DE68909448T2

DE68909448T2 - Carbaminsäureester von substituierten 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinen.

Info

Publication number: DE68909448T2
Application number: DE89103531T
Authority: DE
Inventors: Hans Bundgaard; Peter Faarup; Kristian Tage Hansen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1988-03-01
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2009-03-01
Also published as: CA1312863C; NZ228151A; NO173825B; NO890857D0; ZA891537B; KR0126473B1; NO890857L; ES2059592T3; ATE95179T1; JPH01254679A; NO173825C; IE890420L; US5017571A; EP0331130B1; AU613716B2; KR890014494A; DE68909448D1; AU3090789A; PH26368A; FI94955B

Description

Diese Erfindung betrifft neue Carbaminsäureester von substitutierten 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinen, die nützliche Vorstufen eines Mittels zur Behandlung geistiger Störungen sind. Der Begriff "Vorstufe" ist hierin als das Derivat einer biologisch aktiven Verbindung definiert, das sich, wenn es in den Blutkreislauf eines Tieres oder Menschen absorbiert wird, so zersetzt, daß die aktive Substanz freigesetzt wird und die letztere eine höhere Bioverfügbarkeit annimmt, als die, die erreicht werden würde, wenn die aktive Substanz per se peroral verabreicht würde. Daher kann die aktive Substanz problemlos intravenös verabreicht werden; es wird jedoch aus offensichtlichen Gründen normalerweise eine perorale Verabreichung bevorzugt. Eine perorale Verabreichung der aktiven Substanz ist häufig nicht zufriedenstellend, da sie in dem Magen-Darm-Trakt und während des ersten passierens der Leber zersetzt wird; aber die perorale Verabreichung der Vorstufe hat sowohl den Vorteil einer leichten Verabreichung als auch einer hohen Bioverfügbarkeit.
EP-A-86303001 beschreibt 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine, die nützlich sind in der Behandlung geistiger Störungen. Wenn intravenös verabreicht, sind diese Benzazepine sehr nützlich in der Behandlung geistiger Störungen, wie in der europäischen Patentanmeldung beschrieben; wenn jedoch oral verabreicht, haben sie den Nachteil, daß sehr große Dosen verabreicht werden müssen, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
Daher besteht ein Bedürfnis nach einem Maß, mit dem die in EP-A-86303001 beschriebenen Benzazepine oral in viel kleineren Dosen verabreicht werden können und dennoch den gewünschten Effekt hervorrufen können.
Es wurde nun erfindungsgemäß festgestellt, daß eine ausgewählt Kategorie der Benzazepine, die in EP-A-86303001 beschrieben sind, d.h., die Kategorie, die eine (phenolische) Hydroxylgruppe an der Position Nr. 7 in dem Benzazepin-Nukleus (korrespondierend mit dem Fall, wenn R³ in der Terminologie der europäischen Patentanmeldung Hydroxy ist) aufweist, zu nützlichen Vorstufen umgewandelt werden kann, wenn bestimmte gewählte Carbaminsäureester aus den zu dieser ausgewählten Kategorie von Benzazepinen gehörenden Mitgliedern gebildet werden.
Somit besitzen die erfindungsgemäßen Carbaminsäureester von substituierten 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinen die allgemeine Formel I
worin
R¹ H, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R² Halogen, CF&sub3; oder CN ist,
R&sup4; H oder Halogen ist,
R&sup5; Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Ringsysteme darstellt, bestehend aus mit einem Benzol-, Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring ortho-kondensierten Phenyl, wobei in den Ringen eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgetauscht sein kann und jedes dieser Ringsysteme gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R&sup6; H oder CH&sub3; ist,
R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R&sup8; H oder Alkyl ist,
R&sup9; H ist oder zusammen mit R&sup8; einen Piperidino-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylring bildet, oder
ist, oder R&sup9; kann Alkyl oder eine Gruppe der Formel
CHR¹¹- -OR¹³
sein, worin R¹¹ H, CH&sub3;, (CH&sub3;)&sub2;CH,
oder -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub3;
ist, und R¹³ H, Alkyl oder eine 2-Acetamidgruppe der Formel
ist, worin R¹&sup5; H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub8; oder CH(CH&sub3;)&sub2; ist und R¹&sup4; H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub8; oder CH(CH&sub3;)&sub2; ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R¹ Wasserstoff. Solche Ester können einfach synthetisiert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R² Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor. Die korrespondierende Muttersubstanz weist eine sehr hohe Affinität zu dem Rezeptor auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R&sup4; Wasserstoff. Solche Ester können leicht synthetisiert werden.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Ester ist R&sup5; Phenyl, ortho-kondensiert mit einem Benzol-, Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring, die mit einem Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiert sein können; Benzofuranyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl; Benzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzothienyl; Furyl, Thienyl oder Pyridyl; Chromanyl oder Chromenyl; Indolyl oder Indolinyl; oder Quinolinyl. Aufgrund der großen und lipophilen R&sup5;-Einheiten ist der pharmakologische Effekt sehr stark.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R&sup6; Wasserstoff. Solche Ester können leicht synthetisiert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R&sup7; Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl. Solche Ester haben einen starken pharmakologischen Effekt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester ist R&sup8; Alkyl und R&sup9; ist H oder Alkyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ester bilden R&sup8; und R&sup9; zusammen einen Ring der Formel
worin R¹³ Alkyl ist, vorzugsweise C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl oder eine N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl)2-acetamidgruppe
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(+)-8-Chloro-7-(allylamino-carbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin und (+ )-8-Chloro-7-[(N-methyl-N-ethoxycarbonyl)aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- methyl-3-benzazepin, HCl.
Die Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. In fester Form ist die pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für die orale Verabreichung. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise als eine Tablette oder eine Kapsel, vorzugsweise als eine darmlösliche Tablette hergestellt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als Neuroleptikum verwendet werden.
Vorzugsweise wird sie zur Behandlung von Schizophrenie, anderen Psychosen und manisch-depressiven Störungen verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel (I) oder den Salzen davon zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Benzazepinverbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, mit einer aktivierten Carbaminsäure (III) der Formel
worin R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind, oder mit einem oder zwei Isocyanaten V
R&sup8;-N=C=O und/oder R&sup9;-N=C=O (V)
worin R&sup8; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind,
reagieren gelassen wird, wonach (I) isoliert wird und, falls gewünscht, zu einem Salz umgewandelt wird.
Die aktivierte Carbaminsäure ist vorzugsweise
worin X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, ist.
Wie aus dem Vorhergehenden hervorgeht, können in den erfindungsgemäßen Carbaminsäureestern verschiedene aktive Zentren anwesend sein. Es versteht sich, daß die Erfindung sowohl Racemate als auch alle optischen Isomere umfaßt.
Die neuen Verbindungen können durch Veresterung von 7-Hydroxy-benzazepin mit einem aktivierten Carbaminsäurederivat synthetisiert werden. Um die neuen Verbindungen zu synthetisieren, wurden auch verschiedene neue Zwischenprodukte gemäß in der Literatur veröffentlichten Methoden synthetisiert. Somit werden Carbamoylchloride von N-substituierten Amino-Voreinheiten durch Reagierenlassen der tatsächlichen N-substituierten Aminoverbindung in seiner Basenform mit Phosgen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (siehe beispielsweise J. Org. Chem. 51, 1986, 3494-3498) hergestellt, und Isocyanate unsubstituierter Amino-Voreinheiten werden im allgemeinen durch Reagierenlassen der Aminoverbindung in seiner Basenform mit dem Diphosgenreagens Trichlormethylchlorformiat (TCF, beispielsweise J. Org. Chem. 41, 1976, 2070-71; Org. Synth., 59, 1979, 195-201) hergestellt. Die Identität dieser Voreinheits-Zwischenprodukte wird durch Mikroanalyse, IR und ¹H NMR-Spektroskopie bestätigt.
In EP-A-170 090 ist auf Seite 4 unten bis Seite 5 oben angeführt, daß es keine Möglichkeit gibt, akurat vorherzusagen, welche Vorstufenstruktur für ein bestimmtes Arzneimittel geeignet sein wird, und daß ein Derivat, das für ein Arzneimittel gut geeignet ist, für ein anderes nicht gut geeignet sein kann, da Unterschiede bezüglich der Absorption, Metabolismus, Verteilung und Exkretion von Arzneimitteln eine Verallgemeinerung über die Vorstufengestaltung nicht zulassen. Von Seite 34 in dieser EP-A-170 090 erscheint es auch, daß unterschiedliche (aber in Bezug stehende) Muttersubstanzen mit derselben Vorstufeneinheit stark verschiedene relative Bioverfügbarkeiten besitzen, was die vorstehende Feststellung bestätigt, daß es keine Möglichkeit gibt, genau vorherzusagen, welche Vorstufenstruktur für ein bestimmtes Arzneimittel geeignet sein wird, selbst wenn von einem ähnlichen Arzneimittel bekannt ist, daß es eine zufriedenstellende Bioverfügbarkeit mit einer bestimmten Vorstufenstruktur aufweist.
Selbst wenn es aus US-A-4,284,555 erscheint, daß eine bestimmte Klasse von Benzazepinen mit Carbaminsäureestern verestert werden kann, um Vorstufen mit einer verbesserten relativen Bioverfügbarkeit zu bilden, so unterscheiden sich die Muttersubstanzen in dieser Erfindung (die vorstehend beschriebene Untergruppe der Benzazepine, beschrieben in EP-A-86303001) stark von den in dem US-Patent Nr. 4,284,555 beschriebenen Benzazepinen und daher würde es keine genaue Möglichkeit geben, zu bestimmen, welche Art von Vorstufenstruktur für die Muttersubstanz in der Erfindung geeignet sein würde.
Der Vorstufeneffekt wird als das Verhältnis zwischen der Fläche unter der Kurve, die die Konzentration der Muttersubstanz im Blutkreislauf vs. Zeit im Falle oraler Verabreichung der Vorstufe darstellt, und der korrespondierenden Fläche, im Falle der intravenösen Verabreichung einer äquimolaren Menge der korrespondierenden Stammverbindung gemessen. Im Sinne dieser Erfindung ist die Stammverbindung, die zu einer bestimmten Vorstufe korrespondiert, eine Verbindung, die mit der Vorstufe in Beziehung steht, wobei der einzige Unterschied ist, daß die Position Nr. 7 in der Stammverbindung nur die unveresterte phenolische Hydroxylgruppe aufweist. Es wurde festgestellt, daß in dem Blutkreislauf hauptsächlich die Stammverbindung vorliegt, wenn die Vorstufe oral verabreicht wird.
Bezüglich genauerer Information, betreffend die Vorstufendefinition, kann Bezug genommen werden auf A.A. Sinkula und S.H. Yalkowsky; J. Pharm. Sci., 64, 1975, 183-210, H. Bungaard (Herausgeber) (1985), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, E.B. Roche (Herausgeber) 1977, Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, American Pharmaceutical Association, Washington D.C.
Genauer wird der Vorstufeneffekt der Bioverfügbarkeit auf folgende Art gemessen.
Die Vorstufe wird peroral einem Testtier in einer Gesamtdosis, gekennzeichnet "Dosisp.o.", verabreicht. Die Konzentration der Muttersubstanz im Blut in mg der Muttersubstanz/-ml des Plasmas wird in regelmäßigen Zeitabständen nach der Verabreichung gemessen, und eine Kurve, die diese Konzentration vs. Zeit darstellt, beispielsweise in Stunden, wird gezeichnet. Die Fläche unter der Kurve (area under the curve: AUCp.o.) in (mg/ml) x Min. wird berechnet.
Ähnlich wird die Muttersubstanz intravenös in einer Gesamtdosis, gekennzeichnet "Dosisi.v." verabreicht. Eine ähnliche Kurve wird gezeichnet, und die Fläche unter dieser Kurve ist ähnlich "AUCi.v.".
Die Bioverfügbarkeit F wird gemäß der Formel
F= AUCp.o./Dosisp.o./AUCi.v./Dosisi.v.x 100 %
berechnet.
In Bezug auf diese Erfindung wird die Bioverfügbarkeit der Vorstufen in Hunden gemessen.
In einer cross-over-Studie werden die Muttersubstanz und korrespondierende Vorstufe im Abstand einer Woche verabreicht, die Muttersubstanz als intravenöser Bolus und die korrespondierende Vorstufe als orale Lösung.
Durch Feststoffextraktion der Plasmaproben und Hochdruckflüssigchromatographie wurde die Plasmakonzentration von sowohl der Muttersubstanz als auch der Vorstufe bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung ermittelt.
Nach den Beispielen, die die Synthese der Vorstufen illustrieren, werden Feststellungen bezüglich der Bioverfügbarkeit einiger der beispielhaften Vorstufen und einiger Vorstufen, die damit chemisch verwandt sind, dargestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

(+)-8-Chloro-7[(N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(7- benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin, HCl.

1,0 g (3,04 mmol) der Muttersubstanz ((+)-8-Chloro-7-hydroxy- 5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin) wurden in 20 ml trockenem Pyridin aufgelöst. Dieser Lösung wurden auf einmal 0,56 ml (6,08 mmol) N,N-Dimethylcarbamoylchlorid zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde in einem Ölbad 24 Stunden refluxiert. Pyridin wurde in vacuo zusammen mit überschüssigem Reagens verdampft. Das zurückbleibende Material wurde in 30,0 ml trockenem Ether aufgelöst und mit 1,0 N HCl-Lösung in Ether ausgefällt. Der weiße Niederschlag wurde mit 2 x 10 ml trockenem Ether gewaschen. Trocknen in Anwesenheit von P&sub2;O&sub5; wurde 24 Stunden bei 0,2 mmHg durchgeführt.
Die Reinheit des Produkts in diesem Beispiel und in den Beispielen 2 bis 6 wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie bestimmt, siehe unten.
Die synthetisierte Verbindung wurde auf einer Nucleosil RP C-18 Silikaträger (mittlere Teilchengröße 5 µm)-Säule durch ein Stufengradientenverfahren chromatographiert. Das Eluentprogramm wurde mit einem Gemisch aus 25 % Acetonitril und 75 % 0,1 M Ammoniumsulfatpuffer mit pH 3,0 gestartet. Mittels zwei Stufen wurde die Acetonitril-Volumenfraktion des Eluenten auf 55 % erhöht. Ein Nachweis der aus der Säule ausfließenden Flüssigkeit wurde durch UV-Extinktion durchgeführt.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 16,0 Min.
¹H-NMR, δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 2,36 3H(s); 3,00 6H(s); 2,70-3,30 6H(m); 4,60 1H(t); 6,10 1H(s); 6,70-7,55 6H(m);

Beispiel 2

(+)-8-Chloro-7-[(N,N,-diethylamino)carbonyloxy]-5-(7- benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin, HCl.

0,5 g (1,52 mmol) ((+)-8-Chloro-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin) wurden in 20 ml trockenem Pyridin aufgelöst. Dieser Lösung wurden auf einmal 0,39 ml (3,04 mmol) N,N-Diethylcarbamoylchlorid zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde auf einem Ölbad plaziert und 24 Stunden refluxiert. Pyridin wurde in vacuo zusammen mit überschüssigem Reagens verdampft. Das restliche Material wurde in 20 ml trockenem Ether aufgelöst und mit einem 10 %igen Überschuß von 1 N HCl-Lösung in Ether ausgefällt. Der weiße Niederschlag wurde mit 2 x 10 ml trockenem Ether gewaschen. Trocken mit P&sub2;O&sub5; wurde 24 Stunden bei 0,2 mmHg durchgeführt.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 24,0 Min.
¹H-NMR, δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 1,15 6H(m); 2,84 3H(s): 2,9-4,2 6H(m); 3,30 4H(m); 5,48 1H(s); 6,30 1H(s); 6,84-7,70 6H(m); 2,9-4,2 6H(m).

Beispiel 3

(+ )-8-Chloro-7-[(N-methyl-N-ethoxycarbonyl)aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- methyl-3-benzazepin, HCl.

0,98 g (3,0 mmol) (+)-8-Chloro-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin wurden in 10 ml trockenem Pyridin aufgelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur einer Lösung von 1,5 g (9 mmol) N-Methyl-N-chloroformylethylcarbamat in 5 ml trockenem Pyridin zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde auf einem Ölbad 16 Stunden refluxiert. Pyridin wurde in vacuo zusammen mit überschüssigem Reagens verdampft. Das restliche Material wurde in 20 ml trockenem Ether aufgelöst und mit 10 % Überschuß von 1 N HCl in Ether aufgelöst. Der weiße Niederschlag wurde zweimal mit 10 ml trockenem Ether gewaschen.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 15,8 Min.
¹H-NMR,δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 1,30 3H(t); 2,96 3H(s); 3,28 3H(s); 4,25 2H(q); 2,9-4,2 6H(m); 5,50 1H(s); 6,30 1H(s); 6,85-7,70 6H(m).

Beispiel 4

(+ )-8-Chloro-7-[(R,S)-N-(1-methoxycarbonyl-1-ethyl)aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- methyl-3-benzazepin.

0,40 g (3,05 mmol) N-Carbonyl-D,L-alaninmethylester wird in 5 ml Acetonitril aufgelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise einer refluxierenden Lösung aus 0,50 g (1,52 mmol) (+)-8-Chloro-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-methyl-3-benzazepin in 20 ml Acetonitril zugefügt, und der Rückfluß wird weitere 8 Stunden fortgesetzt. Acetonitril und überschüssiges Reagens werden in vacuo verdampft, wodurch ein gelbes Öl zurückbleibt, welches leicht durch Blitzlichtchromatographie auf einer Kieselsäule gereinigt wurde und in vacuo zu einer weißen kristallinen Verbindung verdampft wurde.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 14,3 Min.
¹H-NMR,δppm. (CD&sub3;-SO-CD&sub3;, TMS): 1,25 3H(8d); 2,28 3H(s); 2,80-4,20 8H(m) ; 3,56 3H(s) ; 4,80 1H(d) ; 6,30 1H(s) ; 7,0-8,0 6H(m).

Beispiel 5

(+ )-8-Chloro-7-[(S)(2-methoxycarbonyl)-1-pyrrolidinylcarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- methyl-3-benzazepin.

Einer Lösung aus 0,58 g (3,05 mmol) N-Chlorcarbonyl-L-prolinmethylester in 10 ml trockenem Pyridin wurde tropfenweise 0,5 g (1,52 mmol) (+)-8-Chloro-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin in 10 ml trockenem Pyridin zugefügt. Nach vollständiger Zufügung wurde das Gemisch auf einem Ölbad 16 Stunden lang refluxiert. Pyridin und überschüssiges Reagens wurden in vacuo abgedampft und das restliche Material wurde in 50 ml Ether gegeben und mit 5 % NaHCO&sub3;, gesättigtem NaCl und H&sub2;O gewaschen. Die Etherphase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silikasäule mittels Blitzlichtchromatographie gereingt, und nach Vakuumverdampfung des Eluenten wurde eine weiße, kristalline Verbindung erhalten.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 18,5 Min.
¹H-NMR, ppm. (CDCl&sub3;, TMS): 1,50-4,50 19H(m, Komplex); 4,80 1H(d); 6,40 1H(d); 6,80-7,70 6H(m).

Beispiel 6

(+ )-8-Chloro-7-(isopropylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Einem refluxierenden Gemisch aus 0,5 g (1,52 mmol) (+)-8-Chloro-7-hydroxy-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-methyl-3-benzazepin in 20 ml Acetonitril wurden tropfenweise 0,30 ml (3,04 mmol) Isopropylisocyanat zugefügt. Das Gemisch wurde zusätzliche 6 Stunden refluxiert, und dann wurde das Acetonitril durch Verdampfung in vacuo entfernt. Das restliche Material wurde als analytische reine Kristalle aus heißem Isopropanol erhalten.
Die Reinheit gemäß Hochdruckflüssigchromatographie betrug > 98 %. Der Produkt-Peak entspricht einer Retentionszeit von 17,5 Min.
¹H-NMR,δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,00 6H(d); 2,20 3H(s); 2,10-3,50 8H(m); 4,80 1H(s); 6,25 1H(s); 6,8-7,9 6H(m).
Analog der in Beispiel 6 beschriebenen Herstellung wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Beispiel 7

(+)-8-Chloro-7-(allylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin

¹H-NMR, δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 2,35, 3H(s); 2,4-3,3 6H(m); 3,8 2H(t); 4,8 1H(t); 5,0-5,2 3H(m); 5,8 1H(m); 6,4 1H(s); 6,78 1H(s); 7,05 1H(d); 7,25 2H(m); 7,55 2H(m).

Beispiel 8

(+)-8-Chloro-7-(n-butylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin

Durch Erwärmen auf 70ºC in Toluol mit 0,2 äquiv. N-Methylpiperidin als Katalysator.
¹H-NMR, δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 1,2 7H(m); 2,3 3H(s); 2,4-3,3 6H(m); 4,7 1H(d); 5,0-5,2 3H(m); 6,4 1H(s); 6,8 1H(d); 7,05 1H(d); 7,25 2H(m); 7,6 2H(m).

Beispiel 9

(+)-8-Chloro-7-[(S)-N-(1-methoxycarbonyl-2-methylbutyl)- aminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-methyl-3-benzazepin

¹H-NMR, δppm. (CDCl&sub3;, TMS): 1,2-1,5 9H(m); 2,3 3H(s); 2,4-3,2 6H(m); 3,8-4,3 4H(s,m); 4,55 1H(d); 5,2 2H(m); 6,3 1H(s); 6,7 2H(m); 7,3 2H(m) ; 7,6 2H(m).
Analog der in Beispiel 2 beschriebenen Herstellung wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Beispiel 10

(+ )-8-Chloro-7-[(N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3- benzazepin, HCl.

¹H-NMR, δppm. freie Base (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 2,2 1H(t); 2,3 3H(s); 2,85 3H(s); 3,0 3H(s); 2,6-3,3 7H(m); 4,35 1H(d); 4,4 2H(t); 6,38 1H(s); 6,95 2H(m); 7,2 2H(m).

Beispiel 11

(+)-8-Chloro-7-[(N,N-diethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl- 3-benzazepin, HCl.

¹H-NMR, δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,15 6H (doppeltes t); 2,85 3H(s); 3,0-3,8 12H(m); 4,5 2H(m); 4,85 1H(d); 6,3 1H(s); 7,0 2H(m); 7,3 2H(d);

Beispiel 12

(+)-8-Chloro-7-[(N-methyl-N-ethyl)aminocarbonyloxy]-5- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3- benzazepin, HCl.

Durch 8-stündiges Refluxieren in Pyridin.
¹H-NMR, δppm. freie Base (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,0-1,15 3H (doppeltes t, nach Erwärmen auf 90ºC erscheint es als ein t); 2,15 1H(t); 2,25 3H(s); 2,7-3,4 12H(m); 4,4 1H(d); 4,45 2H(t); 6,35 1H(breites s); 6,9 2H(m); 7,2 2H(d).

Beispiel 13

(+)-8-Chloro-7-[(N-methyl-N-isopropyl)aminocarbonyloxy]- 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl- 3-benzazepin, HCl.
Durch 8-stündiges Refluxieren in Pyridin.
¹H-NMR, δppm. freie Base (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,0-1,2 6H (doppeltes d); 2,15 1H(t); 2,25 3H(s); 2,7-3,25 11H(m); 4,4 1H(d); 4,45 2H(t); 6,3 1H(s); 6,9 2H(m); 7,2 1H(d); 7,4 1H(s).

Beispiel 14

(+ )-8-Chloro-7-[(S)-(2-N,N-diethylaminocarbonyl-methyloxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Durch 4-stündiges Refluxieren in Pyridin.
¹H-NMR, δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, D&sub2;O, TMS): 1,0-1,1 6H(doppeltes t, nach Erwärmen auf 90ºC erscheint es als ein t); 1,9 2H(m); 2,1-2,3 6H(s,m); 2,6-3,6 13H(m); 4,3-4,55 4H(m); 4,6-4,85 2H(m); 6,35 1H(d); 6,9 2H(m); 7,2 2H(m); 7,4 1H(d).

Beispiel 15

(+ )-8-Chloro-7-[(R)-(2-N,N-diethylaminocarbonyl-methyloxycarbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Beispiel 16

(+ )-8-Chloro-7-[(S)-(2-carboxy)-1-pyrrolidinylcarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

113 mg (0,2 mmol) (+)-8-Chloro-7-[(S)-(2-benzyloxycarbonyl)- carbonyl)-1-pyrrolidinyl-carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4 5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin (Beispiel 22) wurden in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 10 mg Palladium/-Cellit 10 (%) wurden zugefügt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur und 1 atm. 45 Min. lang filtriert. Weitere 20 mg Palladium/Kohlenstoff (10 %) wurden zugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurden in vacuo verdampft. Das restliche Material wurde in wenigen ml Methanol/Tetrahydrofuran aufgelöst, Wasser wurde zugefügt und das Produkt wurde durch Lyophilisierung erhalten.
¹H-NMR, δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, D&sub2;O, TMS): 1,8-2,0 3H(m); 2,1-2,3 1H(m); 2,25 3H(s); 2,9-4,6 22H(m); 6,45 1H(s); 6,9 2H(d); 7,2 1H(breites s); 7,4 1H(d).

Beispiel 17

(+ )-8-Chloro-7-[(R)-(2-carboxy)-1-pyrrolidinylcarbonyloxy]5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Die Verbindung wurde analog der in Beispiel 24 beschriebenen Herstellung hergestellt.
¹H-NNR, δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, H&sub2;O, TMS): 1,8-2,0 3H(m); 2,1-2,3 1H(m); 2,25 3H(s); 2,9-4,6 22H(m); 6,45 1H(s); 6,9 2H(d); 7,2 1H(breites s); 7,4 1H(d).
Analog der in Beispiel 5 beschriebenen Herstellung wurden die folgenden Verbindungen synthetisert:

Beispiel 18

(+ )-8-Chloro-7-[(S)-N-methyl-(1-methoxycarbonyl-1-ethyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Durch 6-stündiges Refluxieren in Pyridin.
¹H-NMR, δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,4 3H(doppeltes d); 2,2 1H(t); 2,25 3H(s); 2,7-3,3 10H(m); 3,6 3H (doppeltes s); 4,4 1H(d); 4,5 2H(t); 4,6 1H(m); 6,4 1H(d); 6,9 2H(m); 7,2 1H(d); 7,4 1H(d).

Beispiel 19

(+ )-8-Chloro-7-[N-methyl-N-(methoxycarbonylmethyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

¹H-NMR,δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 2,2 1H(t); 2,2 3H (s); 2,8-3,3 10H(m); 3,65 3H(d); 4,15 2H(d); 4,4 1H(t); 4,5 2H(t); 6,4 1H(d); 6,9 2H(m); 7,2 1H(d); 7,4 1H(d).

Beispiel 20

(+)-8-Chloro-7-[(R,S)-N-methyl-N-(1-methoxycarbonyl-1- ethyl)aminocarbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin.

Durch 6-stündiges Refluxieren in Pyridin.
¹H-NMR,δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 1,4 3H (doppeltes d); 2,2 1H(t); 2,3 3H(s); 2,8-3,4 10H(m); 3,6 3H(t); 4,4 1H(d); 4,5 2H(t); 4,6 1H(m); 6,4 1H(d); 6,9 2H(m); 7,2 1H(d); 7,4 1H(d).

Beispiel 21

(+ )-8-Chloro-7-((N-methyl-N-carboxymethyl)aminocarbonyloxy)-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin, HCl

Die Verbindung wurde analog der in Beispiel 26 beschriebenen Herstellung durch 10 Stunden langes Hydrogenieren unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von (+)-8-Chloro-7-[N- methyl-N-(benzyloxycarbonylmethyl)amino-carbonyloxy]-5- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- methyl-3-benzazepin hergestellt.
¹H-NMR,δppm. (CD&sub3;SOCD&sub3;, TMS): 2,75 3H(s); 2,8-3,0 3H(2s); 3,1-3,6 8H(m); 3,9-4,1 2H(2s); 4,5 2H(m); 4,8 1H(s); 6,35 1H(s); 6,9 2H(d); 7,3 1H(d); 7,5 1H(d).

Beispiel 22

Tabletten werden gemäß Fachleuten bekannten Methoden hergestellt, wobei die Zusammensetzung jeder Tablette wie folgt ist: Formulierung, Tablette mg/Tablette Benzazepin Lactose Avicel (PH 101) Kollidon K25 Talk Magnesiumstearat Tablettengewicht
Die Bioverfügbarkeit der Vorstufen, beschrieben in den Beispielen 1 bis 22, gemessen in Promenadenmischungen gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren, ist in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle Absolute Bioverfügbarkeit, F (%) Beispiel Nr.

Claims

1. Carbaminsäureester von substituierten 7-Hydroxy-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepinen der allgemeinen Formel I

worin

R¹ H, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

R² Halogen, CF&sub3; oder CN ist,

R&sup4; H oder Halogen ist,

R&sup5; Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Ringsysteme darstellt, bestehend aus mit einem Benzol-, Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring ortho-kondensierten Phenyl, wobei in den Ringen eines der Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgetauscht sein kann und jedes dieser Ringsysteme gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R&sup6; H oder CH&sub3; ist,

R&sup7; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,

R&sup8; H oder Alkyl ist,

R&sup9; H ist oder zusammen mit R&sup8; einen Piperidino-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylring bildet, oder

ist, oder R&sup9; kann Alkyl oder eine Gruppe der Formel

CHR¹¹- -OR¹³

sein, worin R¹¹ H, CH&sub3;, (CH&sub3;)&sub2;CH,

oder -CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub3;

ist, und R¹³ H, Alkyl oder eine 2-Acetamidgruppe der Formel

ist, worin R¹&sup5; H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub8; oder CH(CH&sub3;)&sub2; ist und R¹&sup4; H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub8; oder CH(CH&sub3;)&sub2; ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die (+ )-8-Chloro-7[N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, die (+)-8-Chloro-7[R,S)-N- (1-methoxycarbonyl-1-ethyl)aminocarbonyloxy]-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die (+)-8-Chloro-7[(S)-N- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-butyl)aminocarbonyloxy]-5-(7- benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die (+ )-8-Chloro-7-(isopropylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-methyl-3-benzazepin ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die (+ )-8-Chloro-7[N,N-dimethylamino)carbonyloxy]-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin, HCl ist.

7. (+)-8-Chloro-7-(allylaminocarbonyloxy)-5-(7-benzofuranyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin und (+)-8-Chloro- 7-[(N-methyl-N-ethoxycarbonyl)aminocarbonyloxy]-5-(7- benzofuranyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-methyl-3-benzazepin, HCl.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Verwendung bei der Behandlung einer geistigen Störung, umfassend eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die wirksam ist, solch eine Störung zu lindern, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von geistigen Störungen.

11. Verfahren zum Herstellen von Estern der allgemeinen Formel I oder von Salzen davon gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet durch Reagierenlassen einer Benzazepinverbindung der allgemeinen Formel II

worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, mit einer aktivierten Carbaminsäure der allgemeinen Formel III

worin R&sup8; und R&sup9; wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, oder mit einem oder zwei Isocyanaten der allgemeinen Formel V

R&sup8;-N=C=O und/oder R&sup9;-N=C=O (V)

worin R&sup8; und R&sup9; wie in der allgemeinen Formel I definiert sind.