuter („cotton fleahopper"). Andere Insektenordnungen,
welche durch die Verbindungen der Erfindung kontrolliert werden,
schließen
Thysanoptera (z.B. Frankliniella occidentalis Pergande (Kalifomischer
Blütenthrips), Scirthothrips
citri Moulton (Orangenblasenfuß),
Sericothrips variabilis Beach („soybean thrip") und Thrips tabaci
Lindeman (Zwiebelblasenfuß),
sowie die Ordnung Coleoptera (z.B. Leptinotarsa decemlineata Say
(Colorado-Kartoffelkäfer),
Epilachna varivestis Mulsant (mexikanischer Bohnenkäfer) und
Drahtwürmer
der Genera Agriotes, Athous oder Limonius) ein.
-
Das
Verfahren dieser Erfindung ist anwendbar auf nahezu alle Pflanzenspezies.
Samen, welche behandelt werden können,
schließen
zum Beispiel Weizen (Triticum aestivum L.), Hartweizen (Triticum
durum Desf.), Gerste (Hordeum vulgare L.), Hafer (Arena sativa L.),
Roggen (Secale cereale L.), Mais (Zea mays L.), Hirse (Sorghum vulgare
Pers.), Reis (Oryza sativa L.), Wildreis (Zizania aquatica L.),
Baumwolle (Gossypium barbadense L. und G. hirsutum L.), Lein (Linum
usitatissimum L.), Sonnenblume (Helianthus annuus L.), Sojabohne
(Glycine max Merr.), Gartenbohne (Phaseolus vulgaris L.), Limabohne
(Phaseolus limensis Macf.), Ackerbohne (Vicia faba L.), Gartenerbse
(Pisum sativum L.), Erdnuss (Arachis hypogaea L.), blaue Luzerne (Medicago
sativa L.), Runkelrübe
(Beta vulgaris L.), Gartensalat (Lactuca sativa L.), Raps (Brassica
rapa L. und B. napus L.), Gemüsekohl
so wie Weißkohl,
Blumenkohl und Brokkoli (Brassica oleracea L.), Weißrübe (Brassica
rapa L.), Sarepta-Senf (Brassica juncea Coss.), schwarzer Senf (Brassica
nigra Koch), Tomaten (Lycopersicon esculentum Mill.), Kartoffel
(Solanum tuberosum L.), Pfeffer (Capsicum frutescens L.), Aubergine (Solanum
melongena L.), Tabak (Nicotiana tabacum), Gurke (Cucumis sativus
L.), Honigmelone (Cucumis melo L.), Wassermelone (Citrullus vulgaris
Schrad.), Kürbispflanze
(Curcurbita pepo L., C. moschata Duchesne und C. maxima Duchesne),
Mohrrübe
(Daucus carota L.), Zinnie (Zinnia elegans Jacq.), Kosmee (Cosmos bipinnatus
Cav.), Chrysantheme (Chrysanthemum spp.), Samtskabiose (Scabiosa
atropurpurea L.), Löwenmäulchen (Antirrhinum
majus L.), Gerbera (Gerbera jamesonii Bolus), Schleierkraut (Gypsophila
paniculata L., G. repens L. und G. elegans Bieb.), Strandflieder
(z.B. Limonium sinuatum Mill. L. sinense Kuntze), Prachtscharte
(z.B. Liatris spicata Willd., L. pycnostachya Michx., L. scariosa
Willd.), Lisianthus (z.B. Eustoma grandiflorum (Raf.) Shinn), Schafgarbe
(z.B. Achillea filipendulina Lam., A. millefolium L.), Ringelblume
(z.B. Tagetes patula L., T. erecta L.), Stiefmütterchen (z.B. Viola cornuta
L., V. tricolor L.), Springkraut (Impatiens balsamica L.), Petunie
(Petunia spp), Geranie (Geranium spp.) und Buntnessel (z.B. Solenostemon
scutellaroides (L.) Codd) ein. Nicht nur Samen, sondern auch Rhizome,
Knollen, Zwiebeln oder Kormi, einschließlich wachstumsfähigen Stecklingen
davon, wie beispielsweise von Kartoffel (Solanum tuberosum L.),
Süßkartoffel
(Ipomoea batatas L.), Yam (Dioscorea cayenensis Lam. und D. rotundata
Poir.), Küchenzwiebel
(z.B. Allium cepa L.), Tulpe (Tulipa spp.), Gladiole (Gladiolus
spp.), Lilie (Lilium spp.), Narzisse (Narcissus spp.), Dahlie (z.B.
Dahlia pinnata Cav.), Schwertlilie (Iris germanica L. und andere
Spezies), Krokus (Crocus spp.), Anemone (Anemone spp.), Hyazinthe
(Hyacinth spp.), Traubenhyazinthe (Muscari spp.), Freesie (z.B.
Freesia refracta Klatt., F. armstrongii W. Wats), Riesenlauch (Allium
spp.), Waldsauerklee (Oxalis spp.), Meerzwiebel (Scilla peruviana
L. und andere Spezies), Alpenveilchen (Cyclamen persicum Mill. und
andere Spezies), Schneestolz (Chionodoxa luciliae Boiss. und andere
Spezies), Puschkinia (Puschkinia scilloides Adams), Kalla (Zantedeschia
aethiopica Spreng., Z. elliottiana Engler und andere Spezies), Gloxinie
(Sinnigia speciosa Benth. & Hook.)
und Knollenbegonie (Begonia tuberhybrida Voss.) können gemäß der Erfindung
behandelt werden. Stammstecklinge können gemäß dieser Erfindung behandelt
werden, einschließlich
diesen von Pflanzen wie Zuckerrohr (Saccharum offcinarum L.), Nelke
(Dianthus caryophyllus L.), Chrysamtheme (Chrysanthemum morifolium
Ramat.), Begonie (Begonia spp.), Geranie (Geranium spp.), Buntnessel
(z.B. Solenostemon scutellaroides (L.) Codd) und Weihnachtsstern
(Euphorbia pulcherrima Willd.). Blattstecklinge, welche gemäß dieser
Erfindung behandelt werden können,
schließen
solche ein von Begonie (Begonia spp.), Usambaraveilchen (z.B. Saintpaulia
ionantha Wendl.) und Fetthenne (Sedum spp.). Die oben aufgezählten Getreide-,
Gemüse-,
Zier-(einschließlich Blumen)
und Obstkulturpflanzen dienen zur Veranschaulichung und sollten
in keiner Weise als einschränkend betrachtet
werden. Aus Gründen
des Spektrums zur Kontrolle von wirbellosen Schädlingen und der ökonomischen
Bedeutung sind Behandlungen der Samen von Baumwolle, Mais, Sojabohne
und Reis, Behandlungen der Knolle bzw. Zwiebel von Kartoffel, Süßkartoffel,
Küchenzwiebel,
Tulpe, Osterglocke, Krokus und Hyazinthe die bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung.
-
Der
Standort der Verbreitungseinheiten kann mit einer Verbindung der
Formel I durch viele verschiedene Verfahren behandelt werden. Für eine biologisch
effektive Menge einer Verbindung mit der Formel I ist es nur nötig auf
oder ausreichend nahe an die Verbreitungseinheit verabreicht zu
werden, so dass sie von der Verbreitungseinheit absorbiert werden
kann. Die Verbindung mit der Formel I kann verabreicht werden durch Verfahren
wie Durchtränken
vom Wachstumsmedium einschließlich
einer Verbreitungseinheit mit einer Lösung oder Dispersion einer
Verbindung der Formel I, Mischen einer Verbindung der Formel I mit
Wachstumsmedium und Pflanzen einer Verbreitungseinheit im behandelten
Wachstumsmedium (z.B. Behandlungen von Anzuchtkästen) oder verschiedene Formen
von Behandlungen der Verbreitungseinheit, wobei eine Verbindung
mit der Formel I einer Verbreitungseinheit verabreicht wird, bevor
sie in ein Wachstumsmedium gepflanzt wird.
-
Bei
diesen Verfahren wird die Verbindung mit der Formel I im Allgemeinen
verwendet werden als eine Formulierung oder Zusammensetzung mit
einem landwirtschaftlich geeigneten Träger, welche mindestens eines
von einem flüssigen
Verdünnungsmittel,
einem festen Verdünnungsmittel
oder einem grenzflächenaktiven Mittel
umfasst. Eine große
Vielzahl an Formulierungen ist für
diese Erfindung geeignet; welche Arten der Formulierungen am besten
geeignet sind, hängt
ab vom Verfahren zur Verabreichung. Wie den Fachleuten auf diesem
Gebiet gut bekannt ist, ist es der Zweck der Formulierung, sichere
und praktische Mittel zu Transport, Dosierung und Abgabe der Schutzchemikalie
für Kulturpflanzen
bereitzustellen und ebenfalls, deren Bioeffektivität zu optimieren.
-
Abhängig vom
Applikationsverfahren schließen
nützliche
Formulierungen Flüssigkeiten
ein, wie Lösungen
(einschließlich
emulgierbarer Konzentrate), Suspensionen, Emulsionen (einschließlich Mikroemulsionen
und/oder Suspoemulsionen) und dergleichen, welche gegebenenfalls
zu Gelen verdickt werden können. Verwendbare
Formulierungen schließen
weiterhin Feststoffe ein, wie Stäube,
Pulver, Granulate, Pellets, Tabletten, Filme und dergleichen, welche
in Wasser dispergierbar („benetzbar”) oder
wasserlöslich
sein können. Der
aktive Inhaltsstoff kann (mikro)verkapselt sein und dann weiter
zu einer Suspension oder einer festen Formulierung gebildet werden;
alternativ kann die gesamte Formulierung vom aktiven Inhaltsstoffes
verkapselt (oder „überzogen") sein. Verkapselung
kann die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes kontrollieren oder
verzögern.
Sprühbare
Formulierungen können
in geeigneten Medien gestreckt werden und mit Sprayvolumina von
etwa einem bis einigen hundert Liter pro Hektar verwendet werden.
Hochkonzentrierte Zusammensetzungen werden hauptsächlich als
Zwischenprodukte für
weitere Formulierungen verwendet.
-
Die
Formulierungen werden typischerweise effektive Mengen eines aktiven
Inhaltsstoffs, ein Verdünnungsmittel
und ein grenzflächenaktives
Mittel enthalten innerhalb der folgenden ungefähren Spannen, welche sich zu
100 Gewichtsprozent aufaddieren.
| | Gewichtsprozent |
| | Aktiver
Inhaltsstoff | Verdünnungsmittel | Grenzflächenaktives Mittel |
| Wasserdispergierbare
und wasserlösliche
Granulate, Tabletten und Pulver | 5–90 | 0–94 | 1–15 |
| Suspensionen,
Emulsionen, Lösungen
(einschließlich
emulgierbarer Konzentrate) | 5–50 | 40–95 | 0–15 |
| Stäube | 1–25 | 70–99 | 0–5 |
| Granulate
und Pellets | 0,01–99 | 5–99,99 | 0–15 |
| Hochkonzentrierte
Zusammensetzungen | 90–99 | 0–10 | 0–2 |
-
Typische
feste Verdünnungsmittel
(Streckmittel) werden beschrieben in Watkins et al., Handbook of Insecticide
Dust Diluents and Carriers, 2. Ausgabe, Dorland Books, Caldwell,
New Jersey. Typische flüssige Verdünnungsmittel
werden beschrieben in Marsden, Solvents Guide, 2. Ausgabe, Interscience,
New York, 1950. McCutcheon's
Emulsifiers and Detergents and McCutcheon's Functional Materials (North America
and International Edition, 2001), The Manufactuing Confection Publ.
Co., Glen Rock, New Jersey, ebenso wie Sisely and Wood, Encyclopaedia
of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964,
listen grenzflächenaktive
Mittel und empfohlene Verwendungen auf. Alle Formulierungen können geringe
Mengen von Zusatzstoffen enthalten, um Schaumbildung, Anbackung,
Korrosion, mikrobiologisches Wachstum und dergleichen zu vermindern,
oder Verdickungsmittel, um die Viskosität zu erhöhen.
-
Grenzflächenaktive
Mittel schließen
beispielsweise ethoxylierte Alkohole, ethoxylierte Alkylphenole, ethoxylierte
Sorbitanfettsäureester,
ethoxylierte Amine, ethoxylierte Fettsäuren, Ester und Öle, Dialkylsulfosuccinate,
Alkylsulfate, Alkylarylsulfonate, Organsilikone, N,N-Dialkyltaurate,
Glykolester, Phosphatester, Ligninsulfonate, Naphthalinsulfonate,
Formaldehyd-Kondensate, Polycarboxylate und Blockpolymere, einschließlich Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere,
ein. Feste Verdünnungsmittel
schließen
beispielsweise Tone, wie Bentonit, Montmorillonit, Attapulgit und
Kaolin, Stärke,
Zucker, Kieselerde, Talkum, Kieselgur, Harnstoff, Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat und -bicarbonat und Natriumsulfat ein. Flüssige Verdünnungsmittel
schließen
beispielsweise Wasser, N,N-Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, N-Alkylpyrrolidon, Ethylenglykol, Polypropylenglykol,
Propylencarbonat, zweibasische Ester, Paraffine, Alkylbenzole, Alkylnaphthaline, Öle von der
Olive, Rizinussamen, Leinamen, Tungbaumsamen, Sesam, Mais, Erdnuss,
Baumwollsamen, Sojabohne, Raps und von der Kokosnuss, Fettsäureester,
Ketone wie Cyclohexanon, 2-Heptanon, Isophoron und 4-Hydroxy- 4-methyl-2-pentanon,
und Alkohole wie Methanol, Cyclohexanol, Decanol, Benzyl- und Tetrahydrofurfurylalkohol.
-
Lösungen,
welche emulgierbare Konzentrate einschließen, können zubereitet werden durch
einfaches Mischen der Bestandteile. Stäube und Pulver können hergestellt
werden durch Vermischung und üblicherweise
Mahlen, wie in einer Hammermühle
oder Strahlmühle.
Suspensionen werden üblicherweise
hergestellt durch Nassmahlen; siehe z.B.
US 3060084 . Granulate und Pellets
können
hergestellt werden durch Aufsprühen
des aktiven Materials auf vorgekörnte
Träger
oder durch Agglomerationstechniken. Siehe Browning, „Agglomeration", Chemical Engineering,
4. Dezember 1967, Seiten 147–48,
Perry's Chemical
Engineer's Handbook,
4. Auflage, McGraw-Hill, New York, 1963, Seiten 8–57 und
folgende, und PCT-Publikation
WO91/13546 . Pellets
können
hergestellt werden wie beschrieben in
US
4172714 . Wasserdispergierbare und wasserlösliche Granulate
können
hergestellt werden wie gelehrt in
US
4144050 ,
US 3920442 und
DE 3246493 . Tabletten können hergestellt
werden wie gelehrt in
US 5180587 ,
US 5232701 und
US 5208030 . Filme können hergestellt werden
wie gelehrt in
GB 2095558 und
US 3299566 .
-
Für weitere
Informationen bezüglich
des Wissensgebiets der Formulierung, siehe T. S. Woods, „The Formulator's Toolbox – Product
Forms for Modem Agriculture" in
Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge,
T. Brooks und T. R. Roberts, Hrsg., Proceedings of the 9th International
Congress an Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry,
Cambridge, 1999, Seiten 120–133.
Siehe auch
US 3235361 ,
Spalte 6, Zeile 16 durchgehend bis Spalte 7, Zeile 19 und Beispiele
10–41;
US 3309192 , Spalte 5 Zeile
43 durchgehend bis Spalte 7, Zeile 62 und Beispiele 8, 12, 15, 39,
41, 52, 53, 58, 132, 138–140, 162–164, 166,
167 und 169–182;
US 2891855 , Spalte 3, Zeile
66 durchgehend bis Spalte 5, Zeile 17 und die Beispiele 1–4; Klingman,
Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc. New York 1961,
Seiten 81–96; und
Hance et al., Weed Control Handbook, B. Auflage, Blackwell Scientific
Publications, Oxford, 1989.
-
Eine
Verbreitungseinheit oder eine daraus gewachsene Pflanze kann nach
dieser Erfindung vor einem wirbellosen Schädling geschützt werden durch ein Verfahren,
welches das Inkontaktbringen der Verbreitungseinheit oder des Standortes
der Verbreitungseinheit mit einer Zusammensetzung umfasst, welche
eine biologisch effektive Menge von einer Verbindung mit der Formel
I, einem N-Oxid davon oder einem landwirtschaftlich geeigneten Salz
davon umfasst. Die Erfindung schließt eine Verbreitungseinheit
ein, welche in Kontakt gebracht worden ist mit einer Zusammensetzung,
welche eine biologisch effektive Menge von einer Verbindung mit
der Formel I, ihrem N-Oxid oder einem landwirtschaftlich geeigneten
Salz davon und eine effektive Menge von mindestens einer anderen
biologisch aktiven Verbindung oder von mindestens einem anderen
biologisch aktiven Agens umfasst. Die Zusammensetzungen, welche
zur Behandlung der Verbreitungseinheiten (oder daraus gewachsenen
Pflanzen) gemäß dieser
Erfindung verwendet werden, können
ebenfalls (neben dem Formel-I-Bestandteil) eine effektive Menge
von einem oder mehreren anderen biologisch aktiven Verbindungen
oder Agenzien umfassen. Geeignete zusätzliche Verbindungen oder Agenzien
schließen
ein Insektizide, Fungizide, Nematozide, Bakterizide, Acarizide,
Wachstumsregulatoren wie Wurzelstimulationsmittel, Chemosterilantien,
Semiochemikalien, Repulsivstoffe, Lockstoffe, Pheromone, Fraßstimulationsmittel,
andere biologisch aktive Verbindungen oder entomopathogene Bakterien,
Viren oder Pilze, um ein Mehrkomponenten-Pestizid zu bilden, welches
ein noch breiteres Spektrum der landwirtschaftlicher Nutzbarkeit
ergibt. Beispiele von solchen biologisch aktiven Verbindungen oder
Agenzien, mit denen die Verbindungen von dieser Erfindung formuliert
werden können,
sind: Insektizide wie Abamectin, Acephat, Acetamiprid, Amidoflumet
(S-1955), Avermectin, Azadirachtin, Azinphos-methyl, Bifenthrin,
Bifenazat, Buprofezin, Carbofuran, Chlorfenapyr, Chlorfluazuron,
Chlorpyrifos, Chlorpyrifos-methyl, Chromafenozid, Clothianidin,
Cyfluthrin, beta-Cyfluthrin,
Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, Cypermethrin, Cyromazin, Deltamethrin,
Diafenthiuron, Diazinn, Diflubenzuron, Dimethoat, Diofenolan, Emamectin,
Endosulfan, Esfenvalerat, Ethiprol, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyroximat,
Fenvalerat, Fipronil, Flonicamid, Flucythrinat, tau-Fluvalinat,
Flufenerim (UR-50701), Flufenoxuron, Fonophos, Halofenozid, Hexaflumuron,
Imidacloprid, Indoxacarb, Isofenphos, Lufenuron, Malathion, Metaldehyd,
Methamidophos, Methidathion, Methomyl, Methopren, Methoxychlor,
Monocrotophos, Methoxyfenozid, Nithiazin, Novaluron, Noviflumuron
(XDE-007), Oxamyl, Parathion, Parathion-methyl, Permethrin, Phorat,
Phosalon, Phosmet, Phosphamidon, Pirimicarb, Profenofos, Pymetrozin,
Pyridalyl, Pyriproxyfen, Rotenon, Spinosad, Spiromesifen (BSN 2060),
Sulprofos, Tebufenozid, Teflubenzuron, Tefluthrin, Terbufos, Tetrachlorvinphos,
Thiacloprid, Thiamethoxam, Thiodicarb, Thiosultap-Natrium, Tralomethrin,
Trichlorfon und Triflumuron; Fungizide wie Acibenzolar, Azoxystrobin,
Benomyl, Blasticidin-S, Bordeaux-Mischung (dreibasisches Kupfersulfat),
Bromuconazol, Carpropamid, Captafol, Captan, Carbendazim, Chloroneb,
Chlorothalonil, Kupferoxychlorid, Kupfersalze, Cyflufenamid, Cymoxanil,
Cyproconazol, Cyprodinil, (S)-3,5-Dichloro-N-(3-chloro-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-methylbenzamid
(RH 7281), Diclocymet (S-2900),
Diclomezin, Dicloran, Difenoconazol, (S)-3,5-Dihydro-5-methyl-2-(methylthio)-5-phenyl-3-(phenylamino)-4H-imidazol-4-on
(RP 407213), Dimethomorph, Dimoxystrobin, Diniconazol, Diniconazol-M, Dodine, Edifenphos,
Epoxiconazol, Famoxadon, Fenamidon, Fenarimol, Fenbuconazol, Fencaramid
(SZX0722), Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat,
Fentinhydroxid, Fluazinam, Fludioxonil, Flumetover (RPA 403397),
Flumorf/Flumorlin (SYP-L190), Fluoxastrobin (HEC 5725), Fluquinconazol,
Flusilazol, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-aluminium, Furalaxyl,
Furametapyr (5-82658),
Hexaconazol, Ipconazol, Iprobenfos, Iprodion, Isoprothiolan, Kasugamycin,
Kresoxim-methyl, Mancozeb, Maneb, Mefenoxam, Mepronil, Metalaxyl,
Metconazol, Metominostrobin/Fenominostrobin (SSF-126), Metrafenon
(AC 375839), Myclobutanil, Neo-Asozin (Eisenmethanarsonat), Nicobifen
(BAS 510), Orysastrobin, Oxadixyl, Penconazol, Pencycuron, Probenazol,
Prochloraz, Propamocarb, Propiconazol, Proquinazid (DPX-KQ926),
Prothioconazol (JAU 6476), Pyrifenox, Pyraclostrobin, Pyrimethanil,
Pyroquilon, Quinoxyfen, Spiroxamin, Schwefel, Tebuconazol, Tetraconazol,
Thiabendazol, Thifluzamid, Thiophanat-methyl, Thiram, Tiadinil,
Triadimefon, Triadimenol, Tricyclazol, Trifloxystrobin, Triticonazol,
Validamycin und Vinclozolin; Nematozide wie Aldicarb, Oxamyl und
Fenamiphos; Bakterizide wie Streptomycin; Acarizide wie Amitraz,
Chinomethionat, Chlorobenzilat, Cyhexatin, Dicofol, Dienochlor,
Etoxazol, Fenazaquin, Fenbutatin-oxid, Fenpropathrin, Fenpyroximat,
Hexythiazox, Propargit, Pyridaben und Tebufenpyrad; und biologische
Agenzien, so wie Bacillus thuringiensis einschließlich ssp.
aizawai und kurstaki, Bacillus thuringiensis delta-Endotoxin, Baculovirus
und entomopathogene Bakterien, Viren und Pilzen.
-
Bin
allgemeiner Literaturhinweis für
diese landwirtschaftlichen Schutzmittel ist The Pesticide Manual, 12.
Auflage, C. D. S. Tomlin, Hrsg., British Crop Protection Council,
Farnham, Surrey, U.K., 2000.
-
Bevorzugte
Insektizide und Acarizide zur Mischung mit Verbindungen der Formel
I schließen
Pyrethroide ein wie Cypermethrin, Cyhalothrin, Cyfluthrin und beta-Cyfluthrin,
Esfenvalerat, Fenvalerat und Tralomethrin; Carbamate wie Fenothiocarb,
Methomyl, Oxamyl und Thiodicarb; Neonicotinoide wie Clothianidin,
Imidacloprid und Thiacloprid; neuronale Natriumkanal-Blocker wie
Indoxacarb, insektizide makrozyklische Lactone wie Spinosad, Abamectin,
Avermectin und Emamectin; γ-Aminobuttersäure(GABA)-Antagonisten
wie Endosulfan, Ethiprol und Fipronil; insektiziden Harnstoffe wie
Flufenoxuron und Triflumuron; Juvenilhormonanaloga wie Diofenolan
und Pyriproxyfen; Pymetrozin; und Amitraz. Bevorzugte biologische
Agenzien zur Mischung mit Verbindungen dieser Erfindungen schließen Bacillus
thuringiensis und Bacillus thuringiensis delta-Endotoxin ein, ebenso
wie natürlich
vorkommende und genetisch modifizierte virale Insektizide, welche
Mitglieder der Familie Baculoviridae einschließen, und ebenso wie entomophage
Pilze.
-
Bevorzugte
Pflanzenwachstumsregulatoren zur Mischung mit Verbindungen der Formel
I in Zusammensetzungen zur Behandlung von Stammstecklingen sind
1H-Indol-3-Essigsäure,
1H-Indol-3-buttersäure und
1-Naphthylessigsäure
und ihre landwirtschaftlich geeigneten Salz-, Ester- und Amid-Derivate, wie 1-Naphthylacetamid.
Bevorzugte Fungizide zur Mischung mit Verbindungen der Formel I
schließen
Fungizide, welche verwendbar sind für Samenbehandlungen, wie Thiram,
Maneb, Mancozeb und Captan, ein.
-
Bei
den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze gewichtsbezogen und alle
Formulierungen auf konventionelle Art zubereitet. Nummern für Verbindungen
beziehen sich auf die Verbindungen in INDEX-TABELLE A. BEISPIEL
A Benetzbares
Pulver
| Verbindung
208 | 65,0% |
| Dodecylphenol-Polyethylenglycolether | 2,0% |
| Natriumligninsulfonat | 4,0% |
| Natriumsilicoaluminat | 6,0% |
| Montmorillonit
(calciniert) | 23,0% |
BEISPIEL
B Granulat
| Verbindung
486 | 10,0% |
| Attapulgit-Granulat
(geringer flüchtiger
Anteil, | |
| 0,71/0,30
mm; U.S.S., Nr. 25–50
Siebe) | 90,0% |
BEISPIEL
C Extrudiertes
Pellet
| Verbindung
509 | 25,0% |
| Wasserfreies
Natriumsulfat | 10,0% |
| Rohes
Calciumligninsulfonat | 5,0% |
| Natriumalkylnaphthalinsulfonat | 1,0% |
| Calcium-/Magnesium-Bentonit | 59,0% |
BEISPIEL
D Emulgierbares
Konzentrat
| Verbindung
516 | 20,0% |
| Gemisch
von öllöslichen
Sulfonaten | |
| und
Polyoxyethylenether | 10,0% |
| Isophoron | 70,0% |
-
Bei
Wachstumsmediumtränkmittel
muss die Formulierung die Verbindung mit der Formel I, im Allgemeinen
nach Verdünnung
mit Wasser, in Lösung
oder als Partikel, welche klein genug sind, um in der Flüssigkeit
dispergiert zu verbleiben, bereitstellen. In Wasser dispergierbare
oder lösliche
Pulver, Granulate, Tabletten, emulgierbare Konzentrate, wässrige Suspensionskonzentrate
und dergleichen sind geeignete Formulierungen für wässrige Wachstumsmediumtränkmittel.
Tränkmittel
wirken am zufriedenstellendsten bei der Behandlung von Wachstumsmedien,
welche eine relativ hohe Porosität
aufweisen, so wie leichte Erde oder ein künstliches Wachstumsmedium,
welches poröse
Materialien wie Torfmoos, Perlit, Vermiculit und dergleichen umfasst.
Die Tränkmittel,
welche die Verbindung mit der Formel I umfasst, kann auch zu einem
flüssigen Wachstumsmedium
(z.B. Hydroponik) gegeben werden, was zur Folge hat, dass die Verbindung
mit der Formel I ein Teil des flüssigen
Wachstumsmediums wird.
-
Bin
Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die benötigte Menge
einer Verbindung mit der Formel I bei das Tränkmittel für Effektivität bei der
Kontrolle wirbelloser Schädlinge
(d.h. die biologisch effektive Menge) sich ändern wird mit der Art der
Verbreitungseinheit, der Verbindung mit der Formel I, der Dauer
und dem Ausmaß des
erwünschten
Pflanzenschutzes, den wirbellosen Schädlingen, die kontrolliert werden
sollen, und Umweltfaktoren. Die Konzentration einer Verbindung der
Formel I in das Tränkmittel
liegt im Allgemeinen zwischen etwa 0,01 ppm und 10.000 ppm, typischer
zwischen zwischen etwa 1 ppm und 100 ppm. Ein Fachmann auf dem Gebiet
wird leicht die biologisch effektive Konzentration bestimmen können, welche
nötig ist
für das
erwünschte
Niveau an Kontrolle gegenüber
den pflanzenfressenden wirbellosen Schädlinge.
-
Zur
Behandlung eines Wachstumsmediums kann eine Verbindung der Formel
I auch zugeführt
werden durch Mischen von dieser als eine trockene Pulver- oder Granulatformulierung
mit dem Wachstumsmedium. Weil dieses Anwendungsverfahren keine vorherige
Dispergierung oder Auflösung
in Wasser erfordert, müssen die
trockenen Pulver- oder Granulatformulierungen nicht stark dispergierbar
oder löslich
sein. Während
bei einem Anzuchtkasten die Gesamtmasse des Wachstumsmediums behandelt
werden kann, wird bei einem landwirtschaftlichen Feld typischerweise
nur die Erde in der Nähe
der Verbreitungseinheit behandelt aus Umwelt- und Kostengründen. Um
Arbeits- und Kostenaufwand der Anwendung zu minimieren, wird eine
Formulierung von einer Formel-I-Verbindung am effizientesten gleichzeitig
bei der Pflanzung von der Verbreitungseinheit (z.B. Aussaat) verabreicht.
Zur Anwendung in Furchen wird die Formel-I-Formulierung (am günstigsten
eine Granulatformulierung) direkt hinter dem Pflanzschuh zugeführt. Zur
T-Band-Anwendung wird die Formulierung der Formel-I zugeführt in einem
Band über
der Reihe hinter dem Pflanzschuh und hinter oder üblicherweise vor
dem Druckrad. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die
Menge der Verbindung mit der Formel I, welche benötigt wird
im Wachstumsmedium des Standortes für Effektivität bei der
Kontrolle wirbelloser Schädlinge
(d.h. die biologisch effektive Menge) sich ändern wird mit der Art der
Verbreitungseinheit, der Verbindung mit der Formel I, der Dauer
und dem Ausmaß des
erwünschten
Pflanzenschutzes, den wirbellosen Schädlingen, die kontrolliert werden
sollen, und Umweltfaktoren. Die Konzentration einer Verbindung der
Formel I im Wachstumsmedium des Standortes der Verbreitungseinheit
liegt im Allgemeinen zwischen etwa 0,0001 ppm und 100 ppm, typischer
zwischen zwischen etwa 0,01 ppm und 10 ppm. Ein Fachmann auf dem Gebiet
wird leicht die biologisch effektive Menge bestimmen können, welche
nötig ist
für das
erwünschte
Niveau an Kontrolle gegenüber
den pflanzenfressenden wirbellosen Schädlinge.
-
Eine
Verbreitungseinheit kann direkt behandelt werden, indem sie getränkt wird
in einer Lösung
oder Dispersion einer Verbindung mit der Formel I. Obschon dieses
Applikationsverfahren verwendbar ist bei Verbreitungseinheiten von
jeder Art, ist die Behandlung von großem Samen (z.B. mit einem mittleren
Durchmesser von mindestens 3 mm) effektiver als die Behandlung kleiner
Samen, um der sich entwickelnden Pflanze Schutz bei der Kontrolle
wirbelloser Schädlinge
bereitzustellen. Eine Behandlung von Verbreitungseinheiten wie Knollen,
Zwiebeln, Kormi, Rhizomen, sowie Stamm- und Blattstecklingen kann
ebenfalls eine effektive Behandlung der sich entwickelnden Pflanze
bereitstellen zusätzlich
zu der Verbreitungseinheit. Die bei Wachstumsmedientränkmittel
verwendbaren Formulierungen sind im Allgemeinen auch verwendbar
für Behandlungen
mittels Durchtränkung.
Das Tränkungsmittel
umfasst ein pflanzenunschädliche
Flüssigkeit,
im Allgemeinen auf Wasserbasis, obgleich es auch pflanzenunschädliche Mengen
anderer Lösungsmittel
enthalten kann, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol,
Propylenglycol, Propylencarbonat, Benzylalkohol, zweibasische Ester,
Aceton, Methylacetat, Ethylacetat, Cyclohexanon, Dimethylsulfoxid
und N-Methylpyrrolidon, welche nützlich
zur Steigerung der Löslichkeit
der Verbindung mit der Formel I und der Durchdringung der Verbreitungseinheit
sein können.
Bin grenzflächenaktives
Mittel kann die Benetzung der Verbreitungseinheit erleichtern und
die Durchdringung mit der Verbindung der Formel I. Ein Fachmann
auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Menge der Verbindung mit
der Formel I, welche benötigt
wird im Tränkungsmittel
für Effektivität bei der
Kontrolle wirbelloser Schädlinge
(d.h. die biologisch effektive Menge) sich ändern wird mit der Art der Verbreitungseinheit,
der Verbindung mit der Formel I, der Dauer und dem Ausmaß des erwünschten
Pflanzenschutzes, den wirbellosen Schädlingen, die kontrolliert werden
sollen, und Umweltfaktoren. Die Konzentration einer Verbindung mit
der Formel I im Trinkungsmittel liegt im Allgemeinen zwischen etwa
0,01 ppm und 10.000 ppm, typischer zwischen etwa 1 ppm und 100 ppm.
Ein Fachmann auf dem Gebiet wird leicht die biologisch effektive
Menge bestimmen können,
welche nötig
ist für
das erwünschte
Niveau an Kontrolle gegenüber
den pflanzenfressenden wirbellosen Schädlinge. Die Durchtränkungszeit
kann variieren von 1 Minute bis 1 Tag oder sogar länger. Tatsächlich kann
die Verbreitungseinheit in der Behandlungsflüssigkeit bleiben, während sie keimt
oder austreibt (z.B. Austreiben von Reissamen vor der direkten Aussaat).
Wenn Austrieb und Wurzel durch die Testa (Samenschale) heraustreten,
kommen Austrieb und Wurzel in direkten Kontakt mit der Lösung, welche
die Verbindung mit der Formel I umfasst.
-
Zur
Behandlung der austreibenden Samen von großsamigen Kulturpflanzen wie
Reis, sind Behandlungszeiten von etwa 8 bis 48 Stunden, z.B. etwa
24 Stunden, typisch. Kürzere
Zeiten sind am besten anwendbar zur Behandlung von kleinen Samen.
-
Verbreitungseinheiten,
welche gemäß dieser
Erfindung mit Verbindungen der Formel I in Kontakt gebracht wurden,
schließen
Samen ein. Geeignete Samen schließen Samen von Weizen, Hartweizen,
Gerste, Hafer, Roggen, Mais, Hirse, Reis, Wildreis, Baumwolle, Lein,
Sonnenblume, Sojabohne, Gartenbohne, Limabohne, Ackerbohne, Gartenerbse,
Erdnuss, blaue Luzerne, Runkelrübe,
Gartensalat, Raps, Gemüsekohl, Weißrübe, Sarepta-Senf,
schwarzer Senf, Tomate, Kartoffel, Pfeffer, Aubergine, Tabak, Gurke,
Honigmelone, Wassermelone, Kürbispflanze,
Mohrrübe,
Zinnie, Kosmee, Chrysantheme, Samtskabiose, Löwenmäulchen, Gerbera, Schleierkraut,
Strandflieder, Prachtscharte, Lisianthus, Schafgarbe, Ringelblume,
Stiefmütterchen, Springkraut,
Petunie, Geranie und Buntnessel ein. Von besonderem Interesse sind
die Samen von Baumwolle, Mais, Sojabohne und Reis. Verbreitungseinheiten,
welche gemäß dieser
Erfindung mit Verbindungen der Formel I in Kontakt gebracht wurden,
schließen
ebenfalls Rhizome, Knollen, Zwiebeln oder Kormi, oder wachstumsfähige Teile
davon ein. Geeignete Rhizome, Knollen, Zwiebeln und Kormi, oder
wachstumsfähige
Teile davon, schließen
die von Kartoffel, Süßkartoffel,
Yam, Küchenzwiebel,
Tulpe, Gladiole, Lilie, Narzisse, Dahlie, Schwertlilie, Krokus,
Anemone, Hyazinthe, Traubenhyazinthe, Freesie, Riesenlauch, Waldsauerklee,
Meerzwiebel, Alpenveilchen, Schneestolz, Puschkinia, Kalla, Gloxinie
und Knollenbegonie ein. Von besonderem Interesse sind Rhizome, Knollen,
Zwiebeln und Kormi, oder ein wachstumsfähiger Teil davon, von Kartoffel,
Süßkartoffel,
Küchenzwiebel,
Tulpe, Osterglocke, Krokus und Hyazinthe. Verbreitungseinheiten,
welche gemäß dieser
Erfindung mit Verbindungen der Formel I in Kontakt gebracht wurden,
schließen
ebenfalls Stamm- und Blattstecklinge ein.
-
Eine
Ausführungsform
einer Verbreitungseinheit, welche mit einer Verbindung der Formel
I in Kontakt gekommen ist, ist eine Verbreitungseinheit beschichtet
mit einer Zusammensetzung, welche eine Verbindung mit der Formel
I, ihr N-Oxid oder ein landwirtschaftlich geeignetes Salz davon,
und einen Filmbildner oder ein Klebemittel umfasst. Zusammensetzungen
dieser Erfindung, welche eine biologisch effektive Menge von einer Verbindung
mit der Formel I, ihrem N-Oxid oder einem landwirtschaftlich geeigneten
Salz davon und einen Filmbildner oder ein Klebemittel umfassen,
können
weiterhin eine effektive Menge von mindestens einer weiteren biologisch
aktiven Verbindung oder mindestens einem weiteren biologisch aktiven
Agens umfassen. Von besonderem Interesse sind Zusammensetzungen,
welche (zusätzlich
zu dem Formel-I-Bestandteil und dem Filmbildner oder dem Klebemittel)
ein Arthropodizid aus der Gruppe bestehend aus Pyrethroiden, Carbamaten,
Neonicotinoiden, neuronalen Natriumkanal-Blockern, insektiziden
makrozyklischen Lactonen, γ-Aminobuttersäure(GABA)-Antagonisten,
insektiziden Harnstoffen und Juvenilhormonanaloga umfassen. Ebenfalls von
Interesse sind Zusammensetzungen, welche (zusätzlich zu dem Formel-I-Bestandteil
und dem Filmbildner oder dem Klebemittel) mindestens eine weitere
biologisch aktive Verbindung oder ein weiteres biologisch aktives
Agens umfassen, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Abamectin, Acephat, Acetamiprid, Amidoflumet
(S-1955), Avermectin, Azadirachtin, Azinphos-methyl, Bifenthrin,
Bifenazat, Buprofezin, Carbofuran, Chlorfenapyr, Chlorfluazuron,
Chlorpyrifos, Chlorpyrifos-methyl, Chromafenozid, Clothianidin,
Cyfluthrin, beta-Cyfluthrin,
Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, Cypermethrin, Cyromazin, Deltamethrin,
Diafenthiuron, Diazinn, Diflubenzuron, Dimethoat, Diofenolan, Emamectin,
Endosulfan, Esfenvalerat, Ethiprol, Fenothiocarb, Fenoxycarb, Fenpropathrin,
Fenproximat, Fenvalerat, Fipronil, Flonicamid, Flucythrinat, tau-Fluvalinat, Flufenerim
(UR-50701), Flufenoxuron, Fonophos, Halofenozid, Hexaflumuron, Imidacloprid,
Indoxacarb, Isofenphos, Lufenuron, Malathion, Metaldehyd, Methamidophos,
Methidathion, Methomyl, Methopren, Methoxychlor, Monocrotophos,
Methoxyfenozid, Nithiazin, Novaluron, Noviflumuron (XDE-007), Oxamyl, Parathion,
Parathion-methyl, Permethrin, Phorat, Phosalon, Phosmet, Phosphamidon,
Pirimicarb, Profenofos, Pymetrozin, Pyridalyl, Pyriproxyfen, Rotenon,
Spinosad, Spiromesifen (BSN 2060), Sulprofos, Tebufenozid, Teflubenzuron, Tefluthrin,
Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiacloprid, Thiamethoxam, Thiodicarb,
Thiosultap-Natrium, Tralomethrin, Trichlorfon und Triflumuron, Aldicarb,
Oxamyl, Fenamiphos, Amitraz, Chinomethionat, Chlorobenzilat, Cyhexatin,
Dicofol, Dienochlor, Etoxazol, Fenazaquin, Fenbutatin-oxid, Fenpropathrin,
Fenpyroximat, Hexythiazox, Propargit, Pyridaben, Tebufenpyrad; und
biologische Agenzien, so wie Bacillus thuringiensis einschließlich ssp.
aizawai und kurstaki, Bacillus thuringiensis delta-Endotoxin, Baculovirus
und entomopathogenen Bakterien, Viren und Pilzen. Ebenfalls von
Interesse sind Zusammensetzungen, welche (zusätzlich zu dem Formel-I-Bestandteil
und dem Filmbildner oder dem Klebemittel) mindestens eine weitere
biologisch aktive Verbindung oder ein weiteres biologisch aktives
Agens umfassen, ausgewählt
aus Fungiziden der Gruppe bestehend aus Acibenzolar, Azoxystrobin,
Benomyl, Blasticidin-S, Bordeaux-Mischung (dreibasisches Kupfersulfat), Bromuconazol,
Carpropamid, Captafol, Captan, Carbendazim, Chloroneb, Chlorothalonil,
Kupferoxychlorid, Kupfersalze, Cyflufenamid, Cymoxanil, Cyproconazol,
Cyprodinil, (S)-3,5-Dichloro-N-(3-chloro-1-ethyl-1-methyl-2-oxopropyl)-4-methylbenzamid
(RH 7281), Diclocymet (S-2900), Diciomezin, Dicloran, Difenoconazol, (S)-3,5-Dihydro-5-methyl-2-(methylthio)-5-phenyl-3-(phenylamino)-4H-imidazol-4-on (RP
407213), Dimethomorph, Dimoxystrobin, Diniconazol, Diniconazol-M,
Dodine, Edifenphos, Epoxiconazol, Famoxadon, Fenamidon, Fenarimol,
Fenbuconazol, Fencaramid (SZX0722), Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph,
Fentinacetat, Fentinhydroxid, Fluazinam, Fludioxonil, Flumetover
(RPA 403397), Flumorf/Flumorlin (SYP-L190), Fluoxastrobin (HEC 5725),
Fluquinconazol, Flusilazol, Flutolanil, Flutriafol, Folget, Fosetyl-aluminium,
Furalaxyl, Furametapyr (S-82658), Hexaconazol, Ipconazol, Iprobenfos,
Iprodion, Isoprothiolan, Kasugamycin, Kresoxim-methyl, Mancozeb,
Maneb, Mefenoxam, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Metominostrobin/Fenominostrobin
(SSF-126), Metrafenon (AC 375839), Myclobutanil, Neo-Asozin (Eisenmethanarsonat),
Nicobifen (BAS 510), Orysastrobin, Oxadixyl, Penconazol, Pencycuron,
Probenazol, Prochloraz, Propamocarb, Propiconazol, Proquinazid (DPX-KQ926),
Prothioconazol (JAU 6476), Pyrifenox, Pyraclostrobin, Pyrimethanil,
Pyroquilon, Quinoxyfen, Spiroxamin, Schwefel, Tebuconazol, Tetraconazol,
Thiabendazol, Thifluzamid, Thiophanat-methyl, Thiram, Tiadinil,
Triadimefon, Triadimenol, Tricyclazol, Trifloxystrobin, Triticonazol,
Validamycin und Vinclozolin (insbesondere Zusammensetzungen, worin
die mindestens eine zusätzliche
biologisch aktive Verbindung oder das mindestens eine zusätzliche
biologisch aktive Agens ausgewählt
wird aus Fungiziden in der Gruppe bestehend aus Thiram, Maneb, Mancozeb
und Captan).
-
Im
Allgemeinen umfasst eine Verbreitungseinheiten-Beschichtung der
Erfindung eine Verbindung mit der Formel I, einen Filmbildner oder
ein Klebemittel. Die Beschichtung kann weiterhin Formulierungshilfsstoffe umfassen,
wie ein Dispergiermittel, ein grenzflächenaktives Mittel, einen Trägerstoff
und gegebenenfalls ein Antischaum- und ein Färbemittel. Ein Fachmann auf
dem Gebiet wird erkennen, dass die Menge der Verbindung mit der
Formel I, welche benötigt
wird bei der Beschichtung für
Effektivität
bei der Kontrolle eines wirbellosen Schädlings (d.h. die biologisch
effektive Menge), sich ändern
wird mit der Art der Verbreitungseinheit, der Verbindung mit der
Formel I, der Dauer und dem Ausmaß des erwünschten Pflanzenschutzes, den
wirbellosen Schädlingen,
die kontrolliert werden sollen, und Umweltfaktoren. Die Beschichtung
darf nicht die Keimung oder das Austreiben der Verbreitungseinheit
hemmen und sollte durchwegs wirksam sein bei der Verminderung der
Pflanzenverletzung während
der Phase im Lebenszyklus der wirbellosen Zielschädlings,
in der die Pflanzenverletzung verursacht wird. Eine Beschichtung,
welche genug Verbindung der Formel I umfasst, kann Schutz gegen
wirbelloser Schädlinge
für bis
zu etwa 120 Tage anbieten oder sogar länger. Im Allgemeinen liegt
die Menge der Verbindung mit der Formel I im Bereich von etwa 0,001
bis 50% des Gewichtes der Verbreitungseinheit, für Samen häufiger im Bereich von etwa
0,01 bis 50% des Samengewichtes, und am typischsten für große Samen
im Bereich von 0,1 bis 10% des Samengewichtes. Jedoch sind größere Mengen bis
zu etwa 100% oder mehr nützlich,
insbesondere zur Pelletierung kleiner Samen für einen erweiterten Schutz
gegen wirbelloser Schädlinge.
Für Verbreitungseinheiten
wie Zwiebeln, Knollen, Kormi und Rhizome und deren wachstumsfähige Teile,
und Stamm- und Blattstecklinge, liegt im Allgemeinen die Menge der
Verbindung mit der Formel I im Bereich von 0,001 bis 5% des Gewichtes
der Verbreitungseinheit, wobei die höheren Prozentsätze für kleinere
Verbreitungseinheiten verwendet werden. Ein Fachmann auf diesem
Gebiet kann leicht die biologisch effektive Menge bestimmen, welche
notwendig ist für
das erwünschte
Niveau an Kontrolle gegenüber
den pflanzenfressenden wirbellosen Schädlinge.
-
Die
Filmbildner- oder Klebemittel-Komponente der Beschichtung von Verbreitungseinheiten
ist vorzugsweise gebildet aus einem adhäsiven Polymer, welches natürlich oder
synthetisch sein kann, und das keine phytotoxische Wirkung hat auf
die zu beschichtende Verbreitungseinheit. Der Filmbildner oder das
Klebemittel können
ausgewählt
werden aus Polyvinylacetaten, Polyvinylacetat-Copolymeren, hydrolysierten
Polyvinylacetaten, Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylalkoholen,
Polyvinylalkohol-Copolymeren, Polyvinylmethylether, Polyvinylmethylether-maleinsäureanhydrid-Copolymer, Wachsen,
Latexpolymeren, Zellulosen einschließlich Ethylzellulosen und Methylzellulosen,
Hydroxymethylzellulosen, Hydroxypropylzellulose, Hydroxymethylpropylzellulosen,
Polyvinylpyrrolidonen, Alginaten, Dextrinen, Maltodextrinen, Polysacchariden,
Fetten, Ölen,
Proteinen, Karayagummi, Jaguargummi, Tragacanthgummi, Polysaccharidgummi,
Mucilago, Gummi arabicum, Schellacken, Vinylidenchlorid-polymeren
und -Copolymeren, Proteinpolymere und -Copolymere auf Sojabasis,
Lignosulfonaten, Acrylsäurecopolymeren,
Stärken,
Polyvinylacrylaten, Zein, Gelatine, Carboxymethylzellulose Chitosan,
Polyethylenoxid, Acrylimidpolymeren und -Copolymeren, Polyhydroxyethylacrylat,
Methylacrylimidmonomeren, Alginaten, Ethylzellulose, Polychloropren
und Sirupen oder Mischungen von diesen. Bevorzugte Filmbildner und
Klebemittel schließen
Polymere und Copolymere von Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer
und wasserlösliche
Wachse ein. Besonders bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere
und wasserlösliche
Wachse. Die oben bezeichneten Polymere schließen die auf diesem Fachgebiet
bereits bekannten ein und sind beispielsweise bezeichnet worden
als Agrimer® VA 6
und Licowax® KST.
Die Menge des Filmbildners oder des Klebemittels in der Formulierung
liegt im Allgemeinen im Bereich etwa zwischen 0,001 bis 100% des
Gewichtes der Verbreitungseinheit. Für große Samen liegt die Menge des
Filmbildners oder des Klebemittels typischerweise im Bereich von
etwa 0,05 bis 5% des Samengewichtes; für kleine Samen liegt die Menge
typischerweise im Bereich von etwa 1 bis 100%, kann aber beim Pelletieren
höher als
100% des Samengewichtes sein. Für
andere Verbreitungseinheiten liegt die Menge von Filmbildner oder
Klebemittel typischerweise im Bereich von 0,001 bis 2% des Gewichts
der Verbreitungseinheit.
-
Als
Formulierungshilfen bekannte Materialien können auch verwendet werden
bei Beschichtungen der Erfindung für die Behandlung einer Verbreitungseinheit
zur Kontrolle wirbelloser Schädlinge
und sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt. Formulierungshilfen
wirken mit bei der Herstellung oder dem Verfahren der Behandlung
von Verbreitungseinheiten und schließen ohne darauf beschränkt zu sein
Dispergiermittel, grenzflächenaktive
Mittel, Trägerstoffe,
Antischaum- und Färbemittel
ein. Verwendbare Dipergiemittel können sehr gut wasserlösliche anionische
grenzflächenaktive
Mittel wie BorresperseTM CA, Morwet® D425
und dergleichen einschließen.
Verwendbare grenzflächenaktive
Mittel können
sehr gut wasserlösliche
nichtionische grenzflächenaktive
Mittel wie Pluronic® F108, Brij® 78
und dergleichen einschließen.
Verwendbare Trägerstoffe
können Flüssigkeiten,
wie Wasser oder Öle,
welche wasserlöslich
sind, ebenso wie Alkohole einschließen. Verwendbare Trägerstoffe
können
auch Füllstoffe
einschließen,
wie Holzmehle, Tone, Aktivkohle, Kieselgur, feinkörnige anorganische
Feststoffe, Calciumcarbonat und dergleichen. Tone und anorganische
Feststoffe, welche verwendet werden können, schließen Calciumbentonit,
Kaolin, Porzellanerde, Talkum, Perlit, Glimmer, Vermiculit, Kieselsäuren, Quartzpulver,
Montmorillonit und Mischungen davon ein. Antischaummittel können in
Wasser dispergierbare Flüssigkeiten
einschließen,
welche polyorganische Siloxane wie Rhodorsil® 416
umfassen. Färbemittel
können
in Wasser dispergierbare flüssige
Farbmittelzusammensetzungen einschließen wie Pro-Ized® Farbmittel
Rot. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass dies eine nicht
vollständige
Liste von Formulierungshilfen ist und dass andere anerkannte Materialien
verwendet werden können,
abhängig
von der zu beschichtenden Verbreitungseinheit und von der Verbindung
mit der Formel I, welche bei der Beschichtung verwendet wird. Geeignete
Beispiele für
Formulierungshilfen schließen
die hierin aufgelisteten ein und solche, welche aufgelistet sind
bei McCutcheon's
2001, Volume 2: Functional Materials, erschienen bei MC Publishing Company.
Die Menge der verwendeten Formulierungshilfen kann variieren, aber
im Allgemeinen wird das Gewicht der Bestandteile im Bereich von
etwa 0,001 bis 10000% des Gewichtes der Verbreitungseinheit liegen, wobei
die Prozentsätze über 100%
hauptsächlich
verwendet werden zum Pelletieren kleiner Samen. Für nicht-pelletierten
Samen beträgt
im Allgemeinen die Menge der Formulierungshilfen etwa 0,01 bis 45%
des Samengewichtes und typischerweise etwa 0,1 bis 15% des Samengewichtes.
Für andere
Verbreitungseinheiten als Samen beträgt die Menge der Formulierungshilfen
im Allgemeinen etwa 0,001 bis 10% des Gewichtes der Verbreitungseinheit.
-
Es
können
konventionelle Mittel zum Auftragen der Samenbeschichtung verwendet
werden, um die Beschichtung der Erfindung auszuführen. Stäube oder Pulver können aufgebracht
werden durch Rotieren der Verbreitungseinheit mit einer Formulierung,
welche eine Verbindung der Formel I und ein Klebemittel umfasst, damit
der Staub oder das Pulver an der Verbreitungseinheit anhaftet und
während
der Verpackung oder des Transports nicht abfällt. Stäube und Pulver können auch
aufgebracht werden durch direkte Zugabe des Staubes oder des Pulvers
zur Rotationsschicht der Verbreitungseinheiten, gefolgt von Sprühen einer
Trägerflüssigkeit
auf den Samen und Trocknen. Stäube
und Pulver, welche eine Verbindung mit der Formel I umfassen, können auch
aufgebracht werden, durch Behandlung (z.B. Tauchen) mindestens eines
Teiles der Verbreitungseinheit mit einem Lösungsmittel, wie Wasser, welches
gegebenenfalls ein Klebemittel umfasst, und Tauchen des behandelten
Teiles in einen Vorrat an trockenem Staub oder Pulver. Dieses Verfahren
kann besonders nützlich sein
zur Beschichtung von Stammstecklingen. Verbreitungseinheiten können auch
eingetaucht werden in Zusammensetzungen, welche Formel-I-Formulierungen von
angefeuchteten Pulvern, Lösungen,
Suspoemulsionen, emulgierbaren Konzentraten und Emulsionen in Wasser
umfassen, und dann getrocknet oder direkt in das Wachstumsmedium
gepflanzt werden. Verbreitungseinheiten wie Zwiebeln, Knollen, Kormi
und Rhizome benötigen
typischerweise nur eine einzige Überzugsschicht,
um eine biologisch effektive Menge einer Formel-I-Verbindung bereitzustellen.
-
Verbreitungseinheiten
können
auch beschichtet werden durch Aufsprühen eines Suspensionskonzentrates
direkt auf die Rotationsschicht von Verbreitungseinheiten und anschließendes Trocknen
der Verbreitungseinheiten. Alternativ können andere Formulierungsarten
wie angefeuchtete Pulver, Lösungen,
Suspoemulsionen, emulgierbare Konzentrate und Emulsionen in Wasser
auf die Verbreitungseinheiten gesprüht werden. Dieses Verfahren
ist besonders nützlich
zum Aufbringen von Filmbeschichtungen auf Samen. Verschiedene Beschichtungsmaschinen
und -verfahren sind für
den Fachmann auf diesem Gebiet verfügbar. Geeignete Verfahren schließen die
ein, welche aufgelistet werden in P. Kosters et al., Seed Treatment:
Progress and Prospects, 1994 BCPC Monograph Nr. 57 und den darin
aufgelisteten Literaturhinweisen. Drei gut bekannte Techniken schließen die
Verwendung von Trommelbeschichtern, Wirbelschichttechniken und Strahlschichten ein.
Verbreitungseinheiten wie Samen können vor der Beschichtung nach
Größe vorsortiert
werden. Nach Beschichtung werden die Verbreitungseinheiten getrocknet
und dann gegebenenfalls nach Größen sortiert
durch Überführen in
eine Sortiermaschine. Diese Maschinen sind in diesem Fachgebiet
bekannt, zum Beispiel eine typische Maschine, welche verwendet wird
zur Größensortierung
von Maiskörnern
in der Industrie.
-
Zur
Beschichtung von Samen werden der Samen und das Beschichtungsmaterial
in einem von einer Vielzahl konventioneller Saatgutbeschichtungsgeräte gemischt.
Die Geschwindigkeit beim Rollen und Auftragen der Beschichtung hängt vom
Samen ab. Für
große
längliche
Samen wie die von Baumwolle umfasst ein zufriedenstellendes Saatgutbeschichtungsgerät eine rotierende
Wanne mit Hebeschaufeln, welche mit ausreichenden Umdrehungen pro
Minute („rpm") gedreht wird, um
eine Rollbewegung des Samens beizubehalten, wodurch eine gleichmäßige Deckung
erleichtert wird. Für
Formulierungen zur Saatgutbeschichtung, welche als Flüssigkeiten
aufgetragen werden, muss die Saatgutbeschichtung über eine
ausreichende Zeitdauer aufgetragen werden, um Trocknen zu ermöglichen,
so dass ein Verklumpen des Samens minimiert wird. Die Verwendung
von einem geführten
Luftstrom oder erwämtem
geführten
Luftstrom kann das Erhöhen
der Auftragungsrate ermöglichen.
Ein Fachmann auf dem Gebiet wird ebenfalls erkennen, dass dieses
Verfahren ein Chargen- oder ein kontinuierliches Verfahren sein
kann. Wie der Name schon beinhaltet, ermöglicht ein kontinuierliches
Verfahren dem Samen kontinuierlich durch den Herstellungslauf zu
fließen.
Neue Samen kommen in die Wanne herein in einem ständigen Strom,
um die beschichteten Samen zu ersetzen, welche die Wanne verlassen.
-
-
Die
folgenden Beispiele E–H
erläutern
das Verfahren der Saatgutbeschichtung.
-
Verbindungsnummern
beziehen sich auf die Verbindungen der Index-Tabelle A.
-
BEISPIEL E
-
Bereitung von Baumwollsamen-Chargen beschichtet
mit einer Zusammensetzung, welche Verbindung 208 umfasst
-
Schritt 1: Bereitung einer fließfähigen Suspension
umfassend Verbindung 208
-
Eine
fließfähige Suspension,
welche die in Tabelle 7 aufgelisteten Bestandteile enthielt, wurde
bereitet. TABELLE 7 Mengen der Bestandteile in fließfähiger Suspension
| Bestandteil | Gew.%,
einschließlich
Wasser | Gew.%,
Wasser ausschließend |
| Verbindung
208 | 15,60 | 52,28 |
| Agrimer®VA6 | 5,00 | 16,76 |
| Licowax® KST | 5,00 | 16,76 |
| BorresperseTM CA | 1,00 | 3,35 |
| Pluronic® F-108 | 1,00 | 3,35 |
| Brij® 78 | 2,00 | 6,70 |
| Rhodorsil® 416 | 0,20 | 0,67 |
| Pro-Ized® Farbmittel
Rot | 0,04 | 0,13 |
| Wasser | 70,16 | – |
-
Agrimer® VA
6 ist ein sehr gut wasserlösliches,
filmbildendes Klebemittel mit einem Erweichungspunkt von 106°C, welches
ein Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer umfasst und durch
International Specialty Products (ISP) vertrieben wird. Licowax® KST
ist ein sehr gut wasserlösliches
filmbildendes Klebemittel mit einem Tropfpunkt von 59°C, welches
Montanwachssäure
und Polyethylenglykolester umfasst und von Clarint vertrieben wird.
BorresperseTM CA ist ein sehr gut wasserlösliches
anionisches Dispergiermittel mit einem Erweichungspunkt von 132°C, welches
entzuckertes Calciumlignosulfonat umfasst und von Borregaard LignoTech
vertrieben wird. Pluronic® F-108 ist ein sehr gut wasserlösliches
nichtionisches Dispergiermittel mit einem Schmelzpunkt von 57°C, welches
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer umfasst und von BASF vertrieben
wird. Brij® 78
ist ein sehr gut wasserlösliches
nichtionisches Dispergiermittel mit einem Stockpunkt von 38°C, welches
Stearylalkohol (POE 20) umfasst und von Uniqema vertrieben wird.
Rhodorsil® 416
ist ein in Wasser dispergierbares flüssiges Antischaummittel, welches
Polyorganosiloxane und ein emulgierendes Mittel umfasst und durch
Rhodia vertrieben wird. Pro-Ized® Farbmittel
Rot ist eine in Wasser dispergierbare flüssige Farbmittelzusammensetzung,
welche ein rotes Farbmittel, Kaolin-Ton und ein nichtionisches grenzflächenaktives
Mittel umfasst und von Gustafson vertrieben wird.
-
Ein
Suspensionsträger
(253,20 g) wurde bereitet, indem zuerst Brij® 78
(6,00 g) in warmer Wasser (210,48 g) gelöst wurde, gefolgt von kräftigem Einmischen
von Agrimer® VA
6 (15,00 g), Licowax® KST (15,00 g), Borresperse
CA (3,00 g), Pluronic® F-108 (3,00 g), Brij® 78
(6,00 g), Rhodorsil® 416 (0,6 g) und Pro-Ized® Farbmittel
Rot (0,12g). Verbindung 208 (15,6 g) wurde in ein Becherglas gegeben,
gefolgt von einem Teil des gründlich
vermischten Suspensionsträger
(84,4 g), und ein Spatel wurde verwendet, um Verbindung 208 in den Suspensionsträger einzubringen.
Die Mischung wurde dann weiter homogenisiert unter Verwendung eines
Polytron Hochgeschwindigkeits-Rotor/Stator-Dispergierers (vertrieben durch Brinkmann
Instruments Inc., Cantiague Rd., Westbury, NY 11590 USA) mit einem
10 mm-Generatorkopf, welcher Aggregate der Verbindung 208 zersetzt.
-
Die
resultierende Aufschlämmung
wurde dann überführt in eine
laufende Mühle,
welche zu 80% ihrer Kapazität
gefüllt
war mit 0,5mm großen
einheitlichen Mahlkörpern
aus Keramik von hoher Dichte und gekühlt wurde mittels Durchlauf
einer gekühlten
33%igen wässrigen
Ethylenglycollösung
durch den Kühlmantel
des Mahlraumes. Die Aufschlämmung
wurde wieder zurückgeführt in den
Mahlraum für
13 Minuten, wobei das Rührwerk
mit 4300 Umdrehungen pro Minute rundlief. Das Umwälzungsrohrende
wurde dann vom Zulauftrichter der Mühle versetzt zu einem Sammelbehälter, um
die fertige pinkfarbene sehr gut schütt- und fließfähige Suspension
(89,5 g) zu erhalten.
-
Die
Durchmesser der mikronisierten (gemahlenen) Partikel in der Suspension
wurden analysiert unter Verwendung eines Laserdiffraktions-Messgerätes. Unter
Verwendung des Durchschnittswertes von zwei Messungen betrug der
arithmetischen Mittelwert des Partikeldurchmesser 2,03 μm, 90% der
Partikel hatten einen Durchmesser von weniger als 5,21 μm, 10% der
Partikel hatten einen Durchmesser von weniger als 0,30 μm, und der
Median-Partikeldurchmesser betrug 1,0 μm.
-
Schritt 2: Beschichtung von Baumwollsamen
mit einer Zusammensetzung, welche Verbindung 208 umfasst
-
Baumwollsamen
(Stoneville 4793 RR, 122,5 g) wurden in einen Kessel (12 cm Innendurchmesser,
11 cm Tiefe) aus rostfreiem Stahl gegeben, welcher zwei gegenüberliegende
Hebeschaufeln aufweist, um den Samen beim Drehen des Kessels anzuheben.
Der Kessel wurde in einem 40–45°-Winkel zur
Horizontalen orientiert und rotierte mechanisch mit 640 Umdrehungen
pro Minute, was zu einer guten Misch- und Taumelbewegung im Kessel
führte.
-
Die
fließfähige Suspension,
welche bei Schritt 1 bereitet wurde, wurde direkt auf die Taumelrollschicht der
Samen gesprüht
mit einem Zuluftdruck von 10–11
psi (69–76
kPa), um feine Tröpfchen
herzustellen. Durch Messung des Gewichtes vom Vorratsbehälter, konnte
die Menge fließfähiger Suspension,
welche auf die Samen gesprüht
worden war, bestimmt werden. Während
die Samen taumelrollten, wurde ein mit der Hand gehaltener Zerstäuber in
den Kessel gerichtet, um direkt auf das Zentrum der Taumelrollschicht
der Samen zu sprühen.
Das Sprühen
wurde fortgesetzt bis die Samenoberflächen klebrig wurden, was ein
Zusammenklumpen der Samen verursachte. Der Zerstäuber wurde dann abgestellt
und die Samenbeschichtung wurde schnell getrocknet durch Aufblasen
von Unterdruckluft bei Raumtemperatur auf die Samen aus einer Düse, welche montiert
wurde, um den Luftstrom innerhalb des Kessels zu regeln. Das ansteigende
Geräusch
der taumelrollenden Samen stellte ein hörbares Signal dar, dass die
Samenbeschichtung ausreichend trocken war. Der trocknende Luftstrom
wurde dann abgeschaltet und das Besprühen unter Verwendung des mit
der Hand gehaltenen Zerstäubers
wurde wieder aufgenommen. Der Zyklus von Sprühen und Trocknen wurde wiederholt bis
die erwünschte
Menge fließfähiger Suspension
auf die Samen aufgetragen worden war. Das Trocknen der Samenbeschichtung
wurde dann vervollständigt,
indem sie einem leichten Luftstrom der Umgebungsluft für 60 Stunden
ausgesetzt wurden.
-
Die
Gewichtsmengen der Verbindung 208, welche auf jeden der zehn Samen
einer Charge aufgetragen wurden, wurden bestimmt durch Mazeration
von jedem Samen in einer Perlmühle
und anschließende
Zugabe vom Extraktionslösungsmittel
Acetonitril. Die Extrakte wurden zentrifugiert, Aliquots der Überstände (überstehende
Flüssigkeit)
wurden 10.000:1 verdünnt
und dann durch LC/MS analysiert. Die Analyseergebnisse werden in
Tabelle 8 aufgelistet. TABELLE 8 Messwerte für Baumwollsamen, beschichtet
mit einer Zusammensetzung der Verbindung 208
| Messwert | Nominal-1%-Charge | Nominal-2%-Charge | Nominal-3%-Charge |
| Gewicht
der fließfähigen Suspension,
aufgesprüht
auf 122,5g-Samencharge | 9,20
g | 18,94
g | 30,21
g |
| Gewicht
der behandelten Samencharge nach Trocknung | 124,76
g | 127,10
g | 129,87
g |
| Gewicht
der getrockneten Beschichtung auf Charge behandelter Samen | 2,26
g | 4,60
g | 7,37
g |
| Durchschnittsgewicht von
einem behandeltem Samen* | 94
mg | 101
mg | 115
mg |
| Durchschnittsgewicht der
Verbindung 208 pro Samen* | 1,2
mg | 2,6
mg | 4,4
mg |
| Durchschnittsgew.%
der Verbindung 208 auf beschichtetem Same* | 1,3% | 2,6% | 3,8% |
-
- *beruhend auf 10 Wiederholungen
-
BEISPIEL F
-
Bereitung von Maiskornchargen, beschichtet
mit einer Zusammensetzung, umfassend die Verbindungen 208, 484,
486, 502, 509 oder 515
-
Schritt 1: Bereitung von 6 fließfähigen Suspensionen,
umfassend die Verbindungen 208, 484, 486, 502, 509 oder 515
-
Sechs
fließfähige Suspensionen,
von denen jede eine der sechs oben genannten Verbindungen als aktiven
Bestandteil enthielt, wurden bereitet unter Verwendung der Rezeptur,
die in Tabelle 9 unten gezeigt wird. TABELLE 9 Mengen der Bestandteile in fließfähigen Suspensionen
| Bestandteil | Gew.%,
einschließlich
Wasser | Gew.%,
Wasser ausschließend |
| Verbindungen
208, 484, 486, 502, 509 oder 515 | 15,00 | 51,3 |
| Agrimer®VA6 | 5,00 | 17,1 |
| Licowax®KST | 5,00 | 17,1 |
| BorresperseTMCA | 1,00 | 3,42 |
| Pluronic®F-108 | 1,00 | 3,42 |
| Brij®78 | 2,00 | 6,84 |
| Rhodorsil®416 | 0,20 | 0,68 |
| Pro-Ized®Farbmittel
Rot | 0,04 | 0,14 |
| Wasser | 70,76 | – |
-
Alle
Bestandteile, außer
den Verbindungen des aktiven Bestandteils, sind in Beispiel E beschrieben worden.
-
Eine
fließfähige Suspension
von jeder Verbindung wurde bereitet durch das Verfahren, das bei
Beispiel E, Schritt 1 beschrieben wurde. Die Durchmesser der Partikel
in der Suspension wurden analysiert durch das Verfahren, das ebenfalls
bei Beispiel E, Schritt 1 beschrieben wurde. Die Verteilung der
Partikeldurchmesser, welche nach Nassmahlung erreicht wurde, wird
in Tabelle 10 gezeigt. TABELLE 10 Partikelgrößen der 6 fließfähigen Suspensionen
| | Verbindung | Verbindung | Verbindung | Verbindung | Verbindung | Verbindung |
| 208 | 484 | 486 | 509 | 502 | 515 |
| Mittler
Partikel-durchmesser
=* | 1,54 μm | 1,17 μm | 0,92 μm | 2,24 μm | 1,03 μm | 0,68 μm |
| 90%
der Partikel-Durchmesser <* | 3,08 μm | 2,37 μm | 2,04 μm | 4,87 μm | 2,30 μm | 1,36 μm |
| Median-Partikeldurchmesser | 1,27 μm | 0,92 μm | 0,59 μm | 1,47 μm | 0,67 μm | 0,50 μm |
| 10%
der Partikel-Durchmesser <* | 0,35 μm | 0,30 μm | 0,27 μm | 0,34 μm | 0,27 μm | 0,26 μm |
- *der Durchschnitt von zwei Messwerten
- „<" bedeutet: weniger als
-
Schritt 2: Beschichtung von Maiskömern mit
einzelnen Zusammensetzungen, welche jeweils Verbindung 208, 484,
486, 502, 509 oder 515 enthielten
-
Maiskörner (Pioneer
3146 Lot # C92FA (Parent), 65 g) wurden in einen Kessel (8,5 cm
Innendurchmesser, 8,3 cm Tiefe) aus rostfreiem Stahl gegeben, welcher
zwei gegenüberliegende
Hebeschaufeln aufwies, um den Samen beim Drehen des Kessels anzuheben.
Der Kessel wurde in einem 40–45°-Winkel zur
Horizontalen orientiert und rotierte mechanisch mit 110 Umdrehungen
pro Minute, was zu einer guten Misch- und Taumelbewegung im Kessel
führte.
-
Die
6 fließfähigen Suspensionen,
welche im Schritt 1 bereitet wurden, wurden jeweils direkt auf eine Taumelrollschicht
von Maiskörnern
gesprüht,
dem allgemeinen Verfahren folgend, das in Beispiel E, Schritt 2 beschrieben
wurde. Das Trocknen der Saatgutbeschichtung wurde dann vervollständigt, indem
man die Samen über
Nacht in einem chemischen Dunstabzug trocknen ließ. Nominal-3
Gew%-Beschichtungen
von jeder mikronisierten Verbindung auf Maiskorn wurden erreicht,
wie in Tabelle 11 gezeigt wird. TABELLE 11 Messwerte für Maiskorn, beschichtet mit
Zusammensetzungen der einzelnen Verbindung
| Messwert | Verbindung
208 | Verbindung
484 | Verbindung
486 | Verbindung
509 | Verbindung
502 | Verbindung
515 |
| Gewicht
der Maiskorn-Charge | 65
g | 65
g | 65,15
g | 65
g | 65,04
g | 64,02
g |
| Gewicht
der fließfähigen Suspension,
gesprüht auf
den Samen | 15,28
g | 14,46
g | 15,49
g | 15,25
g | 15,25
g | 15,31
g |
| %
fließfähige Suspension,
abgegeben an Samen | 91,82% | 88,62% | 95,74% | 92,96% | 92,82% | 91,78% |
| Gewicht
der behandelten Samencharge nach Trocknung | 68,03
g | 67,88
g | 68,48
g | 68,31
g | 68,66
g | 67,93
g |
| Durchschnittsgewicht der
Verbindungen pro Samen* | 2,1
mg | 1,92
mg | 2,21
mg | 2,13
mg | 2,12
mg | 2,11
mg |
| Durchschnittsgew.%
der Verbindungen auf beschichtetem Samen* | 3,14% | 2,87% | 3,28% | 3,17% | 3,16% | 3,19% |
- *beruhend auf 10 Wiederholungen
-
BEISPIEL G
-
Bereitung von Baumwollsamenchargen, beschichtet
mit Zusammensetzungen, welche die Verbindungen 208, 276 oder 483
umfassen
-
Schritt 1: Bereitung von 3 fließfähigen Suspensionen,
umfassend die Verbindungen 208, 276 oder 483
-
Drei
fließfähige Suspensionen,
von denen jede eine der drei obigen Verbindungen enthielt, wurden
bereitet unter Verwendung der gleichen Rezeptur, wie in Tabelle
9 des Beispiels F gezeigt. Eine fließfähige Suspension von jeder Verbindung
wurde bereitet durch das Verfahren, wie in Beispiel E, Schritt 1
beschrieben. Die Durchmesser der Partikel in der Suspension wurden
analysiert durch das Verfahren, das ebenfalls in Beispiel E, Schritt
1 beschrieben wurde. Die Verteilung der Partikeldurchmesser, welche
nach Nassmahlung erreicht wurde, wird in Tabelle 12 gezeigt. TABELLE 12 Partikelgrößen der 3 fließfähigen Suspensionen
| | Verbindung
483 | Verbindung
502 | Verbindung
276 |
| Mittler
Partikeldurchmesser =* | 1,5 μm | 1,01 μm | 1,17 μm |
| 90%
der Partikeldurchmesser <* | 3,23 μm | 2,23 μm | 2,37 μm |
| Median-Partikeldurchmesser | 1,11 μm | 0,69 μm | 0,92 μm |
| 10%
der Partikeldurchmesser <* | 0,33 μm | 0,28 μm | 0,3 μm |
- *der Durchschnitt von zwei Messwerten
- „<" bedeutet: weniger als
-
Schritt 2: Beschichtung von Baumwollsamen
mit einzelnen Zusammensetzungen, umfassend die Verbindung 208, 276
oder 483
-
Baumwollsamen
(Stoneville 4793 RR, 33 g) wurden in einen Kessel (6,5 cm Innendurchmesser,
7,5 cm Tiefe) aus rostfreiem Stahl gegeben, welcher zwei gegenüberliegende
Hebeschaufeln aufwies, um den Samen beim Drehen des Kessels anzuheben.
Der Kessel wurde in einem 40–45°-Winkel zur
Horizontalen orientiert und rotierte mechanisch mit 100 Umdrehungen
pro Minute, was zu einer guten Misch- und Taumelbewegung im Kessel
führte.
-
Die
3 fließfähigen Suspensionen,
welche im Schritt 1 bereitet wurden, wurden jeweils direkt auf die
einzelnen Chargen taumelrollender Baumwollsamen gesprüht, dem
allgemeinen Verfahren folgend, das in Beispiel E, Schritt 2 beschrieben
wurde. Das Trocknen der Saatgutbeschichtung wurde dann vervollständigt, indem
man die Samen über
Nacht in einem chemischen Dunstabzug trocknen ließ.
-
Nominal-3
Gewichts-%-Beschichtungen von jeder mikronisierten Verbindung auf
Baumwollsamen wurden erreicht, wie in Tabelle 13 gezeigt wird. TABELLE 13 Messwerte für Baumwollsamen, beschichtet
mit Zusammensetzungen der einzelnen Verbindung
| Messwert | Verbindung
483 | Verbindung
502 | Verbindung
276 |
| Gewicht
der Baumwollsamen-Charge | 33
g | 33
g | 33
g |
| Gewicht
der fließfähigen Suspension,
gesprüht auf
den Samen | 7,35
g | 7,31
g | 7,25
g |
| %
fließfähige Suspension,
abgegeben an Samen | 91,9% | 95,77% | 92,72% |
| Gewicht
der behandelten Samencharge nach Trocknung | 34,93
g | 35,05
g | 34,91
g |
| Durchschnittsgewicht der
Verbindungen pro Samen* | 1,01
mg | 1,05
mg | 1,01
mg |
| Durchschnittsgew.%
der Verbindungen auf beschichtetem Samen* | 2,9% | 3% | 2,89% |
- *beruhend auf 10 Wiederholungen
-
BEISPIEL H
-
Bereitung von Maiskorn-Chargen, beschichtet
mit einer Zusammensetzung, welche die Verbindung 502 umfasst
-
Schritt 1: Bereitung einer fließfähigen Suspension,
umfassend 15% (Gew./Gew.) Verbindung 502
-
Eine
15%ige fließfähige Suspension
der Verbindung 502, welche außer
den Verbindungen die gleichen Bestandteile enthielt wie in Tabelle
9, Beispiel F aufgelistet, wurde bereitet. Eine fließfähige Suspension der
Verbindung 502 wurde bereitet durch das Verfahren, wie in Beispiel
E, Schritt 1 beschrieben. Die Durchmesser der Partikel in der Suspension
wurden analysiert durch das Verfahren, das ebenfalls in Beispiel
E, Schritt 1 beschrieben wurde. Die resultierende Verteilung der
Partikeldurchmesser, welche nach Nassmahlung erreicht wurde, wird
in Tabelle 14 gezeigt. TABELLE 14 Partikelgrößen der fließfähigen Suspension
| | Verbindung
502 |
| Mittler
Partikeldurchmesser =* | 0,89 μm |
| 90%
der Partikeldurchmesser <* | 1,96 μm |
| Median-Partikeldurchmesser | 0,58 μm |
| 10%
der Partikeldurchmesser <* | 0,27 μm |
- *der Durchschnitt von zwei Messwerten
- „<" bedeutet: weniger als
-
Schritt 2: Beschichtung von Maiskorn mit
einer Zusammensetzung, welche die Verbindung 502 umfasst
-
Maiskörner (Pioneer
34M94 Hybrid Field Corn, 575 g) wurden in einen Kessel (17 cm Innendurchmesser,
16 cm Tiefe) aus rostfreiem Stahl gegeben, welcher zwei gegenüberliegende
Hebeschaufeln aufwies, um den Samen beim Drehen des Kessels anzuheben.
Der Kessel wurde in einem 40–45°-Winkel zur
Horizontalen orientiert und rotierte mechanisch mit 200 Umdrehungen
pro Minute, was zu einer guten Misch- und Taumelbewegung im Kessel
führte.
-
Die
15%ige (Gew./Gew.) fließfähige Suspension,
welche im Schritt 1 bereitet wurden, wurde direkt auf die einzelnen
Chargen taumelrollender Maiskörner
gesprüht,
dem allgemeinen Verfahren folgend, das in Beispiel E, Schritt 2
beschrieben wurde. Das Trocknen der Saatgutbeschichtung wurde dann
vervollständigt,
indem man die Samen über
Nacht in einem chemischen Dunstabzug trocknen ließ. Nominal
0,15, 0,29, 0,58, 1,09, 1,75 Gew.%-Beschichtungen der mikronisierten
Verbindung 502 auf Maiskorn wurden erreicht, wie in Tabelle 15 gezeigt
wird. Der durchschnittliche Gewichtsprozentsatz von Verbindung 502
auf dem beschichteten Saatgut wurde gemessen durch LC/MS, dem Verfahren
von Schritt 2 des Beispiels E folgend. TABELLE 15 Messwerte für Maiskorn, beschichtet mit
Zusammensetzung der Verbindung 502
| Messwert | Nominal-1,75%-Charge | Nominal-1,09%-Charge | Nominal-0,58%-Charge | Nominal-0,29%-Charge | Nominal-0,15%-Charge |
| Gewicht
der Maiskorn-Charge | 575
g | 575
g | 575,22
g | 575,28
g | 575
g |
| Gewicht
der fließfähigen Suspension,
gesprüht
auf Samen | 71,17
g | 44,56
g | 22,79
g | 11,94
g | 5,95
g |
| %
fließfähige Suspension, abgegeben
an Ziel | 96,11% | 95,18% | 97,38% | 93,42% | 97,21% |
| Gewicht
der behandelten Samencharge nach Trocknung | 592,31
g | 577,92
g | 572,15
g | 578,12
g | 576,74
g |
| Berechnetes
Gewicht der Verbindung, abgegeben an Samen | 10,26
g | 6,36
g | 3,33
g | 1,67
g | 0,87
g |
| Nominal-Gew.%
der Saatgutbeschichtung | 1,75% | 1,09% | 0,58% | 0,29% | 0,15% |
| Durchschnittsgew.%
der Verbindung 502 auf beschichtetem Samen* | 1,35% | – | 0,42% | – | 0,13% |
- *beruhend auf 10 Wiederholungen
-
Die
folgenden Tests bei den biologischen Beispielen der Erfindung legen
die Effektivität
der Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung dar für den Schutz
von Pflanzen vor spezifischen Arthropoden-Schädlingen. Der Schutz der Schädlingskontrolle,
der durch die Verbindungen geboten wird, ist jedoch nicht auf diese
Spezies beschränkt.
Für Beschreibungen
der Verbindung siehe Index-Tabelle A.
-
Die
folgenden Abkürzungen
werden in der nachfolgenden Index-Tabelle verwendet: t ist tertiär, n ist normal,
i ist iso, s ist sekundär,
c ist cyclo, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl und Bu ist
Butyl; dementsprechend ist i-Pr Isopropyl, s-Bu ist sekundär-Butyl,
etc.. Die Abkürzung „Ex." steht für „Beispiel" und wird gefolgt
von einer Nummer, welche anzeigt, in welchem Beispiel die Verbindung
dargestellt wurde. INDEX
TABELLE A
-
R
1, R
5 und R
8 sind H, außer es wird anders angezeigt;
B ist O, außer
es wird anders angezeigt. „CN" wird über den
Kohlenstoff gebunden, nicht über
Stickstoff; beispielsweise schreibt „CN-Ph" Cyanophenyl vor, nicht aber Isocyanophenyl.
| Verbindung | R3 | R2 | R4, R5 | R6 | R7 | Schmeltz-Punkt (°C) |
| 1 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | CH3 | 200–204 |
| 2
(Ex. 1) | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | Et | 123–126 |
| 3 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | CH3 | 233–235 |
| 4 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | Et | 215–218 |
| 5 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | Ph | 238–239 |
| 6 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | CH3 | 206–208 |
| 7 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | CH2CF3 | 246–248 |
| 8 | i-Pr | H | 2-Cl | Et | CF3 | 235–237 |
| 9 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | CH3,R8 ist Cl | 205–207 |
| 10 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | 4-CF3-Ph | 256–258 |
| 11 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | 2-CF3-Ph | 204–206 |
| 12 | t-Bu | H | 2-Me | CH3 | Ph | 236–238 |
| 13 | i-Pr | H | 2-F | CH3 | Ph | 227–229 |
| 14 | i-Pr | H | 5-F | CH3 | Ph | 209–211 |
| 15 | i-Pr | H | 2-Cl | CH3 | Ph | 233–234 |
| 16 | i-Pr | H | H | CH3 | Ph | 215–217 |
| 17 | i-Pr | H | 2-NO2 | CH3 | Ph | 236–237 |
| 18 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 240–242 |
| 19
(Ex. 2) | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | Ph | 260–262 |
| 20 | i-Pr | H | 2-I | CH3 | Ph | 250–251 |
| 21 | i-Pr | H | 2-I | CH3 | 2-CF3-Ph | 251–253 |
| 22 | H | H | 2-Me | CH3 | Ph | 253–255 |
| 23 | Et | Et | 2-Me | CH3 | Ph | 182–184 |
| 24 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 232–234 |
| 25 | i-Pr | H | 2-I | CF3 | Ph | 271–273 |
| 26 | t-Bu | H | 2-I | CF3 | Ph | 249–250 |
| 27 | i-Pr | H | 2-Me | CH3 | t-Bu | 210–211 |
| 28 | i-Pr | H | 2-Br | CF3 | Ph | 257–259 |
| 29 | i-Pr | H | 2-Br | CH3 | Ph | 246–247 |
| 30 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Pyridinyl | 237–238 |
| 31 | i-Pr | H | 2,5-di-Cl | CF3 | Ph | >250 |
| 32 | B
ist S,i-Pr | H | 2-Me | CF3 | Ph | 169–172 |
| 33 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 208–209 |
| 34 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 234–235 |
| 35 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-Cl-Ph | 289–290 |
| 36 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-Cl-Ph | 276–278 |
| 37 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Pyridinyl | 239–240 |
| 38 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-pyrimidinyl | 205–208 |
| 39 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-CH3-pyridinyl) | 183–187 |
| 40 | i-Pr | H | 2-Me | CF2CF3 | Ph | 231–232 |
| 41 | i-Pr | H | 2-Cl | CF2CF3 | Ph | 206–207 |
| 42 | t-Bu | H | 2-Cl | CF2CF3 | Ph | 212–213 |
| 43 | i-Pr | H | 2-Br | CF2CF3 | Ph | 219–222 |
| 44 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 3-Cl-Ph | 278–280 |
| 45 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 3-Cl-Ph | 272–273 |
| 46 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-F-Ph | 217–218 |
| 47 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-F-Ph | 220–221 |
| 48 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-F-Ph | 269–270 |
| 49 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-F-Ph | 279–280 |
| 50 | i-Pr | H | 2-CF3 | CF3 | Ph | 247–249 |
| 51 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | i-Pr | 255–258 |
| 52 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 3-F-Ph | 277–278 |
| 53 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 3-F-Ph | 256–257 |
| 54 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CF3-Ph | 215–216 |
| 55 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-CF3-Ph | 230–231 |
| 56 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Br-Ph | 207–208 |
| 57 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Br-Ph | 239–240 |
| 58 | i-Pr | H | 2-OCH3 | CF3 | Ph | 215–216 |
| 59 | i-Pr | H | 5-Cl | CF3 | 2-(3-CH3-Pyridinyl) | 224–225 |
| 60 | i-Pr | H | 5-Me | CF3 | 2-(3-Cl-Pyridinyl) | 179–181 |
| 61 | s-Bu | H | 2-Cl | CF3 | Ph | >240 |
| 62 | c-Pr | H | 2-Cl | CF3 | Ph | >240 |
| 63 | Et | H | 2-Cl | CF3 | Ph | >240 |
| 64 | t-Bu | H | 2-CF3 | CF3 | Ph | 230–233 |
| 65 | Et | H | 2-CF3 | CF3 | Ph | 246–249 |
| 66 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-CF3 | CF3 | Ph | 215–217 |
| 67 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2-CF3 | CF3 | Ph | 220–223 |
| 68 | i-Pr | H | 5-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-Pyridinyl) | 230–233 |
| 69 | i-Pr | H | 5-Me | CF3 | 2-Thiazolyl | 201–203 |
| 70 | i-Pr | H | 5-Me | CF3 | 2-Pyrazinyl | 252–253 |
| 71 | i-Pr | H | 5-Me | CF3 | 4-Pyridinyl | 224–228 |
| 72 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | i-Pr | 236–243 |
| 73 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CH3-Ph | 211–212 |
| 74 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-CH3-Ph | 232–234 |
| 75 | i-Pr | H | 2-Br | CF3 | 2-Cl-Ph | 247–248 |
| 76 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 216–217 |
| 77
(Ex. 3) | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-CF3-pyridinyl) | 227–230 |
| 78 | CH2CH2Cl | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 237–242 |
| 79 | CH2CH2CH2Cl | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 233–239 |
| 80 | CH(CH3)CO2CH3 | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 221–222 |
| 81 | CH(i-Pr)CO2CH3 | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 212–213 |
| | (S-Configuration) | | | | | |
| 82 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 267–268 |
| 83 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 286–287 |
| 84 | i-Pr | H | 2-Me | Br | Ph | 253–255 |
| 85 | i-Pr | H | 2-Cl | Br | Ph | 247–248 |
| 86 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | i-Bu | 205–210 |
| 87 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | CH2Ph | 235–237 |
| 88 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-CH3-O-Pyridinyl) | 221–222 |
| 89 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 3-Pyridinyl | 260–261 |
| 90 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-Quinolinyl | >260 |
| 91 | i-Pr | H | 2-Me | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 203–204 |
| 92 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,4-di-F-Ph | 245–246 |
| 93 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2,4-di-F-Ph | 252–253 |
| 94 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Et-Ph | 207–209 |
| 95 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Et-Ph | 221–222 |
| 96 | i-Pr | H | H | CF3 | 2-Cl-Ph | 206–207 |
| 97 | t-Bu | H | H | CF3 | 2-Cl-Ph | 197–198 |
| 98 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | H | CF3 | 2-Cl-Ph | 145–148 |
| 99 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | H | CF3 | 2-Cl-Ph | 158–160 |
| 100 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 184–186 |
| 101 | CH(CH3)CH2OCH | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 217–218 |
| 102 | n-Pr | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 247–248 |
| 103 | i-Bu | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 244–245 |
| 104 | CH3 | H | 2-Cl | CF3 | Ph | >250 |
| 105 | i-Pr | Me | 2-Cl | CF3 | Ph | 193–194 |
| 106 | CH2C≡CH | H | 2-Cl | CF3 | Ph | >250 |
| 107 | CH2CH≡CH2 | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 248–249 |
| 108 | CH2(2-furanyl) | H | 2-Cl | CF3 | Ph | 246–247 |
| 109 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(3,5-di-Cl-pyridinyl) | 239–242 |
| 110 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(3,5-di-Cl-pyridinyl) | 229–231 |
| 111 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 194–195 |
| 112 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 181–183 |
| 113 | s-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 199–200 |
| 114 | c-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 234–235 |
| 115 | n-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 222–223 |
| 116 | i-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 235–237 |
| 117 | Me | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 242–243 |
| 118 | i-Pr | Me | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 90–93 |
| 119 | CH2C≡CH | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 215–216 |
| 120 | Et | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 228–229 |
| 121 | CH2CH=CH2 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 227–228 |
| 122 | CH2(2-furanyl) | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 218–219 |
| 123 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Me | CF3 | Ph | 179–180 |
| 124 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2-Me | CF3 | Ph | 219–220 |
| 125 | s-Bu | H | 2-Me | CF3 | Ph | 244–245 |
| 126 | c-Pr | H | 2-Me | CF3 | Ph | >250 |
| 127 | n-Pr | H | 2-Me | CF3 | Ph | 238–239 |
| 128 | i-Bu | H | 2-Me | CF3 | Ph | 237–238 |
| 129 | Me | H | 2-Me | CF3 | Ph | 263–265 |
| 130 | i-Pr | Me | 2-Me | CF3 | Ph | 178–179 |
| 131 | CH2C≡CH | H | 2-Me | CF3 | Ph | 253–254 |
| 132 | Et | H | 2-Me | CF3 | Ph | 244–245 |
| 133 | CH2CH=CH2 | H | 2-Me | CF3 | Ph | 240–241 |
| 134 | CH2(2-furanyl) | H | 2-Me | CF3 | Ph | 245–246 |
| 135 | i-Pr | H | 2-OCHF2 | CF3 | 2-Cl-Ph | 200–201 |
| 136 | i-Pr | H | 2-OCH3 | CF3 | 2-Cl-Ph | 206–207 |
| 137 | i-Pr | H | 2-I | CF3 | 2-Cl-Ph | 253–256 |
| 138 | i-Pr | H | 2-Me | Br | 2-Cl-Ph | 147–150 |
| 139 | i-Pr | H | 2-Cl | Br | 2-Cl-Ph | 246–247 |
| 171 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-Cl-Ph | >260 |
| 172 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 176–177 |
| 173 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 196–197 |
| 174 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–198 |
| 175 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 202–203 |
| 176 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-I-Ph | 221–222 |
| 177 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-I-Ph | 238–240 |
| 178 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(HC≡C)-Ph | 215–217 |
| 179 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(HC≡C)-Ph | 244–246 |
| 180 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-4-F-Ph | 203–205 |
| 181 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-4-F-Ph | 218–219 |
| 182 | Et | Et | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 243–247 |
| 183 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Me-Ph | 259–260 |
| 184 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2,6-di-Me-Ph | 268–269 |
| 185 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Cl-4-CN-Ph | * |
| 186 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CN-Ph | 225–235 |
| 187 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(CF3O)-Ph | 214–215 |
| 188 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(CF3O)-Ph | 223–224 |
| 189 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Br-4-F-Ph | 202–203 |
| 190 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Br-4-F-Ph | 222–223 |
| 191 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Me-pyrazinyl) | 205–207 |
| 192 | Me | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–220 |
| 193 | CH2C≡CH | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–198 |
| 194 | Me | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 193–196 |
| 195 | Et | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–206 |
| 196 | CH2C=CH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 177–178 |
| 197 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(8-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 198 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(2-Me-quinolinyl) | >250 |
| 199 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(2-Me-quinolinyl) | >250 |
| 200 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(7-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 201 | i-Pr | H | 2,4-Br2 | CF3 | 2-Cl-Ph | 233–234 |
| 202 | i-Pr | H | 2-Br | Br | 2-Cl-Ph | 255–258 |
| 203 | Me | H | 2-Me | Br | 2-Cl-Ph | 236–237 |
| 204 | t-Bu | H | 2-Cl | Br | 2-Cl-Ph | 260–261 |
| 205 | Et | H | 2-Me | Br | 2-Cl-Ph | 254–255 |
| 206 | t-Bu | H | 2-Me | Br | 2-Cl-Ph | 259–260 |
| 207 | c-Bu | H | 2-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 177–180 |
| 208
(Ex. 4, 5) | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 237–239 |
| 209 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(6-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 210 | Me | Me | 2-Me | CF3 | 4-(6-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 211 | i-Pr | H | 2-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 195–200 |
| 212 | t-Bu | H | 2-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | >250 |
| 213 | Et | H | 2-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–205 |
| 214 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyrazinyl) | 225–230 |
| 215 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyrazinyl) | 235–240 |
| 216 | Et | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyrazinyl) | 210–220 |
| 217 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 3-(2-Cl-pyridinyl) | * |
| 218 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 217–219 |
| 219 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 254–256 |
| 220 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 208–209 |
| 221 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 232–233 |
| 222 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 239–241 |
| 223 | Me | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 150–152 |
| 224 | Et | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 223–225 |
| 225 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 197–198 |
| 226 | Me | H | 2-Me | CF3 | 2-F-Ph | 245–247 |
| 227 | CH2C≡CH | H | 2-Me | CF3 | 2-F-Ph | 222–227 |
| 228 | Me | Me | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 234–236 |
| 229 | CH2C≡CH | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 187–188 |
| 230 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyridinyl) | 224–225 |
| 231 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 230–233 |
| 232 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Pyrazinyl | 252–253 |
| 233 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Thiazolyl | 201–203 |
| 234 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-Pyridinyl | 224–2281 |
| 235 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 249–250 |
| 236 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | Ph,
R8 ist CH3 | 246–248 |
| 237 | Me | Me | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 234–235 |
| 238 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | CH=HCH3 | 225–228 |
| 239 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-6-Me-Ph | |
| 240 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-6-Me-Ph | |
| 241 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-CN-Ph | * |
| 242 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2,6-di-Cl-4-CN-Ph | * |
| 243 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-4-CN-Ph | * |
| 244 | i-Pr | H | 2-Cl | CN | Ph | * |
| 245 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-CN-Ph | 271–272 |
| 246 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 3-CN-Ph | 263–264 |
| 247 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-4-CN-Ph | * |
| 248 | i-Pr | H | 2-Me | CN | Ph | * |
| 249 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 3-CN-Ph | * |
| 250 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Me-4-F-Ph | 204–206 |
| 251 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-Me-4-F-Ph | 212–213 |
| 252 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,4-di-Me-Ph | 189–190 |
| 253 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2,4-di-Me-Ph | 197–198 |
| 254 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2,4-di-Me-Ph | 234–235 |
| 255 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | n-Bu,
R8 ist Cl | 95–98 |
| 256 | Me | H | 2-Cl | CF3 | 4-(7-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 257 | Et | H | 2-Cl | CF3 | 4-(7-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 258 | CH2CH=CH2 | H | 2-Cl | CF3 | 4-(7-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 259 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(B-Cl-quinolinyl) | >250 |
| 260 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-CN-pyridinyl) | 237–239 |
| 261 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 1-(6-Cl-isoquinolinyl) | >250 |
| 262 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 1-(6-Cl-isoquinolinyl) | 227–229 |
| 263 | Me | Me | 2-Me | CF3 | 1-(6-Cl-isoquinolinyl) | >250 |
| 264 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-4-CN-6-Me-Ph | * |
| 265 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-Cl-Ph | 187–188 |
| 266 | CH2CH(OCH3)2 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 205–207 |
| 267 | CH2CH(OCH3)2 | Me | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 185–190 |
| 268 | CH2CH2CH(OCH3)2 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 85–90 |
| 269 | Me | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 280–282 |
| 270 | Et | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 274–275 |
| 271 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 285–286 |
| 272 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 290–291 |
| 273 | i-Pr | H | 2-Me | H | 2-Cl-Ph | * |
| 274 | i-Pr | H | 2-Me | H | 2-Me-Ph | * |
| 275 | i-Pr | H | 2-Me | H | 2-F-Ph | * |
| 276 | i-Pr | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–209 |
| 277 | CH2CH2CN | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 189–195 |
| 278 | i-Pr | H | 2-Me | CN | 2-Cl-Ph | * |
| 279 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-CH3-O-Pyrazinyl) | 195–200 |
| 280 | i-Pr | H | 2-Me | Br | 2,6-di-Cl-Ph | 265–267 |
| 281 | t-Bu | H | 2-Me | Br | 2,6-di-Cl-Ph | 282–284 |
| 282 | i-Pr | H | 2-Cl | Br | 2,6-di-Cl-Ph | 277–279 |
| 283 | t-Bu | H | 2-Cl | Br | 2,6-di-Cl-Ph | 296–298 |
| 284 | i-Pr | H | 2-Me | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 236–238 |
| 285 | t-Bu | H | 2-Me | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 249–250 |
| 286 | i-Pr | H | 2-Cl | Br | 2-Cl-4-F | 176–177 |
| 287 | t-Bu | H | 2-Cl | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 257–258 |
| 288 | i-Pr | H | 2-I | Br | 2-Cl-4-F | 227–229 |
| 289 | c-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 230–231 |
| 290 | i-Pr | H | 2-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 231–234 |
| 291 | t-Bu | H | 2-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyndinyl) | 245–248 |
| 292 | Et | H | 2-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 219–222 |
| 293 | Et | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–220 |
| 294 | t-Bu | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pytidinyl) | 237–240 |
| 295 | CH2CN | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 227–229 |
| 296 | t-Bu | H | 2-Me | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–225 |
| 297 | c-Bu | H | 2-Me | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 105–115 |
| 298 | c-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 187–190 |
| 299 | c-Pentyl | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 190–195 |
| 300 | s-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 170–180 |
| 301 | c-Pentyl | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–222 |
| 302 | s-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–220 |
| 306 | i-Pr | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–206 |
| 307 | t-Bu | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–213 |
| 308 | t-Bu | H | 2-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 237–239 |
| 309 | i-Pr | H | 2-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 159–162 |
| 310 | CH(CH3)2CH2CH3 | H | 2-Me | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 165–175 |
| 311 | c-Hexyl | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 250–260 |
| 312 | CH(CH3)2CH2CH3 | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–210 |
| 313 | i-Pr | H | 2,4-di-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 239–240 |
| 314 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-5-CN-Ph | * |
| 315 | i-Pr | H | 2-Me | H | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 111–115 |
| 316 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CO2Me-Ph | |
| 317 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 230–233 |
| 318 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | >250 |
| 319 | Me | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 228–230 |
| 320 | CH2CN | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2,6-di-Cl-Ph | 228–230 |
| 321 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 223–224 |
| 322 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-4-CF3-6-Cl-Ph | 206–207 |
| 323 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 5-(1,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 324 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(4,6-di-Me-pyrimidinyl) | 220–222 |
| 325 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(4,6-di-Me-pyrimidinyl) | 152–154 |
| 326 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(4,6-di-Me-Pyrimidinyl) | 124–127 |
| 327 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2-(4,6-di-Me-pyrimidinyl) | 179–182 |
| 328 | i-Pr | H | 4-I | CF3 | 2-Cl-Ph | 218–219 |
| 329 | i-Pr | H
2 | -Me-4-OCH3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 187–188 |
| 330 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-F-4-Cl-5-(i-PrO)-Ph | 214–216 |
| 331 | CH2CN | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 190–195 |
| 332 | Et | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–219 |
| 333 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | >250 |
| 334 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,5-di-Cl-Ph | >250 |
| 335 | i-Pr | H | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 251–253 |
| 336 | CH2CN | H | 2-Cl | CF3 | 2,3-di-Cl-Ph | 185–190 |
| 337 | CH2CH2SCH2CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–200 |
| 338 | CH2CH2CH2SCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–190 |
| 339 | CH2(2-furanyl) | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–215 |
| 340 | CH2C(=CH2)CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–229 |
| 341 | CH2CH2OCH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–218 |
| 342 | CH2CH2CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–212 |
| 343 | CH2CH2Cl | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–216 |
| 344 | CH2CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–220 |
| 345 | CH(CH3)CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 110–115 |
| 346 | CH2CH(Br)CH2Br | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–220 |
| 347 | CH2CO2CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | >250 |
| 348 | CH2CH(OH)CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | >250 |
| 349 | CH2CH2CH2Cl | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–212 |
| 350 | CH(CH2OH)CH2CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 173–176 |
| 351 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(5-CF3-pyridinyl) | 270–275 |
| 352 | Et | H | 2-Me | CF3 | 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) | 210–215 |
| 353 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) | 215–220 |
| 354 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) | 265–270 |
| 355 | Et | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) | 214–217 |
| 356 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3,6-di-Me-pyrazinyl) | 215–218 |
| 357 | i-Pr | H | 2-Me | OCH3 | 2-Cl-Ph | 137–140 |
| 358 | i-Pr | H | 2-Cl | OCH3 | 2-Cl-Ph | 155–158 |
| 359 | i-Pr | H | 2-Me | Me | 2-Cl-Ph | 151–154 |
| 360 | i-Pr | H | 2-Cl | Me | 2,6-di-Cl-Ph | 242–244 |
| 361 | CH2CH(OH)CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 123–125 |
| 362 | CH2CH(OH)CH2CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 175–180 |
| 363 | CH2CN | H | 2,4-di-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 142–143 |
| 364 | c-Pr | H | 2,4-di-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 213–214 |
| 365 | CH2CN | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 201–202 |
| 366 | i-Pr | H | 2,6-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–205 |
| 367 | t-Bu | H | 2,6-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–243 |
| 368 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(5-CF3-pyridinyl) | 220–230 |
| 369 | C(CH3)2CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 205–210 |
| 370 | CH2CH2F | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 127–130 |
| 371 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(4-Me-pyrimidinyl) | 196–197 |
| 372 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(4-Me-pyrimidinyl) | 208–210 |
| 373 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(4-Me-pyrimidinyl) | 180–182 |
| 374 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 2-(4-Me-pyrimidinyl) | 182–184 |
| 375 | s-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Et-pyrazinyl) | 160–165 |
| 376 | Et | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Et-pyrazinyl) | 185–190 |
| 377 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Et-pyrazinyl) | 180–183 |
| 378 | CH2CF2CF3 | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 258–260 |
| 379 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Et-pyrazinyl) | 180–185 |
| 380 | CH2CF3 | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 262–264 |
| 381 | CH2CN | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–193 |
| 382 | CH(CH3)CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 203–205 |
| 383 | i-Pr | H | 2-Me | Cl | 2-Cl-Ph | 207–209 |
| 384 | i-Pr | H | 2-Cl | Cl | 2-Cl-Ph | 236–237 |
| 385 | i-Pr | H | 2-Me | I | 2-Cl-Ph | 225–226 |
| 386 | i-Pr | H | 2-Cl | I | 2-Cl-Ph | 251–253 |
| 387 | CH(CH3)CH2Cl | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 212–214 |
| 388 | H | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–220 |
| 389 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(5,6-di-Me-pyrimidinyl) | 218-220 |
| 390 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 4-(5,6-di-Me-pyrimidinyl) | 212–214 |
| 391 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(2,5,6-tri-Me-pyrimidinyl) | 162–164 |
| 392 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(5,6-di-Me-pyrimidinyl) | 162–164 |
| 393 | CH2CH(OH)CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 207–209 |
| 394 | H | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 230–232 |
| 395 | CH2CH(Cl)CH3 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 230–232 |
| 396 | CH2CH2CN | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–217 |
| 397 | CH2CH2F | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 212–214 |
| 398 | CH2CH2CN | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | * |
| 399 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 400 | CH2CN | H | 2-Me-4-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 211–213 |
| 401 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,5-di-F-Ph | 179–181 |
| 402 | i-Pr | H | 2,4-di-Br | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 403 | t-Bu | H | 2,4-di-Br | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 145–147 |
| 404 | Me | H | 2,4-di-Br | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 165–168 |
| 405 | Et | H | 2,4-di-Br | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 179–181 |
| 406 | Me | H | 2-Me-4-Br | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 141–143 |
| 407 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 161–163 |
| 408 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 141–143 |
| 409 | Et | H | 2-Me-4-Br | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 161–163 |
| 410 | i-Pr | H | 2-Me | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 193–195 |
| 411 | Me | H | 2-Me | Me | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 194–196 |
| 412 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–190 |
| 413 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 148–151 |
| 414 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CN | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 182–184 |
| 415 | Me | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–212 |
| 416 | H | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 203–205 |
| 417 | H | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 243–245 |
| 418 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 5-(1,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 419 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 420 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1,3-di-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 421 | CH2CN | H | 2-Br-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 149–150 |
| 422 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-Cl-Ph | 180–181 |
| 423 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Br | 2,6-di-Cl-Ph | 238–239 |
| 424 | i-Pr | H | 2-Cl-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 170–171 |
| 425 | t-Bu | H | 2-Cl-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 167–169 |
| 426 | Me | H | 2-Cl-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–164 |
| 427 | H | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 235–237 |
| 428 | Me | H | 5-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–208 |
| 429 | CH2CN | H | 5-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 178–179 |
| 430 | Me | H | 5-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 166–167 |
| 431 | CH2CN | H | 5-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 191–192 |
| 432 | H | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 243–244 |
| 433 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-Pyrimidinyl | |
| 434 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-Pyrimidinyl | |
| 435 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 4-Pyrimidinyl | |
| 436 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 4-Pyrimidinyl | |
| 437 | i-Pr | H | 2,3-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 173–175 |
| 438 | t-Bu | H | 2,3-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 149–150 |
| 439 | Me | H | 2,3-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 164–166 |
| 440 | H | H | 2,3-di-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 201–203 |
| 441 | H | H | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 240–242 |
| 442 | H | H | 2-Cl-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 223–225 |
| 443 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 444 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 4-(5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 445 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 4-(5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 446 | c-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 224–228 |
| 447 | CH2CN | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 232–234 |
| 448 | CH2CN | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 221–222 |
| 449 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 232–233 |
| 450 | Et | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 247–248 |
| 451 | t-Bu | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 223–224 |
| 452 | CH2CN | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 229–231 |
| 453 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 5-(1-Me-pyrazolyl) | |
| 454 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 5-(1-Me-pyrazolyl) | |
| 455 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1-Me-pyrazolyl) | |
| 456 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1-Me-pyrazolyl) | |
| 457 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 4-(2,6-di-Me-5-Cl- | |
| | | | | | pyrimidinyl) | |
| 458 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 4-(2,6-di-Me-5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 459 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 4-(2,6-di-Me-5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 460 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 4-(2,6-di-Me-5-Cl-pyrimidinyl) | |
| 461 | Et | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 220–221 |
| 462 | Me | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–218 |
| 463 | CH2C≡CH | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 199–201 |
| 464 | CH2C≡CH | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 219–221 |
| 465 | H | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 231–233 |
| 466 | H | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 245–247 |
| 467 | CH2C≡CH | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 166–168 |
| 468 | H | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 243–244 |
| 469 | H | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 241–242 |
| 470 | CH2CN | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–226 |
| 471 | CH2C≡CH | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–220 |
| 472 | H | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 224–225 |
| 473 | H | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 250–252 |
| 474 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyridinyl) | 228–229 |
| 475 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Me-pyridinyl) | 226–227 |
| 476 | t-Bu | H | 2-Me | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 477 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | |
| 478 | i-Pr | H | 2-Me-4-(HOCH2) | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 199–201 |
| 479 | CH2C≡CH | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–202 |
| 480 | B
ist S,i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 214–217 |
| 481 | i-Pr | H | 2-Me-4- | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–206 |
| | | | CO2Me | | | |
| 482 | i-Pr | H | 2-Me-4- | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 168–170 |
| | | | CONHMe | | | |
| 483 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–198 |
| 484
(Ex. 6) | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 195–196 |
| 485 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 223–225 |
| 486
(Ex 7) | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–186 |
| 487 | i-Pr | H | 2-Br-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–193 |
| 488 | t-Bu | H | 2-Br-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 246–247 |
| 489 | Me | H | 2-Br-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–163 |
| 490 | Et | H | 2-Br-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–189 |
| 491 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–201 |
| 492 | t-Bu | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 170–172 |
| 493 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 155–157 |
| 494 | Et | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 201–202 |
| 495 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 247–248 |
| 496 | Et | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–193 |
| 497 | i-Pr | H | 2-Me-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 179–180 |
| 498 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–187 |
| 499 | i-Pr | H | 2-Me-4-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 235–236 |
| 500 | Et | H | 2-Me-4-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 216–217 |
| 501 | i-Pr | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–189 |
| 502
(Ex. 11) | Me | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–164 |
| 503 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 159–161 |
| 504 | i-Pr | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–163 |
| 505 | Me | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 166–168 |
| 506 | t-Bu | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–212 |
| 507 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–190 |
| 508 | t-Bu | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 179–180 |
| 509
(Ex. 10) | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 159–161 |
| 510 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–202 |
| 511 | t-Bu | H | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 143–145 |
| 512 | Me | H | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 171–173 |
| 513 | Me | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 147–149 |
| 514 | Me | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 222–223 |
| 515
(Ex. 8) | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 173–175 |
| 516
(Ex. 9) | Me | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–226 |
| 517 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 163–165 |
| 518 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 152–153 |
| 519 | Me | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 140–141 |
| 520 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–221 |
| 521 | Me | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 199–200 |
| 522 | t-Bu | H | 2-Me-4-CF3 | CF3 | 2(3-Cl-pyridinyl) 2-(3-Cl-pyridinyl) | 148–149 |
| 523 | Et | H | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 199–200 |
| 524 | i-Pr | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–199 |
| 525 | Me | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–190 |
| 526 | t-Bu | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 194–196 |
| 527 | Et | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–194 |
| 528 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–199 |
| 529 | Me | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 205–206 |
| 530 | t-Bu | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 172–173 |
| 531 | Et | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–208 |
| 532 | t-Bu | H | 2-Me-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 124–125 |
| 533 | Et | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 196–197 |
| 534 | Me | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 245–246 |
| 535 | Et | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 214–215 |
| 536 | Et | H | 2-Me-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 194–196 |
| 537 | Me | H | 2-Me-4-I | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 229–230 |
| 538 | i-Pr | H | 2-Me-4-I | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 191–192 |
| 539 | Me | H | 2-Me-4-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 249–250 |
| 540 | Et | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 163–164 |
| 541 | Et | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 199–200 |
| 542 | t-Bu | H | 2-Me-4-I | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–243 |
| 543 | Et | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 194–195 |
| 544 | Me | H | 2-Me-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 213–214 |
| 545 | Et | H | 2-Me-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 212–213 |
| 546 | t-Bu | H | 2-Me-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 142–143 |
| 547 | Me | H | 2-Me-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 214–215 |
| 548 | Et | H | 2-Me-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 205–205 |
| 549 | i-Pr | H | 2-Me-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–208 |
| 550 | i-Pr | H | 2-Me-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 184–185 |
| 551 | Me | H | 2-Me-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 180–182 |
| 552 | Et | H | 2-Me-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 163–165 |
| 553 | Et | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–194 |
| 554 | Me | H | 2-Me-4-I | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 233–234 |
| 555 | Et | H | 2-Me-4-I | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 196–197 |
| 556 | i-Pr | H | 2-Me-4-I | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 189–190 |
| 557 | t-Bu | H | 2-Me-4-I | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–229 |
| 558 | CH(CH3)Ph | H | H | CF3 | Me | 212–214 |
| 559 | CH(CH3)Ph | H | H | CF3 | Et | 202–203 |
| 560 | CH2CH2N(i-Pr) | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 188–190 |
| 561 | CH2(4-(2,2-di-Me-[1,3]-dioxolanyl)) | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 195–200 |
| 562 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CH2NHC(=O) CF3-Ph | * |
| 563 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CH2NH2-PhHCl | * |
| 564 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2,4-di-Cl-5-OCH2 C≡CH-Ph | 246–249 |
| 565 | CH2(2-tetrahydrofuranyl) | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 222–225 |
| 566 | CH2(2-oxiranyl) | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 183–185 |
| 567 | CH2CH2OCH2CH2OH | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 132–135 |
| 568 | OCH(CH3)2 | H | 2-Cl | CF3 | 2-Cl-Ph | 218–219 |
| 569 | OCH(CH3)2 | H | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 205–206 |
| 570 | OCH(CH3)2 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–211 |
| 571 | OCH(CH3)2 | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 196–198 |
| 572 | i-Pr | H | 2-Me | CF3 | 2-CONHMe-Ph | * |
| 573 | Me | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–210 |
| 574 | i-Pr | H | 2-Br-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 127–128 |
| 575 | t-Bu | H | 2-Br-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 159–160 |
| 576 | Et | H | 2-Br-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 224–225 |
| 577 | Me | H | 2-Br-4-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pytidinyl) | 208–209 |
| 578 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 224–225 |
| 579 | Me | H | 2-Me-4-Cl | I | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–209 |
| 580 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | I | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 183–184 |
| 581 | H | H | 2-Me-4-Cl | I | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–230 |
| 582 | Me | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 250–251 |
| 583 | H | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 229–229 |
| 584 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 189–190 |
| 585 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-Cl-4-F-Ph | 247–249 |
| 586 | i-Pr | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-Cl-Ph | * |
| 587 | Ph | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 243–244 |
| 588 | 2-Me-Ph | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 249–251 |
| 589 | i-Pr | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 170–172 |
| 590 | i-Pr | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 591 | Me,B
ist S | H | 2-Me | CF3 | 2-Cl-Ph | 164–167 |
| 592 | i-Pr | H | 2-NO2 | CF3 | 2-Cl-Ph | * |
| 593 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCHF2 | 2-Cl-Ph | 177–179 |
| 594 | Me | Me | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 151–152 |
| 595 | CH(CH3)CH2OCH3 | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–163 |
| 596 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 174–175 |
| 597 | CH(CH3)CH2OH | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 148–149 |
| 598 | i-Pr,R1
ist Me | H | 2-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 223–225 |
| 599 | i-Pr,R1
ist Me | H | 2-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 223–225 |
| 600 | i-Pr,R1
ist Me | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–219 |
| 601 | i-Pr,B
ist S | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 231–235 |
| 602 | N(CH3)2 | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 149–151 |
| 603 | N=C(NH2)2 | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 604 | N(Me)2 | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–188 |
| 605 | i-Pr | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 221–222 |
| 606 | t-Bu | H | 2-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 217–218 |
| 607 | CH(CH3)CH2CO2Et | H | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 113–115 |
| 608 | 2-pyridinyl | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 244–245 |
| 609 | 2-(3-Me-pyridinyl) | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Me-pyridinyl) | 182–183 |
| 610 | i-Pr | H | 2-Cl-4-NO2 | CF3 | 2-(1-Me-3-Cl-pyridinium+CF3SO3 –) | * |
| 611 | i-Pr | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(1-Me-3-Cl-pyridinium+CF3SO3 –) | * |
| 612 | Me,B
ist S | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 110–113 |
| 613 | Me | Me | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–208 |
| 614 | Et | Et | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 189–190 |
| 615 | 2-pyridinyl | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 233–234 |
| 616 | 2-(3-Me-pyridinyl) | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 202–203 |
| 617 | Et | Et | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–198 |
| 618 | Me | Me | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 142–143 |
| 619 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–186 |
| 620 | Et | Et | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 209–210 |
| 621 | i-Pr | Me | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 133–135 |
| 622 | Me | Me | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–187 |
| 623 | Et | Et | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–205 |
| 624 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 178–179 |
| 625 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OCHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 209–211 |
| 626 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 179–181 |
| 627 | Me | H | 2-Me-4-Br | OCHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 190–192 |
| 628 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OEt | 2-Cl-Ph | 163–165 |
| 629 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OEt | 2-Cl-Ph | 173–175 |
| 630 | Me | H | 2-Me-4-Br | OEt | 2-Cl-Ph | 155–158 |
| 631 | Et | Me | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 181–183 |
| 632 | Et | Me | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–163 |
| 633 | Et | Me | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 174–175 |
| 634 | Me | Me | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 216–218 |
| 635 | Et | Et | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 190–191 |
| 636 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 182–183 |
| 637 | Et | Me | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 165–167 |
| 638 | Et | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 639 | Me | Me | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 640 | CH2CH=CH2 | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 641 | n-Pr | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 642 | CH(CH3)CH2SCH3 | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 643 | Me | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 644 | t-Bu | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 645 | CH2CH2N(Me)2 | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 193–195 |
| 646 | CH2CH2N(Me)3 +I– | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | >250 |
| 647 | 1-Pyrrolidine | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 143–145 |
| 648 | N(CH3)2 | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 146–148 |
| 649 | N(CH3)2 | H | 2,4-di-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–164 |
| 650 | N(CH3)2 | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–209 |
| 651 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OCH2CF3 | 2-Cl-Ph | 184–186 |
| 652 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCH2CF3 | 2-Cl-Ph | 196–198 |
| 653 | Me | H | 2-Me-4-Br | OCH2CF3 | 2-Cl-Ph | 220–223 |
| 654 | N(CH3)2 | H | 2-Me-4-NO2 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 655 | H | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 240–242 |
| 656 | n-Pr | n-Pr | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 201–202 |
| 657 | n-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–190 |
| 658 | Et | Et | 2-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–243 |
| 659 | n-Pr | n-Pr | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–243 |
| 660 | n-Pr | H | 2,4-di-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–219 |
| 661 | CH2CO2CH2CH3 | Me | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 227–228 |
| 662 | CH2CO2CH2CH3 | Me | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 176–177 |
| 663 | CH2CO2CH2CH3 | Me | 2,4-di-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 198–199 |
| 664 | CH2CO2CH3 | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 141–142 |
| 665 | N(CH3)2 | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 136–137 |
| 666 | Me | Me | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–227 |
| 667 | Et | Et | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–229 |
| 668 | CH2CO2CH2CH3 | Me | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 219–220 |
| 669 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 239–241 |
| 670 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 239–241 |
| 671 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | OEt | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–211 |
| 672 | Me | H | 2-Me-4-Br | OEt | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 212–215 |
| 673 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OEt | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 191–193 |
| 674 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OEt | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–209 |
| 675 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 213–215 |
| 676 | Me | H | 2-Me-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–208 |
| 677 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 211–213 |
| 678 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 205–207 |
| 679
(Ex. 12) | Me | H | 2-Me-4-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 195–197 |
| 680 | Et | H | 2-Me-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–211 |
| 681 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 213–216 |
| 682 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 256–258 |
| 683 | t-Bu | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 254–256 |
| 684 | Me | Me | 2,4-di-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–229 |
| 685 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 189–192 |
| 686 | Et | H | 2-Me-4-Cl | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 189–192 |
| 687 | Me | H | 2-Me-4-Cl | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 162–165 |
| 688 | i-Pr | H | 2-Me-4-Br | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–188 |
| 689 | Et | H | 2-Me-4-Br | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 195–198 |
| 690 | Me | H | 2-Me-4-Br | OCF2CHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 164–167 |
| 691 | Me | Me | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 238–239 |
| 692 | Et | Me | 2-Cl-4-Br | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 216–217 |
| 693 | H | H | H | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | |
| 694 | Et | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 249–251 |
| 695 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 232–235 |
| 696 | Me | H | 2,4-di-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–195 |
| 697 | Me | Me | 2,4-di-Cl | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 132–135 |
| 698 | i-Pr | H | 2,4-di-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–227 |
| 699 | Me | H | 2,4-di-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 206–208 |
| 700 | Me | Me | 2,4-di-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 175–177 |
| 701 | Me | H | 2-Cl-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 226–227 |
| 702 | Me | Me | 2-Cl-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 237–238 |
| 703 | Me | H | 2-Cl-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–229 |
| 704 | Me | Me | 2-Cl-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 236–237 |
| 705 | CH2C(Me)2CH2N(Me)2 | H | 2-Me | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–200 |
| 706 | Me | H | 2-Me-4-Br | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 242–244 |
| 707 | Et | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 252–254 |
| 708 | t-Bu | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 259–260 |
| 709 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | OCBrF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 220–222 |
| 710 | Me | H | 2,4-di-Cl | OCBrF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–191 |
| 711 | Me | Me | 2,4-di-Cl | OCBrF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 203–205 |
| 712 | Me | H | 2-Me-4-Cl | OCHF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–212 |
| 713 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCBrF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 194–196 |
| 714 | Me | H | 2-Me-4-Cl | OCBrF2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 181–183 |
| 715 | Me | H | 3,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 202–203 |
| 716 | Me | Me | 3,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 251–252 |
| 717 | Me | Me | 2-Me-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–243 |
| 718 | Me | Me | 2-Cl-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 245–246 |
| 719 | Me | H | 2-Cl-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–218 |
| 720 | i-Pr | H | 2-Cl-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 168–169 |
| 721 | Me | Me | 2-Cl-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 239–240 |
| 722 | Me | H | 2-Cl-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 248–249 |
| 723 | i-Pr | H | 2-Cl-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 169–170 |
| 724 | Me | Me | 2-Cl-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–216 |
| 725 | Me | H | 2-Cl-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 219–220 |
| 726 | Me | Me | 2-Br-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 235–236 |
| 727 | Me | H | 2-Br-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 238–239 |
| 728 | i-Pr | H | 2-Br-4-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 236–237 |
| 729 | Me | Me | 2-Br-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 246–247 |
| 730 | Me | H | 2-Br-4-F | Cl | 2-(3-Cl-piridinyl) | 233–234 |
| 731 | i-Pr | H | 2-Br-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 153–154 |
| 732 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | OCHMe2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–210 |
| 733 | Me | H | 2-Me-4-Cl | OCHMe2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–210 |
| 734 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | OCHMe2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 187–191 |
| 735 | Me | H | 2,4-di-Cl | OCHMe2 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 736 | Me | Me | 2-Br-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 191–192 |
| 737 | Me | H | 2-Br-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 228–229 |
| 738 | i-Pr | H | 2-Br-4-F | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 224–226 |
| 739 | Me | Me | 2-Br-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 188–189 |
| 740 | Me | H | 2-Br-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 248–249 |
| 741 | i-Pr | H | 2-Br-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 252–253 |
| 742 | Me | Me | 2-Br-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 147–148 |
| 743 | Me | H | 2-Br-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 249–250 |
| 744 | i-Pr | H | 2-Br-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 239–240 |
| 745 | Me | Me | 2-Br4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 200–201 |
| 746 | Me | H | 2-Br4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 158–159 |
| 747 | i-Pr | H | 2-Br-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 250–250 |
| 748 | Me | Me | 2-Me-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 232–233 |
| 749 | Me | H | 2-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–220 |
| 750 | i-Pr | H | 2-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 242–246 |
| 751 | Me | Me | 2-CF3 | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 239–244 |
| 752 | Me | Me | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–211 |
| 753 | Me | Me | 2,4-di-Me | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 223–224 |
| 754 | Me | Me | 2,4-di-Me | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 240–241 |
| 755 | Me | H | 2-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 215–216 |
| 756 | i-Pr | H | 2-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 213–215 |
| 757 | i-Pr | H | 2-CF3-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 254–256 |
| 758 | Me | Me | 2-CF3-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 229–231 |
| 759 | Me | H | 2-CF3-4-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 235–237 |
| 760 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl),
R8 ist Cl | 225–226 |
| 761 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl),
R8 ist Cl | 230–232 |
| 762 | Me | Me | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl),
R8 ist Cl | 194–196 |
| 763 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 3-isoxazolyl | 255–257 |
| 764 | Me | H | 2,4-di-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 197–198 |
| 765 | Me | Me | 2,4-di-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–222 |
| 766 | Me | H | 2-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 185–187 |
| 767 | Me | H | 2-F4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 203–204 |
| 768 | Me | Me | 2-F4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 226–227 |
| 769 | i-Pr | H | 2-F4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–208 |
| 770 | Me | H | 2-F-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 211–212 |
| 771 | Me | Me | 2-F4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 237–238 |
| 772 | i-Pr | H | 2-Me-4-CN | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 773 | H | H | 2-F-4-Cl | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 116–117 |
| 774 | Me | H | 2,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 159–160 |
| 775 | Me | Me | 2,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–226 |
| 776 | i-Pr | H | 2,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 201–202 |
| 777 | H | H | 2,4-di-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 128–129 |
| 778 | Et | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-CH2CF3-pyrazolyl) | 172–174 |
| 779 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 5-(1-CH2CF3-pyrazolyl) | 192–194 |
| 780 | Me | H | 2,4-di-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 781 | Me | H | 2-F | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 202–203 |
| 782 | Me | Me | 2-F | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 178–179 |
| 783 | i-Pr | H | 2-F | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 161–162 |
| 784 | Me | H | 2-F-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 209–210 |
| 785 | Me | Me | 2-F-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 225–226 |
| 786 | i-Pr | H | 2-F-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 208–209 |
| 787 | Me | H | 2-F-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 209–210 |
| 788 | Me | Me | 2-F-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 244–245 |
| 789 | Me | Me | 2-F-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–208 |
| 790 | Me | H | 2-F-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 210–211 |
| 791 | Me | Me | 2-F-4-Br | OCH2CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 204–206 |
| 792 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) | 204–205 |
| 793 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) | 131–132 |
| 794 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) | 188–189 |
| 795 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-5-Me-isoxazolyl) | 210–211 |
| 796 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-isoxazolyl) | 212–213 |
| 797 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-isoxazolyl) | 232 |
| 798 | Me | H | 2-Me-4-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-isoxazolyl) | 190–191 |
| 799 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-isoxazolyl) | 209–210 |
| 800 | i-Pr | H | 4-Cl | CF3 | 3-(4-Cl-isoxazolyl) | 241–242 |
| 801 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-CH2CF3-pyrazolyl) | 212–214 |
| 802 | H | H | 2,4-di-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 803 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 804 | Me | Me | 2,4-di-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 805 | H | H | 2-Me-4-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 806 | i-Pr | H | 2-Me-4-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 807 | Me | H | 2-Me-4-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 808 | Me | Me | 2-Me-4-Cl | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 809 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-Pyrazolyl) | 242–244 |
| 810 | Et | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 266–268 |
| 811 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 241–243 |
| 812 | Me | Me | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 202–204 |
| 813 | t-Bu | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-Me-4-Cl-pyrazolyl) | 128–131 |
| 814 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | * |
| 815 | H | H | 2-F-4-Br | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 151–152 |
| 816 | H | H | 2-Cl-4-F | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 133–134 |
| 817 | Me | H | 2,4-di-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 166–167 |
| 818 | H | H | 2-F-4-Br | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 148–149 |
| 819 | H | H | 2-Br-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 134–136 |
| 820 | Me | Me | 2,4-di-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 211–212 |
| 821 | H | H | 2,4-di-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 115–117 |
| 822 | i-Pr | H | 2,4-di-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 157–158 |
| 823 | i-Pr | H | 2-Cl-4-I | Cl | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 192–195 |
| 824 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | OCH3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 191–194 |
| 825 | Me | H | 2,4-di-Cl | OCH3 | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 143–145 |
| 826 | Me | H | 2-Me-4-Cl | Br | 2-(3-Cl-5-Br-pyridinyl) | 216–219 |
| 827 | Me | H | 2-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–218 |
| 828 | Me | H | 2-Cl-4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 207–208 |
| 829 | Me | Me | 2-Cl-4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 221–222 |
| 830 | i-Pr | H | 2-C-4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 166–167 |
| 831 | H | H | 2-Cl-4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 133–134 |
| 832 | Me | H | 2-F-4-I | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 216–217 |
| 833 | Me | Me | 2-F4-I | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 218–219 |
| 834 | i-Pr | H | 2-F-4-I | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–218 |
| 835 | H | H | 2,4-di-F | Br | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 178–179 |
| 836 | Me | H | 2-I,
4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 217–218 |
| 837 | Me | Me | 2-I,
4-F | F | 2-(3-Cl-pyridinyl) | 238–239 |
| 838 | H | H | 2-Me, 4-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 839 | Me | H | 2-Me, 4-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 840 | Me | Me | 2-Me, 4-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 841 | i-Pr | H | 2-Me, 4-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 842 | H | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 843 | Me | Me | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 844 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 845 | H | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 846 | Me | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 847 | Me | Me | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 848 | i-Pr | H | 2,4-di-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 849 | H | H | 2-Me, 4-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 850 | Me | H | 2-Me, 4-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 851 | Me | Me | 2-Me, 4-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 852 | i-Pr | H | 2-Me, 4-Cl | Br | 2-(3-F-pyridinyl) | * |
| 853 | Me | H | 2,4-di-Cl | CF3 | 5-(1-CH2CF3-4-Cl-pyrazolyl) | 181–183 |
| *siehe Index-Tabelle
B für 1H NMR-Daten |
INDEX TABELLE B
| Verbindung | Verbindung 1H NMR-Daten (CDCl3-Lösung, wenn
nicht anders angezeigt)a |
| 185 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,35 (m,
1H), 7,62 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,55
(dd, 1H), 10,34 (s, 1H) |
| 217 | (DMSO-d6) δ 1,01
(d, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 1H),
7,89 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,37 (s, 2H), 10,42 (s, 1H) |
| 241 | (DMSO-d6) δ 1,04
(d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m 1H), 7,78
(d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 10,7 (bs, 1H) |
| 242 | (DMSO-d6) δ 1,16
(d, 6H), 4,1 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,69
(s, 1H), 7,73 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) |
| 243 | (DMSO-d6) δ 1,0(d,
6H), 3,9 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (d,
1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H) |
| 244 | (DMSO-d6) δ 1,0
(d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,66
(m, 2H), 10,6 (s, 1H) |
| 247 | (DMSO-d6) δ 1,02
(d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H),
7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H) |
| 248 | (DMSO-d6) δ 1,02
(d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H),
7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H) |
| 249 | (DMSO-d6) δ 1,04
(d, 6H), 4,0 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,74
(m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 10,7
(bs, 1H) |
| 264 | (DMSO-d6) δ 1,0
(d, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,3-7,4
(m, 1H), 7,8-7,9 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,1-8,2 (s, 1H), 10,3-10,4
(s, 1H) |
| 273 | (DMSO-d6) δ 1,21
(d, 6H), 2,24 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H),
7,1-7,6 (m, 7H), 7,78 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H) |
| 274 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m,
8H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (d, 1H), 10,0 (s, 1H) |
| 275 | (DMSO-d6) δ 1,04
(d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,6
(m, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,9-8,0 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H) |
| 278 | δ 1,20 (d,
6H), 2,19 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9-6,0 (d, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H),
10,4-10,5 (s, 1H) |
| 314 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, 1H), 7,2-7,3 (m,
2H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (br d,1H),
8,1 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,3 (s, 1H) |
| 398 | δ 2,57 (t,
2H), 3,57 (q, 2H), 6,25 (t, 1H), 7,18-7,53 (m, 8H), 9,17 (s, 1H) |
| 399 | δ 1,23 (d,
6H), 4,13 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,39 (s, 1H) 7,42
(m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 10,23 (br s, 1H) |
| 402 | δ 1,13 (d,
6H), 4,15 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,63
(m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,2 (br s, 1H) |
| 562 | δ 1,22 (d,
6H), 2,18 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 7,20
(m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,96 (s, 1H),
10,23 (s, 1H) |
| 563 | (DMSO-d6) δ 1,05
(d, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 7,26-7,70 (m,
8H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (br s, 2H), 10,45 (s, 1H) |
| 572 | δ 1,20 (d,
6H), 2,01 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 4,13 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,45
(s, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 10,41 (s, 1H) |
| 586 | (DMSO-d6) δ 1,04
(d, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 7,44-7,64 (m, 4H), 7,77 (s,
1H), 8,07 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,6 (s, 1H) |
| 590 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 3,88 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),
8,22 (d, 1H), 8,48-8,57 (m, 3H), 10,95 (s, 1H) |
| 592 | δ 124 (d,
6H), 4,22 (m, 1H), 5,98 (br d, 1H), 7,30-7,55 (m, 6H), 7,78 (d,
1H), 7,99 (d, 1H), 11,15 (s, 1H) |
| 603 | δ 2,16 (s,
3H), 7,1-7,3 (verborgen, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,93
(dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H) |
| 610 | (DMSO-d6) δ 1,04
(m, 6H), 4,08 (s, 3H), 8,18 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H),
8,58 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,48 (s, 1H) |
| 611 | (DMSO-d6) δ 1,04
(m, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (s, 1H),
8,34 (d, 1H), 8,37-8,52 (m, 2H), 9,15 (d, 1H), 9,37 (d, 1H), 11,11
(s, 1H) |
| 638 | δ 1,30 (t,
3H), 2,32 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 6,23 (br t, 1H), 7,30 (s, 1H),
7,42 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,20 (sichtbar s, 2H), 8,52 (d, 1H),
10,92 (s, 1H) |
| 639 | δ 2,21 (s,
3H), 2,90 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,92
(d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H) |
| 640 | δ 2,32 (s,
3H), 4,02 (t, 2H), 5,18-5,30 (m, 2H), 5,82-5,98 (m, 1H), 7,37 (s,
1H), 7,43 (dd, 1H), 7,50 (br t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,17 (s,1H),
8,37 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,12 (br s, 1H) |
| 641 | δ 0,91 (t,
3H), 1,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 6,83 (br t, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 (d,
1H), 8,52 (d, 1H), 11,03 (s, 1H) |
| 642 | δ 1,38 (d,
3H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,93
(br d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,18 (d,
1H), 8,28 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,93 (s, 1H) |
| 643 | (DMSO-d6) δ 2,32
(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H), 8,18 (br s,
1H), 8,21 (d, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,58 (m, 2H) |
| 644 | (DMSO-d6) δ 1,25
(s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (br s,
2H), 8,22 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,62 (s, 1H) |
| 654 | δ 2,33 (s,
3H), 2,75 (br s, 6H), 6,9 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H),
7,91 (d, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,70
(br s, 1H) |
| 735 | δ 1,39 (d,
6H), 2,81 (d, 3H, 4,95 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,62 (q, 1H), 7,12
(s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
9,56 (br s, 1H) |
| 772 | δ 1,24 (d,
6H), 2,22 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44
(t, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,7 (s, 1H) |
| 780 | δ 2,91 (d,
3H), 6,3 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,3 (verborgen, 1H), 7,3-7,4 (m,
2H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,6-9,7 (br s, 1H) |
| 802 | (DMSO-d6) δ 7,1
(d, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1-8,2 (d, 1H), 8,5 (d,
1H), 10,5 (br s, 1H) |
| 803 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4-7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H),
7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,5 (br s,
1H) |
| 804 | δ 2,78 (s,
3H), 3,04 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,3-7,4
(dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,8 (br s, 1H) |
| 805 | δ 2,18 (s,
3H), 5,7 (br s, 1H), 6,2 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,3-7,4
(dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H) |
| 806 | δ 1,23 (d,
6H), 2,19 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (br s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,21
(d, 1H), 7,26 (verborgen, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H),
8,4-8,5 (d, 1H), 10,1 (br s, 1H) |
| 807 | δ 2,20 (s,
3H), 2,96 (d, 3H), 6,1 (br s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26
(verborgen, 1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d,
1H), 10,1 (br s, 1H) |
| 808 | δ 2,06 (s,
3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s,
1H), 7,3-7,4 (dd, 1H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,4-8,5 (d, 1H), 9,7-9,8
(br s, 1H) |
| 814 | (DMSO-d6) δ 2,65
(d, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,0-8,1 (t,
1H), 8,3-8,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,7 (br s, 1H) |
| 838 | (DMSO-d6) δ 2,18
(s, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8
(s, 1H), 8,0-8,1 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5 (br s, 1H) |
| 839 | (DMSO-d6) δ 2,18
(s, 3H), 2,66 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,7-7,8 (m, 1H), 8,0-8,1 (t, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5
(br s, 1H) |
| 840 | δ 2,00 (s,
3H), 2,75 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,4-7,5
(m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4-10,5 (br
s, 1H) |
| 841 | (DMSO-d6) δ 1,02
(d, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (d, 1H),
7,6-7,8 (m, 2H), 8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,4 (br
s, 1H) |
| 842 | (DMSO-d6) δ 7,56
(d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0-8,1 (t,
1H), 8,4 (d, 1H), 10,6-10,7 (br s, 1H) |
| 843 | δ 2,79 (s,
3H), 3,08 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H),
7,5-7,6 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H) |
| 844 | (DMSO-d6) δ 1,01
(d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85
(d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,2-8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,6-10,7 (br
s, 1H) |
| 845 | (DMSO-d6) δ 7,39
(s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,8 (s, 1H),
7,85 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5 (br s, 1H) |
| 846 | (DMSO-d6) δ 2,66
(d, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,84 (d, 1H),
8,0 (t, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,5-10,6 (br s, 1H) |
| 847 | δ 2,80 (s,
3H), 3,07 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4
(m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,5 (br s, 1H) |
| 848 | (DMSO-d6) δ 1,02
(d, 6H), 3,9 (m, 1H), 7,45 (sichtbar s, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,84
(d, 1H), 7,9-8,0 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,5 (br s,
1H) |
| 849 | (DMSO-d6) δ 2,17
(s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H),
7,9 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H) |
| 850 | (DMSO-d6) δ 2,17
(s, 3H), 2,67 (d, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,6-7,7 (m,
1H), 8,0 (t, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H) |
| 851 | δ 2,08 (s,
3H), 2,79 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28
(d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5-7,6 (t, 1H), 8,3-8,4 (d, 1H), 9,8 (br
s, 1H) |
| 852 | (DMSO-d6) δ 1,03
(d, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,5
(d, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,9-8,0 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3-8,4
(d, 1H), 10,2-10,3 (br s, 1H) |
| a 1H NMR-Daten sind angegeben in ppm tieffeld-verschoben
von Tetramethylsilan. Kopplungen werden bezeichnet durch (s)-Singulett,
(d)-Dublett, (t)-Triplett, (q)-Quartett, (m)-Multiplett, (dd)-Doppeldublett,
(dt)-Dublett von Triplett, (br-s)-breites Singulett. |
-
BIOLOGISCHE BEISPIELE DER
ERFINDUNG
-
TEST A
-
Baumwollsamen,
welche mit einer Zusammensetzung der Verbindung 208 aus den Nominal-1%-,
Nominal-2%- und Nominal-3%-Konzentration-Chargen beschichtet waren,
bereitet wie in Beispiel E beschrieben, und zum Vergleich unbehandelte
Samen wurden in Töpfe
gepflanzt unter Verwendung steriler Sassafraserde und in einer Klimakammer
mit 16 Stunden Licht bei 28°C
und 8 Stunden Dunkelheit bei 24°C
und 50% relativer Luftfeuchtigkeit angezogen. Nach 31 Tagen wurden
von jeder der Samenchargen zwei Pflanzen, beide mit echten Blättern, ausgewählt und
ihre Kotyledonen (Keimblätter)
entfernt. Adulte Bemisia argentifolii (Weiße Fliege: „Silverleaf Whitefly") wurden zugegeben
zur Eiablage auf den Pflanzen, und Plastikzylinder mit Tissuepapier
als Verschluss wurden in die Töpfe
eingepasst. Drei Tage später
wurden die Adulten entfernt und die Blätter überprüft, um die Eiablagen zu bestätigen. Fünfzehn Tage
später
(etwa 6 Tage nach Schlüpfen
aus den Eiern) wurden die befallenen Blätter von den Pflanzen entfernt
und die Ergebnisse nach 49 Tagen bestimmt durch Auszählen der
toten und lebenden Nymphen auf den Unterseiten der Blätter. Adulte
Bemisia argentifolii wurden wieder eingeführt für eine zweiten Durchgang de
Eiablage auf den oberen Blättern
der Pflanze, und Plastikzylinder mit Tissuepapier wurden wie zuvor
in die Töpfe
eingepasst. Drei Tage später
wurden die Adulten entfernt und die Blätter überprüft, um die Eiablagen zu bestätigen. Vierzehn
Tage später
(etwa sechs Tage nach Ausschlüpfen
aus den Eiern) wurden die Blätter
von den Pflanzen entfernt und die Ergebnisse nach 66 Tagen bestimmt
durch Auszählen
der toten und lebenden Nymphen auf den Unterseiten der Blätter. Die
Ergebnisse von beiden Bemessungszeiten sind in Tabelle A zusammengefasst. TABELLE A Kontrolle von Silverleaf Whitefly durch
beschichtete Baumwollsamen mit Zusammensetzungen der Verbindung
208
| Behandlung | %
Mortalität
bis Tag 49 | %
Mortalität
bis Tag 66 |
| Nominal
1%-Konzentration | 38 | 17 |
| Nominal
2%-Konzentration | 72 | 41 |
| Nominal
3%-Konzentration | 95 | 81 |
| unbehandelt | 15 | 10 |
-
Dieser
Test legt dar, dass die Samenbeschichtungen gemäß dieser Erfindung Baumwollpflanzen
vor dem Homoptera-Schädling
Bemisia argentifolii für
mehr als 9 Wochen nach Aussaat schützen kann.
-
TEST B
-
Baumwollsamen,
welche mit einer Zusammensetzung der Verbindung 208 aus den Nominal-1%-,
Nominal-2%- und Nominal-3%-Konzentration-Chargen beschichtet waren,
bereitet wie in Beispiel E beschrieben, und zum Vergleich unbehandelte
Samen wurden in 10-cm-Töpfe
gepflanzt unter Verwendung steriler Sassafraserde und angezogen
in einer Klimakammer mit 16 Stunden Licht und 8 Stunden Dunkelheit
bei 25°C
und 50% relativer Luftfeuchtigkeit. Blätter von einigen der Pflanzen
wurden 14 Tage nach Aussaat geerntet, in 3 bis 4 Stücke geschnitten,
und mit einem Stück
pro Vertiefung in abgedeckten lichtdurchlässigen Plastiktabletts, die
jeweils 16 Vertiefungen aufwiesen, in der Klimakammer untergebracht.
Larven im zweiten Larvenstadium von Heliothis virescens (Eulenfalterlarven)
wurden zu den Blattstücken
gegeben (1 Larve(Vertiefung, 6–10
Larven pro Behandlung/Blatttypus), und die Mortalität der Insekten
wurde bestimmt 48 Stunden und 98 Stunden nach Befall. Blätter wurden
von anderen dieser Pflanzen geerntet 64 Tage nach Aussaat, in 3
bis 4 Stücke
geschnitten und mit einem Stück
pro Vertiefung in abgedeckten lichtdurchlässigen Plastiktabletts, die
jeweils 16 Vertiefungen aufwiesen, in der Klimakammer untergebracht.
Larven von Heliothis virescens (Eulenfalterlarven) im zweiten Stadium
wurden zu den Blattstücken
gegeben (1 Larve/Vertiefung, 6–16
Larven pro Position des Blattes), und die Mortalität der Insekten
wurde bestimmt 72 Stunden und 96 Stunden nach Befall. Die Ergebnisse
sind in den Tabellen B1 und B2 zusammengefasst. TABELLE B1 Kontrolle der Eulenfalterlarven 14 Tage
nach Aussaat von Baumwollsamen, beschichtet mit Zusammensetzungen
der Verbindung 208
| Behandlung | Blatttypus | %
Mortalität
nach 48 Stunden | %
Mortalität
nach 96 Stunden |
| Nominal-1%-Konzentration | Echtes | 0 | 33 |
| Keimblatt | 10 | 70 |
| Nominal-2%-Konzentration | Echtes | 17 | 33 |
| Keimblatt | 30 | 100 |
| Nominal-3%-Konzentration | Echtes | 17 | 83 |
| Keimblatt | 50 | 100 |
| Unbehandelte Kontrolle | Echtes | 0 | 0 |
| Keimblatt | 0 | 0 |
TABELLE B2 Kontrolle des Eulenfalterlarven 64 Tage
nach Aussaat von Baumwollsamen, beschichtet mit Zusammensetzungen
der Verbindung 208
| Behandlung | Blattposition* | %
Mortalität
nach 72 Stunden | %
Mortalität
nach 96 Stunden |
| Nominal-1%-Konzentration | Spitze | 25 | 93 |
| Fuß | 31 | 100 |
| Nominal-2%-Konzentration | Spitze | 6 | 81 |
| Fuß | 31 | 100 |
| Nominal-3%-Konzentration | Spitze | 75 | 100 |
| Full | 50 | 100 |
| Unbehandelte Kontrolle | Spitze | 12 | 12 |
| Fuß | 19 | 19 |
- *Position an der Baumwollpflanze, von der
das Blatt entfernt wurde
-
Dieser
Test legt dar, dass die Samenbeschichtungen gemäß dieser Erfindung Baumwollpflanzen
vor dem Lepidoptera-Schädling
Heliothis virescens für
mehr als 9 Wochen nach Aussaat schützen kann.
-
TEST C
-
Baumwollsamen,
welche behandelt wurden mit Verbindung 208, wie in Beispiel E (Nominal-3%-Charge) zubereitet,
und Verbindungen 276, 486 und 502, wie in Beispiel G zubereitet,
sowie unbehandelte Samen zum Vergleich wurden in Töpfe gepflanzt
unter der Verwendung von steriler Sassafras-Erde oder Drummer-Erde.
Die Pflanzen wurden im Gewächshaus
angezogen und Proben genommen, als sie begannen, Knospen („square"-Größe) zu bilden.
Die Blätter
ab dem zweiten Knoten und die endständigen Blätter, die größer als
15 cm
2 waren, wurden als Proben genommen
(Die Pflanzen hatten ungefähr
5 Blätter).
Die abgeschnittenen Blätter
von jeder Pflanze wurden in 4 Stücke
geschnitten und jedes Stück
wurde in eine Vertiefung gelegt mit einer Heliothis virescens(Eulenfalter)-Larve
im zweiten Stadium. Die Mortalität
der Larven wurde 96 Stunden nach Probenahme aufgezeichnet. TABELLE C Larvenmortalität durch Fraß von Blättern, die nach Samenbehandlung
auf zwei Erdarten wurden
| Verbindung | Art der Erde | % Larvenmortalität nach 96
Stunden |
| Endständiges Blatt | Fuß der Pflanze |
| 208 | Sassafras | 35,0 | 47,5 |
| Drummer | 58,3 | 79,2 |
| 276 | Sassafras | 81,3 | 81,3 |
| Drummer | 85,7 | 96,4 |
| 486 | Sassafras | 43,8 | 34,4 |
| Drummer | 57,1 | 67,9 |
| 1502 | Sassafras | 25,0 | 46,9 |
| Drummer | 87,5 | 75,0 |
| unbehandelt | Sassafras | 9,4 | 6,3 |
| Drummer | 16,7 | 4,2 |
-
TEST D
-
Maiskörner, welche
mit den Verbindungen 208, 484, 486, 502, 509 und 515, wie in Beispiel
F zubereitet, behandelt wurden, wurden in Töpfe mit Sassafras-Erde gepflanzt.
Die Pflanzen wurden im Gewächshaus angezogen
bis auf Quirl-Höhe
(9. Blatt) und unterhalb des Quirls befallen mit 25 Heerwürmern („fall armyworms") im ersten Stadium.
Sechs Tage nach Befall wurde der mit dem Fraß verbundene Pflanzenschaden aufgezeichnet.
Der Pflanzenschaden wurde bewertet auf eine Skala von 0–100% (0
bedeutet kein Fraß). TABELLE D Prozent Pflanzenschaden durch Larvenfraß an Maispflanzen
mit verschieden Saatgutbehandlungen
| Verbindung | Prozent
Pflanzenschaden |
| 208 | 8 |
| 484 | 29 |
| 486 | 23 |
| 509 | 10 |
| 502 | 10 |
| 515 | 7 |
| unbehandelt | 56 |
-
TEST E
-
Maiskörner, behandelt
mit Verbindung 502, welche wie in Beispiel H in fünf Mengenanteilen
(Nominal 1,75%, 1,09%, 0,58%, 029% und 0,15%) bereitet wurde, wurden
auf landwirtschaftlichen Feldern nahe Newark, Delaware und Donna,
Texas gepflanzt. Wenn die Pflanzen das 5. Blatt mit mindestens 10
cm Länge
gebildet hatten, wurde es geschnitten. Ein geschnittenen Blatt von
mindestens 16 Pflanzen wurde für
jeden Mengenanteil genommen und in eine Vertiefung gelegt mit einer
Heerwurmlarve („fall
armyworm") im zweiten
Larvenstadiums. Die Larvenmortalität wurde 72 Stunden nach Befall
aufgezeichnet.
-
Maispflanzen
am Standort in Donna wurden vermessen, um das Pflanzenwachstum zu
bestimmen.
-
Die
Blätter
wurden in ein Rohr gegeben, und die Höhe vom Boden bis zu der weitesten
Blattspitze im Rohr wurde aufgezeichnet. TABELLE E1 Larvenmortalität durch Fraß des 5. Blattes einer Maispflanze
mit Verbindung-502-Saatgutbehandlung
| Anteil | Prozent
Mortalität
nach 72 Stunden |
| Newark | Donna |
| 1,75% | 100,0 | 58,1 |
| 1,09% | 100,0 | 71,0 |
| 0,58% | 95,8 | 54,8 |
| 0,29% | 87,5 | 35,5 |
| 0,15% | 87,5 | 29,0 |
| unbehandelt | 0,0 | 0,0 |
TABELLE E2 Höhe
der Maispflanzen mit Verbindung-502-Saatgutbehandlungen in Donna,
Texas
| Saatgutbehandlung
(Nominaler Anteil) | unbehandelt | 0,15% | 0,29% | 0,58% | 1,09% | 1,75% |
| Höhe (inches) | 41,64 | 40,76 | 42,36 | 44,28 | 45,32 | 48,32 |
-
Wie
aus Tabelle E2 entnommen werden kann, scheint die Behandlung mit
der Verbindung 502 das Pflanzenwachstum in diesem Test gefördert zu
haben.
