ES2291500T3 - Control de artropodos con antranilamidas. - Google Patents

Control de artropodos con antranilamidas. Download PDF

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Richard Alan Berger
John Lindsey Flexner
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Abstract

Un método para proteger un propágulo o una planta que crece de éste de una plaga de invertebrados, comprendiendo: poner en contacto el propágulo o el locus del propágulo con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas. donde A y B son independientemente O o S; R1 es H, alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C6 o alquilcarbonilo C2-C6; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 es H; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se eligen del grupo compuesto por halógeno, CN, NO2, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, sulfinilalquilo C1-C4, sulfonilalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilcarbonilo C2-C6, trialquilsililo C3-C6, fenilo, fenoxi, anillos heteroaromáticos de 5 miembros, y anillos heteroaromáticos de 6 miembros; cada fenilo, fenoxi, anillo heteroaromático de 5 miembros, y anillo heteroaromático de 6 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, halocicloalquilo C3-C6, halógeno, CN, NO2, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, tioalquilo C1-C4, sulfinilalquilo C1-C4, sulfonilalquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, (alquil)(cicloalquil)amino C4-C8, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6, dialquilaminocarbonilo C3-C8 y trialquilsililo C3-C6; alcoxi C1-C4; alquilamino C1-C4; dialquilamino C2-C8; cicloalquilamino C3-C6; alcoxicarbonilo C2-C6 o alquilcarbonilo C2-C6.

Description

Control de artrópodos con antranilamidas.
Campo de la invención
La invención trata del control de la plaga de invertebrados fitófagos como es la plaga de artrópodos al poner en contacto los propágulos de plantas o el locus de los propágulos con ciertas antranilamidas y a las composiciones de revestimiento de propágulo que comprenden las antranilamidas.
Antecedentes de la invención
El control de la plaga de invertebrados como los artrópodos es extremadamente importante para obtener una alta eficiencia en la cosecha. El daño por plaga de invertebrados en el crecimiento y almacenaje de cosechas agronómicas puede causar la reducción significante de la productividad que tiene como consecuencia unos costos más elevados para el consumidor. También es importante el control de la plaga de invertebrados en la silvicultura, las cosechas de invernaderos, en las cosechas semillero y de plantas ornamentales.
Las plantas están sometidas a daños por plagas de invertebrados en todas las etapas de crecimiento, empezando con semillas u otros propágulos como son los bulbos, los tubérculos, los rizomas, los cormos, y el tallo y la hoja esquejes y acabando con las plantas maduras. Junto con el costo de los materiales, el esfuerzo y el tiempo requerido para la aplicación de las sustancias de control de plagas de invertebrados hacen indeseable la repetición de los tratamientos. Idealmente un tratamiento sencillo de una planta en el estado de propágulo protegería a la planta de las plagas de invertebrados durante toda su vida.
Se conocen una variedad de técnicas para el tratamiento de los propágulos con las sustancias de protección de plantas. Estas incluyen empapar los propágulos en soluciones que comprenden antropodicidas, los propágulos revestidos con películas, los materiales granulados y los semejantes que comprenden las composiciones artropodicidales, y aplicar los compuestos artropodicidales al medio de crecimiento que rodea los propágulos. Mientras algunos compuestos pueden proteger de manera efectiva los propágalos de ciertas plagas de invertebrados fitófagos, se necesitan compuestos nuevos que sean más efectivos o que tengan un espectro más amplio de actividad, que sean menos costosos, menos tóxicos, seguros ambientalmente o que tengan diferentes modos de acción.
Son necesarios particularmente los tratamientos de control de plagas de invertebrados que puedan proteger la planta no solo en su estado de propágulo pero también después en su desarrollo. Llevar a cabo este objetivo requiere compuestos que sean activos contra plagas de invertebrados y puedan translocar efectivamente desde el locus del propágulo hacia arriba a través del crecimiento del tallo, las hojas y otras partes de las plantas sobre la superficie. Además los compuestos necesitan tener actividad elevada contra las plagas de invertebrados para compensar la dilución ocasionada por la expansión de la masa de la planta. También, los compuestos no se pueden degradar rápidamente y perder su potencia biológica en el ambiente de los tejidos vasculares de la planta. La combinación de estas propiedades es rara. Los tratamientos efectivos de propágulos para protegerlos de las plagas de invertebrados fitófagos no sólo el propágulo sino también la planta y después los estados de crecimiento se han descubierto ahora.
Resumen de la invención
Esta invención involucra los compuestos de Fórmula I, sus N-óxidos y sus sales adecuadas para fines agrícolas
1
donde
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es H, un alquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o un alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{2} es H o un alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es H; un alquilo C_{1}-C_{6}, un alquenilo C_{2}-C_{6}, un alquinilo C_{2}-C_{6}, o un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se eligen del grupo que consiste del halógeno, el CN, el NO_{2}, el hidroxilo, el alquilo C_{1}-C_{4}, el alcoxi C_{1}-C_{4}, el haloalcoxi C_{1}-C_{4}, el tioalquilo C_{1}-C_{4}, el sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, el sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, el alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, el alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, el trialquilsililo C_{3}-C_{6}, el fenilo, el fenoxi, los anillos heteroaromáticos de 5-miembros, los anillos heteroaromáticos de 6-miembros; cada uno del fenilo, el fenoxilo, el anillo heteroaromático de 5-miembros, y el anillo heteroaromático de 6-miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente del grupo que consiste de un alquilo C_{1}-C_{4}, un alquenilo C_{2}-C_{4}, un alquenilo C_{2}-C_{4}, un alquinilo C_{2}-C_{4}, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquenilo C_{2}-C_{4}, un haloalquinilo C_{2}-C_{4}, un halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, un halógeno, un CN, un NO_{2}, un alcoxi C_{1}-C_{4}, un haloalcoxi C_{1}-C_{4}, un tioalquilo C_{1}-C_{4}, un sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, un sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, un alquilamino C_{1}-C_{4}, un dialquilamino C_{2}-C_{8}, un cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, un(alquil)(cicloalquil)amino C_{4}-C_{8}, un alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, un alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, un alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, un dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} y un trialquilsililo C_{3}-C_{6}; un alcoxi C_{1}-C_{4}; un alquilamino C_{1}-C_{4}; un dialquilamino C_{2}-C_{8}; un cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; un alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o un alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{4} es H; un alquilo C_{1}-C_{6}, un alquenilo C_{2}-C_{6}, un alquinilo C_{2}-C_{6}, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un CN, un halógeno, un alcoxi C_{1}-C_{4}, un haloalcoxi C_{1}-C_{4} o el NO_{2};
R^{5} es H; un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un alcoxialquilo C_{1}-C_{4}, un hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, un C(O)R^{10}, un CO_{2}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{11}, un halógeno, un alcoxi C_{1}-C_{4}, un haloalcoxi C_{1}-C_{4}, un NR^{10}R^{11}, un N(R^{11})C(O)R^{10}, un N(R^{11})CO_{2}R^{10} o un S(O)_{n}R^{12};
R^{6} es H; un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un halógeno, un CN, un alcoxi C_{1}-C_{4} o un haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{7} es un alquilo C_{1}-C_{6}, un alquenilo C_{2}-C_{6}, un alquinilo C_{2}-C_{6}, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquenilo C_{2}-C_{6}, un haloalquinilo C_{2}-C_{6} o un halocicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
R^{7} es un anillo de fenilo, un anillo bencilo, un anillo heteroaromático de 5- o 6-miembros, un sistema de anillos naftilo o un sistema aromático de anillos heterobicíclicos fusionados de 8-, 9- o 10-miembros, cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o tres sustituyentes que se eligen independientemente de R^{9};
R^{8} es H; un alquilo C_{1}-C_{6}, un haloalquilo C_{1}-C_{6}, un halógeno, un alcoxi C_{1}-C_{4} o un haloalcoxi C_{1}-C_{4};
cada R^{9} es independientemente un alquilo C_{1}-C_{4}, un alquenilo C_{2}-C_{4}, un alquinilo C_{3}-C_{6}, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, un haloalquenilo C_{2}-C_{4}, un haloalquinilo C_{2}-C_{4}, un halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, un halógeno, un CN, un NO_{2}, un alcoxi C_{1}-C_{4}, un haloalcoxi C_{1}-C_{4}, un tioalquilo C_{1}-C_{4}, un sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, un sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, un alquilamino C_{1}-C_{4}, un dialquilamino C_{2}-C_{8}, un cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, un(alquil)(cicloalquil)amino C_{4}-C_{8}, un alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, un alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, un alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, un dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o un trialquilsililo C_{3}-C_{6};
R^{10} es H; un alquilo C_{1}-C_{4} o un haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{11} es H o un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{12} es un alquilo C_{1}-C_{4} o un haloalquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1 o 2.
Esta invención proporciona un método para proteger un propágulo o una planta en crecimiento de ahí de una plaga de invertebrados. El método comprende poner en contacto el propágulo o el locus del propágulo con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal para la agricultura apropiada del mismo, con excepción del revestimiento de semilla.
Esta invención proporciona también un propágulo comprendiendo una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, su N-óxido o una sal para la agricultura apropiada del mismo, excepto las semillas revestidas.
Esta invención proporciona además un propágulo que se pone en contacto con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, su N-óxido o una sal para la agricultura apropiada del mismo, excepto las semillas revestidas.
Esta invención proporciona aún más una composición de control de plagas de invertebrados para revestir un propargule comprendiendo una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, su N-óxido o una sal apropiada para la agricultura del mismo y un formador de películas o un agente adhesivo.
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Descripción detallada de la invención
Como se referencia en la presente divulgación y reivindicaciones, el término "propágulo" significa una semilla o una parte de la planta regenerable. El término "parte de la planta regenerable" significa una parte de una planta diferente de una semilla a partir de la cual una planta entera puede crecer o regenerarse cuando la parte de la planta está colocada en un medio de crecimiento de agricultura o de horticultura como es la tierra humedecida, el musgo de turba, la arena, la vermiculita, la perlita, la lana de roca, la fibra de vidrio, la fibra de cáscara de coco, la fibra de helecho de árbol y sus semejantes, o aún un medio completamente líquido como es el agua. Las partes de la planta regenerables incluyen comúnmente los rizomas, los tubérculos, los bulbos y los cormos de dichas especies de planta geofísicas como es la patata, la batata, el ñame, la cebolla, la dalia, el tulipán, el narciso, etc. Las partes de la planta regenerables incluyen las partes de la planta que están divididas (e.g., cortadas) para preservar su capacidad de crecer dentro de una nueva planta. Por lo tanto, las partes de la planta regenerables incluyen las divisiones viables de los rizomas, los tubérculos, los bulbos y los cormos que retienen el tejido meristemático, como es un ojo. Las partes de la planta regenerables pueden incluir también otras partes de la planta como son los tallos cortados o separados y las hojas a partir de las cuales algunas especies de planta pueden crecer usando medios de crecimiento de agricultura o de horticultura. Como se referencia en la presente divulgación y las reivindicaciones, a menos que otra cosa se indique, el término "semillas" incluye a ambas las semillas sin retoñar y las semillas retoñadas en las que el tegumento (la cubierta de la semilla) rodea aún parte del retoño que surge y la raíz.
En las relaciones anteriores, el término "alquilo", usado ya sea solo o en palabras de compuestos como es "tioalquilo" o "haloalquilo" incluye los alquilos ramificados o de cadena sencilla, como es, el metilo, el etilo, el n-propilo, el i-propilo, o los diferentes isómeros del butilo, el pentilo o el hexilo. El "Alquenilo" incluye los alquenos ramificados o de cadena sencilla como es el 1-propenilo, el 2-propenilo, y los diferentes isómeros del butenilo, el pentenilo y el hexenilo. El "Alquenilo" incluye también los polienos como es el 1,2-propadienilo y el 2,4-hexadienilo. El "Alquinilo" incluye los alquinos ramificados o de cadena sencilla como es el 1-propinilo, el 2-propinilo y los diferentes isómeros del butinilo, el pentinilo y el hexinilo. El "Alquinilo" puede incluir también los motivos estructurales comprendidos de múltiples enlaces triple como es el 2,5-hexadiinilo. Los "Alcoxi" incluyen, por ejemplo, el metoxi, el etoxi, el n-propiloxi, el isopropiloxi y los diferentes isómeros del butoxi, el pentoxi y el hexiloxi. Los "Alcoxialquilo" indican una sustitución alcoxi sobre el alquilo. Los ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen el CH_{3}OCH_{2}, CH_{3}OCH_{2}CH_{2}, CH_{3}CH_{2}OCH_{2}, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y el CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}. Los "tioalquilo" incluyen los motivos estructurales tioalquilo de cadena lineal o ramificada como es el tiometilo, el tioetilo, y los diferentes isómeros del tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo y tiohexilo. Los "cicloalquilo" incluyen, por ejemplo, el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" indica anillos o sistemas de anillos en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y comprende de 1 a 4 heteroátomos que se eligen independientemente del grupo que consiste del nitrógeno, el oxígeno y el azufre, siempre que cada anillo heterocíclico comprenda no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 sulfuros. El anillo heterocíclico puede estar unido a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por reemplazo de hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno. El término "sistema de anillo aromático"indica carbociclos insaturados completamente y heterociclos en los que al menos un anillo del sistema de anillo policíclico es aromático (donde aromático indica que la regla de Hückel se satisface para el sistema de anillos). El término "anillo heteroaromático" indica anillos aromáticos completamente en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y comprende de 1 a 4 heteroátomos que se eligen independientemente del grupo que consiste del nitrógeno, el oxígeno y el sulfuro, siempre que cada anillo heterocíclico comprenda no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 sulfuros (donde aromático indica que se satisface la regla de Hückel). Se puede unir el anillo heterocíclico a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por reemplazo de hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno. El término "sistema de anillo heterocíclico aromático" incluye los heterociclos aromáticos completamente y los heterociclos en los que al menos un anillo de un sistema de anillo policíclico es aromático (cuando aromático indica que se satisface la regla de Hückel). El término "sistema de anillo heterobicíclico fusionado" incluye un sistema de anillo comprendido de dos anillos fusionados en los que al menos un átomo del anillo no es carbono y puede ser aromático o no aromático, como se definió antes.
El término "halógeno", ya sea solo o en palabras de compuestos como es "haloalquilo", incluye el floro, el cloro, el bromo o el yodo. Además, cuando se usa en palabras de compuestos como es "haloalquilo", dicho alquilo puede estar parcialmente o completamente sustituido con átomos de halógeno los cuales pueden ser el mismo o diferente. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen el F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo", "haloalcoxi", y los semejantes, se definen análogamente al término "haloalquilo". Los ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Los ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC=CCHCl, CF_{3}C=C, CCl_{3}C=C y FCH_{2}C=CCH_{2}. Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.
El número total de número de carbonos en un grupo sustituyente se indica por el prefijo "Ci-Cj" donde i y j son números de 1 a 8. Por ejemplo, los sulfonilalquilo C_{1}-C_{4} designan de un sulfonilmetilo a un sulfonilbutilo; los alcoxialquilo C_{2} designan un CH_{3}OCH_{2}; un alcoxialquilo C_{3} designa, por ejemplo, un CH_{3}CH(OCH_{3}), un CH_{3}OCH_{2}CH_{2} o un CH_{3}CH_{2}OCH_{2}; y los alcoxialquilo C_{4} designan los varios isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi conteniendo un total de cuatro átomos de carbono, los ejemplos incluyen el CH_{3}CH_{2}CH_{2}OCH_{2} y el CH_{3}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}. En las relaciones anteriores, cuando un compuesto de Fórmula I comprende un anillo heterocíclico, todos los sustituyentes están unidos a este anillo a través de cualquier carbón o nitrógeno disponible por reemplazo de un hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno.
Cuando un grupo tiene un sustituyente que puede ser el hidrógeno, por ejemplo R^{3}, entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que este es equivalente a dicho grupo sin sustituir.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los varios estereoisómeros incluyen los enantiómeros, los diastereomeros, los atropoisómeros y los isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos cuando se enriquezca relativo al (los) otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separe del (los) otro(s) estereoisómero(s). Adicionalmente, el experto en la técnica sabe como separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, como estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa.
Las sales de los compuestos de la Fórmula I incluyen las sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos como es el hidrobrómico, el clorhídrico, el nítrico, el fosfórico, el sulfúrico, el acético, el butírico, el fumárico, el láctico, el maleico, el malónico, el oxálico, el propiónico, el salicílico, el tartárico, el 4-toluensulfónico o los ácidos valéricos.
Los métodos, los propágulos y las composiciones de la invención preferidas por razones de costo, facilidad de síntesis química o aplicación, y/o eficacia biológica involucran los siguientes compuestos preferidos:
Preferido 1
Un compuesto de Fórmula I donde
A y B son ambos O;
R^{7} es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5- o 6-miembros que se elige del grupo que consiste de
2
cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente de R^{9};
Q es O, S, NH o NR^{9}; y
W, X, Y y Z son independientemente N, CH o CR^{9}, a condición de que en J-3 y J-4 al menos uno de W, X, Y o Z sea N.
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Preferido 2
Un compuesto del Preferido 1 donde
R^{1}, R^{2} y R^{8} son todos H;
R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con halógeno, el CN, el OCH_{3} o S(O)pCH_{3};
El grupo R^{4} está unido en la posición 2;
R^{4} es CH_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CN o un halógeno;
R^{5} es H, CH_{3} o un halógeno;
R^{6} es CH_{3}, CF_{3} o un halógeno;
R^{7} es fenilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente; y
P es 0, 1 o 2.
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Preferido 3
Un compuesto del Preferido 2 donde R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es CF_{3}.
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Preferido 4
Un compuesto del Preferido 2 donde R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es Cl o Br.
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Como se indicó antes, R^{7} es (entre otros) un fenilo, un bencilo, un anillo heteroaromático de 5- o 6-miembros, un sistema de anillo naftilo o un sistema de anillo heterobicíclico fusionado de 8-, 9- o 10-miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente de R^{9}. El término "sustituido opcionalmente" en relación con estos grupos R^{7} se refiere a grupos que están no sustituidos o que tienen al menos un sustituyente no-hidrogenado que no extingue la actividad de control de plaga de invertebrados que posee el análogo no sustituido. Observar también que J-1 a través de J-4 de abajo indica anillos heteroaromáticos de 5- o 6-miembros. Un ejemplo de un anillo fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 R^{9} es el anillo ilustrado como J-5 en la Exposición 1, donde r es un número entero de 0 a 3. Un ejemplo de un sistema de anillo naftilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 R^{9} es ilustrado como J-59 en la Exposición 1 donde r es un número entero de 0 a 3. Observar que J-7 a través de J-26 son ejemplos de J-1, J-27 a través de J-41 son ejemplos de J-2, y J-46 a través de J-58 son ejemplos de J-3 y J-4. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para llenar su valencia son sustituidos con H o R^{9}. Observar que algunos grupos J pueden sólo ser sustituidos con menos de 3 grupos R^{9} (e.g. J-19, J-20, J-23 a través de J-26 y J-37 a través de J-40 puede sólo ser sustituido con un R^{9}). Los ejemplos de sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados de 8-, 9- o 10-miembros aromáticos sustituidos opcionalmente con 1 a 3 R^{9} incluyen J-60 a través de J-90 ilustrado en la Exposición 1 donde r es un número entero de 0 a 3. Aunque se muestran los grupos R^{9} en las estructuras J-5 a través de J-90, se observa que no necesitan estar presentes debido que ellos son sustituyentes opcionales. Observar que cuando el punto de unión entre (R^{9})_{r} y el grupo J se ilustra como flotante, se puede unir (R^{9})_{r} a cualquier átomo de carbono disponible del grupo J. Observar que cuando el punto de unión sobre el punto J se ilustra como flotante, se puede unir el grupo J al resto de la Fórmula I a través de cualquier carbono disponible del grupo J por reemplazo de un átomo de hidrógeno.
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Exposición 1
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3
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Se pueden usar para preparar los compuestos de la Fórmula I uno o más de los siguientes métodos y variaciones como se describen en los esquemas 1-22. Las definiciones de A, B y R^{1} a través de R^{9} en los compuestos de las Fórmulas 2-40 de abajo son como se definieron antes en el Resumen de la Invención a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de las Fórmulas Ia-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18a y 32a-b son varios subgrupos de los compuestos de Fórmula 1, 2, 3, 4, 5, 17, 18 y 32. En los esquemas, Het es el motivo estructural que se muestra abajo:
Het es 8
Se describe en el Esquema 1 un método típico para la preparación de un compuesto de Fórmula Ia.
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Esquema 1
9
El método del Esquema 1 involucra el acoplamiento de una amina de la Fórmula 2 con un cloruro de ácido de Fórmula 3 en la presencia de un destructor de ácido para proporcionar el compuesto de la Fórmula Ia. Los destructores de ácido típicos incluyen las bases amina como es la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina y la piridina; otros destructores incluyen los hidróxidos como es el hidróxido de sodio y de potasio y los carbonatos como es el carbonato de sodio y el carbonato de potasio. En ciertas circunstancias es útil usar destructores de ácidos soportados en polímeros como es el polímeros unido a la N,N-diisopropiletilamina y el polímero unido a la 4-(dimetilamino)piridina. Se puede realizar el acoplamiento en un disolvente inerte como es el tetrahidrofurano, el dioxano, el dietiléter o el diclorometano para producir la anilida de la Fórmula Ia.
Se puede obtener una tioamida de Fórmula Ib en un paso posterior a partir de la correspondiente amida de Fórmula Ia por tratamiento con uno de una variedad de reactivos de transferencia de grupos tio estándar incluyendo el pentasulfuro de fósforo y el reactivo de Lawesson (el 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro).
Como se muestra en el Esquema 2, un proceso alternativo para la preparación de compuestos de la Fórmula Ia involucra el acoplamiento de una amina de Fórmula 2 con un ácido de Fórmula 4 en la presencia de un agente de deshidratación como es la diciclohexilcarbodiimida (DCC), el 1,1'-carbonil-diimidazol, el cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio.
Esquema 2
10
Los reactivos soportados en polímeros son nuevamente útiles aquí, como es la ciclohexilcarbodiimida unida a polímero. El acoplamiento se puede realizar en un disolvente inerte apropiado como es el diclorometano o la N,N-dimetilformamida. Los métodos sintéticos de los Esquemas 1 y 2 son solo ejemplos representativos de una amplia variedad de métodos de acoplamiento útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula I; la literatura sintética es extensa para este tipo de reacciones de acoplamiento.
Un experto en la técnica comprenderá también que los cloruros de ácido de la Fórmula 3 se pueden preparar a partir de los ácidos de Fórmula 4 por numerosos métodos bien conocidos. Por ejemplo, los cloruros de ácido de Fórmula 3 se hacen fácilmente a partir de los ácidos carboxílicos de Fórmula 4 al hacer reaccionar el ácido carboxílico 4 con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un disolvente inerte como es el tolueno o el diclorometano en la presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida.
Como se muestra en el Esquema 3, las aminas de Fórmula 2a están disponibles típicamente a partir de la correspondiente 2-nitrobenzamidas de Fórmula 5 vía la hidrogenación catalítica del grupo nitro.
Esquema 3
11
Los procedimientos típicos involucran la reducción con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico como es el paladio sobre carbono u óxido de platino y en disolventes hidroxílicos como es el etanol y el isopropanol. Se pueden preparar también las aminas de Fórmula 2 por reducción con zinc en ácido acético. Estos procedimientos están bien documentados en la literatura química. Se pueden introducir los sustituyentes R^{1} como es un alquilo C_{1}-C_{6} en esta etapa a través de las metodologías bien conocidas que incluyen ya sea la alquilación directa o a través del método preferido generalmente de la alquilación reductiva de la amina. Como se muestra además en el Esquema 3, un procedimiento empleado comúnmente es de combinar la amina 2a con un aldehído en la presencia de un agente de reducción como es el cianoborohidruro de sodio para producir los compuestos de Fórmula 2b donde R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{6}.
El Esquema 4 muestra que los compuestos de Fórmula 1c pueden ser alquilados o acilados con un agente de alquilación o de acilación apropiado como es un haluro de alquilo, un cloroformato de alquilo o un cloruro de acilo en la presencia de una base como es el hidruro de sodio o el n-butilitio en un disolvente inerte como es el tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida para producir las anilidas de Fórmula 1d donde R^{1} es otro diferente a hidrógeno.
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Esquema 4
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12 
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Las amidas intermediarias de Fórmula 5a se preparan fácilmente a partir de los ácidos 2-nitrobenzoicos disponibles comercialmente. Se pueden usar los métodos típicos para la formación de amidas. Como se muestra en el Esquema 5, estos métodos incluyen el acoplamiento deshidratante directo de los ácidos de Fórmula 6 con aminas de Fórmula 7 usando por ejemplo el DCC, y la conversión de los ácidos a las formas activadas como son los cloruros de ácido y los anhídridos y posterior acoplamiento con aminas para formar las amidas de Fórmula 5a.
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Esquema 5
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13 
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Los cloroformatos de alquilo, como es el cloroformato de etilo o el cloroformato de isopropilo, son reactivos útiles especialmente para este tipo de reacción involucrando la activación del ácido. La literatura química es extensa con respecto a los métodos para la formación de amidas. Las amidas de Fórmula 5a se convierten fácilmente a las tioamidas de Fórmula 5b al usar reactivos de transferencia de grupos tio disponibles comercialmente como es el pentasulfuro de fósforo y el reactivo de Lawesson.
Las amidas antranílicas intermediarias de Fórmula 2c o 2d se pueden prepara también a partir de los anhídridos isatoicos de Fórmula 8 o 9, respectivamente, como se muestra en el Esquema 6.
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Esquema 6
14 
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Los procedimientos típicos involucran la combinación de cantidades equimolares de la amina 7 con el anhídrido isatoico en disolventes apróticos polares como es la piridina y la N,N-dimetilformamida a temperaturas que van desde la temperatura ambiente a los 100ºC. Se pueden introducir los sustituyentes R1 como es el alquilo y el alquilo sustituido por la alquilación catalizada por base del anhídrido isatoico 8 con los reactivos de alquilación conocidos R^{1}-Lg (donde Lg es un grupo saliente desplazable nucleofílico como es el haluro, los sulfonatos alquilo o arilo o los sulfatos alquílicos) para proporcionar el intermediario 9 alquil sustituido. Los anhídridos isatoicos de Fórmula 8 se pueden hacer por los métodos descritos en Coppola, Synthesis 1980, 505-36.
Como se muestra en el Esquema 7, un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos específicos de Fórmula 1c involucra la reacción de una amina 7 con una benzoxazinona de Fórmula 10.
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Esquema 7
15
La reacción del Esquema 7 se puede realizar sola o en una variedad de disolventes apropiados incluyendo el tetrahidrofurano, el dietil éter, la piridina, el diclorometano o el cloroformo con temperaturas óptimas que van desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción general de benzoxazinonas con aminas para producir antranilamidas está bien documentada en la literatura química. Para una reseña de la química de benzoxazinonas ver Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y las referencias citadas ahí. Ver ambién Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Se pueden preparar las benzoxazinonas de Fórmula 10 por una variedad de procedimientos. Dos procedimientos que son especialmente útiles están detallados en los Esquemas 8-9. En el Esquema 8, una benzoxazinona de Formula 10 se prepara directamente vía el acoplamiento de un ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4a con un ácido antranílico de Fórmula 11.
Esquema 8
16
Este involucra la adición secuencial del cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una amina terciaria como es la trietilamina o la piridina a un ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4a, seguida por la adición de un ácido antranílico de Fórmula 11, seguido por una segunda adición de amina tercearia y el cloruro de metanosulfonilo. Este procedimiento produce generalmente buenos rendimientos de la benzoxazinona y se ilustra con mayor detalle en los Ejemplos 6 y 8.
El Esquema 9 representa una preparación alterna para benzoxazinonas de Fórmula 10 involucra el acoplamiento de un cloruro de ácido pirazol de Fórmula 3a con un anhídrido isatoico de Fórmula 8 para proporcionar la benzoxazinona de Fórmula 10 directamente.
Esquema 9
17 
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Los disolventes como es la piridina o la piridina/acetonitrilo son apropiados para esta reacción. Los cloruros de ácido de Fórmula 3a están disponibles a partir de los ácidos correspondientes de Fórmula 4a por una variedad de métodos sintéticos como es la cloración con cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo.
Se pueden preparar los anhídridos isatoicos de Fórmula 8 a partir de las isatinas de Fórmula 13 como se perfila en el Esquema 10.
Esquema 10
18
Se obtienen las isatinas de Fórmula 13 a partir de derivados de anilina de Fórmula 12 usando los métodos conocidos en la literatura. La oxidación de la isatina 13 con peróxido de hidrógeno produce generalmente buenos rendimientos del correspondiente anhídrido isatoico 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1980, 19, 222-223). Los anhídridos isatoicos son también disponibles a partir de los ácidos antranílicos 11 vía cualquiera de los procedimientos conocidos que involucra la reacción de 11 con fosgeno o un equivalente de fosgeno.
La síntesis de los ácidos representativos de Fórmula 4 está representada en los Esquemas 11-16. La síntesis de los pirazoles de Fórmula 4a se muestran en el Esquema 11.
Esquema 11
19
La síntesis de los compuestos de Fórmula 4a en el Esquema 11 involucra como el paso clave la introducción del sustituyente R^{7} vía la alquilación o la arilación del pirazol de Fórmula 14 con compuestos de Fórmula 15 (donde Lg es un grupo saliente como se definió antes). La oxidación del grupo metilo produce el ácido carboxílico pirazol. Alguno de los grupos R^{6} que más se prefieren incluye los haloalquilo.
La síntesis de pirazoles de Fórmula 4a se muestra también en el Esquema 12.
Esquema 12
20
Se pueden preparar estos ácidos vía la metalación y la carboxilación de compuestos de Fórmula 18 como el paso clave. Se introduce el grupo R^{7} de forma similar a aquel del Esquema 11, i.e. vía la alquilación o la arilación con un compuesto de Fórmula 15. Los grupos R^{6} representativos incluyen e.g. el ciano, el haloalquilo y el halógeno.
Este procedimiento es particularmente útil para preparar los ácidos 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de Fórmula 4b como se muestra en el Esquema 13.
Esquema 13
21
La reacción de un pirazol de Fórmula 17 con una 2,3-dihalopiridina de Fórmula 15a produce buenos rendimientos del 1-piridilpirazol de Fórmula 18a con buena especificidad para la regioquímica deseada. La metalación de 18a con diisopropilamiduro de litio (LDA) seguido por la neutralización de la sal de litio con dióxido de carbono produce el ácido 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de Fórmula 4b. Los detalles adicionales para estos procedimientos se proporcionan en los Ejemplos 1, 3, 6, 8 y 10.
La síntesis de pirazoles de Fórmula 4c se describe en el Esquema 14.
Esquema 14
22
El Esquema 14 involucra la reacción de una fenil hidrazina sustituida opcionalmente de Fórmula 19 con un cetopiruvato de Fórmula 20 para producir ésteres de pirazol de Fórmula 21. La hidrólisis de los ésteres produce los ácidos pirazol de Fórmula 4c. Este procedimiento es útil particularmente para la preparación de los compuestos en los que R^{7} está fenil sustituido opcionalmente y R^{6} es un haloalquilo.
Una síntesis alterna de ácidos de pirazol de Fórmula 4c se describe en el Esquema 15.
Esquema 15
23
El método del Esquema 15 involucra la cicloadición 3+2 de un iminohaluro 22 sustituido apropiadamente con ya sea propiolatos sustituidos de Fórmula 23 o los acrilatos de Fórmula 25. La cicloadición con un acrilato requiere la oxidación adicional de la pirazolina intermediario del pirazol. La hidrólisis de los ésteres produce los ácidos pirazol de Fórmula 4c. Los iminohaluros preferidos para esta reacción incluye el iminocloruro de trifluorometilo de Fórmula 26 y el iminodibromuro de Fórmula 27. Los compuestos como es el 26 son conocidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Los compuestos como es 27 están disponibles por métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos donde R^{7} está fenil sustituido opcionalmente y R^{6} es un haloalquilo o el bromo.
Los pirazoles de partida de Fórmula 17 son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo a los métodos conocidos. Se puede preparar el pirazol de Fórmula 17a (el compuesto de Fórmula 17 donde R^{6} es CF_{3} y R^{8} es H) por procedimientos de la literatura (J. Fluorine. Chem. 1991, 53(1), 61-70). También se pueden preparar los pirazoles de Fórmula 17c (los compuestos de Fórmula 17 donde R^{6} es Cl o Br y R^{8} es H) por los procedimientos de la literatura (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Un método alterno útil para la preparación del compuesto 17c se representa en el Esquema 16.
Esquema 16
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24
En el método del Esquema 16, la metalación del sulfamoil pirazol de Fórmula 28 con n-butilitio seguido por la halogenación directa del anión con ya sea el hexacloroetano (para R^{6} siendo Cl) o el 1,2-dibromotetracloroetano (para R^{6} siendo Br) produce los derivados halogenados de Fórmula 29. La eliminación del grupo suilfamoilo con el ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente procede limpiamente y en buen rendimiento para producir los pirazoles de Fórmula 17c. Un experto en la técnica reconocerá que la Fórmula 17c es un tautómero de la Fórmula 17b. Los detalles experimentales adicionales para estos procedimientos se describen en los Ejemplos 8 y 10.
Se pueden preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4d donde R^{6} es H, el alquilo C_{1}-C_{6} o el haloalquilo C_{1}-C_{6} por el método perfilado en el Esquema 17.
Esquema 17
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25
La reacción de un compuesto de Fórmula 30 donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{6} con una base apropiada en un disolvente orgánico apropiado produce el producto ciclizado de Fórmula 31 después de la neutralización con un ácido como es el ácido acético. La base apropiada puede ser, por ejemplo pero sin limitar, el hidruro de sodio, el t-butóxido de potasio, el dimesilo de sodio (CH_{3}S(O)CH_{2}^{-}Na^{+}), los carbonatos o los hidróxidos de un metal alcalino (como es el litio, el sodio o el potasio), los fluoruros o los hidróxidos de tetraalquilo (como es el metilo, el etilo o el butilo) de amonio, o la 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosfonina. El disolvente orgánico apropiado puede ser, por ejemplo pero sin limitar, la acetona, el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el dimetilsulfóxido, o la N,N-dimetilformamida. Se conduce usualmente la reacción de ciclización en un rango de temperatura que va de cerca de 0 a 120ºC. Los efectos del disolvente, la base, la temperatura y el tiempo de adición son todos interdependientes, y la elección de las condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de subproductos. Una base que se prefiere es el fluoruro de tetrabutilamonio.
La deshidratación del compuesto de Fórmula 31 para dar el compuesto de Fórmula 32, seguida por la conversión de la función éster carboxílico al ácido carboxílico, produce el compuesto de Fórmula 4d. Se efectúa la deshidratación por el tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido apropiado. Este ácido catalítico puede ser, por ejemplo pero sin limitar, el ácido sulfúrico. La reacción se conduce generalmente usando un disolvente orgánico. Como se puede dar cuenta un experto en la técnica, las reacciones de deshidratación se pueden conducir en una amplia variedad de disolventes en un rango de temperatura generalmente entre aproximadamente 0 y 200ºC, de mayor preferencia entre aproximadamente 0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método del Esquema 17, un disolvente comprende el ácido acético y se prefieren temperaturas de aproximadamente 65ºC. Se pueden convertir los compuestos éster carboxílico a los compuestos ácido carboxílico por numerosos métodos que incluyen la ruptura nucleofílica bajo condiciones anhidras o los métodos hidrolíticos que involucran el uso de ya sea ácidos o bases (ver T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New Cork, 1991, pp. 224-269 para una reseña de los métodos). Para el método del Esquema 17, se prefieren los métodos hidrolíticos catalizados por base. Las bases apropiadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos (como es el litio, el sodio o el potasio). Por ejemplo, se puede disolver el éster en una mezcla de agua y un alcohol como es el etanol. Con el tratamiento con el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, el éster se saponifica para proporcionar la sal de sodio o de potasio del ácido carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, como es el ácido hidroclorico o el ácido sulfúrico, produce el ácido carboxílico de Fórmula 4d. Se puede aislar el ácido carboxílico por los métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica, incluyendo la cristalización, la extracción y la destilación.
Se pueden preparar los compuestos de Fórmula 30 por el método delineado en el Esquema 18.
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Esquema 18
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26 
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donde R^{6} es H, un alquilo C_{1}-C_{6} o un haloalquilo C_{1}-C_{6} y R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto hidrazina de Fórmula 33 con una cetona de Fórmula 34 en un disolvente como es el agua, el metanol o el ácido acético da la hidrazona de Fórmula 35. Un experto en la técnica reconocerá que esta reacción puede requerir catálisis por un ácido opcional y puede también requerir temperaturas elevadas dependiendo del patrón de sustitución molecular de la hidrazona de Fórmula 35. La reacción de la hidrazona de Fórmula 35 con el compuesto de Fórmula 36 en un disolvente orgánico apropiado como es, por ejemplo pero sin limitar, el diclorometano o el tetrahidrofurano en la presencia de un destructor de ácido como es la trietilamina proporciona el compuesto de Fórmula 30. La reacción se conduce normalmente a una temperatura entre aproximadamente 0 y 100ºC. Los detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 18 se ilustran en el Ejemplo 17. Se pueden preparar los compuestos hidrazina de Fórmula 33 por métodos estándares, como es el poner en contacto el correspondiente compuesto halo de Fórmula 15a con hidrazina.
Se pueden preparar los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4d donde R^{6} es un halógeno por el método delineado en el Esquema 19.
Esquema 19
27
donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
La oxidación del compuesto de Fórmula 37 opcionalmente en la presencia de un ácido para dar el compuesto de Fórmula 32 seguida por la conversión de la función éster carboxílico al ácido carboxílico proporciona el compuesto de Fórmula 4d. El agente oxidante puede ser el peróxido de hidrógeno, los peróxidos orgánicos, el persulfato de potasio, el persulfato de sodio, el persulfato de amonio, el monopersulfato de potasio (e.g. Oxone®) o el permanganato de potasio. Para obtener la conversión completa, se debe usar al menos un equivalente del agente oxidante versus el compuesto de Fórmula 37, de preferencia entre aproximadamente uno a dos equivalentes. Se lleva acabo típicamente la oxidación en la presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter como es el tetrahidrofurano, el p-dioxano y los semejantes, un éster orgánico, como es el acetato de etilo, el carbonato de dimetilo y los semejantes, o un orgánico aprótico polar como es la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo y los semejantes. Los ácidos apropiados para usarse en el paso de oxidación incluyen los ácidos inorgánicos, como es el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y los semejantes, y los ácidos orgánicos, como es el ácido acético, el ácido benzoico y los semejantes. El ácido, cuando se usa, se debe usar en más de 0,1 equivalentes versus el compuesto de Fórmula 37. Para obtener la conversión completa, se puede usar de uno a cinco equivalentes del ácido. El oxidante que se prefiere es el persulfato de potasio y la oxidación se lleva acabo de preferencia en la presencia del ácido sulfúrico. Se puede llevar acabo la reacción al mezclar el compuesto de Fórmula 37 en el disolvente deseado y, si se usa, el ácido. El oxidante puede entonces adicionarse a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción varía típicamente de tan baja como aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente para obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, de preferencia menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 32 se puede aislar por los métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica, incluyendo la cristalización, la extracción y la destilación. Los métodos apropiados para convertir el éster de Fórmula 32 al ácido carboxílico de Fórmula 4d ya están descritos en el Esquema 17. Los detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 19 se ilustran en los Ejemplos 12 y 13.
Se pueden preparar los compuestos de Fórmula 37 a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 38 como se muestra en el Esquema 20.
Esquema 20
28
donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es un halógeno.
El tratamiento de un compuesto de Fórmula 38 con un reactivo de halogenación, normalmente en la presencia de un disolvente, produce el correspondiente compuesto halo de Fórmula 37. Los reactivos de halogenación que se pueden usar incluyen los oxihalouros de fósforo, los trihaluros de fósforo, los pentahaluros de fósforo, el cloruro de tionilo, los dihalotrialquilfosforanos, los dihalodifenilfosforanos, el cloruro de oxalilo y el fosgeno. Para obtener la conversión completa, se debe usar al menos 0,33 equivalentes de oxihaluro de fósforo versus el compuesto de Fórmula 38 (i.e. la relación molar del oxihaluro de fósforo a la Fórmula 18 es al menos 0,33), de preferencia entre aproximadamente 0,33 y 1,2 equivalentes. Para obtener la conversión completa, se debe usar al menos 0,20 equivalentes de pentahaluro de fósforo versus el compuesto de Fórmula 38, de preferencia entre aproximadamente 0,20 y 1,0 equivalentes. Se prefieren para esta reacción los compuestos de Fórmula 38 donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4}. Los disolventes típicos para esta halogenación incluyen los alcanos halogenados, como es el diclorometano, el cloroformo, el clorobutano y los semejantes, los disolventes aromáticos, como es el benceno, el xileno, el clorobenceno y los semejantes, los éteres, como es el tetrahidrofurano, el p-dioxano, el dietil éter, y los semejantes, y los disolventes apróticos polares como es el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida, y los semejantes. Opcionalmente, se puede agregar una base orgánica, como es la trietilamina, la piridina, la N,N-dimetilformamida o las semejantes .La adición de un catalizador, como es la N,N-dimetilformamida, es también una opción. Se prefiere el proceso en el que el disolvente es el acetonitrilo y la base está ausente. Típicamente, no se requiere una base, ni el catalizador cuando se usa el disolvente acetonitrilo. Se conduce el proceso que se prefiere al mezclar el compuesto de Fórmula 38 en acetonitrilo. Se agrega entonces el reactivo de halogenación en un tiempo conveniente, y se mantiene entonces la mezcla a la temperatura deseada hasta que la reacción sea completa. La temperatura de reacción está típicamente entre 20ºC y el punto de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente menor de 2 horas. Se neutraliza entonces la masa de reacción con una base inorgánica, como es el bicarbonato de sodio, el hidróxido de sodio y los semejantes, o una base orgánica, como es el acetato de sodio. Se puede aislar el producto deseado, un compuesto de Fórmula 37, por los métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica, incluyendo la cristalización, la extracción y la destilación.
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de Fórmula 37 donde R^{6} es un halógeno al tratar los correspondientes compuestos de Fórmula 37 donde R^{6} es un halógeno diferente (e.g., Cl para hacer la Fórmula 37 donde R^{3} es Br) o un grupo sulfonato como es el p-toluensulfonato, el bencensulfonato y el metanosulfonato con el hidruro de halógeno apropiado. Por este método el sustituyente halógeno o sulfonato R^{6} sobre el compuesto de partida de Fórmula 37 se reemplaza con, por ejemplo, el Cl o el Br a partir del bromuro de hidrógeno o el cloruro de hidrógeno, respectivamente. Se conduce la reacción en un disolvente apropiado como es el dibromometano, el diclorometano o el acetonitrilo. Se puede conducir la reacción a o cerca de la presión atmosférica o por encima de la presión atmosférica en un recipiente de presión. Cuando R6 en el compuesto de partida de Fórmula 37 es un halógeno como el Cl, se conduce de preferencia la reacción de tal forma que el haluro de hidrógeno generado de la reacción se elimine por inyección u otros medios apropiados. Se puede conducir la reacción entre aproximadamente 0 y 100ºC, más convenientemente cerca de la temperatura ambiente (e.g., aproximadamente de 10 a 40ºC), y de mayor preferencia entre aproximadamente 20 y 30ºC. Puede facilitar la reacción la adición de un catalizador Ácido de Lewis (como es el tribromuro de aluminio para preparar el compuesto de Fórmula 37 donde R^{6} es Br). Se aísla el producto de Fórmula 37 por los métodos usuales conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo la extracción, la destilación y la cristalización. Se ilustran los detalles adicionales para este proceso en el Ejemplo 14.
Se pueden preparar los compuestos de partida de Fórmula 37 donde R^{6} es Cl o Br a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 38 como ya se describió. Se pueden preparar igualmente los compuestos de partida de Fórmula 37 donde R^{6} es un grupo sulfonato a partir de los correspondientes compuestos de Fórmula 38 por los métodos estándar como es el tratamiento con un cloruro de sulfonilo (e.g., cloruro de p-toluensulfonilo) y una base como es una amina terciaria (e.g., trietilamina) en un disolvente apropiado como es el diclorometano; se ilustran los detalles adicionales para este proceso en el Ejemplo 15.
También se pueden preparar los ácido pirazolcarboxílicos de Fórmula 4d donde R^{6} es un alcoxi C_{1}-C_{4} o un haloalcoxi C_{1}-C_{4} por el método perfilado en el Esquema 21.
Esquema 21
29
En este método, en vez de ser halogenado como se muestra en el Esquema 20, se oxida el compuesto de Fórmula 38 al compuesto de Fórmula 32a. Las condiciones de reacción para esta oxidación son como ya se describieron para la conversión del compuesto de Fórmula 37 al compuesto de Fórmula 32 en el Esquema 19.
Se alquila entonces el compuesto de Fórmula 32a para formar el compuesto de Fórmula 32b al poner en contacto con un agente alquilante CF_{3}CH_{2}X (39) en la presencia de una base. En el agente alquilante 39, X es un grupo saliente de reacción nucleofílica como es el halógeno (e.g., Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluensulfonato), y los semejantes; el metanosulfonato trabaja bien. Se conduce la reacción en la presencia de al menos un equivalente de una base. Las bases apropiadas incluyen las bases inorgánicas, como son los carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos (como es el litio, el sodio o el potasio), y las bases orgánicas, como es la trietilamina, la diisopropiletilamina y el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Se conduce generalmente la reacción en un disolvente, que puede comprender los alcoholes, como es el metanol y el etanol, los alcanos halogenados, como es el diclorometano, los disolventes aromáticos, como es el benceno, el tolueno y el clorobenceno, los éteres como es el tetrahidrofurano, y los disolventes apróticos polares, como es el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida, y los semejantes. Se prefieren usar los alcoholes y los disolventes apróticos polares con bases inorgánicas. Se prefieren el carbonato de potasio como base y el acetonitrilo como disolvente. Se conduce generalmente la reacción entre aproximadamente 0 y 150ºC, con la más típica entre la temperatura ambiente y 100ºC. Se puede aislar el producto de Fórmula 32b por técnicas convencionales como es la extracción. Se puede convertir entonces el éster de Fórmula 32b al ácido carboxílico de Fórmula 4d por los métodos ya descritos para la conversión de la Fórmula 32 a la Fórmula 4d en el Esquema 17.
Se ilustran los detalles experimentales adicionales para el método del Esquema 21 en el Ejemplo 16.
Se pueden preparar los compuestos de Fórmula 38 a partir de los compuestos de Fórmula 33 como se perfiló en el Esquema 22.
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Esquema 22
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30
donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
En este método, un compuesto hidrazina de Fórmula 33 se pone en contacto con un compuesto de Fórmula 40 (se puede usar un éster fumarato o un éster maleato o una mezcla de ellos) en la presencia de una base y de un disolvente. La base es típicamente una sal alcóxido de metal, como es el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de sodio, el etóxido de potasio, el tert-butóxido de potasio, el tert-butóxido de litio, y sus semejantes. Se debe usar más de 0,5 equivalentes de base versus el compuesto de Fórmula 33, de preferencia entre 0,9 y 1,3 equivalentes. Se debe usar más de 1,0 equivalentes de base versus el compuesto de Fórmula 40, de preferencia entre 1,0 y 1,3 equivalentes. Se pueden usar los disolventes orgánicos apróticos polares y próticos polares, como son los alcoholes, el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, la N,N-dimetilformamida, el dimetil sulfóxido y los semejantes. Los disolventes preferidos son los alcoholes como el metanol y el etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que esté componiendo el éster fumarato o maleato y la base alcóxido. Se conduce la reacción típicamente al mezclar el compuesto de Fórmula 33 y la base en el disolvente. Se puede calentar o enfriar la mezcla a la temperatura deseada y el compuesto de Fórmula 40 ser adicionado en un periodo de tiempo. Las temperaturas de reacción típicas están entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado. Se puede conducir la reacción bajo presiones mayores que la atmosférica para incrementar el punto de ebullición del disolvente. Se prefieren generalmente las temperaturas entre aproximadamente 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como la transferencia de calor lo permite. Los tiempos de adición típicos están entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción óptima y el tiempo de adición varían dependiendo de las identidades de los compuestos de Fórmula 33 y Fórmula 40. Después de la adición, se puede mantener la mezcla de reacción durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de mantenimiento puede ser de 0 a 2 horas. Los tiempos de mantenimiento típicos son de 10 a 60 minutos. Se puede acidificar entonces la masa de reacción al agregar un ácido orgánico, como es el ácido acético y los semejantes, o un ácido inorgánico, como es el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y los semejantes. Dependiendo de las condiciones de reacción y el medio de aislamiento, se puede hidrolizar la función -CO_{2}R^{13} en el compuesto de Fórmula 38 al -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede promover dicha hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H), este se puede reconvertir al -CO_{2}R^{13} donde R^{13} es un alquilo C_{1}-C_{4} usando métodos de esterificación bien conocidos en la técnica. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 38, se puede aislar por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, como es la cristalización, la extracción o la destilación.
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritas antes para preparar los compuestos de Fórmula I no pueden ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermediarios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y la elección de los grupos protectores estará claro para alguien experto en la síntesis química (ver, por ejemplo, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en cualquier esquema individual, puede ser necesario desarrollar pasos sintéticos de rutina adicionales no descritos en detalle para completar la síntesis de los compuestos de Fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá también que puede ser necesario desarrollar una combinación de los pasos ilustrados en los esquemas anteriores en otro orden que el que implica la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de Fórmula I.
Se cree que un experto en la técnica usando la descripción precedente puede preparar los compuestos de Fórmula I de la presente invención en toda su extensión. Los siguientes Ejemplos son, por lo tanto, para interpretarse como simplemente ilustrativos, y no limitante de la divulgación en cualquier forma sea cual sea. Los porcentajes están en peso excepto en las mezclas de disolventes para cromatografía o donde se indique otra cosa. Las partes y los porcentajes para las mezclas de los disolventes para cromatografía están en volumen a menos que se indique otra cosa. Los espectros de ^{1}H RMN se reportan en campos bajos de ppm a partir del tetrametilsilano; s significa singulete, d significa doblete, t significa triplete, q significa cuarteto, m significa multiplote, dd significa doble de dobles, dt significa doble de tripletes, br significa singulete ancho.
Ejemplo 1 Preparación de la 2-[1-Etil-3-trifluorometilpirazol-5-il-carbamoil]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
Paso A
Preparación de la 3-Metil-N-(1-metiletil)-2-nitrobenzamida
Se enfría a 10ºC una solución del ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (2,00 g, 11,0 mmol) y la trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) en 25 ml de cloruro de metileno. Se agregó con cuidado el cloroformato de etilo y se formó un precipitado sólido. Se agregó la isopropilamina (0,94 g, 16,0 mmol) después de agitar durante 30 minutos y resultó en una solución homogénea. Se agitó adicionalmente la reacción durante una hora, se puso en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para producir 1,96 g del intermediario deseado como un sólido blanco que funde a 126-128ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H), 7,4 (m, 3H)
Paso B
Preparación de la 2-Amino-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
Se hidrogenó la 2-nitrobenzamida del Paso A (1,70 g, 7,6 mmol) sobre Pd/C al 5% en 40 ml de etanol a 50 psi. Cuando el flujo del hidrógeno cesó se filtró la reacción a través de la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® y se lavó el Celite® con éter. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida para producir 1,41 g del compuesto título como un sólido que funde a 149-151ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,24 (dd, 6H), 2,16 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,54 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (d, 1H)
Paso C
Preparación del ácido 1-Etil-3-trifluorometilpirazol-5-il carboxílico
Se agregó yodoetano (8 g, 51 mmol) gota a gota, a una mezcla de 3-trifluorometilpirazol (5 g, 37 mmol) y carbonato de potasio en polvo (10 g, 72 mmol) agitando en 30 ml de N,N-dimetilformamida. Después de una ligera reacción exotérmica, se agitó la reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se dividió la mezcla de reacción entre 100 ml de éter de dietilo y 100 ml de agua. Se separó la fase de éter, se lavó con agua (3X) y solución de sal, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente in vacuo dio 4 g de un aceite.
Se agregó gota a gota, 17 ml de una solución 2,5 M de n-butilitio en tetrahidrofurano (43 mmol) a 3,8 g de este aceite agitando en 40 ml de tetrahidrofurano bajo nitrógeno en un baño de hielo seco/acetona, y se agitó la solución durante 20 minutos a -78ºC. Se burbujeó un exceso de dióxido de carbono gaseoso dentro de la solución en agitación a una velocidad moderada durante 10 minutos. Después de la adición de dióxido de carbono, se dejó a la reacción alcanzar lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se dividió la mezcla de reacción entre el dietil éter (100 ml) y el hidróxido de sodio 0,5 N (100 ml). Se separó la fase básica y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2-3. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (100 ml) y el extracto orgánico se lavó con agua y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. Se trituró el residuo oleoso, que quedó después de evaporar el disolvente in vacuo, en un sólido a partir de una pequeña cantidad de 1-clorobutano. Después de filtrar y secar, se obtuvo una muestra ligeramente impura del ácido 1-etil-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (1,4 g) como un sólido de fusión amplia.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,51 (t, 3H), 4,68 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H).
Paso D
Preparación de la 2-[1-Etil-3-trifluorometilpirazol-5-il-carbamoil]-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
Se agregó el cloruro de oxalilo (1,2 ml, 14 mmol) a una solución del ácido 1-etil-3-trifluorometil-pirazol-5-il carboxílico (i.e. el producto del Paso C) (0,5 g, 2,4 mmol) agitando en 20 ml de cloruro de metileno. Con la adición de dos gotas de N,N-dimetilformamida, ocurrió la formación de espuma y de burbujeo. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora como una solución amarilla. Se eliminó el disolvente in vacuo después de enfriar, y el residuo resultante se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agregó a la solución en agitación, la 2-amino-3-metil-N-(1-metiletil)benzamida (i.e. el producto del Paso B) (0,7 g, 3,6 mmol) seguido por la adición gota a gota de la N,N-diisopropiletilamina (3 ml, 17 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se dividió la mezcla de reacción entre el acetato de etilo (100 ml) y el ácido clorhídrico acuoso 1N (75 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua y una solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación in vacuo dio un residuo sólido blanco, que se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (2:1 hexanos/acetato de etilo) produjo 0,5 g del compuesto título, un compuesto de la presente invención, fundiendo a 223-226ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (d, 6H), 1,36 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,43-7,25 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
Ejemplo 2 Preparación de la N-[2-Metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Paso A
Preparación del 2-Metil-1-fenil-4(trifluorometil)-1H-pirazol
Se enfrió a 7ºC una solución del 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (20,0 g, 0,130 mol) en ácido acético glacial (60 ml) usando un baño de hielo/agua. Se agregó gota a gota la fenilhidrazina (14,1 g, 0,130 mol) en un periodo de 60 minutos. Se incrementó la temperatura de la masa de reacción a 15ºC durante la adición. Se mantuvo la solución naranja resultante bajo condiciones de ambiente durante 60 minutos. Se eliminó la mayor parte del ácido acético por retroextracción en un rotavapor a la temperatura del baño de 65ºC. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (150 ml). Se lavó la solución con bicarbonato de sodio acuoso (3 g en 50 ml de agua). Se separó la fase orgánica morada-roja, se trató con carbón activado (2 g) y MgSO_{4}, entonces se filtró. Se eliminaron los productos volátiles en un rotavapor. El producto crudo consistió de 28,0 g de un aceite de color rosado, el cual contenía \sim89% del producto deseado y el 11% del 1-fenil-5-(trifluorometil)-3-metilpirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,35 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,6-7,5 (m, 5H)
Paso B
Preparación del ácido 1-Fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se mezcló una muestra del crudo del 2-metil-1-fenil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol (i.e. el producto del Paso A) (\sim89%, 50,0 g, 0,221 mol) con agua (400 ml) y el cloruro de cetiltrimetilamonio (4,00 g, 0,011 mol). Se calentó la mezcla a 95ºC. Se agregó el permanganato de potasio en 10 porciones iguales, espaciados con intervalos de \sim8 minutos. Se mantuvo la masa de reacción a 95-100ºC durante este periodo. Después de agregar la última porción, se mantuvo la mezcla durante \sim15 minutos a 95-100ºC, después de lo cual se descargó, el color morado del permanganato. Se filtró la masa de la reacción mientras estaba caliente (\sim75ºC) a través de un filtro con una cama de 1 cm de tierra de diatomeas Celite® en un embudo de vidrio fritado de 150 ml. Se lavó la pasta del filtrado con agua caliente (\sim50ºC) (3x100 ml) Se extrajeron el combinado de los lavados y el filtrado con éter (2x100 ml) para eliminar una pequeña cantidad de material amarillo, insoluble en agua. Se purgó la fase acuosa con nitrógeno para eliminar el éter residual. Se acidificó la solución alcalina incolora, transparente al agregar gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta alcanzar un pH \sim1,3 (28 g, 0,28 moles). La evolución de gas fue vigorosa durante los primeros dos tercios de la adición. Se reunió el producto vía la filtración, se lavó con agua (3x40 ml), entonces se secó toda la noche a 55ºC in vacuo. El producto consistió de 11,7 g de un polvo cristalino, blanco, que fue puro esencialmente basándose en la RMN ^{1}H.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).
Paso C
Preparación del cloruro de 1-Fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo
Se disolvió una muestra del crudo del ácido 1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol-5-carboxílico (i.e. el producto del Paso B) (4,13 g, 16,1 mmol) en cloruro de metileno (45 ml). Se trató la solución con cloruro de oxalilo (1,80 ml, 20,6 mmol), seguido por N,N-dimetilformamida (0,010 ml, 0,13 mmol). El off-gassing empezó justo después de la adición del catalizador N,N-dimetilformamida. Se agitó la mezcla de reacción durante \sim20 minutos bajo condiciones ambientales, se calentó entonces a reflujo durante un periodo de 35 minutos. Se eliminaron los productos volátiles por retroextracción de la mezcla de reacción en un rotavapor a una temperatura de baño de 55ºC. El producto consistió de 4,43 g de un aceite amarillo claro. La única impureza observada por RMN ^{1}H fue la N,N-dimetilformamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,50-7,53 (m, 4H).
Paso D
Preparación de la N-[2-Metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se trató una muestra del anhídrido 3-metilisatoico (0,30 g., 1,7 mmol) parcialmente disuelto en piridina (4,0 ml) con el cloruro del 1-fenil-3-(trifluorometilpirazol)-5-carboxilo (i.e. el producto del Paso C) (0,55 g, 1,9 mmol). Se calentó la mezcla a \sim95ºC durante un periodo de 2 horas. Se enfrió la solución naranja resultante a 29ºC, se trató entonces con isopropilamina (1,00 g, 16,9 mmol). Se calentó exotérmicamente la masa de la reacción a 39ºC. Se calentó adicionalmente a 55ºC durante un periodo de 30 minutos, después de lo cual se formó mucho precipitado. Se disolvió la masa de la reacción en diclorometano (150 ml). Se lavó la solución con ácido acuoso (5 ml de HCl concentrado en 45 ml de agua), entonces con una base acuosa (2 g de carbonato de sodio en 50 ml de agua). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró, y entonces se concentró en un rotavapor. Con la reducción a \sim4 ml, se formaron cristales del producto. Se diluyó el crudo con \sim10 ml de éter, después de lo cual precipitó mas producto. Se aisló el producto por filtración, se lavó con éter (2x10 ml), se lavó entonces con agua (2x50 ml). Se secó el crudo húmedo durante 30 minutos a 70ºC in vacuo. El producto, un compuesto de la presente invención, consistió de 0,52 g de un polvo blanco crudo que funde a 260-262ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,07 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,02 (octeto, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,45-7,6 (m, 6H), 8,10 (d, 1H), 10,31 (s, 1H).
Ejemplo 3 Preparación de la N-[2-Metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirazol-5-carboxamida
Paso A
Preparación de la 3-(Trifluorometil)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina
Se calentó una mezcla de la 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (3,62 g., 21 mmol), el 3-trifluorometilpirazol (2,7 g., 20 mmol), y el carbonato de potasio (6,0 g, 43 mmol) a 100ºC durante 18 h. Se agregó la mezcla de reacción fría a hielo/agua (100 ml). Se extrajo la mezcla dos veces con éter (100 ml) y se lavaron los extractos de éter combinados dos veces con agua (100 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice con hexanos:acetato de etilo 8:1 a 4:1 como eluyente dio el compuesto título (3,5 g) como un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,75 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 8,7 (m, 1H).
Paso B
Preparación del ácido 3-(Trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirazol-5-carboxílico
Se disolvió una mezcla del compuesto título del Ejemplo 3, Paso A (3,4 g, 13 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió a -70ºC. Se agregó diisopropilamiduro de litio (2N en heptano/tetrahidrofurano, (Aldrich) 9,5 ml, 19 mmol) y se agitó la resultante mezcla oscura durante 10 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono seco a través de la mezcla durante 15 minutos. Se dejó a la mezcla calentarse a 23ºC y se trató con agua (50 ml) e hidróxido de sodio 1N (10 ml). Se extrajo la mezcla acuosa con éter (100 ml) y entonces acetato de etilo (100 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico 6N a pH 1-2 y se extrajo dos veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto título (1,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 14,2 (br, 1H)
Paso C
Preparación de la N-[2-Metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1-[3-(trifluorometil)-2-piridinil]-1H-pirazol-5-carboxamida
Se trató una mezcla del compuesto título del Ejemplo 3, Paso B (0,54 g, 1,1 mmol), el compuesto título del Ejemplo 1, el Paso B (0,44 g, 2,4 mmol) y cloruro de BOP (cloruro de bis(2-oxo-oxazolidinil)fosfinilo, 0,54 g, 2,1 mmol) en acetonitrilo (13 ml) con trietilamina (0,9 ml). Se sacudió la mezcla en un vial scintillation cerrado durante 18 h. Se dividió la reacción entre acetato de etilo (100 ml) y el ácido clorhídrico 1N. Se lavó la fase del acetato de etilo sucesivamente con el ácido clorhídrico 1N (50 ml), el hidróxido de sodio 1N (50 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue sujeto a cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos/ acetato de etilo (5:1 a 3:1) como eluyente. Se aisló el compuesto título (0,43 g), un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco. m.p. 227-230ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 5,9 (br d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 10,4 (br, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de la 1-(3-Cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pi- razol-5-carboxamida
Paso A
Preparación de la 3-Cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina
Se agregó a una mezcla de la 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mmol) y el 3-(trifluorometil)-pirazol (83 g, 0,61 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml) carbonato de potasio (166,0 g, 1,2 mol) y se calentó entonces a 110-125ºC durante 48 horas. Se enfrió la reacción a 100ºC y se filtró a través de la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® para eliminar los sólidos. Se eliminaron la N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina por destilación a presión atmosférica. La destilación del producto a presión reducida (b.p. 139-141ºC, 7 mm) produjo el intermediario deseado como un aceite amarillo claro (113,4 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Paso B
Preparación del ácido 1-(3-Cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó vía cánula a una solución de la 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina (i.e. el producto del Paso A) (105,0 g, 425 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (700 ml) a -75ºC vía cánula una solución de -30ºC de diisopropilamiduro de litio (425 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml). Se agitó la solución rojo profundo durante 15 minutos, después de este tiempo se burbujeó dióxido de carbono a través a -63ºC hasta que la solución se hizo amarillo pálido y cesó la exotermicidad. Se agitó la reacción durante 20 minutos adicionales y entonces se quenched con agua (20 ml). Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se dividió la mezcla de reacción entre éter y una solución de hidróxido de sodio acuoso 0,5N. Se lavaron los extractos acuosos con éter (3x), se filtró a través de la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® para eliminar los sólidos residuales, y entonces acidificar a un pH de aproximadamente 4, en el momento que se forme un aceite naranja. Se agitó vigorosamente la mezcla acuosa y se agregó ácido adicional para disminuir el pH a 2,5-3. El aceite naranja coagulado en un sólido granular, que se filtró, se lavó sucesivamente con agua y ácido clorhídrico 1N, y se secó bajo vacío a 50ºC para producir el producto título como un sólido blanco crudo (130 g). (El producto a partir de otra serie siguiendo procedimientos similares fundió a 175-176ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Paso C
Preparación de la 8-Metil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona
Se agregó gota a gota a una solución del ácido 2-amino-3-metilbenzoico (6 g) en 1,4-dioxano anhidro (50 ml) una solución de cloroformato de triclorometilo (8ml) en 1,4-dioxano anhidro (25 ml), enfriando con hielo-agua para mantener la temperatura de reacción por debajo de 25ºC. Un precipitado blanco empezó a formarse durante la adición. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminaron los sólidos precipitados por filtración y se lavaron con 1,4-dioxano (2x20 ml) y hexano (2x15 ml) y se secó al aire para producir 6,51 g de un sólido blanco crudo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 11,0 (br s, 1H).
Paso D
Preparación de la 2-[1-(3-Cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se agregó a una suspensión del producto ácido carboxílico preparado como en el Paso B (146 g, 500 mmol) en diclorometano (aproximadamente 2 L) la N,N-dimetilformamida (20 gotas) y cloruro de oxalilo (67 ml, 750 mmol) en porciones de aproximadamente 5 ml en aproximadamente 2 h. Ocurrió la evolución vigorosa de gas durante la adición. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para proporcionar el crudo del cloruro ácido como una mezcla naranja opaca. Se absorbió este material en diclorometano, se filtró para eliminar algunos sólidos y se concentró entonces y se usó sin adicional purificación. Se disolvió el crudo del cloruro de ácido en acetonitrilo (250 ml) y se agregó a una suspensión del producto procedente del Paso C en acetonitrilo (400 ml). Se agregó piridina (250 ml), se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente, se calentó entonces a reflujo por 3 h. Se enfrió la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó toda la noche para proporcionar una masa sólida. Se agregó acetonitrilo adicional y se mezcló la mezcla para formar un producto crudo espeso. Se juntaron los sólidos y se lavaron con acetonitrilo frío. Se secaron al aire los sólidos y se secaron in vacuo a 90ºC por 5 h para producir 144,8 g de un sólido blanco velloso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,84 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).
Paso E
Preparación de la 1-(3-Cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil) amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó gota a gota a una suspensión del producto benzoxazinona del Paso D (124 g, 300 mmol) en diclorometano (500 ml) isopropilamina (76 ml, 900 mmol) a temperatura ambiente. Subió la temperatura de la mezcla de reacción y se diluyó la suspensión durante la adición. Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo por 1,5 h. Se formó una nueva suspensión. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agregó dietil éter (1,3 L) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se juntaron los sólidos y se lavaron con éter. Se secaron los sólidos al aire y se secó entonces in vacuo a 90ºC por 5 h para producir 122 g del compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco velloso, fundiendo a 194-196ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H).
Ejemplo 5 Preparación alterna de la 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una solución del producto ácido carboxílico preparado como en el Ejemplo 4, Paso B (28 g, 96 mmol) en diclorometano (240 ml) N,N-dimetilformamida (12 gotas) y cloruro de oxalilo (15,8 g, 124 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta que cesó la evolución de gas (aproximadamente 1,5 h). Se concentró la mezcla de reacción in vacuo para proporcionar el crudo del cloruro ácido como un aceite que se usó sin adicional purificación. Se disolvió el crudo del cloruro de ácido en acetonitrilo (95 ml) y se agregó a una solución de la benzoxazin-2,4-diona preparada como en el Ejemplo 4, Paso C en acetonitrilo (95 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Se agregó piridina (95 ml) y se calentó la mezcla a aproximadamente 90ºC (aproximadamente 1 h). Se enfrió la mezcla de reacción a cerca de 35ºC y se agregó isopropilamina (25 ml). Se calentó exotérmicamente la mezcla de reacción durante la adición y se mantuvo entonces a cerca de 50ºC (aproximadamente 1 h). Se puso entonces la mezcla de reacción dentro de agua hielo y se agitó. Se juntó el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo toda la noche para proporcionar 37,5 g del compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,4 (s, 1H)
Ejemplo 6 Preparación de la N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Paso A
Preparación del ácido 2-Amino-3-metil-5-clorobenzoico
Se agregó a una solución del ácido 2-amino-3-metilbenzoico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) en N,N-dimetilformami-
da (50 ml) la N-clorosuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC por 30 minutos. Se quitó el calor, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se dejó detenida toda la noche. Entonces se puso lentamente la mezcla de reacción dentro de hielo-agua (250 ml) para precipitar un sólido blanco. Se filtró el sólido y se lavó cuatro veces con agua y se absorbió entonces en acetato de etilo (900 ml). Se secó la solución del acetato de etilo sobre sulfato de magnesio, se evaporó bajo presión reducida y el sólido residual se lavó con éter para producir el intermediario deseado como un sólido blanco (13,9 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
\newpage
Paso B
Preparación de la 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina
Se agregó a una mezcla de la 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) y 3-trifluorometil pirazol (83 g, 0,61 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml) carbonato de potasio (166,0 g, 1,2 mol) y se calentó entonces la mezcla de reacción a 110-125ºC sobre 48 horas. Se enfrió la reacción a 100ºC y se filtró a través de la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® para eliminar los sólidos. Se eliminaron la N,N-dimetilformamida y el exceso de dicloropiridina por destilación a presión atmosférica. La destilación del producto a presión reducida (b.p. 139-141ºC, 7 mm) produjo el compuesto título como un aceite amarillo claro (113,4 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H)
Paso C
Preparación del ácido 1-(3-Cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó vía cánula a una solución del producto pirazol del Paso B (105,0 g 425 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (700 ml) a -75ºC una solución a -30ºC de diisopropilamiduro de litio (425 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml). Se agitó la solución rojo oscuro por 15 minutos, después de este tiempo se burbujeó dióxido de carbono a -63ºC hasta que la solución se hizo amarillo pálido y cesó la exotermicidad. Se agitó la reacción por 20 minutos adicionales y entonces se quenched con agua (20 ml). Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se dividió la mezcla de reacción entre éter y una solución de hidróxido de sodio acuosa 0,5 N. Se lavaron los extractos acuosos con éter (3x), se filtró a través de la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® para eliminar los sólidos residuales, y se acidificó entonces a un pH de aproximadamente 4, en este punto se formó un aceite naranja. Se agitó vigorosamente la mezcla acuosa y se agregó ácido adicional para disminuir el pH a 2,5-3. El aceite naranja coagulado en un sólido granular, que se filtró, se lavó sucesivamente con agua y ácido clorhídrico 1N, y se secó bajo vacío a 50ºC para producir el producto título como un sólido blanco crudo (130 g). (El producto de otra serie siguiendo un procedimiento similar fundió a 175-176ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Paso D
Preparación de la 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se agregó gota a gota a una solución del cloruro de metanosulfonilo (2,2 ml, 28,3 mmol) en acetonitrilo (75 ml) una mezcla del producto ácido carboxílico del Paso C (7,5 g, 27,0 mmol) y trietilamina (3,75 ml, 27,0 mmol) en acetonitrilo (75 ml) a 0-5ºC. Se mantuvo la temperatura de reacción a 0ºC durante toda la adición sucesiva de reactivos. Después de agitar por 20 minutos, se agregó el ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico del Paso A (5,1 g, 27,0 mmol) y el agitación continuó durante 5 minutos adicionales. Se agregó entonces gota a gota una solución de la trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml), y se agitó la mezcla de reacción 45 minutos, seguida por la adición del cloruro de metanosulfonilo (2,2 ml, 28,3 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se agregó entonces aproximadamente 75 ml de agua para precipitar 5,8 g de un sólido amarillo. Se aisló 1g adicional de producto por extracción a partir del filtrado para proporcionar un total de 6,8 g del compuesto título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
Paso E
Preparación de la N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó gota a gota a una solución del producto benzoxazinona del Paso D (5,0 g, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) isopropilamina (2,9 ml, 34,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. Se calentó entonces la mezcla de reacción hasta que todos los sólidos se disolvieron y se agitó durante 5 minutos adicionales, en este momento la cromatografía en capa fina sobre gel de sílice confirmó la terminación de la reacción. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se purificó el sólido residual por cromatografía sobre gel de sílice, seguido por trituración con éter/hexano para producir el compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (4,6 g), fundiendo a 195-196ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br s, 1H)
Ejemplo 7 Preparación de la N-[4-Cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida
Se agregó gota a gota a una solución del producto benzoxazinona del Ejemplo 6, Paso D (4,50 g, 10,18 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 70 ml) metilamina (solución 2,0 M en THF, 15 ml, 30,0 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 5 minutos. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se purificó el sólido residual por cromatografía sobre gel de sílice para producir 4,09 g del compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco fundiendo a 185-186ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s,1H), 8,21(d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).
Ejemplo 8 Preparación de la 3-Cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pira- zol-5-carboxamida
Paso A
Preparación de la 3-Cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
Se agregó gota a gota a una solución de N-dimetilsulfamoilpirazol (188,0 g, 1,07 mol) en tetrahidrofurano anhidro (1500 ml) a -78ºC una solución 2,5 M de n-butilitio (472 ml, 1,18 mol) en hexano mientras se mantiene la temperatura por debajo de -65ºC. Se mantiene la mezcla de reacción hasta la terminación de la adición a -78ºC durante 45 minutos adicionales, después de este tiempo se agregó gota a gota una solución de hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) en tetrahidrofurano (120 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción por una hora a -78ºC, se calentó a -20ºC y se quenched entonces con agua (1 L). Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (4x500 ml); se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó además el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno como eluyente para producir el compuesto del producto título como un aceite amarillo (160 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H)
Paso B
Preparación del 3-Cloropirazol
Se agregó gota a gota el producto cloropirazol (160 g) del Paso A al ácido triflluoroacético (290 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1,5 horas y se concentró entonces a presión reducida. Se absorbió el residuo en hexano, se filtraron los sólidos insolubles, y se concentró el hexano para producir el producto crudo como un aceite. Se purificó además el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice usando éter/hexano (40:60) como eluyente para producir el producto título como un aceite amarillo (64,44 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
Paso C
Preparación de la 3-Cloro-2-(3-cloro-1H-pirazol-1-il)piridina
Se agregó a una mezcla de la 2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) y el 3-cloropirazol (i.e. el producto del Paso B) (64,44 g, 0,629 mol) en N,N-dimetilformamida (400 ml) el carbonato de potasio (147,78 g, 1,06 mol) y se calentó entonces la mezcla de reacción a 100ºC por 36 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se puso lentamente en hielo agua. Se filtraron los sólidos precipitados y se lavaron con agua. Se absorbió la capa de filtro sólido en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó por cromatografía el sólido crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como eluyente para producir el producto título como un sólido blanco (39,75 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Paso D
Preparación del ácido 3-Cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó a una solución del producto pirazol del Paso C (39,75 g 186 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a -78ºC una solución de diisopropilamiduro de litio 2,0 M (93 ml, 186 mmol) en tetrahidrofurano. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución ámbar por 14 minutos. Después de este tiempo la solución se hizo amarillo parduzco pálido. Se hizo básica la solución con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N y se extrajo con éter (2x500 ml). Se acidificaron los extractos acuosos con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml). Se secaron los extractos de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir el producto título como un sólido blanco crudo (42,96 g). (El producto de otra serie siguiendo un procedimiento similar fundió a 198-199ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Paso E
Preparación de la 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se agregó gota a gota a una solución del cloruro de metanosulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol) en acetonitrilo (150 ml) una mezcla del producto ácido carboxílico del Paso C (15,0 g, 58,16 mmol) y trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) en acetonitrilo (150 ml) a -5ºC. Se agitó entonces la mezcla de reacción por 30 minutos a 0ºC. Entonces se agregó, el ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico del Ejemplo 6, Paso A (10,79 g, 58,16 mmol), y la agitación continuó durante 10 minutos adicionales. Se agregó entonces gota a gota una solución de la trietilamina (11,77 g, 116,5 mmol) en acetonitrilo mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC. Se agitó la mezcla de reacción 60 minutos a 0ºC, y entonces se agregó el cloruro de metanosulfonilo (6,96 g, 61,06 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales. Se concentró entonces la mezcla de reacción, y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno como eluyente para producir el producto título como un sólido amarillo (9,1 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,81 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
Paso F
Preparación de la 3-Cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una solución del producto benzoxazinona del Paso E (6,21 g, 15,21 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) isopropilamina (4,23 g, 72,74 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC, se agitó por 1 hora y se enfrió entonces a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se purificó el sólido residual por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco fundiendo (5,05 g) fundiendo a 173-175ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).
Ejemplo 9 Preparación de la 3-Cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una solución del producto benzoxazinona del Ejemplo 8, Paso E (6,32 g, 15,47 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) metilamina (solución 2,0 M en THF, 38 ml, 77,38 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC, se agitó por 1 hora y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se purificó el sólido residual por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco (4,57 g) fundiendo a 225-226ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H)
Ejemplo 10 Preparación de la 3-Bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pi- razol-5-carboxamida
Paso A
Preparación de la 3-Bromo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
Se agregó gota a gota a una solución de N-dimetilsulfamoilpirazol (44,0 g, 0,251 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) a -78ºC una solución de n-butilitio (2,5 M en hexano, 105,5 ml, 0,264 mol) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -60ºC. Se formó un sólido grueso durante la adición. Se mantiene la mezcla de reacción hasta la terminación de la adición por unos 15 minutos adicionales, después de este tiempo se agregó gota a gota una solución de 1,2-dibromotetracloroetano (90 g, 0,276 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción giró a naranja claro; la agitación continuó por 15 minutos adicionales. Se eliminó el baño de -78ºC y se quenched la reacción con agua (600 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno (4x), y se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó además el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/hexano (50:50) como eluyente para producir el producto título como un aceite incoloro transparente (57,04 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H)
Paso B
Preparación del 3-Bomopirazol
Se agregó lentamente el producto bromopirazol (57,04 g) del Paso A al ácido triflluoroacético (70 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 minutos y se concentró entonces a presión reducida. Se absorbió el residuo en hexano, se filtraron los sólidos insolubles, y se evaporó el hexano para producir el producto crudo como un aceite. Se purificó además el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/diclorometano (10:90) como eluyente para producir un aceite. Se absorbió el aceite en diclorometano, se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el producto título como un sólido blanco (25,9 g), m.p. 61-64ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,37 (d, 1H), 7,59 (d,1H), 12,4 (br s, 1H).
Paso C
Preparación de la 2-(3-Bromo-1H-pirazol-1-il)-3-cloropiridina
Se agregó a una mezcla de la 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) y el 3-bromopirazol (i.e. el producto del Paso B) (25,4 g, 176 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (88 ml) el carbonato de potasio (48,6 g, 352 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 125ºC por 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se puso en hielo agua (800 ml). Se formó un precipitado. Se agitaron los sólidos precipitados por 1,5 horas, se filtraron y se lavaron con agua (2 x 100 ml). Se absorbió la capa de filtro sólido en cloruro de metileno y se lavó secuencialmente con agua se secó sobres ulfato de magnesio y se concentró. Se purificó por cromatografía el sólido crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como eluyente, el ácido clorhídrico 1N, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y una solución salina. Se secaron entonces los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 39,9 g de un sólido rosa. Se suspendió el sólido crudo en hexano y se agitó vigorosamente por 1 hora. Se filtraron los sólidos, se lavaron con hexano y se secaron para producir el producto título como un polvo blanco crudo (30,4 g) que se determinó por RMN ser >94% puro. Se usó este material sin purificación adicional en el Paso D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,25 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Paso D
Preparación del ácido 3-Bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó gota a gota a una solución del producto pirazol del Paso C (30,4 g, 118 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) a -76ºC una solución de diisopropilamiduro de litio (118 mmol) en tetrahidrofurano a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -71ºC. Se agitó la mezcla de reacción por 15 minutos a -76ºC, y se burbujeó entonces el dióxido de carbono a través de 10 minutos, causando calentamiento a -57ºC. Se calentó la mezcla de reacción a -20ºC y se quenched con agua. Se concentró la mezcla de reacción y se absorbió en agua (1 L) y éter (500 ml), y entonces se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa (1 N, 20 ml). Se lavaron los extractos acuosos con éter y se acidificó con ácido clorhídrico. Se filtraron los sólidos precipitados, se lavaron con agua y se secaron para producir el producto título como un sólido marrón (27,7 g). (El producto de otra serie siguiendo un procedimiento similar fundió a 200-201ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Paso E
Preparación de la 2-[3-Bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se usó un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 6, Paso D para convertir el producto ácido pirazolcarboxílico del Ejemplo 10, Paso D (1,5 g, 4,96 mmol) y el ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (0,92 g, 4,96 mmol) al producto título como un sólido (1,21 g)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
\newpage
Paso F
Preparación de la 3-Bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una solución del producto benzoxazinona del Paso E (0,20 g, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano isopropilamina (0,122 ml, 1,42 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC por 90 minutos y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se trituró el sólido residual con éter, se filtró, y se secó para producir el compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (150 mg), m.p. 159-161ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 11 Preparación de la 3-Bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó a una solución del producto benzoxazinona del Ejemplo 10, Paso E (0,20 g, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,514 ml, 1,02 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC por 90 minutos y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente tetrahidrofurano bajo presión reducida, y se trituró el sólido residual con éter, se filtró, y se secó para producir el compuesto título, un compuesto de la presente invención, como un sólido (40 mg), m.p. 162-164ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
El siguiente Ejemplo 12 ilustra una preparación alterna del ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico, que puede usarse para preparar, por ejemplo, la 3-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida y la 3-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida, por los pasos adicionales ilustrados en los Ejemplos 8 y 9.
Ejemplo 12 Preparación del ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Paso A
Preparación del Etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidin carboxilato (nombrado alternativamente el etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-pirazolidinona-5-carboxilato)
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 2L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con etanol absoluto (250 ml) y una solución etanólica de etóxido de sodio (21%, 190 ml, 0,504 mol). Se calentó la mezcla a reflujo a aproximadamente 83ºC. Se trató entonces con la hidrazona 3-cloro-2(1H)-piridinona (68,0 g, 0,474 mol). Se recalentó la mezcla a reflujo en un periodo de 5 minutos. Entonces se trató el producto crudo amarillo gota a gota con maleato de dietilo (88,0 ml, 0,544 mol) en un periodo de 5 minutos. Se incrementó la velocidad de reflujo marcadamente durante la adición. Se disolvió al final de la adición todo el producto de partida. Se mantuvo a reflujo la solución naranja-rojiza resultante durante 10 minutos. Después de enfriarse a 65ºC, se trató la mezcla de reacción con ácido acético glacial (50,0 ml, 0,873 mol). Se formó un precipitado. Se diluyó la mezcla con agua (650 ml), causando que se disolviera el precipitado. Se enfrió la solución naranja en un baño de hielo. El producto empezó a precipitar a los 28ºC. Se mantuvo el producto crudo en aproximadamente 2ºC por 2 horas. Se aisló el producto vía la filtración, se lavó con etanol acuoso (40%, 3 x 50 ml), y entonces se secó al aire sobre el filtro por cerca de 1 hora. Se obtuvo el compuesto del producto título como un polvo naranja claro, altamente cristalino (70,3 g, 55% de rendimiento). No se observaron impurezas significantes por RMN ^{1}H.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H)
Paso B
Preparación del Etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (nombrado alternativamente el etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloro-2-pirazolin-5-carboxilato)
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 2L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con acetonitrilo (1000 ml) el etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidincarboxilato (i.e. el producto del Paso A) (91,0 g, 0,337 mol) y oxicloruro de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Al adicionar el oxicloruro de fósforo, se autocalentó la mezcla de 22 a 25ºC y se formó un precipitado. Se calentó a reflujo el producto crudo amarillo claro a 83ºC en un periodo de 35 minutos, después de lo cual se disolvió el precipitado. Se mantuvo a reflujo por 45 minutos la solución naranja resultante, después de lo cual esta se hizo verde oscuro. Se reemplazó el condensador de reflujo con una cabeza de destilación, y se eliminaron 650 ml del disolvente por destilación. Se cargó un segundo matraz de cuatro bocas de 2L equipado con un agitador mecánico, con bicarbonato de sodio (130 g, 1,55 mol) y agua (400 ml). Se agregó la mezcla de reacción concentrada al producto crudo de bicarbonato en un periodo de 15 minutos. Se agitó la mezcla de dos-fases resultante, vigorosamente por 20 minutos, en este momento cesó la evolución de gas. Se diluyó la mezcla con diclorometano (250 ml) y se agitó entonces por 50 minutos. Se trató la mezcla con la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® 545 (11 g) y entonces se filtró para eliminar una sustancia alquitranada, oscura que inhibe la separación de fases. Debido que fue lento de separar el filtrado en distintas fases, se diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (200 ml) y se trató con más Celite® 545 (15 g). Se filtró la mezcla, y se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se separó la fase orgánica verde oscuro, la más pesada. Se volvió a filtrar una fase de deshecho (50 ml) y entonces se agregó a la fase orgánica. Se trató la solución orgánica (800 ml) con sulfato de magnesio (30 g) y gel de sílice (12 g), y se agitó magnéticamente el producto crudo por 30 minutos. Se filtró el producto crudo para eliminar el sulfato de magnesio y el gel de sílice, que se hizo verde-azul oscuro. Se lavó la capa del filtro con diclorometano (100 ml). Se concentró el filtrado en un rotavapor. El producto consistió de un aceite ámbar oscuro (92,0 g, 93% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por RMN ^{1}H fueron el 1% del producto de partida y el 0,7% de acetonitrilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Paso C
Preparación del Etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato (nombrado alternativamente el etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazol-5-carboxilato)
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 2L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con el etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso B) (95% pure, 99,5 g, 0,328 mol), acetonitrilo (1000 ml) y ácido sulfúrico (98%, 35,0 ml, 0,661 mol). Se autocalentó la mezcla de 22 a 35ºC al adicionar el ácido sulfúrico. Después de agitarse por varios minutos, se trató la mezcla con persulfato de potasio (140 g, 0,518 mol), Se calentó a reflujo el producto crudo a 84ºC por 4,5 horas. Se filtró el producto crudo naranja resultante mientras aún estaba caliente (50-65ºC) para eliminar un precipitado blanco, fino. Se lavó la capa del filtro con acetonitrilo (50 ml). Se concentró el filtrado en aproximadamente 500 ml en un rotavapor. Se cargó un segundo matraz de cuatro bocas de 2L equipado con un agitador mecánico, con agua (1250 ml). Se agregó la masa de reacción concentrada al agua en un periodo de 5 minutos. Se aisló el producto vía filtración, se lavó con acetonitrilo acuoso (25%, 3 x 125 ml), se lavó una vez con agua (100 ml), y se secó entonces toda la noche in vacuo a temperatura ambiente. El producto consistió de un polvo naranja, cristalino (79,3 g, 82% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por RMN ^{1}H fueron aproximadamente el 1,9% de agua y el 0,6% de acetonitrilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H)
Paso D
Preparación del Ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (nombrado alternativamente el ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazol-5-carboxílico
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, y una entrada de nitrógeno con el etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso C) (97,5% puro, 79,3 g, 0,270 mol), metanol (260 ml), agua (140 ml) y gránulos de hidróxido de sodio (13,0 g, 0,325 mol). Se autocalentó la mezcla de 22 a 35ºC al adicionar el hidróxido de sodio y el producto de partida empezó a disolverse. Después de agitarse por 45 minutos bajo condiciones ambientales, se disolvió todo el producto de partida. Se concentró la solución marrón-naranja oscuro resultante en aproximadamente 250 ml en un rotavapor. Se diluyó entonces el concentrado de la mezcla de reacción con agua (400 ml). Se extrajo con éter (200 ml) la solución acuosa. Entonces se transfirió la fase acuosa a un matraz Erlenmeyer de 1L equipado con un agitador mecánico. Se trató gota a gota la solución con ácido clorhídrico concentrado (36,0 g, 0,355 mol) en iun periodo de aproximadamente 10 minutos. Se aisló el producto vía filtración, se resuspendió con agua (2 x 200 ml), una vez lavada la cubierta con agua (100 ml) se secó entonces al aire sobre el filtro por 1,5 horas. El producto consistió de un polvo marrón claro, cristalino (58,1 g, 83% de rendimiento). Aproximadamente el 0,7% de éter fue la única impureza apreciable observada por RMN ^{1}H.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,2 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s, 1H).
El Ejemplo 13 siguiente ilustra una preparación alterna del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico, que puede usarse para preparar, por ejemplo, la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida y la 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida, por los pasos adicionales ilustrados en los Ejemplos 10 y 11.
Ejemplo 13 Preparación del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Paso A1
Preparación del Etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (nombrado alternativamente el etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromo-2-pirazolin-5-carboxilato) usando el oxibromuro de fósforo
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, un termómetro un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con acetonitrilo (400 ml), el etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidincarboxilato (ie. El producto del Ejemplo 12, Paso A) (50,0 g, 0,185 mol) y oxibromuro de fósforo (34,0 g, 0,119 mol). Se calentó el producto crudo naranja a reflujo a 83ºC en un periodo de 20 minutos. Se mantuvo a reflujo la solución naranja, turbia resultante durante 75 minutos, en este momento, se formó un precipitado tupido, marrón cristalino. Se remplazó el condensador de reflujo con una cabeza de destilación, y se reunió un destilado incoloro, turbio (300 ml). Se cargó un segundo matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador magnético con bicarbonato de sodio (45 g, 0,54 mol) y agua (200 ml). Se agregó la mezcla de reacción concentrada al producto en crudo de bicarbonato de sodio en un periodo de 5 minutos. Se agitó vigorosamente la mezcla resultante de dos fases por 5 minutos, en ese momento cesó la evolución de gas. Se diluyó la mezcla con diclorometano (200 ml) y se agitó entonces por 75 minutos. Se trató la mezcla con 5 g de un filtro de tierra de diatomeas Celite® 545 y entonces se filtró para eliminar una sustancia alquitranada, oscura. Se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se separó la fase orgánica marrón (400 ml) y se trató con sulfato de magnesio (15 g) y carbón activado Darco® G60 (2,0 g). Se agitó magnéticamente el producto crudo resultante por 15 minutos y se filtró entonces para eliminar el sulfato de magnesio y el carbono. Se trató el filtrado verde con gel de sílice (3 g) y se agitó por varios minutos. Se eliminó la gel de sílice verde-azul profundo y se agitó por varios minutos. Se eliminó la gel de sílice verde-azul profundo por filtración, y se concentró el filtrado en un rotavapor. El producto consistió de un aceite ámbar claro (58,6 g, 95% de rendimiento), que cristalizó por sí mismo. La única impureza apreciable observada por RMN ^{1}H fue el 0,3% de acetonitrilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H)
Paso A2
Preparación del Etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato usando el pentabromuro de fósforo
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con acetonitrilo (330 ml), el etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidincarboxilato (i.e. el producto del Ejemplo 12, Paso A) (52,0 g, 0,193 mol), y pentabromuro de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). Se calentó a reflujo el producto crudo naranja a 84ºC en un periodo de 20 minutos. Se mantuvo a reflujo por 90 minutos la mezcla rojo-ladrillo resultante, en este momento se formó un tupido precipitado marrón cristalino. Se reemplazó el condensador de reflujo con una cabeza de destilación, y se reunió un destilado incoloro, turbio (220 ml). Se cargó un segundo matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, con bicarbonato de sodio (40 g, 0,48 mol) y agua (200 ml). Se agregó la mezcla de reacción concentrada al producto en crudo de bicarbonato en un periodo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de dos-fases resultante, vigorosamente por 10 minutos, en este momento cesó la evolución de gas. Se diluyó la mezcla con diclorometano (200 ml) y se agitó entonces por 10 minutos. Se trató la mezcla con la ayuda de un filtro de tierra de diatomeas Celite® 545 (5 g) y se filtró para eliminar una sustancia alquitranada, morada. Se lavó con diclorometano (50 ml) la capa del filtro. Se transfirió el filtrado a un embudo de separación. Se separó la fase orgánica roja-morada (400 ml), se trató entonces con sulfato de magnesio (15 g) y carbón activado Darco® G60 (2,2 g). Se agitó magnéticamente el producto crudo por 40 minutos. Se filtró el producto crudo para eliminar el sulfato de magnesio y el carbono. Se concentró el filtrado en un rotavapor. El producto consistió de un aceite ámbar oscuro (61,2 g, 95% de rendimiento), que cristalizó por sí mismo. La única impureza apreciable observada por RMN ^{1}H fue el 0,7% de acetonitrilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H)
Paso B
Preparación del Etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato (nombrado alternativamente el etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazol-5-carboxilato)
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno con el etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto de los Pasos A1 y A2) (40,2 g, 0,121 mol), acetonitrilo (300 ml) y ácido sulfúrico (98%, 13,0 ml, 0,245 mol). Se autocalentó la mezcla de 22 a 36ºC al adicionar el ácido sulfúrico. Después de agitarse por varios minutos, se trató la mezcla con persulfato de potasio (48,0 g, 0,178 mol). Se calentó a reflujo el producto crudo a 84ºC por 2 horas. Se filtró la el producto crudo naranja resultante mientras aún estaba caliente (50-65ºC) para eliminar un precipitado blanco. Se lavó la capa del filtro con acetonitrilo (2 x 50 ml). Se concentró el filtrado en aproximadamente 200 ml en un rotavapor. Se cargó un segundo matraz de cuatro bocas de 1L equipado con un agitador mecánico, con agua (400 ml). Se agregó la masa de reacción concentrada al agua en un periodo de aproximadamente 5 minutos. Se aisló el producto vía filtración, se lavó secuencialmente con acetonitrilo acuoso (20%, 100 ml), y agua (75 ml), y se secó entonces al aire sobre el filtro 1 hora. El producto consistió de un polvo naranja, cristalino (36,6 g, 90% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por RMN ^{1}H fueron aproximadamente el 1% de un producto desconocido y el 0,5% de acetonitrilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H)
Paso C
Preparación del Ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (nombrado alternativamente ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazol-5-carboxílico
Se cargó un matraz de cuatro bocas de 300 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro, y una entrada de nitrógeno con el etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso B) (98,5% puro, 25,0 g, 0,0756 mol), metanol (75 ml), agua (50 ml), y gránulos de hidróxido de sodio (3,30 g, 0,0825 mol). Se autocalentó la mezcla de 29 a 34ºC al adicionar el hidróxido de sodio y el producto de partida empezó a disolverse. Después de agitarse por 90 minutos bajo condiciones ambientales, se disolvió todo el producto de partida. Se concentró la solución naranja oscuro resultante en aproximadamente 90 ml en un rotavapor. Se diluyó entonces el concentrado de la mezcla de reacción con agua (160 ml). Se extrajo con éter (100 ml) la solución acuosa. Entonces se transfirió la fase acuosa a un matraz Erlenmeyer de 500 ml equipado con un agitador mecánico. Se trató gota a gota la solución con ácido clorhídrico concentrado (8,50 g, 0,0839 mol) en un periodo de aproximadamente 10 minutos. Se aisló el producto vía filtración, se resuspendió con agua (2 x 40 ml), una vez lavada la cubierta con agua (25 ml), se secó entonces al aire sobre el filtro por 2 horas. El producto consistió de un polvo marrón, cristalino (20,9 g, 91% de rendimiento). Las únicas impurezas apreciables observadas por RMN ^{1}H fueron aproximadamente el 0,8% de un desconocido y el 0,7% de éter.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H).
El Ejemplo 14 siguiente ilustra una preparación alterna del etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato, que puede usarse para preparar, por ejemplo, el etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. producto del Ejemplo 13, Paso B).
Ejemplo 14 Preparación del Etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato a partir del etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato usando bromuro de hidrógeno
Se pasó bromuro de hidrógeno a través de una solución del etil 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato (ie. el producto del Ejemplo 12, Paso B) (8,45 g, 29,3 mmol) en dibromometano (85 ml). Después de 90 minutos el flujo de gas terminó, y se lavó la mezcla de reacción con una solución de bicarbonato de sodio acuosa (100 ml). Se secó la fase orgánica y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto título como un aceite (9,7 g, 99% de rendimiento), que cristalizó por sí mismo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 de AB en el patrón ABX, J= 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 de AB en el patrón ABX, J= 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J=9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J= 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,6, 4,8 Hz, 1H).
El Ejemplo 15 siguiente ilustra una preparación alterna del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1H-pirazol-5-carboxilato, que puede usarse para preparar el etil 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato por procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 14.
Ejemplo 15 Preparación del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1H-pirazol-5-carboxilato
Se agregó gota a gota trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) a una mezcla del etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidencarboxilato (i.e. el producto del Ejemplo 12, Paso A) (10,0 g, 37,1 mmol) y el cloruro de p-toluensulfonilo (7,07 g, 37,1 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se adicionaron porciones adicionales de cloruro de p-toluensulfonilo (0,35 g, 1,83 mmol) y trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). Se dejó entonces calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se diluyó entonces la mezcla con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (3 x 70 ml). Se secó la fase orgánica y se evaporó para dar el producto título como un aceite (13,7 g, 87% de rendimiento), que lentamente formó cristales. El producto recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano fundió a 99,5-100ºC.
IR (nujol) \nu 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm ^{-1}.
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB en el patrón ABX, J= 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 de AB en el patrón ABX, J=17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X de ABX, J=9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J= 1,4, 4,6 Hz, 1H).
Ejemplo 16 Preparación de la N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxamida
Paso A
Preparación del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-3-oxo-1H-pirazol-5-carboxilato
Se agregó ácido sulfúrico (20 g, 200 mmol) en una porción a una suspensión del etil 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidencarboxilato (i.e. el producto del Ejemplo 12, Paso A) (27 g, 100 mmol) agitada en acetonitrilo anhidro (200 ml)). Se diluyó la mezcla de reacción para formar una solución casi transparente, verde pálido antes de espesarse de nuevo para formar una suspensión amarillo pálido. Se agregó en una porción persulfato de potasio (33 g, 120 mmol), y se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo moderado por 3,5 horas. Después de enfriar usando un baño de hielo, se eliminó un precipitado de sólido blanco por filtración y se descartó. Se diluyó el filtrado con agua (400 ml) y se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo (700 ml en total). La concentración del combinado de los extractos de éter a u volumen reducido (75 ml) causó la precipitación de un sólido blanco crudo (3,75 g), que se recogió por filtración. Se concentraron nuevamente las aguas madres de éter para producir un segundo cultivo de un precipitado blanco crudo (4,2 g), que se recogió por filtración nuevamente. También precipitó un sólido blanco crudo a partir de la fase acuosa; este sólido (4,5 g) se recogió por filtración para proporcionar un combinado total de 12,45 g del compuesto título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).
Paso B
Preparación del Etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxilato
Se agregó a una suspensión del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-3-oxo-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso A) (0,8 g, 3 mmol) agitada en acetonitrilo anhidro (15 ml) a -5ºC carbonato de potasio (0,85 g, 6,15 mmol) Se agitó la suspensión por 15 minutos a 20ºC. Se enfrió entonces la suspensión agitada a 5ºC,. y se agregó gota a gota el 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (0,8 g, 3,45 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo, en este momento una cromatografía en capa fina mostró que la reacción era completa. Se agregó agua (25 ml) a la mezcla de reacción, que se extrajo entonces con éter de etilo. Se secó el extracto de éter sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir el compuesto del producto título (1,05 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
Paso C
Preparación del Ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó agua (5 ml) a una solución en agitación del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso B) (0,92 g, 2,8 mmol) en metanol (15 ml), que causó que la mezcla de reacción se hiciera turbia. Se agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 1,5 g, 19,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción por 30 minutos, durante este tiempo la mezcla de reacción se hizo nuevamente transparente. Se agregó agua (20 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con éter etílico, que se descartó. Se acidificó la fase acuosa a pH 2 usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo entonces con acetato de etilo (50 ml). El extracto de acetato de etilo, se lavó con agua (20 ml) y una solución de sal (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto título, se aisló como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).
Paso D
Preparación de la 6-Cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-diona
Se agregó gota a gota a una suspensión del ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (i.e. producto del Ejemplo 6, Paso A) (97 g, 520 mmol) agitada en dioxano anhidro (750 ml) a temperatura ambiente, el triclorometil cloroformato (63 g, 320 mmol). Se calentó exotérmicamente la mezcla de reacción lentamente a 42ºC, y se disolvió casi completamente el sólido antes de que una suspensión espesa se formara de nuevo. Después de que se agitó la suspensión a temperatura ambiente por 2,5 horas, se aisló el compuesto título por filtración, se lavó con éter de etilo, y se secó para producir el compuesto del producto título, obtenido como un sólido blanco (98 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso E
Preparación de la 6-Cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se agregó N,N-dimetilformamida (4 gotas) a una suspensión del ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxílico (i.e. el producto del Paso C) (7,9 g, 24 mmol) agitada en diclorometano (100 ml). Se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (4,45 g, 35 mmol) en un periodo de 45 minutos. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente por 4 horas y se concentró entonces bajo vacío. Se disolvió el cloruro de ácido aislado en acetonitrilo anhidro (10 ml) y se agregó a una suspensión de la 6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4-(1H)-diona (i.e. el producto del Paso D) (4,9 g, 23 mmol) agitada en acetonitrilo anhidro (14 ml). Se agregó piridina (10 ml), y se calentó la solución a reflujo 6 horas. Después de enfriar usando un baño de hielo, se recogió un precipitado de sólido blanco (9,15 g). El espectro de RMN ^{1}H del precipitado recogido muestra picos constantes con el compuesto título y el producto de partida la 6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazina-2,4-(1H)-diona restante. Se recristalizó una pequeña porción del precipitado recogido con acetonitrilo para producir el producto título puro fundiendo a 178-180ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
Paso F
Preparación de la N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxamida
Se agregó gota a gota a una suspensión de la 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (i.e. producto precipitado del Paso E) (3,53 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), metilamina (solución 2,0 M en THF, 11 ml, 22 mmol), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente por 45 minutos. Entonces la cromatografía en capa fina mostró que la reacción estaba terminada. Se agregó éter de etilo (100 ml), y se agitó la mezcla de reacción por 2 horas mientras se formó un precipitado. Se recogió el precipitado por filtración y se recristalizó entonces en acetonitrilo para producir un sólido blanco (0,82 g). Un segundo cultivo del sólido blanco (0,35 g) precipitó de las aguas madres del acetonitrilo y se recogió por filtración. Se concentraron las aguas madres iniciales de éter/tetrahidrofurano a sequedad, y se recristalizó el sólido restante con acetonitrilo para producir un tercer cultivo de sólido blanco (0,95 g). Se combinaron los tres cultivos, en total 2,12 g (después de secar) del compuesto título, un compuesto de la presente invención, aislado como un sólido blanco, fundiendo a 195-197ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
El siguiente Ejemplo 17 ilustra una preparación alterna del ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico, que puede usarse para preparar, por ejemplo, la 1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[2-metil-6-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, por los pasos adicionales ilustrados en el Ejemplo 4.
Ejemplo 17 Preparación del ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Paso A
Preparación de la 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona
Se agregó la 1,1,1-trifluoroacetona (7,80 g, 69,6 mmol) a la hidrazona 3-cloro-2(1H)-piridinona (llamada alternativamente (3-cloro-piridin-2-il)-hidrazina) (10 g, 69,7 mmol) a 20-25ºC. Después de que la adición fue completa, se agitó la mezcla por aproximadamente 10 minutos. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se dividió la mezcla entre acetato de etilo (100 ml) y una solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml). Se secó y evaporó la fase orgánica. La cromatografía sobre gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo) dio el producto como un sólido blanco crudo (11 g, 66% de rendimiento), m.p. 64-64,5ºC (después de la cristalización con acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) \nu 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm ^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,12 (s, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H).
MS m/z 237 (M^{+}).
\newpage
Paso B
Preparación del Etil hidrogen etanodioato de la (3-cloro-2-piridinil) (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazida (nombrado alternativamente etil hidrogen etanodioato de la (3-cloro-2-piridinil) (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazina)
Se agregó trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) a la 3-cloro-2(1H)-piridinona (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona (i.e. el producto del Paso A) (32,63 g, 0,137 mol) en diclorometano (68 ml) a 0ºC. Se agregó gota a gota etil clorooxetato (18,75 g, 0,137 mol) en diclorometano (69 ml) a la mezcla a 0ºC. Se dejó calentar a 25ºC la mezcla por aproximadamente 2 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se agregó gota a gota una porción adicional de etil clorooxetato (3,75 g, 27,47 mmol) en diclorometano (14 ml). Después de aproximadamente 1 hora adicional, se diluyó la mezcla con diclorometano (aproximadamente 450 ml), y se lavó la mezcla con agua (2 x 150 ml). Se secó la fase orgánica y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (eluída con acetato de etilo-hexanos 1:1) dio el producto como un sólido (42,06 g, 90% de rendimiento), m.p. 73-73,5ºC (después de cristalización con acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) \nu 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm ^{-1}.
^{1}H RMN (DMSO-\delta_{6}, 115ºC) 1,19 (t, 3H), 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J=3,6 Hz, 1H).
MS m/z 337 (M^{+}).
Paso C
Preparación del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidroxi-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
Se agregó etil hidrogen etanodioato (3-cloro-2-piridinil) (2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazida (i.e. el producto del Paso B) (5 g, 14,8 mmol) en dimetil sulfóxido (25 ml) al hidrato del fluoruro de tetrabutilamonio (10 g) en dimetil sulfóxido (25 ml) en 8 horas. Cuando la adición fue completa, se puso la mezcla en ácido acético (3,25 g) en agua (25 ml). Después de agitar a 25ºC toda la noche, se extrajo entonces la mezcla con tolueno (4 x 25 ml), y se lavaron los combinados de extractos de tolueno con agua (50 ml), se secaron y evaporaron para dar un sólido. La cromatografía sobre gel de sílice (que se diluyó con acetato de etilo-hexanos 1:2) dio el producto como un sólido (2,91 g, 50% de rendimiento, conteniendo cerca del 5% de la 3-cloro-2(1H)-piridinona-(2,2,2-trifluoro-1-metiletiliden)hidrazona), m.p. 78-78,5ºC (después de cristalización con acetato de etilo/hexanos).
IR (nujol) \nu 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm ^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 del patrón ABZ, J= 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 del patrón ABZ, J= 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
Paso D
Preparación del etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato
Se agregó ácido sulfúrico (concentrado, dos gotas) al etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidroxi -3-(trifluoro-
metil)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso C) (1 g, 2,96 mmol) en ácido acético (10 ml)) y se calentó la mezcla a 65ºC por cerca de 1 hora. Se dejó enfriar a 25ºC la mezcla y se eliminó la mayoría del ácido acético bajo presión reducida. Se dividió la mezcla entre una solución de carbonato de sodio acuosa saturada (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml). Se secaron el combinado de los extractos orgánicos y se evaporaron para dar el producto como un aceite (0,66 g, 77% de rendimiento).
IR (nujol) \nu 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm ^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M^{+}).
\newpage
Paso E
Preparación del Ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Se agregó hidróxido de potasio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) en agua (1 ml) al etil 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluoro-
metil)-1H-pirazol-5-carboxilato (i.e. el producto del Paso D) (0,66 g, 2,07 mmol) en etanol (3 ml). Después de 30 minutos, se eliminó el disolvente bajo presión reducida, y se disolvió la mezcla en agua (40 ml). Se lavó la solución con acetato de etilo (20 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secaron el combinado de los extractos y se evaporaron para dar el producto como un sólido (0,53 g, 93% de rendimiento), m.p. 178-179ºC (después de la cristalización con hexanos-acetato de etilo).
IR (nujol) \nu 1711, 1586, 1565, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm ^{-1}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
Los Ejemplos 18 y 19 ilustran alternativas a las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 10, el Paso E y el Ejemplo 8, Paso E, respectivamente.
Ejemplo 18 Preparación de la 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se disolvió el cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y se enfrió la mezcla a -5ºC. Se agregó gota a gota una solución del ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (i.e. el producto ácido pirazolcarboxílico del Ejemplo 10, Paso D) (3,02 g, 10 mmol) y piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 5 minutos de -5 a 0ºC. Se formó un producto crudo durante la adición. Se agitó la mezcla 5 minutos a esta temperatura, y entonces se agregó una mezcla del ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (i.e. el producto del Ejemplo 6, Paso A) (1,86 g, 10 mmol) y piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) en acetonitrilo, enjuagando con más acetonitrilo. Se agitó la mezcla 15 minutos de -5 a 0ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 5 minutos a una temperatura de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción 15 minutos más a esta temperatura, entonces se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó 4 h. Se agregó agua (20 ml) gota a gota, y se agitó la mezcla 15 minutos. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 2:1 (3 x 3 ml), después con acetonitrilo (2 x 3 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el producto título como un polvo amarillo claro, 4,07 g (90,2% de rendimiento crudo), fundiendo a 203-205ºC. El HPLC del producto usando una columna cromatográfica Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluyente 25-95% acetonitrilo/agua pH 3) mostró un pico mayoritario correspondiendo al compuesto título y teniendo 95,7% del pico del área total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,72 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Ejemplo 19 Preparación de la 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Se disolvió el cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y se enfrió la mezcla a -5ºC. Se agregó gota a gota una solución del ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (i.e. el producto ácido carboxílico del Ejemplo 8, Paso D) (2,58 g, 10 mmol) y piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 5 minutos de -5 a 0ºC. Se formó un producto crudo durante la adición. Se agitó la mezcla 5 minutos a esta temperatura, y entonces se agregó inmediatamente todo el ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (i.e. el producto del Ejemplo 6, Paso A) (1,86 g, 10 mmol). Entonces se agregó gota a gota una solución de piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) en acetonitrilo (10 ml) en 5 minutos de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción 15 minutos de -5 a 0ºC, y entonces se agregó gota a gota el cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 5 minutos a una temperatura de -5 a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción 15 minutos a esta temperatura, entonces se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó 4 h. Se agregó agua (20 ml) gota a gota, y se agitó la mezcla 15 minutos. Entonces se filtró la mezcla, y se lavaron los sólidos con acetonitrilo-agua 2:1 (3 x 3 ml), después con acetonitrilo (2 x 3 ml), y se secó bajo nitrógeno para producir el producto título como un polvo amarillo pálido, 3,83 g (94,0% de rendimiento crudo), fundiendo a 199-201ºC. El HPLC del producto usando una columna cromatográfica Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluyente 25-95% acetonitrilo/agua pH 3) mostró un pico mayoritario correspondiendo al compuesto título y teniendo 97,8% del pico del área total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Por los procedimientos descritos aquí junto con los métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar los siguientes compuestos de las Tablas 1-6. Se usan las siguientes abreviaciones en las Tablas como sigue: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, Me significa metil, Et significa etil, Pr significa propil, i-Pr significa isopropilo, y Bu significa butil.
TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4 
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TABLA 5 
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TABLA 6
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Formulación/Utilidad
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula I no solo tienen excelente actividad controlando plagas de invertebrados fitófagos, sino también tienen patrones residuales favorables y translocación de plantas para proporcionar protección de una planta desarrollándose a partir de un propágulo de planta como es una semilla, un bulbo, un rizoma, un tubérculo, un cormo, o un tallo o un esqueje de hoja. (En el contexto de esta exposición "control de plaga de invertebrado" significa la inhibición del desarrollo de una plaga de invertebrado (incluyendo la mortalidad) que causa la reducción significante en la alimentación u otras lesiones o daños causados por las plagas; las expresiones relacionadas se definen análogamente). Esta invención proporciona así un método para proteger un propágulo de planta de pestes de invertebrados fitófagos al poner en contacto el propágulo o el locus del propágulo con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. El método de esta invención usando una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula I se ha descubierto también que protege no solo el propágulo por sí mismo sino también el nuevo crecimiento desarrollándose a partir del propágulo.
Como se describió aquí, "tratando" un propágulo o el locus de un propágulo significa aplicar un compuesto de Fórmula I o composición que contiene el compuesto al propágulo o al locus del propágulo a fin de que el compuesto de Fórmula I se ponga en contacto con el propágulo; los términos relacionados como es "tratamiento" se definen análogamente. Entonces cuando un propágulo se pone en contacto con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, el compuesto lo protege contra lesiones por plagas de invertebrados fitófagos. No solo hace que el compuesto de Fórmula I proteja la superficie externa del propágulo, sino este será absorbido por el propágulo para producir un propágulo que comprende el compuesto de la Fórmula I. Si el propágulo se pone en contacto con suficiente cantidad del compuesto de Fórmula I, se absorberá lo suficiente para producir una concentración biológicamente efectiva del compuesto de Fórmula I dentro del propágulo, y por lo tanto un propágulo que comprende una cantidad biológicamente efectiva del compuesto de Fórmula I. Si se aplica una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula I para aumentar la concentración del compuesto de Fórmula I en el propágulo a una concentración mayor que el mínimo para efectividades biológicas entonces la translocación puede mover una concentración biológicamente efectiva del compuesto de Fórmula I al desarrollo de retoños y raíces para protegerlos también.
Como se refirió en esta exposición, el término "plaga de invertebrado" incluye los artrópodos, los gastrópodos y los nemátodos de importancia económica como plagas. El término "plagas de invertebrados fitófagos" se refiere a plagas de invertebrados que causan lesiones a las plantas al alimentarse con ellas, como es al comerse el follaje, el tallo, las hojas, el fruto o tejido de semillas o por absorber los jugos vasculares de las plantas. El término "artrópodo" incluye los insectos, los ácaros, los ciempiés, los milpiés, las cochinillas y los ciempiés del jardín. El término "gastrópodo" incluye los caracoles, las babosas y otros Stylommatophora. El término "nematodo" incluye los nematodos fitófagos (Phylum o Clase Nematoda). Las plagas de invertebrados fitófagos económicamente importantes incluyen: las larvas de la clase Lepidoptera, como son los gusanos trozadores, los gusanos grises, los gusanos medidores, y los gusanos del maíz en la Familia Noctuidae (e.g. pag. 82\rightarrow86).
Los cultivos enumerados anteriores de cereales, vegetales, ornamentales (incluyendo las flores) y de frutas son ilustrativos, y no deben ser considerados limitantes de ninguna manera. Por razón de la importancia económica y el espectro de control de plagas de invertebrados, los tratamientos de semillas del algodón, el maíz, la soya y el arroz, y los tratamientos de los bulbos y los tubérculos de la patata, la batata, la cebolla de huerta, el tulipán, el narciso, el azafrán y el jacinto son las realizaciones preferidas de la invención.
Se puede tratar el locus de los propágulos con un compuesto de la Fórmula I por muchos métodos diferentes. En todos ellos es necesario que una cantidad efectiva biológicamente de un compuesto de la Fórmual I se aplique sobre o suficientemente cercano al propágulo de tal manera que pueda ser absorbido por el propágulo. Se puede aplicar el compuesto de la Fórmula I por tales métodos al empaparse el medio de crecimiento que incluye un propágulo con una solución o una dispersión de un compuesto de la Fórmula I, mezclando un compuesto de la Fórmula I con el medio de crecimiento y plantando un propágulo en el medio de crecimiento tratado (e.g., tratamientos de vivero), o varias formas de tratamientos del propágulo donde un compuesto de Fórmula I se aplica al propágulo antes de que sea plantado en un medio de crecimiento.
En estos métodos del compuesto de Fórmula I será usado generalmente como una formulación o una composición con un portador adecuado agriculturalmente que comprende al menos un diluyente líquido, un diluyente sólido o un surfactante. Una amplia variedad de formulaciones son apropiadas para esta invención, los tipos más apropiados de formulaciones dependen del método de aplicación. Como se conoce por aquellos expertos en la técnica, el propósito de la formulación es la de proporcionar un medio seguro y conveniente de transporte, medición y dispensión de la protección química del cultivo y también de optimizar su bioeficacia.
Dependiendo del método de aplicación las formulaciones útiles incluyen los líquidos como las soluciones (incluyendo los concentrados emulsionables), las suspensiones, las emulsiones (incluyendo las microemulsiones y/o las suspoemulsions) y las semejantes que opcionalmente pueden espesarse en geles. Las formulaciones útiles incluyen además los sólidos como son los polvos, las sustancias pulverizadas, los gránulos, las pastillas, las tabletas, las películas, y los semejantes que pueden dispersarse en agua ("mojable") o que son solubles en agua. Los ingredientes activos pueden ser (micro)encapsulados y además formados en una suspensión o una formulación sólida; alternativamente la formulación completa del ingrediente activo puede ser encapsulado (o recubierto). La encapsulación puede controlar o demorar la liberación del ingrediente activo. Las formulaciones rociadas se pueden extender en medios apropiados y usarse en volúmenes de rocío de aproximadamente uno a varios cientos de litros por hectárea. Las composiciones de fuerza elevada se usan principalmente como intermediarios para una formulación posterior.
Las formulaciones contendrán típicamente cantidades efectivas de los ingredientes activos, los diluyentes o los surfactantes dentro de los rangos aproximados siguientes que suman hasta el 100 por ciento en peso.
500
Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins et al., Handbook of Insecticida Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New Cork, 1950. McCutcheon's Emulsifiers and Detergents and McCutcheon's Functional Materials (North America and International Editions, 2001), The Manufactuing Confection Publ. Co., Glen Rock, New Jersey, tanto como Sisley and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, enlista los surfactantes y los usos recomendados. Todas las formulaciones pueden contener cantidades menores de aditivos para reducir las espumas, el apelmazado, la corrosión, el crecimiento microbiológico y los semejantes, o los espesantes para incrementar la viscosidad.
Los surfactantes incluyen, por ejemplo, los alcoholes etoxilados, los alquilfenoles etoxilados, los ésteres del ácido graso sorbitán etoxilado, las aminas etoxiladas, los ácidos grasos etoxilados, los ésteres y los aceites, los dialquil sulfosuccinatos, los sulfatos de alquilo, los sulfonatos de alquilarilo, los organosilicones, los N,N-dialquiltauratos, los ésteres glicol, los ésteres fosfato, los sulfonatos de lignina, el sulfonato de naftaleno, los condensados de formaldehído, los policarboxilatos, y los polímeros en bloque incluyendo los copolímeros en bloque de polioxietileno/polioxipropileno. Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, las arcillas como es la bentonita, la montmorillonita, la attapulgita y el kaolin, el almidón, la azúcar, la sílica, el talco, la tierra de diatomeas, la urea, el carbonato de calcio, el carbonato de sodio y el bicarbonato, y el sulfato de sodio. Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, el agua, la N,N-dimetilformamida, el sulfóxido de dimetilo, la N-alquilpirrolidona, el etilen glicol, el polipropilen glicol, el propilen carbonato, los ésteres dibásicos, las parafinas, los alquilbencenos, los alquilnaftalenos, los aceites de oliva, de ricino, de linaza, de tung, de sésamo, de maiz, de cacahuete, de semilla de algodón, de soya, de colza y de coco, los ésteres de ácidos grasos, las cetonas como la ciclohexanona, la 2-heptanona, la isoforona y la 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, y los alcoholes como es el metanol, el ciclohexanol, el decanol, y el alcohol bencílico y de tetrahidrofurfurilo.
Las soluciones, incluyendo los concentrados emulsionables, se pueden preparar al mezclar los ingredientes simplemente. Los polvos y las sustancias pulverizadas se pueden preparar al mezclar y, usualmente, pulverizar en un molino hammer o en un molino fluid energy. Se preparan usualmente las suspensiones por molido en húmedo; ver, por ejemplo, la U.S. 3,060,084. Se pueden preparar los gránulos y las pastillas al rociar el material activo sobre los transportadores granulares preformados o por las técnicas de aglomeración. Ver Browing, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 y siguientes, y y la Publicación PCT WO 91/13546. Se pueden preparar las pastillas como se describió en U. S. 4.172.714. Se pueden preparar los gránulos dispersables en agua y solubles en agua como se enseñó en la U. S. 4.144.050, U. S. 3.920.442 y DE 3.246.493. Se pueden preparar las tabletas como se enseñó en la U. S. 5.180.587, U. S. 5.232.701 y U. S. 5.208.030. Se pueden preparar las películas como se enseñó en GB 2.095.558 y U. S. 3.299.566.
Para mayor información con respecto a la técnica de la formulación, ver T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox -Product Forms for Modern Agricultura" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Ed., Proceeding of the 9th Internacional Congreso on Pesticida Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133. Ver también U. S. 3.235.361, Col. 6, línea 16 a través de la Col. 7, línea 19 y los Ejemplos 10-41; la U. S. 3.309.192, Col. 5, línea 43 a través de la Col. 7 línea 62 y los Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; la U. S. 2.891.855, Col. 3, línea 66 a través de Col. 5, línea 17 y los Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp 81-96; and Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.
Un propágulo o una planta en crecimiento a partir de éste se puede proteger de una plaga de invertebrados conforme a esa invención por un método que comprende poner en contacto el propágulo o el locus del propágulo con una composición comprendiendo una cantidad efectiva biológicamente de un compuesto de Fórmula I, y un N-óxido de éste o una sal del mismo apropiada biológicamente y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto o agente activo biológicamente. Las composiciones usadas para tratar los propágulos (o las plantas en crecimiento a partir de éste) conforme a esta invención también comprenden (junto con el componente de Fórmula I) una cantidad efectiva de uno o otros más compuestos o agentes activos biológicamente. Los compuestos o los agentes adicionales apropiados incluyen los insecticidas, los fungicidas, los nematocidas, los bactericidas, los acaricidas, los reguladores de crecimiento como son los estimulantes de brotar raíces, los quimioesterilizantes, los semioquímicos, los repelentes, los atractores, las feromonas, los estimulantes de alimentación, otros compuestos activos biológicamente o bacterias entomopatogénicas, los virus o los hongos para formar un pesticida multi componente dando aún un espectro más amplio de utilidad agricultural. Los ejemplos de dichos compuestos o agentes activos biológicamente con los que los compuestos de esta invención se pueden formular son: los insecticidas tales como abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectin, azadiractin, metil-azinfos, bifentrin, binfenazato, buprefezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, metil-clorpirifos, cromafenozida, clotianidin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrin, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectin, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehído, metamidofos, metidation, metomil, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamilo, paration, metil-paration, permetrin, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, sodio-tiosultap, tralometrin, triclorfon y triflumuron; fungicidas tal como el acibenzolar, azoxistrobin, benomilo, blasticidin-S, una mezcla de Burdeos (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-ona (RP 407213), dimetomorfo, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorfo, acetato de fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxilo, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicin, metil-kresoxim, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxilo, metconazol, metominostrobin/fenominostrobin (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisastrobin, oxadixilo, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobin, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, spiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, metil-tiofanato, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamicin y vinclozolin; los nematocidas tales como el aldicarb, oxamilo y fenamifos; los bactericidas tales como la estreptomicina; los acaricidas tales como el amitraz, el quinometionat, clorobencilato, cihexatin, dicofol, dienocloro, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben y tebufenpirad; y los agentes biológicos como es el Bacillus thuringiensis incluyendo las especies aizawai y kurstaki, la delta endotoxina del Bacillus thuringiensis, el baculovirus, y las bacterias entomopatogénicas, los virus y los hongos.
Una referencia general para estos protectores de la agricultura es The Pesticide Manual, 12th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U. K., 2000.
Los insecticidas y los acaricidas que se prefieren para mezclarse con los compuestos de Fórmula I incluyen los piretroides como es el cipermetrin, el cihalotrin, ciflutrin y el beta-ciflutrin, el esfenvalerato, el fenvalerato y el tralometrin; los carbamatos como es el fenoticarb, el metomilo, el oxamilo y el tiodicarb; los neonicotinoides como es el clotianidin, el imidacloprid y el tiacloprid; los bloqueadores de los canales neuronales de sodio como es el indoxacarb, las lactosas macrocíclicas insecticidas tales como el espinosad, abamectina, avermectin y emamectin; los antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) como es el endosulfan, el etiprol y el fipronil; las ureas insecticidas tal como el flufenoxuron y el triflumuron; los imitadores de las hormonas juveniles tal como el diofenolan y el piriproxifen; la pimetrozina; y el amitraz. Los agentes biológicos que se prefieren para mezclar con los compuestos de esta invención incluyen la endotoxina delta del Bacillus thuringiensis y el Bacillus thuringiensis tanto como los insecticidas virales que se encuentran en la naturaleza y los geneticamente modificados incluyendo miembros de la familia Baculoviridae tanto como los hongos entomófagos.
Los regulantes de crecimiento de las plantas que se prefieren para mezclarse con los compuestos de Fórmula I en las composiciones para tratar los esquejes de tallos son el ácido 1H-indol-3-acético, el ácido 1H-indol-3-butanoico y el ácido 1-naftalenacético y sus sales apropiadas para la agricultura, los derivados de éster y amidas, tal como la 1-naftalenacetamida. Los fungicidas que se prefieren para mezclarse con los compuestos de Fórmula I incluyen los fungicidas útiles en el tratamiento de semillas tal como el tiram, el maneb, el mancozeb y el captan.
En los siguientes Ejemplos, todos los porcentajes están en peso y todas las formulaciones son preparadas en maneras convencionales. Los números de compuesto se refieren a los compuestos en el Indice de la Tabla A.
Ejemplo A Polvo Mojable
501
Ejemplo B Gránulo
502
Ejemplo C Pastilla Extruida
503
504
Ejemplo D Concentrado Emulsificable
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Para medios de crecimiento empapados, la formulación necesita proporcionar el compuesto de Fórmula I, generalmente después de dilución con agua, en solución o como partículas suficientemente pequeñas para permanecer dispersadas en el líquido. Los polvos solubles o dispersables en agua, los gránulos, las tabletas, los concentrados emulsionables, los concentrados en suspensión acuosa y los semejantes son formulaciones apropiadas para los empapados acuosos de los medios de crecimiento. Los empapados son mas satisfactorios para tratar los medios de crecimiento que tienen relativamente elevada porosidad, tal como las tierras ligeras o los medios de crecimiento artificiales que comprenden materiales porosos tal como musgo de turba, la perlita, la vermiculita y los semejantes. El líquido de empape comprendiendo el compuesto de Fórmula I se puede agregar también al medio de crecimiento líquido (i.e. hidropónico), lo que causa que el compuesto de Fórmula I sea parte del medio de crecimiento líquido. Un experto en la técnica apreciará que la cantidad de compuesto de Fórmula I necesario en el líquido de empape para la eficacia del control de plagas de invertebrados (i.e. la cantidad efectiva biológicamente) variará con el tipo de propágulo, el compuesto de Fórmula I, la duración y la extensión de la protección deseada de la planta, la plaga de invertebrados a controlar y los factores ambientales. La concentración del compuesto de Fórmula I en el líquido de empape está generalmente entre aproximadamente 0,01 ppm y 10,000 ppm, más típicamente entre 1 ppm y 100 ppm. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la concentración efectiva biológicamente necesaria para el nivel deseado de control de plagas de invertebrados fitófagos.
Se puede aplicar también para tratar un medio de crecimiento un compuesto de la Fórmula I al mezclar éste con una formulación en gránulo o en polvo seco con el medio de crecimiento. Debido que este método de aplicación no requiere dispersarse primero o disolverse en agua, las formulaciones en gránulo o en polvo seco no necesitan ser altamente dispersables o solubles en agua. Mientras se puede tratar el cuerpo completo del medio de crecimiento en un vivero, en un campo de agricultura solo la tierra cercana al propágulo se trata típicamente por razones de costo y ambientales. Para minimizar los esfuerzos de aplicación y los costos, una formulación del compuesto de Fórmula I se aplica más eficientemente al mismo tiempo con los propágulos a sembrar (e.g. granar). Para la aplicación en surco, la formulación de Fórmula I (más convenientemente una formulación en gránulo) se aplica directamente por detrás de la zapata sembradora. Para una aplicación en franja-T, se aplica la formulación de la Fórmula I en una franja sobre la fila por detrás de la zapata sembradora y por detrás o usualmente en frente de la prensa de acero. Un experto en la técnica apreciará que la cantidad del compuesto de la Fórmula I necesaria en el medio de crecimiento locus para la eficacia del control de plagas de invertebrados (i.e. cantidad biológicamente efectiva) variará con el tipo de propágulo, el compuesto de la Fórmula I, la duración y la extensión de la protección deseada de plantas, la plaga de invertebrados a controlar y los factores ambientales. La concentración del compuesto de Fórmula I en el medio de crecimiento para el locus del propágulo está generalmente entre aproximadamente 0,0001 ppm y 100 ppm, más típicamente entre aproximadamente 0,01 ppm y 10 ppm. Un experto en la técnica puede fácilmente determinar la cantidad necesaria efectiva biológicamente para el nivel deseado del control de plagas de invertebrados fitófagos.
Se puede tratar directamente un propágulo al remojar éste en una solución o la dispersión de un compuesto de Fórmula I. Aunque este método de aplicación es útil para los propágulos de todos los tipos, el tratamiento de las semillas grandes (e.g., teniendo un diámetro medio de al menos 3 mm) es más efectivo que el tratamiento de semillas pequeñas para proporcionar la protección del control de plagas de invertebrados a la planta en crecimiento. El tratamiento de los propágulos tales como los tubérculos, los bulbos, los cormos, los rizomas y los tallos y los esquejes de las hojas pueden proporcionar también el tratamiento efectivo del desarrollo de la planta además del propágulo. Las formulaciones útiles para los medios de crecimiento empapados son generalmente también útiles para los tratamientos en remojo. Los medios en remojo comprenden un líquido no fitotóxico, que se basa generalmente en agua aunque este puede contener cantidades no fitotóxicas de otros disolventes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el etilen glicol, el propilen glicol, el carbonato de propileno, el alcohol bencílkico, los ésteres dibásicos, la acetona, el acetato de metilo, el acetato de etilo, la ciclohexanona, el dimetilsulfóxido y la N-metilpirrolidona, los cuales pueden ser útiles para aumentar la solubilidad del compuesto de Fórmula I y la penetración dentro del propágulo. Un surfactante puede facilitar el mojado del propágulo y la penetración del compuesto de Fórmula I. Un experto en la técnica apreciará que la cantidad del compuesto de Fórmula I necesario en el medio de remojo para la eficacia del control de plagas de invertebrados (i.e. cantidad biológicamente efectiva) variará con el tipo del propágulo, el compuesto de Fórmula I, la duración y la extensión de la protección deseada de la planta, la plaga de invertebrados a controlar y los factores ambientales. La concentración del compuesto de Fórmula I en el líquido de remojo está generalmente entre aproximadamente 0,01 ppm y 10.000 ppm, más típicamente entre aproximadamente 1 ppm y 100 ppm. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la concentración necesaria efectiva biológicamente para el nivel deseado de control de plagas de invertebrados fitófagos. El tiempo de remojo puede variar de 1 minuto a 1 día o aún más. En realidad el propágulo puede permanecer en el líquido de tratamiento mientras éste está germinando o retoñando (e.g., retoñando de semillas de arroz previo al granado directo). Como el retoño y la raíz emergen a através del tegumento (cubierta de la semilla), el retoño y la raíz se ponen en contacto directamente con la solución que contiene el compuesto de Fórmula I. Para el tratamiento de semillas retoñando de cultivos de semillas grandes tales como el arroz, son típicos los tiempos de tratamiento de aproximadamente 8 a 48 horas, e.g., aproximadamente 24 horas. Los tiempos de tratamiento más cortos son más útiles para tratar las semillas pequeñas.
Los propágulos que se ponen en contacto con los compuestos de Fórmula I conforme a esta invención incluyen las semillas. Las semillas apropiadas incluyen las semillas del trigo, el trigo duro, la cebada, la avena, el centeno, el maíz, el sorgo, el arroz, el arroz silvestre, el algodón, el lino, el girasol, la semilla de soya, la alubia, la alubia de lima, el haba, el guisante de huerta, el cacahuete, la alfalfa, la remolacha, la lechuga de huerta, la colza, el nabo, las hojas de mostaza, la mostaza negra, el tomate, la patata, el pimiento, la berenjena, el tabaco, el pepino, el melón bordado, la sandía, la calabaza, la zanahoria, el cosmos, el crisantemo, la escabiosa dulce, la boca de dragón, la gerbera, babys-breath, el statice, el liatris, el lisianthus, el milhojas, la caléndula, el pensamiento, el impatiens, la petunia, el geranio y el cóleo. Se destacan las semillas del algodón, del maíz, de la soya y del arroz. Los propágulos que se ponen en contacto con los compuestos de Fórmula I conforme esta invención incluyen también las rizomas, los tubérculos, los bulbos o los cormos, o la divisiones viables de los mismos. Las rizomas, los tubérculos, los bulbos o los cormos apropiados, o la divisiones viables de los mismos incluyen aquellos de la patata, la batata, el ñame, la cebolla de huerta, el tulipán, la gladiola, la azucena, el narciso, la dalia, el lirio, el azafrán, la anémona, el jacinto, el jacinto de uva, la fresia, la cebolla ornamental, la oxálida, la escila, el ciclamen, la chionodoxa, striped la escila, calla lily, la gloxinea y la begonia tuberosa. Se destacan los rizomas, los tubérculos, los bulbos y los cormos, o las divisiones viables de los mismos de la patata, la batata, la cebolla de huerta, el tulipán, el narciso, el azafrán y el jacinto. Los propágulos que se ponen en contacto con los compuestos de Fórmula I conforme a esta invención incluyen también los tallos y los esquejes de hojas.
Una realización de un propágulo puesto en contacto con un compuesto de Fórmula I es un propágulo revestido con una composición comprendiendo un compuesto de Fórmula I, su N-óxido o una sal del mismo apropiada para la agricultura y un formador de película o un agente adhesivo. Las composiciones de esta invención que comprenden una cantidad efectiva biológicamente de un compuesto de Fórmula I, su N-óxido o una sal del mismo apropiada para la agricultura y un formador de película o un agente adhesivo, pueden comprender además una cantidad efectiva de al menos un compuesto o agente adicional activo biológicamente. Se destacan las composiciones comprendiendo (además del componente de Fórmula I y el formador de película o el agente adhesivo) un artropodicida del grupo consistiendo de piretroides, los carbamatos, los neonicotinoides, los bloqueadores de canales de sodio neuronales, las lactonas macrocíclicas insecticidas, los antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA), las ureas insecticidas y los mímicos de las hormonas juveniles. Se destacan también las composiciones comprendiendo (además del componente de Fórmula I y el formador de película o el agente adhesivo) al menos un compuesto o agente biológicamente activo que se elige del grupo compuesto por abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectin, azadiractin, metil-azinfos, bifentrin, binfenazato, buprefezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, metil-clorpirifos, cromafenozida, clotianidin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrin, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectin, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehído, metamidofos, metidation, metomil, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamilo, paration, metil-paration, permetrin, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, sodio-tiosultap, tralometrin, triclorfon y triflumuron, aldicarb, oxamilo, fenamifos, amitraz, quinometionat, clorobencilato, cihexatin, dicofol, dienocloro, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrin, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben, tebufenpirad; y los agentes biológicos como es el Bacillus thuringiensis incluyendo las especies aizawai y kurstaki, la delta endotoxina del Bacillus thuringiensis, el baculovirus, y las bacterias entomopatogénicas, los virus y los hongos. Se destacan también las composiciones comprendiendo (además del componente de Fórmula I y el formador de película o el agente adhesivo) al menos un compuesto o agente adicional activo biológicamente que se elige de los fungicidas del grupo que consiste del acibenzolar, azoxistrobin, benomilo, blasticidin-S, una mezcla de Burdeos (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-ona (RP 407213), dimetomorfo, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorfo, acetato de fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxilo, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicin, metil-kresoxim, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxilo, metconazol, metominostrobin/fenominostrobin (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisastrobin, oxadixilo, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobin, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, spiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, metil-tiofanato, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamicin y vinclozolin (especialmente las composiciones donde al menos un compuesto o agente adicional activo biológicamente se elige de los fungicidas en el grupo que consiste del tiram, maneb, mancozeb y captan).
Generalmente un revestimiento de propágulo de la invención comprende un compuesto de Fórmula I, un formador de película o un agente de pegado. El revestimiento puede comprender adicionalmente un auxiliar de formulación tal como un dispersante, un surfactante, un portador y opcionalmente un antiespuma y un tinte. Un experto en la técnica apreciará que la cantidad del compuesto de Fórmula I necesario en el revestimiento para la eficacia del control de plagas de invertebrados (i.e. cantidad efectiva biológicamente) variará con el tipo de propágulo, el compuesto de Fórmula I, la duración y la extensión de la protección deseada de plantas, la plaga de invertebrados a a controlar y los factores ambientales. El revestimiento necesita no inhibir la germinación o el retoño del propágulo y debe ser eficaz constantemente al reducir el daño de la planta durante la fase causante del daño de la planta del blanco del ciclo de vida de la plaga de invertebrados. Un revestimiento comprendiendo suficiente compuesto de Fórmula I puede proporcionar la protección del control de las plagas de invertebrados hasta aproximadamente 120 días o aún más. Generalmente la cantidad de compuesto de Fórmula I va de aproximadamente 0,001 al 50% en peso del propágulo, para las semillas más a menudo en el rango de aproximadamente 0,01 al 50% del peso de la semilla, y más típicamente para las semillas grandes en el rango de aproximadamente 0,1 al 10% del peso de la semilla. Sin embargo, grandes cantidades de hasta aproximadamente el 100% o más son útiles, particularmente para granular semillas pequeñas para extender la protección del control de plagas de invertebrados. Para los propágulos tales como los bulbos, los tubérculos, los cormos y las rizomas y sus esquejes viables, y los tallos y esquejes de hojas, generalmente la cantidad de compuesto de la Fórmula I va de aproximadamente 0,001 al 5% del peso del propágulo, con los porcentajes usados para los propágulos más pequeños. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad necesaria efectiva biológicamente para el nivel deseado del control de plagas de invertebrados fitófagos.
Se compone de preferencia el componente del formador de película o del agente adhesivo del revestimiento del propágulo de un polímero adhesivo que puede ser natural o sintético y no tiene efecto fitotóxico sobre el propágulo a ser revestido. Se puede elegir el formador de película o agente de pegado de los acetatos de polivinilo, los copolímeros del acetato de polivinilo, los acetatos polivinilo hidrolizados, el copolímero del acetato de vinil-polivinilpirrolidona, los alcoholes polivinilo, los copolímeros del alcohol polivinilo, el éter metil polivinilo, el copolímero del éter metil polivinilo-anhídrido maleico, las ceras, los polímeros de látex, las celulosas incluyendo las etilcelulosas y las metilcelulosas, las hidroximetilcelulosas, la hidroxipropilcelulosa, las hidroximetilpropilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los alginatos, las dextrinas, las malto-dextrinas, los polisacáridos, las grasas, los aceites, las proteínas, la goma de Baraya, la goma guar, la goma de tragacanto, las gomas de polisacáridos, el mucílago, las gomas arábicas, la goma laca, los polímeros y los copolímeros del cloruro de vinilideno, los polímeros y los copolímeros de proteínas a base de soya, los lignosulfonatos, los copolímeros acrílicos, los almidones, los polivinilacrilatos, la ceína, la gelatina, la carboximetilcelulosa, el chitosán, el óxido de polietileno, los polímeros y los copolímeros de acrilimida, el acrilato de polihidroxietilo, los monómeros de metilacrilimida, el alginato, la etilcelulosa, el policloropreno y los jarabes o las mezclas de los mismos. Se prefieren los formadores de película y los agentes adhesivos que incluyen los polímeros y los copolímeros del acetato de vinilo, el copolímero del acetato de vinil-polivinilpirrolidona y las ceras solubles en agua. Se prefieren particularmente los copolímeros del acetato de vinil-polivinilpirrolidona y las ceras solubles en agua. Los polímeros identificados antes incluyen aquellos conocidos en la técnica y por ejemplo algunos son identificados como Agrimer® VA 6 y Licowax® KST. La cantidad del formador de película o del agente de pegado en la formulación está generalmente en el rango de aproximadamente 0,001 a 100% del peso del propágulo. Para las semillas grandes la cantidad del formador de película o del agente de pegado está típicamente en el rango de aproximadamente 0,05 al 5% del peso de la semilla; para las semillas pequeñas la cantidad está típicament en el rango de aproximadamente 1 al 100% pero puede ser mayor del 100% del peso de la semilla al granular. Para otros propágulos la cantidad del formador de película o del agente de pegado está típicamente en el rango de 0,001 a 2% del peso del propágulo.
Se pueden usar también los materiales conocidos como auxiliares de la formulación en los revestimientos de tratamiento del propágulo de la invención para el control de plagas de invertebrados y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los auxiliares de formulación asisten en la producción o el proceso del tratamiento del propágulo e incluyen pero no se limitan a los dispersantes, los surfactantes, los portadores, los antiespuma y los tintes. Los dispersantes útiles pueden incluir los surfactantes aniónicos altamente solubles en agua como el Borresperse^{TM} CA, el Morwet® D425 y sus semejantes. Los surfactantes útiles pueden incluir los surfactantes no iónicos altamente solubles en agua como el Pluronic® F108, el Brij® 78 y los semejantes. Los portadores útiles pueden incluir los líquidos como el agua y los aceites que son solubles en agua como los alcoholes. Los portadores útiles también pueden incluir los rellenos como las harinas de madera, las arcillas, el carbón activado, la tierra de diatomeas, los sólidos inorgánicos de grano fino, el carbonato de calcio y los semejantes. Las arcillas y los sólidos inorgánicos que se pueden usar incluyen la bentonita de calcio, el kaolín, el caolín, el talco, la perlita, la mica, la vermiculita, las sílices, el polvo de cuarzo, montmorillonita y las mezclas de los mismos. Los antiespumas pueden incluir los líquidos dispersables en agua comprendiendo los siloxanos poliorgánicos como el Rhodorsil® 416. Los tintes pueden incluir las composiciones de colorantes líquidos dispersables en agua como el Pro-Ized® Colorant Red. Un experto en la técnica apreciará que esta no es una lista exhaustiva de los auxiliares de formulación y que otros materiales reconocidos se pueden usar dependiendo del propágulo a tratar y del compuesto de Fórmula I a usarse en el revestimiento. Los ejemplos apropiados de auxiliares de formulación incluyen aquellos enlistados aquí y aquellos enlistados en McCutcheon's 2001, Volumen 2: Materiales Funcionales, publicados por MC Publishing Company. La cantidad usada de los auxiliares de formulación puede variar, pero generalmente el peso de los componentes estará en el rango de aproximadamente 0,001 a 10000% del peso del propágulo, con los porcentajes por arriba del 100% siendo usando principalmente para granular las semillas pequeñas. Para las semillas no granuladas generalmente la cantidad de auxiliares de formulación es aproximadamente 0,01 a 45% del peso de la semilla y típicamente cerca del 0,1 a 15% del peso de la semilla. Para otros propágulos diferentes de las semillas, la cantidad de auxiliares de formulación está generalmente cerca de 0,001 a 10% del peso del propágulo.
Los medios convencionales de aplicar los revestimientos de semillas se pueden usar para llevar acabo el revestimiento de la invención. Se pueden aplicar los polvos o las sustancias pulverizadas al pulir a bombo el propágulo con una formulación comprendiendo un compuesto de Fórmula I y un agente de pegado para hacer que el polvo o la sustancia pulverizada se adhieraa al propágulo y no caiga durante el embalado y el transporte. Se pueden aplicar también los polvos o las sustancias pulverizadas al agregar los polvos o las sustancias pulverizadas directamente al lecho de pulido a bombo de los propágulos, seguido por rociar un líquido portador dentro de la semilla y secar. Los polvos y las sustancias pulverizadas comprendiendo un compuesto de Fórmula I se pueden aplicar también al tratar (e.g., mojando) al menos una porción del propágulo con un disolvente como es el agua, comprendiendo opcionalmente un agente de pegado, y mojando la porción tratada dentro del surtido del polvo seco o la sustancia pulverizada. Este método puede ser particularmente útil para revestimientos de esquejes de hojas. Se pueden mojar también los propágulos dentro de las composiciones comprendiendo las formulaciones de Fórmula I de polvos húmedos, las soluciones, las suspoemulsions, los concentrados emulsionables y las emulsiones en agua, y entonces se secan o se plantan directamente en el medio de crecimiento. Los propágulos tales como los bulbos, los tubérculos, los cormos y los rizomas necesitan típicamente solo una capa de revestimiento sencillo para proporcionar una cantidad efectiva biológicamente de un compuesto de Fórmula I.
Se pueden revestir también los propágulos al rociar un concentrado en suspensión directamente en un lecho de pulido a bombo de propágulos y entonces se secan los propágulos. Alternativamente, otros tipos de formulación como los polvos húmedos, las soluciones, las suspoemulsiones, los concentrados emulsionables y las emulsiones en agua se pueden rociar sobre los propágulos. Este proceso es particularmente útil para aplicar los revestimientos en película a las semillas. Varias máquinas de revestimiento y procesos son apropiados para un experto en la técnica. Los procesos apropiados incluyen aquellos enlistados en P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Monografía No. 57 y las referencias enlistadas allí. Tres técnicas bien conocidas incluyen el uso de revestidores en tambor, las técnicas de lecho fluido y las spouted beds. Los propágulos tales como las semillas se pueden hacer más rígidos previo al revestimiento. Después de revestir los propágulos se secan y entonces endurecen opcionalmente al transferir a una máquina de endurecimiento. Estas máquinas son conocidas en la técnica por ejemplo, una máquina típica usada cuando se endurecen las semillas de corn (maíz) en la industria.
Para las semillas revestidas, la semilla y el material de revestimiento se mezclan en cualquier variedad de aparato de revestimiento de semilla convencional. La velocidad de redoblado y aplicación del revestimiento depende de la semilla. Para las semillas rectangulares grandes tales como las del algodón, un aparato de revestimiento de semilla satisfactorio comprende un perol de tipo rotatorio con álabes de disipación que giran a suficientes rpm para mantener una acción de giro de la semilla, facilitando una cobertura uniforme. Para las formulaciones de revestimiento de la semilla aplicadas como líquidos, se debe aplicar el revestimiento de la semilla en tiempo suficiente para permitir el secado para minimizar el agrupamiento de la semilla. Usando el aire a presión o el aire a presión caliente se puede permitir incrementar la velocidad de aplicación. Un experto en la técnica reconocerá también que este proceso puede ser un proceso por lotes o en continuo. Como su nombre lo dice, un proceso continuo permite a las semillas fluir continuamente a través de toda la corrida del producto. Las nuevas semillas entran al perol en una corriente de vapor fija para remplazar las semillas revestidas que salen del perol.
Para una descripción adicional de los componentes de la composición y un proceso apropiado para revestir un propágulo con un componente de la Fórmula I, ver las Patentes U. S. 4.443.637, 5.494.709, 5.527.760, 5.834.006, 5.849.320, 5.876.739, 6.156.699, 6.199.318, 6.202.346 y 6.230.438 y la Publicación de Patente Europea EP-1.078.563-A1.
Los siguientes Ejemplos E-H ilustran el proceso de semillas revestidas. El número de compuesto se refiere a los compuestos en el Indice de la Tabla A.
Ejemplo E
La preparación de semillas de algodón revestidas por lote con la composición comprendiendo el Compuesto 208
Paso 1
Preparación de una suspensión fluida comprendiendo el Compuesto 208
Se preparó una suspensión fluida conteniendo los ingredientes enlistados en la Tabla 7.
TABLA 7 Cantidades de los ingredientes en la Suspensión fluida
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El Agrimer® VA 6 es un adhesivo formador de película, altamente soluble en agua que tiene un punto suave de 106ºC conteniendo un copolímero de acetato de polivinilpirrolidona-vinilo y comercializado por Productos de Especialidades Internacionales (ISP). El Licowax® KST es un adhesivo formador de película, altamente soluble en agua que tiene un punto formador de gota de 59ºC conteniendo un ácido de cera de lignito un éster polietilen glicol y comercializado por Clariant. El Borresperse^{TM} CA es un dispersante aniónico, altamente soluble en agua tendiendo un punto suave de 132ºC comprendiendo el lignosulfonato de calcio desazucarado y comercializado por Borregaard Ligno Tech. El Pluronic® F-108 es un dispersante no iónico, altamente soluble en agua, tendiendo un punto de fusión de 57ºC comprendiendo el copolímero en bloque polioxipropilen-polioxietileno y comercializado por BASF. El Brij® 78 es un dispersante no iónico, altamente soluble en agua teniendo un punto de fluidez de 38ºC comprendiendo el alcohol de estearilo (POE 20) y comercializado por Uniqema. El Rhodorsil® 416 es un agente antiespuma líquido dispersable en agua comprendiendo poliorganosiloxanos y un agente emulsificante y comercializado por Rhodia. El Pro-Ized® Colorant Red es una composición de colorante líquido comprendiendo un colorante rojo, arcilla de caolín y un surfactante no iónico y comercializado por Gustafson.
Se preparó un portador en suspensión (253,20 g) al disolver primero el Brij® 78 (6,00 g) en agua caliente (210,48 g), seguido por mezclar vigorosamente en Agrimer® VA 6 (15,00 g), Licowax® KST (15,00 g), Borresperse^{TM} CA (3,00 g), Pluronic® F-108 (3,00 g), Brij® 78 (6,00 g), Rhodorsil® 416 (0,6 g) y Pro-Ized® Colorant Red (0,12 g). Se agregó el Compuesto 208 (15,6 g) en una probeta, seguida por una porción del portador en suspensión mezclado minuciosamente (84,4 g), y se usó una espátula para plegar el Compuesto 208 dentro del portador en suspensión. Se homogenizó entonces la mezcla adicionalmente usando un dispersor de rotor estator de alta velocidad Polytron (comercializado por Brinkman Instruments Inc. Cantiague Rd., Westbury, NY 11590 U. S. A.) con una sonda generadora de 10 mm, que desintegra los agregados del Compuesto 208.
Se transfirió el producto crudo resultante a un molino en funcionamiento cargado al 80% de su capacidad con medios de molino cerámico de elevada densidad, mono talla, con 0,5 mm y enfriados al pasar una solución de etilen glicol al 33% acuosa enfriada a través de la camisa de enfriado de la cámara del molino. Se recirculó el producto crudo a través de la cámara de molino durante 13 minutos con el agitador girando a 4300 rpm. Se movió entonces el final de la pipa de circulación del embudo de alimentación del molino a una botella de recogida para obtener la suspensión terminada rosa, que fluye con elevada fluidez (89,5 g).
Se analizaron los diámetros de las partículas micronizado (molidas) en la suspensión usando un instrumento de difracción láser. Usando el promedio de dos mediciones, la media aritmética del diámetro de la partícula fue 2,03 \mum, el 90% de las partículas fueron menores de 5,21 \mum de diámetro, el 10% de las partículas fueron menores de 0,30 \mum de diámetro, y la media del diámetro de partícula fue 1,0 \mum.
Paso 2
Semillas de algodón revestidas con una composición comprendiendo el Compuesto 208
Se agregaron las semillas de algodón (Stoneville 4793 RR, 122,5 g) a un recipiente de acero inoxidable (12 cm i.d., 11 cm de profundidad) conteniendo dos álabes de disipación contra opuestas para disipar las semillas al girar el recipiente. Se orientó el recipiente a un ángulo de 40 a 45º del horizontal y giró mecánicamente a 640 rpm, lo que ocasionó un buen mezclado y una acción de pulir a bombo dentro del recipiente.
Se roció la suspensión fluida preparada en el Paso 1 directamente sobre el lecho de pulido a bombo de semillas con un suministro de presión de aire de 10-11 psi (69-76 KPa) para producir gotitas finas. Al medir el peso del depósito, se podría determinar la cantidad de suspensión fluida que se rocía en las semillas. Con las semillas pulidas a bombo, el atomizador de mano se apuntó dentro del recipiente para rociar en directo en el centro del lecho de pulido a bombo de la semilla. El rocío fue continuo hasta que la superficie de la semilla se hizo pegajosa, causando que las semillas se agruparan todas. Se interrumpió entonces el atomizador, y se secó rápidamente el revestimiento de la semilla al soplar sobre la semilla aire a baja presión a temperatura ambiente a partir de una boquilla montada para dirigir el flujo del aire dentro del recipiente. El sonido incrementado de las semillas pulidas a bombo proporciona una señal audible de que el revestimiento de la semilla está suficientemente seco. Se interrumpió entonces el flujo de aire seco, y se reanudó el rociado usando el atomizador de mano. Se repitió el ciclo del rocío y secado hasta que la cantidad deseada de suspensión fluida se aplicó a las semillas. Se completó entonces el secado del revestimiento de la semilla al exponerse a un flujo bajo de aire ambiental durante 60 horas.
Se determinaron los pesos del Compuesto 208 aplicados a cada una de las diez semillas de cada lote al macerar cada semilla en un molino de cuentas y entonces agregando el disolvente de extracción acetonitrilo. Se centrifugaron los extractos y se diluyeron las alícuotas del sobrenadante (líquido sobrenadante) de 10.000:1 y se analizaron entonces por LC/MS. Los resultados de los análisis se enlistaron en la Tabla 8.
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TABLA 8 Mediciones para el revestimiento de la semilla de algodón con la composición del Compuesto 208 
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66 
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Ejemplo F Preparación de lotes de semillas de maíz revestidos con la composición comprendiendo los compuestos 208, 484, 486, 502, 509 o 515
Paso 1
Preparación de 6 Suspensiones Fluidas comprendiendo los Compuestos 208, 484, 486, 502, 509 o 51
Se prepararon seis suspensiones fluidas, cada una conteniendo uno de los seis compuestos de ingredientes activos de arriba, usando la receta como se muestra en la Tabla 9 de abajo.
TABLA 9 Cantidades de los Ingredientes en las Suspensiones Fluidas
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Todos los ingredientes diferentes a los compuestos de los ingredientes activos se describen en el Ejemplo E.
Se preparó una Suspensión fluida de cada compuesto por el método descrito en el Ejemplo E, Paso 1. Se analizaron los diámetros (i.e. Dia. En la Tabla 10) de las partículas en la suspensión por el método descrito también en el ejemplo E, Paso 1. La distribución del diámetro de la partícula llevada cabo después del molido en húmedo se muestra en la Tabla 10.
TABLA 10 Tamaños de la partícula de las 6 Suspensiones Fluidas
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Paso 2
Semillas de maíz revestidas con composiciones separadas comprendiendo los Compuestos 208, 484, 486, 502, 509 o 515
Se agregaron semillas (Pioneer 3146 Lot # C92FA (Padre), 65 g) de maíz (maíz) a un recipiente de acero inoxidable (8,5 cm i.d., 8,3 cm de profundidad) conteniendo dos álabes de disipación contra opuestas para esparcir las semillas al girar el recipiente, Se orientó el recipiente en un ángulo de 40 a 45º a partir de la horiziontal y giró mecánicamente a 110 rpm, lo cual dio buen mezclado y acción de pulido a bombo dentro del recipiente.
Las 6 suspensiones fluidas preparadas en el Paso 1 fueron cada una rociadas directamente sobre un lecho de pulido a bombo de semillas de maíz siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo E, Paso 2. Se acabó entonces el secado del revestimiento de la semilla al dejar las semillas secarse toda la noche en una vitrina de gases. El 3% nominal en peso del revestimiento de cada compuesto micronizado sobre la semilla de maíz se llevó acabo como se muestra en la Tabla 11.
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TABLA 11 Mediciones para las Semillas de Maíz Revestidas con las Composiciones de los Compuestos Separados
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Ejemplo G Preparación de lotes de semillas de algodón revestidas con composiciones comprendiendo los Compuestos 208, 276 o 483
Paso 1
Preparación de 3 Suspensiones Fluidas comprendiendo los compuestos 208, 276 o 483
Se prepararon las tres suspensiones fluidas, cada una conteniendo uno de los tres compuestos anteriores, usando la misma receta como se mostró en la Tabla 9 del Ejemplo F. Se preparó una Suspensión fluida de cada compuesto por el método descrito en el Ejemplo E, Paso 1. Se analizaron los diámetros (i.e. Dia. En la Tabla 10) de las partículas en las suspensiones por el método también descrito en el Ejemplo E, Paso 1. La distribución del diámetro de partícula llevada acabo después de moler en húmedo se muestra en la Tabla 12.
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TABLA 12 Tamaños de la Partícula de las 3 Suspensiones Fluidas
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Paso 2
Semillas de algodón revestidas con composiciones separadas comprendiendo los Compuestos 208, 276 o 483
Se agregaron las semillas de algodón (Stoneville 4793 RR, 33g) a un recipiente de acero inoxidable (6,5 cm i.d., 7,5 cm de profundidad) conteniendo dos álabes de disipación contra puestas para disipar las semillas al girar el recipiente. Se orientó el recipiente en un ángulo de 40 a 45º a partir de la horizontal y rotó mecánicamente a 100 rpm, dio buen mezclado y acción de caída libre dentro del recipiente.
Se rociaron directamente las 3 suspensiones fluidas preparadas en el Paso 1, sobre los lotes separados de semillas de algodón pulidas a bombo siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo E, Paso 2. Se completó entonces el secado del revestimiento de la semilla al dejar las semillas secarse toda la noche en una vitrina de gases. El 3% nominal en peso del revestimiento de cada compuesto micronizado sobre la semilla de algodón se llevó acabo como se muestra en la Tabla 13.
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TABLA 13 Mediciones para las Semillas de algodón Revestidas con Composiciones de Compuesto Separadas
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Ejemplo H Preparación de lotes de semillas de maíz revestidas con una composición comprendiendo el Compuesto 502
Paso 1
Preparación de una Suspensión fluida comprendiendo el 15% w/w del Compuesto 502
Se preparó una suspensión fluida al 15% del Compuesto 502 conteniendo los mismos ingredientes aparte de los compuestos enlistados en la Tabla 9, Ejemplo F. Se preparó la suspensión fluida del compuesto 502 por el método descrito en el Ejemplo E, Paso 1. Se analizaron los diámetros (i.e. Dia. en la Tabla 10) de las partículas en la suspensión por el método también descrito en el Ejemplo E, Paso 1. La distribución resultante del diámetro de partícula llevada acabo después del molido en húmedo se muestra en la Tabla 14.
TABLA 14 Tamaño de las Partículas de la Suspensión fluida
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Paso 2
Semilla de maíz revestida con la composición comprendiendo el Compuesto 502
Se agregaron las semillas (Pioneer 34M94 Maíz de Campo Híbrido, 575 g) de maíz (maíz) a un recipiente de acero inoxidable (17 cm i.d., 16 cm de profundidad) conteniendo dos álabes de disipación contra opuestos para disipar las semillas al girar el recipiente. Se orientó el recipiente en un ángulo de 40 a 45º a partir de la horizontal y giró mecánicamente a 200 rpm, dando un buen mezclado y acción de caída libre dentro del recipiente.
Se roció directamente el 15% w/w de la flotable preparada en el Paso 1, sobre lotes separados de semillas de maíz pulidas a bombo siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo E, Paso 2. Se completó entonces el secado del revestimiento de semilla al dejar las semillas secarse durante toda la noche en una vitrina de gases. Se llevaron acabo los 0,15, 0,29, 0,58, 1,09, 1,75% nominal en peso del revestimiento del Compuesto 502 micronizado sobre la semilla de maíz como se muestra en la Tabla 15. Se midió el promedio del % de peso del Compuesto 502 sobre la semilla revestida por LC/MS siguiendo el método en el Paso 2 del Ejemplo E.
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TABLA 15 Mediciones para la Semilla de maíz Revestida con la Composición del Compuesto 502
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Las siguientes Pruebas en los Ejemplos Biológicos de la Invención demuestran la eficacia de los métodos y las composiciones de la invención para proteger las plantas de plagas de artrópodos específicos. La protección de control de plagas producida por los compuestos no está limitada, sin embargo, a estas especies. Ver el Indice de la Tabla A para las descripciones de compuestos. Se usan las siguientes abreviaciones en el Indice de la Tabla como sigue: t es terciario, n es normal, i es iso, s es secundario, c es ciclo, Me es metilo, Et es etilo, Pr es isopropilo y Bu es butilo; por consiguiente i-Pr es isopropilo, s-Bu es un butilo secundario, etc. La abreviación "Ex." significa "Ejemplo" y es seguido por un número indicando en que ejemplo se prepara el compuesto.
Índice de la Tabla A
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R^{1}, R^{5}, y R^{8} son H, excepto donde se indicó; B es O; excepto donde se indicó. "CN" está unido a través de un carbono, no nitrógeno; por ejemplo "CN-Ph" especifica un cianofenilo, no un isocianofenilo.
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Índice de la Tabla B
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Ejemplos biológicos de la invención
Prueba A
Se plantaron las semillas de algodón revestidas con una composición del Compuesto 208 a partir de los lotes de concentración del 1% Nominal, el 2% Nominal y el 3% Nominal preparados como se describió en el Ejemplo E y semillas no tratadas para comparación en recipientes usando suelo Sassafras estéril y creciendo en una cámara de crecimiento con 16 horas de luz a 28ºC y 8 horas de oscuridad a 24ºC y el 50% de humedad relativa. Se eligieron después de 31 días dos plantas, cada una tendiendo hojas verdaderas, a partir de cada uno de los lotes de semillas y se eliminaron sus cotiledones. Se agregaron los adultos de Bemisia argentifolii (mosca blanca de hojas plateadas) para poner huevos sobre las plantas, y se ajustaron cilindros de plástico tapados con papel de seda dentro de los recipientes. Tres días después, se eliminaron los adultos y se examinaron las hojas para verificar los depósitos de huevos. Quince días después (cerca de seis después del incubado de los huevos), se eliminaron de las plantas las hojas infestadas y los resultados a los 49 días determinados por contar las ninfas muertas y vivas sobre la parte inferior de las hojas. Se reintrodujeron los adultos de Bemisia argentifolii para una segunda ronda de puesta de huevos sobre la parte superior de las plantas, y se ajustaron los cilindros de plástico con papel de seda dentro de los recipientes como antes. Tres días después, se eliminaron los adultos y se examinaron las hojas para verificar los depósitos de huevos. Catorce días después (cerca de seis días después del incubado de los huevos), se eliminaron las hojas de las plantas y los resultados a los 66 días determinados por contar las ninfas muertas y vivas sobre la parte inferior de las hojas. Se resumen los resultados a partir de ambos tiempos de evaluación en la Tabla A.
TABLA A Control De la Mosca blanca de Hojas plateadas al Revestir Semillas de algodón con las Composiciones del Compuesto 208
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Esta prueba demuestra que los revestimientos de semillas conforme a esta invención pueden proteger las plantas de algodón de las plagas del homóptero Bemisia argentifolii por más de 9 semanas después del granado.
Prueba B
Se plantaron las semillas de algodón revestidas con una composición del Compuesto 208 a partir de los lotes de concentración 1% Nominal, 2% Nominal y 3% Nominal preparado como se describió en el Ejemplo E y semillas no tratadas para comparación en recipientes de 10 cm usando suelo sassafras estéril y creciendo en una cámara de crecimiento con 16 horas de luz y 8 horas de oscuridad a 25ºC y el 50% de humedad relativa. Se cosecharon las hojas a partir de algunas de las plantas 14 días después del granado, cortándose en 3 a 4 piezas, y colocando una pieza por pozo en una cubeta de plástico traslúcido de 16 pozos en la cámara de crecimiento. Se agregaron las larvas de segundo instar de Heliothis virescens (gusano bellotero) a las piezas de las hojas (1 larva/pozo, 6-10 larvas por tratamiento/tipo de hoja), y se determinó la mortalidad del insecto 48 horas y 96 horas después de la infestación. Se cosecharon las hojas a partir de otra de las plantas 64 días después del granado, cortándose en 3 a 4 piezas, y colocando una pieza por pozo en una cubeta de plástico traslúcido de 16 pozos en la cámara de crecimiento. Se agregaron las larvas de segundo instar de Heliothis virescens (gusano bellotero) a las piezas de las hojas (1 larva/pozo, 6-16 larvas por tratamiento/situación de la hoja), y se determinó la mortalidad del insecto 72 horas y 96 horas después de la infestación. Se resumen los resultados en las Tablas B1 y B2.
TABLA B1 Control del Gusano Bellotero 14 días después del granado al Revestir Semillas de algodón con las Composiciones del Compuesto 208
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TABLA B2 Control del Gusano Bellotero 64 días después del granado al Revestir Semillas de algodón con las Composiciones del Compuesto 208
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Esta prueba demuestra que los revestimientos de semillas conforme a esta invención pueden proteger las plantas de algodón de las plagas del lepidopteran Heliothis virescens por más de 9 semanas después del granado.
Prueba C
Se plantaron las semillas de algodón tratadas con el Compuesto 208 como se preparó en el Ejemplo E (lotes del 3% Nominal) y el Compuesto 276, 486 y 502 como se preparó en el Ejemplo G y semillas no tratadas para comparación en recipientes usando ya sea el suelo sassafras o el suelo franco-arcilloso. Las plantas crecieron en el invernadero y se tomó muestra cuando comenzaron a producir brotes (cuadros). Se tomaron muestras de las hojas del segundo nodo y las hojas terminales mayores de 15 cm2 (las plantas tuvieron aproximadamente 5 hojas). Se cortó la hoja cortada de cada planta en 4 piezas y cada pieza se colocó en un pozo con una larva de segundo instar de Heliothis virescens (gusano bellotero). Se registró la mortalidad larvaria 96 horas después del muestreo.
TABLA C Mortalidad Larvaria de Alimentación sobre hojas con Tratamientos de Semilla Crecida en dos tipos de Suelo
113
Prueba D
Se plantaron las semillas de maíz tratadas con los compuestos 208, 484, 502, 509 y 515 como se preparó en el Ejemplo F en recipientes usando el suelo Sassafras. Las plantas crecieron a la altura de la espiga (9ª hoja) en el invernadero y se infestó con 25 gusanos trozadores (larvas de primer instar) por debajo de la espiga. Se registró seis días después de infestar la planta el daño asociado con la alimentación. Se estimó el daño de la planta en un 0-100% (0 significa sin alimentación).
TABLA D Porcentaje del Daño de la Planta a partir de la Alimentación larvaria en Plantas de Maíz con Diferentes Tratamientos de Semillas
117
Prueba E
Se plantaron las semillas de maíz tratadas con el compuesto 502 como se preparó en el Ejemplo H en cinco porcentajes (1,75%, 1,09%, 0,58%, 0,29% y 0,15%) en campos de agricultura cerca de Newark, DE y Donna, TX. Cuando las plantas produjeron una 5ª hoja de al menos 10 cm de largo éstas se cortan. Se tomó una hoja cortada de al menos 16 plantas para cada porcentaje y se colocó en un pozo con una larva de segundo instar de gusano trozador. Se registró la mortalidad larvaria 72 horas después de la infestación.
Se midieron las plantas de maíz en el lugar de Donna para determinar el crecimiento de las plantas. Se plegaron las hojas en un tubo, y se registró la altura desde el suelo hasta la punta de la hoja en el tubo.
TABLA E1 Mortalidad Larvaria por alimentar sobre la 5ª Hoja del Maíz con los Tratamientos de Semilla del Compuesto 502
118 
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TABLA E2 Altura de la planta del Maíz con los Tratamientos de Semilla del Compuesto 502 en Donna, TX
119
Como se puede ver de la Tabla E2, el tratamiento con el Compuesto 502 parece haber promovido el crecimiento de la planta en esta prueba.

Claims (27)

1. Un método para proteger un propágulo o una planta que crece de éste de una plaga de invertebrados, comprendiendo:
poner en contacto el propágulo o el locus del propágulo con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas.
120
donde
A y B son independientemente O o S;
R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se eligen del grupo compuesto por halógeno, CN, NO_{2}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4}, sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, fenilo, fenoxi, anillos heteroaromáticos de 5 miembros, y anillos heteroaromáticos de 6 miembros; cada fenilo, fenoxi, anillo heteroaromático de 5 miembros, y anillo heteroaromático de 6 miembros sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4}, sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)(cicloalquil)amino C_{4}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} y trialquilsililo C_{3}-C_{6}; alcoxi C_{1}-C_{4}; alquilamino C_{1}-C_{4}; dialquilamino C_{2}-C_{8}; cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
R^{4} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} o NO_{2};
R^{5} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{4}, hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, C(O)R^{10}, CO_{2}R^{10}, C(O)NR^{10}R^{11}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{10}R^{11}, N(R^{11})C(O)R^{10}, N(R^{11})CO_{2}R^{10} o S(O)_{n}R^{12};
R^{6} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6} un halocicloalquilo C_{3}-C_{6}; o
R^{7} es un anillo de fenilo, un anillo bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos naftilo o un sistema aromático de anillos heterobicíclicos fusionados de 8-, 9- o 10-miembros, cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con uno o tres sustituyentes que se eligen independientemente de R^{9};
R^{8} es H; alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
cada R^{9} es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4}, sulfinilalquilo C_{1}-C_{4}, sulfonilalquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil)(cicloalquil)amino C_{4}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
R^{10} es H; alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{11} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1 o 2.
a condición de que el método no es revestimiento de semillas.
2. El método de la Reivindicación 1 donde
A y B son ambos O;
R^{7} es un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que se elige del grupo compuesto por
121
cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se eligen independientemente de R^{9};
Q es O, S, NH o NR^{9}; y
W, X, Y y Z son independientemente N, CH o CR^{9}, a condición de que en J-3 y J-4 al menos uno de W, X, Y o Z sea N.
3. El método de la Reivindicación 2 donde
R^{1}, R^{2} y R^{8} son todos H;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con halógeno, CN, OCH_{3} o S(O)pCH_{3};
El grupo R^{4} está unido a la posición 2;
R^{4} es CH_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, CN o halógeno;
R^{5} es H, CH_{3} o halógeno;
R^{6} es CH_{3}, CF_{3} o halógeno;
R^{7} es fenilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente; y
p es 0, 1 o 2.
4. El método de la Reivindicación 3 donde
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es CF_{3}.
5. El método de la Reivindicación 3 donde
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es Cl o Br.
6. Un propágulo que se pone en contacto con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas; a condición de que el propágulo no sea una semilla revestida.
7. Un propágulo comprendiendo una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas donde el propágulo es una semilla de trigo, de trigo duro, de cebada, de avena, de centeno, de maíz, de sorgo, de arroz, de arroz silvestre, de algodón, de lino, de girasol, de la semilla de soya, de alubia, de alubia de lima, de haba, de guisante de huerta, de cacahuete, de alfalfa, de remolacha, de lechuga de huerta, de colza, de cultivo de colza, de nabo, de hojas de mostaza, de mostaza negra, de tomate, de patata, de pimiento, de berenjena, de tabaco, de pepino, de melón bordado, de sandía, de calabaza, de zanahoria, de cosmos, de crisantemo, de escabiosa dulce, de boca de dragón, de gerbera, de babys-breath, de statice, de liatris, de lisianthus, de milhojas, de caléndula, de pensamiento, de impatiens, de petunia, de geranio o cóleo.
8. El propágulo de la Reivindicación 7 que es una semilla de algodón, de maíz, de soya o de arroz.
9. El propágulo de la Reivindicación 6 que es un rizoma, un tubérculo, un bulbo o cormo, o una división viable de los mismos.
10. El propágulo de la Reivindicación 9 que es un rizoma, un tubérculo, un bulbo o cormo, o una división viable de los mismos, de patata, batata, ñame, cebolla de huerta, tulipán, gladiola, azucena, narciso, dalia, lirio, azafrán, anémona, jacinto, jacinto de uva, fresia, cebolla ornamental, oxálida, escila, ciclamen, chionodoxa, escila estriada, calla lily, gloxinea o begonia tuberosa.
11. El propágulo de la Reivindicación 10 que es un rizoma, un tubérculo, un bulbo o un cormo, o las divisiones viables de los mismos de patata, batata, cebolla de huerta, tulipán, narciso, azafrán o jacinto.
12. El propágulo de la Reivindicación 6 que es un tallo o un esqueje de hoja.
13. Un propágulo revestido con una composición comprendiendo (1) una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas, y (2) un formador de películas o un agente adhesivo.
14. Un propágulo comprendiendo una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas; a condición que el propágulo no sea una semilla revestida.
15. Una composición para el control de plagas de invertebrados para revestir un propágulo, comprendiendo la composición (1) una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de Fórmula I conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas, y (2) un formador de películas o un agente adhesivo.
16. La composición conforme a la Reivindicación 15 donde el formador de película o agente adhesivo se elige del grupo compuesto por acetatos de polivinilo, copolímeros del acetato de polivinilo, acetatos polivinilo hidrolizados, copolímero del acetato de vinil-polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilo, copolímeros del alcohol polivinilo, éter metil polivinilo, copolímero del éter metil polivinilo-anhídrido maleico, ceras, polímeros de látex, celulosas incluyendo etilcelulosas y metilcelulosas, hidroximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosas, polivinilpirrolidonas, alginatos, dextrinas, malto-dextrinas, polisacáridos, grasas, aceites, proteínas, goma de karaya, goma de guar, goma de tragacanto, gomas de polisacáridos, mucílago, gomas arábicas, goma laca, polímeros y copolímeros del cloruro de vinilideno, polímeros y copolímeros de proteínas a base de soya, lignosulfonatos, copolímeros acrílicos, almidones, polivinilacrilatos, ceína, gelatina, carboximetilcelulosa, chitosán, óxido de polietileno, polímeros y copolímeros de acrilimida, acrilato de polihidroxietilo, monómeros de metilacrilimida, alginato, etilcelulosa, policloropreno y jarabes o mezclas de los mismos.
17. La composición conforme a la Reivindicación 16 donde el formador de película o el agente adhesivo se elige de polímeros y copolímeros del acetato de vinilo, copolímero del acetato de vinil-polivinilpirrolidona y ceras solubles en agua.
18. La composición conforme a la Reivindicación 15 comprendiendo además una cantidad efectiva de al menos un compuesto o agente activo biológico adicional.
19. La composición conforme a la Reivindicación 18 donde al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional se elige de los artropodicidas del grupo compuesto por piretroides, carbamatos, neonicotinoides, bloqueadores de canales de sodio neuronales, lactonas macrocíclicas insecticidas, antagonistas del ácido \gamma-aminobutírico (GABA), ureas insecticidas y mímicos de las hormonas juveniles.
20. La composición conforme a la Reivindicación 18 donde al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional se elige del grupo compuesto por abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, metil-azinfos, bifentrin, binfenazato, buprofezin, carbofurano, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifos, metil-clorpirifos, cromafenozida, clotianidina, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-cihalotrin, cipermetrina, ciromazina, deltametrin, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenproximato, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarbo, isofenfos, lufenuron, malation, metaldehído, metamidofos, metidation, metomil, metopreno, metoxicloro, monocrotofos, metoxifenozida, nitiazina, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamilo, paration, metil-paration, permetrino, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofos, pimetrozina, piridalilo, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofos, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrin, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, sodio-tiosultap, tralometrin, triclorfon y triflumuron, aldicarb, fenamifos, amitraz, quinometionato, clorobencilato, cihexatin, dicofol, dienocloro, etoxazol, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben, tebufenpirad; y agentes biológicos como el Bacillus thuringiensis incluyendo las especies aizawai y kurstaki, la delta endotoxina del Bacillus thuringiensis, el baculovirus, y las bacterias entomopatogénicas, los virus y los hongos.
21. La composición conforme a la Reivindicación 18 donde al menos un compuesto o agente activo biológico adicional se elige de los fungicidas del grupo compuesto por acibenzolar, azoxistrobin, benomilo, blasticidin-S, una mezcla de Burdeos (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazina, cloroneb, clorotalonil, oxicloruro de cobre, sales de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H-imidazol-ona (RP 407213), dimetomorfo, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfos, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX0722), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorfo, acetato de fentin, hidróxido de fentin, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, furalaxilo, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, kasugamicin, metil-cresoxim, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxilo, metconazol, metominostrobin/fenominostrobin (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozin (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisastrobin, oxadixilo, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobin, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, azufre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, metil-tiofanato, tiramo, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobin, triticonazol, validamicin y vinclozolin.
22. La composición conforme a la Reivindicación 18 donde al menos un compuesto o agente activo biológico adicional se elige de los fungicidas del grupo compuesto por tiramo, maneb, mancozeb y captan.
23. El método de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 donde el propágulo o el locus del propágulo se pone en contacto con una formulación de empapado líquida que comprende el compuesto de Fórmula I, un N-óxido del mismo o una sal del mismo adecuada para fines agrícolas, aplicada al medio de crecimiento.
24. El método de la Reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula I es 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metila-
mino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
25. El propágulo de cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 14 donde el compuesto de Fórmula I es 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
26. La composición conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 15 a 22 donde el compuesto de Fórmula I es 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida.
27. El uso de 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxamida para tratar un propágulo o el locus de un propágulo.
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