JPH01254679A - 置換された７‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐ テトラヒドロ‐１ｈ‐３‐ ベンズアゼピンのカルバミン酸エステル - Google Patents
置換された７‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐ テトラヒドロ‐１ｈ‐３‐ ベンズアゼピンのカルバミン酸エステルInfo
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- JPH01254679A JPH01254679A JP1046695A JP4669589A JPH01254679A JP H01254679 A JPH01254679 A JP H01254679A JP 1046695 A JP1046695 A JP 1046695A JP 4669589 A JP4669589 A JP 4669589A JP H01254679 A JPH01254679 A JP H01254679A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の置換された７−ヒドロキシ−２，３，４
゜５−テトラヒドロ−１１１−３−ベンズアゼピンのカ
ルバミン酸エステルに関し、これは精神障害の治療に有
用なプロドラックである。本文中に使用される“プロド
ラック″なる表現は生物学的に有効な化合物の誘導体と
して定義する。この誘導体は動物及びヒトの血流中に吸
収されると有効物質を遊離して分解し、これが有効物質
それ自体を経口投与する場合に得られる生物学的利用能
より高い生物学的利用能を達成させる。かくて有効物質
を問題なく静脈内に投与することができる。しかし経口
投与が常に明白な理由で好ましい。有効物質の経口投与
はしばしば不満足なものである。というのは有効物質が
胃腸管中で及び肝臓を最初に通過する間に分解するから
である。しかしプロドラックの経口投与は、簡単な投与
及び高い生物学的利用能の双方の利点を有する。
゜５−テトラヒドロ−１１１−３−ベンズアゼピンのカ
ルバミン酸エステルに関し、これは精神障害の治療に有
用なプロドラックである。本文中に使用される“プロド
ラック″なる表現は生物学的に有効な化合物の誘導体と
して定義する。この誘導体は動物及びヒトの血流中に吸
収されると有効物質を遊離して分解し、これが有効物質
それ自体を経口投与する場合に得られる生物学的利用能
より高い生物学的利用能を達成させる。かくて有効物質
を問題なく静脈内に投与することができる。しかし経口
投与が常に明白な理由で好ましい。有効物質の経口投与
はしばしば不満足なものである。というのは有効物質が
胃腸管中で及び肝臓を最初に通過する間に分解するから
である。しかしプロドラックの経口投与は、簡単な投与
及び高い生物学的利用能の双方の利点を有する。
ヨーロッパ特許出願第８６３０３００１号明細四には、
精神障害の治療に有用な２，３，４．５−テトラヒドロ
−ＩＩＩ−３−ベンズアゼピンが記載されている。静脈
内投与した場合、このベンズアゼピンはヨーロッパ特許
出願明細書に記載されている様に精神障害の治療に極め
て有用である。しかし経口投与した場合、極めて多量の
投薬量を所望の効果を得るために投与しなければならな
いという欠点を有する。
精神障害の治療に有用な２，３，４．５−テトラヒドロ
−ＩＩＩ−３−ベンズアゼピンが記載されている。静脈
内投与した場合、このベンズアゼピンはヨーロッパ特許
出願明細書に記載されている様に精神障害の治療に極め
て有用である。しかし経口投与した場合、極めて多量の
投薬量を所望の効果を得るために投与しなければならな
いという欠点を有する。
ある要求がある基準に関して存在する。その基Ｙ坊によ
ってヨーロッパ特許第８６３０３００１号明細書中に記
載されたー・ンズアゼビンをより一層少世の投薬量で経
口投与することができ、その上所望の効果を生じること
ができる。
ってヨーロッパ特許第８６３０３００１号明細書中に記
載されたー・ンズアゼビンをより一層少世の投薬量で経
口投与することができ、その上所望の効果を生じること
ができる。
本発明によればヨーロッパ特許出願第８６３０３００１
号明細書中に記載されたベンズアゼピンの選択された部
類、すなわちベンズアゼピン核中の７−位に（フェノー
ル性）ヒドロキシ基を有する部類（ヨーロッパ特許出願
明細書の用語でＲ′３がヒドロキシ基である場合に相当
する。）を、一定に選択されたカルバミン酸エステルが
この選択されたベンズアゼピンの部類の一員を形成する
場合、有用なプロドラックに変えることができることを
見い出した。
号明細書中に記載されたベンズアゼピンの選択された部
類、すなわちベンズアゼピン核中の７−位に（フェノー
ル性）ヒドロキシ基を有する部類（ヨーロッパ特許出願
明細書の用語でＲ′３がヒドロキシ基である場合に相当
する。）を、一定に選択されたカルバミン酸エステルが
この選択されたベンズアゼピンの部類の一員を形成する
場合、有用なプロドラックに変えることができることを
見い出した。
本発明による置換された７−ヒドロキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１１１−３−ベンズアゼピンのカル
バミン酸エステルは一般式（１） 〔式中Ｒ１は１１、ハロゲン、又はＣ１−４アルキル基
、Ｒ２はハロゲン、ＣＦ、又はＣＮ、 Ｒ４は１１又はハロゲン、 Ｒ５はフリル基、チエニル基、ピリジル基又はヘンゼン
ー、シクロヘキサン−、シクロヘキセン−、シクロペン
タン−又はシクロペンテン環−この環中で炭素原子の１
つが酸素、イオウ又は窒素で置き代っていてよい−とオ
ルト縮合されたフェニル基から成る環系であり、これら
の環系のそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシ基
又はＣ−原子数４又はそれ以上のアルコキシ基で置換さ
れる、 Ｒｈは■又はＣＩｌ：ｌ。
５−テトラヒドロ−１１１−３−ベンズアゼピンのカル
バミン酸エステルは一般式（１） 〔式中Ｒ１は１１、ハロゲン、又はＣ１−４アルキル基
、Ｒ２はハロゲン、ＣＦ、又はＣＮ、 Ｒ４は１１又はハロゲン、 Ｒ５はフリル基、チエニル基、ピリジル基又はヘンゼン
ー、シクロヘキサン−、シクロヘキセン−、シクロペン
タン−又はシクロペンテン環−この環中で炭素原子の１
つが酸素、イオウ又は窒素で置き代っていてよい−とオ
ルト縮合されたフェニル基から成る環系であり、これら
の環系のそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシ基
又はＣ−原子数４又はそれ以上のアルコキシ基で置換さ
れる、 Ｒｈは■又はＣＩｌ：ｌ。
Ｒりは１１又はＣｌ−Ｃ４アルキル基、Ｒ８は１１、ア
ルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は了り−
ル残基、 Ｒ９は１１又は！？９はＲ１１と一緒になってピペリジ
ノ−、ピロリジニル−、モルホリノ−１又はヒヘラジニ
ル環又は次式の環を形成する又は Ｒ９はアルキル基又は次式のアルコニドジカルボニル基 ＣＩｌｌ？” −Ｃ−ＯＲ” （式中Ｒ１−はＩｔ 、Ｃ１１ｚ 、（Ｃ１１３） ２
Ｃ１１、ＣＩＩ□Ｃｌ１（ＣＩｌい２−ＣＩｌ−Ｃ１１
２−ＣＩｌ：ｌ 、−ＣＩｌ□−ＣＩｌ□−３−Ｃ１ｈ
、一山イ表） Ｒ１′３は１１、アルキル アラルキル基又は式 （式中１ン１５ はＩＬ Ｃ１ｌ、、 Ｃ２１１５，Ｃ
３１１，又はＣｌ１（Ｃｌｌ＋） ｚ。
ルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は了り−
ル残基、 Ｒ９は１１又は！？９はＲ１１と一緒になってピペリジ
ノ−、ピロリジニル−、モルホリノ−１又はヒヘラジニ
ル環又は次式の環を形成する又は Ｒ９はアルキル基又は次式のアルコニドジカルボニル基 ＣＩｌｌ？” −Ｃ−ＯＲ” （式中Ｒ１−はＩｔ 、Ｃ１１ｚ 、（Ｃ１１３） ２
Ｃ１１、ＣＩＩ□Ｃｌ１（ＣＩｌい２−ＣＩｌ−Ｃ１１
２−ＣＩｌ：ｌ 、−ＣＩｌ□−ＣＩｌ□−３−Ｃ１ｈ
、一山イ表） Ｒ１′３は１１、アルキル アラルキル基又は式 （式中１ン１５ はＩＬ Ｃ１ｌ、、 Ｃ２１１５，Ｃ
３１１，又はＣｌ１（Ｃｌｌ＋） ｚ。
１１１４ はＩＩ、 ＣＩｌ３． Ｃ２１１５，（、＋
１ＩＩｌ又はＣＩｌ （ＣＩｌ３） ｚである。） なるアセトアミド基である。） であってよい。〕 及びその薬学的に妥当な塩を有する。
１ＩＩｌ又はＣＩｌ （ＣＩｌ３） ｚである。） なるアセトアミド基である。） であってよい。〕 及びその薬学的に妥当な塩を有する。
本発明によるエステルの好ましい実施態様でＲ１は水素
である。この様なエステルは容易に合成される。
である。この様なエステルは容易に合成される。
本発明によるエステルの好ましい実施態様でＲ２はハロ
ゲン好ましくはクロロ−又はフニオロ原子である。対応
する親物質はレセプターに対して極めて高い親和性を示
す。
ゲン好ましくはクロロ−又はフニオロ原子である。対応
する親物質はレセプターに対して極めて高い親和性を示
す。
本発明によるエステルの好１ましい実施態様でＲ４は水
素である。この様なエステルは容易に合成される。
素である。この様なエステルは容易に合成される。
本発明によるエステルの好ましい実施態様でＲ５はベン
ゼン−、シクロヘキサン−、シクロヘキセン−、シクロ
ペンタン−又はシクロペンテン環−これはハロゲン、ヒ
ドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてよい−とオ
ルト縮合されたフェニル基である。大きくかつ親油性１
７５部分のゆえに、薬理学的作用は極めて有効である。
ゼン−、シクロヘキサン−、シクロヘキセン−、シクロ
ペンタン−又はシクロペンテン環−これはハロゲン、ヒ
ドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてよい−とオ
ルト縮合されたフェニル基である。大きくかつ親油性１
７５部分のゆえに、薬理学的作用は極めて有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施態様でＲ５はベン
ゾフラニル−又は２．３−ジヒドロベンゾ−フラニル基
である。大きいかつ親油性Ｖ１５部分のゆえに薬理学的
作用は極めて有効である。
ゾフラニル−又は２．３−ジヒドロベンゾ−フラニル基
である。大きいかつ親油性Ｖ１５部分のゆえに薬理学的
作用は極めて有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ５はベン
ゾチエニル−又は２，３−ジヒドロヘンゾチェニル基で
ある。大きく及び親油性Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用
は極めて有効である。
ゾチエニル−又は２，３−ジヒドロヘンゾチェニル基で
ある。大きく及び親油性Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用
は極めて有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ５はフリ
ル−、チエニル−又はピリジル基である。
ル−、チエニル−又はピリジル基である。
大きく及び親油性Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用は極め
て有効である。
て有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ５はクロ
マニル−又はクロメニル基である。大きく゛ 及び親
油性Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用は極めて有効である
。
マニル−又はクロメニル基である。大きく゛ 及び親
油性Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用は極めて有効である
。
本発明によるエステルの好ましい実施生態でＲ５はイン
ドリル−又はインドリニル基である。大きく及び親油性
Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用は極めて有効である。
ドリル−又はインドリニル基である。大きく及び親油性
Ｒ５部分のゆえに薬理学的作用は極めて有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ５はキノ
リニル基である。大きく及び親油性Ｒ５部分のゆえに薬
理学的作用は極めて有効である。
リニル基である。大きく及び親油性Ｒ５部分のゆえに薬
理学的作用は極めて有効である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ６は水素
を示す。この様なエステルは容易に合成される。
を示す。この様なエステルは容易に合成される。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲ７は水素
、メチル−又はシクロプロピル基である。
、メチル−又はシクロプロピル基である。
この様なエステルは有効な薬理学的作用を示す。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲｏはアル
キル基、Ｒ９は１１、アルキル基又はアルコ−Ｖジカル
ボニル基である。
キル基、Ｒ９は１１、アルキル基又はアルコ−Ｖジカル
ボニル基である。
本発明によるエステルの好ましい実施形態でＲＢ及びＲ
９は一諸になって式 （式中ＲＩ：ｌはアルキル基、好ましくはＣＩ−Ｃｓア
ルキル基又はＮ、Ｎ〜ジ（ＣＩ−５−アルキル）２−ア
セトアミド基 である。） なる環を形成する。
９は一諸になって式 （式中ＲＩ：ｌはアルキル基、好ましくはＣＩ−Ｃｓア
ルキル基又はＮ、Ｎ〜ジ（ＣＩ−５−アルキル）２−ア
セトアミド基 である。） なる環を形成する。
また本発明は、経口投与用固体形の、本発明による式（
１）のエステル又はその塩を含有する薬学的組成物に関
する。薬学的組成物を錠剤又はカプセルとして、好まし
くは腸溶性錠剤として常に製造する。
１）のエステル又はその塩を含有する薬学的組成物に関
する。薬学的組成物を錠剤又はカプセルとして、好まし
くは腸溶性錠剤として常に製造する。
更に本発明は本発明による組成物を神経弛緩薬としての
使用も包含する。
使用も包含する。
本発明による組成物の使用の好ましい実施形態で精神分
裂症、他の精神病及び繰うつ病の治療に使用される。
裂症、他の精神病及び繰うつ病の治療に使用される。
更に本発明は式（ＩＩ）
Ｒ４Ｒ５
なるベンズアゼピン化合物と式（ＩＩＩ）（式中Ｒ８及
びＲ９は上述の意味を有する。）なる活性化されたカル
バミン酸（■）、好ましくは式 （式中Ｒ８及びＲ９は上述の意味を有し、Ｘは）＼ロゲ
ン、好ましくはクロライドである。） なる酸ハライド（ＩＶ）あるいはイソシアネート（Ｖ）
Ｒ８〜Ｎ＝Ｃ＝０ 及び（又は）ｌ’＋９−Ｎ、、Ｃ
＝０ （Ｖ）（式中Ｒ１１及びＲ９は上述の意味を有
する。）とを反応させ、その後上記式（［）なる化合１
勿を単離し、所望の場合には塩に変えることを特徴とす
る式（１）なるエステル又はその塩を製造する方法に関
する。
びＲ９は上述の意味を有する。）なる活性化されたカル
バミン酸（■）、好ましくは式 （式中Ｒ８及びＲ９は上述の意味を有し、Ｘは）＼ロゲ
ン、好ましくはクロライドである。） なる酸ハライド（ＩＶ）あるいはイソシアネート（Ｖ）
Ｒ８〜Ｎ＝Ｃ＝０ 及び（又は）ｌ’＋９−Ｎ、、Ｃ
＝０ （Ｖ）（式中Ｒ１１及びＲ９は上述の意味を有
する。）とを反応させ、その後上記式（［）なる化合１
勿を単離し、所望の場合には塩に変えることを特徴とす
る式（１）なるエステル又はその塩を製造する方法に関
する。
上述から明らかな様にいくつかの活性中心力く本発明に
よるカルバミン酸エステル中に存在することができる。
よるカルバミン酸エステル中に存在することができる。
本発明は２つのラセミ体及びすべての光学的異性体から
成ることが認められる。
成ることが認められる。
新規化合物は７−ヒトロキシーヘンズアゼピンを活性な
カルバミン酸誘導体でエステル化して合成することがで
きる。新規化合物を合成するためＧこ、種々の新規中間
体を文献中に開示された方法Ｇこ従って合成する。Ｎ−
置換されたアミン前駆体のカルバモイルクロライドは実
際のＮ−置換されたアミノ化合物をその塩基の形でホ人
ゲンと適する有機）８剤（たとえばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃ
ｈｅｍ、、 ５１．１９８６．３４９４−３４９８参照
）中で反応させることによって製造される、及び非置換
アミン前駆体のイソシアネートは一般にアミン化合物を
その塩基の形でジホスゲン試剤トリクロロメチルクロロ
ホルマート（ＴＣＰ、たはえばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ４１．１９７６、２０７０ ７１ ；Ｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、、 ５９．１９７９．１５２−２０１
）と反応させることによって製造される。この前駆体中
間体の同定は、微ｆｆｔ分析、ＩＲ，及び ＨＮＭＩＩ
スペクトルによって確認される。
カルバミン酸誘導体でエステル化して合成することがで
きる。新規化合物を合成するためＧこ、種々の新規中間
体を文献中に開示された方法Ｇこ従って合成する。Ｎ−
置換されたアミン前駆体のカルバモイルクロライドは実
際のＮ−置換されたアミノ化合物をその塩基の形でホ人
ゲンと適する有機）８剤（たとえばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃ
ｈｅｍ、、 ５１．１９８６．３４９４−３４９８参照
）中で反応させることによって製造される、及び非置換
アミン前駆体のイソシアネートは一般にアミン化合物を
その塩基の形でジホスゲン試剤トリクロロメチルクロロ
ホルマート（ＴＣＰ、たはえばＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ４１．１９７６、２０７０ ７１ ；Ｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、、 ５９．１９７９．１５２−２０１
）と反応させることによって製造される。この前駆体中
間体の同定は、微ｆｆｔ分析、ＩＲ，及び ＨＮＭＩＩ
スペクトルによって確認される。
ヨーロッパ特許出願第１７００９０号明！ｌＩ書、第４
頁と第５頁に渡っている段落にどのプロドラッグ構造が
特定の薬剤に適しているのか正確に全く予想されないこ
と、及びある薬剤に対して有効に作用するＨｆ’ｒ ”
１体が、別の薬剤に対して有効に作用しないこと、それ
はなぜならば薬剤間の吸収、代謝、分配及び排泄の点で
の相異がプロドラック様相についての考えを普遍化する
ことができないからであると述べられている。またこの
ヨーロッパ特許第１７００９０号明細書、第３４頁から
同一のプロドラック部分を有する種々の（しかし関連す
る）親物質は広く変化する相対生物学的利用能を示すこ
とが明白である。このことはたとえ類似の薬剤が特定の
プロドラッグ構造で満足な相対生物学的利用能を示すこ
とが知られているにしても、どのプロドラッグ構造が特
定の薬剤に適するか全く正確に予測されないという上記
事実を確証する。
頁と第５頁に渡っている段落にどのプロドラッグ構造が
特定の薬剤に適しているのか正確に全く予想されないこ
と、及びある薬剤に対して有効に作用するＨｆ’ｒ ”
１体が、別の薬剤に対して有効に作用しないこと、それ
はなぜならば薬剤間の吸収、代謝、分配及び排泄の点で
の相異がプロドラック様相についての考えを普遍化する
ことができないからであると述べられている。またこの
ヨーロッパ特許第１７００９０号明細書、第３４頁から
同一のプロドラック部分を有する種々の（しかし関連す
る）親物質は広く変化する相対生物学的利用能を示すこ
とが明白である。このことはたとえ類似の薬剤が特定の
プロドラッグ構造で満足な相対生物学的利用能を示すこ
とが知られているにしても、どのプロドラッグ構造が特
定の薬剤に適するか全く正確に予測されないという上記
事実を確証する。
米国特許第４２８４５５５号明細書から、一定のクラス
のベンズアゼピンをカルバミン酸エステルでエステル化
し、改良された相対生物学的利用能を有するプロドラッ
グを形成し、本発明によるＩｔ動物質ヨーロッパ特許出
願第８６３０３００１号明細書に記載された前述のベン
ズアゼピンのサブグループ）は米国特許第４．２８４，
５５５号明細書に記載されたベンズアゼピンと明らかに
異なり、そしてどんな種類のプロドラッグ構造が本発明
による親物質に適するか全く正確に予測されないことが
明らかである。
のベンズアゼピンをカルバミン酸エステルでエステル化
し、改良された相対生物学的利用能を有するプロドラッ
グを形成し、本発明によるＩｔ動物質ヨーロッパ特許出
願第８６３０３００１号明細書に記載された前述のベン
ズアゼピンのサブグループ）は米国特許第４．２８４，
５５５号明細書に記載されたベンズアゼピンと明らかに
異なり、そしてどんな種類のプロドラッグ構造が本発明
による親物質に適するか全く正確に予測されないことが
明らかである。
プロドラック作用を、プロドラッグを経口投与した場合
時間に対する血流中の親物質濃度を表わす曲線下の面積
と対応する親化合物の等量を静脈内投与した場合の対応
する面積との割合として測定する。本発明の範囲で一定
のプロドラックに対応する親化合物は、親化合物の７位
がエステル化されていないフェノール性ヒドロキシ基の
みを有することだけが異なるプロドラッグに関する化合
物である。主に親化合物はプロドラッグを経口投与した
場合血流中に見い出されることが認められている。
時間に対する血流中の親物質濃度を表わす曲線下の面積
と対応する親化合物の等量を静脈内投与した場合の対応
する面積との割合として測定する。本発明の範囲で一定
のプロドラックに対応する親化合物は、親化合物の７位
がエステル化されていないフェノール性ヒドロキシ基の
みを有することだけが異なるプロドラッグに関する化合
物である。主に親化合物はプロドラッグを経口投与した
場合血流中に見い出されることが認められている。
プロドラッグ定義する参考文献に関するより詳細なレポ
ートとしてＡ、Ａ、 シンクラ（Ｓｉｎｋｕｌａ）及
びＳ、Ｉｌ、ヤルコブスキー（Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ）；
Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
ートとしてＡ、Ａ、 シンクラ（Ｓｉｎｋｕｌａ）及
びＳ、Ｉｌ、ヤルコブスキー（Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ）；
Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃｉ、、 ６４．１９７５．１８３−２１０． Ｉｆ
、バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ） （ｅｄ、）
（１９８５）、プロドラッグの様相、エルゼビール（Ｅ
１ｓｅｖ １ｅｒ）、アムステルダム、Ｅ、８゜ロッ
ヘ（Ｒｏｃｈｅ） （ｅｄ、） １９７７、 プロド
ラッグ及びその同族体に関する生物薬剤学的性質の様相
、アメリカ薬学会、ワシントンＤ、Ｃ１に述べられてい
る。
、バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ） （ｅｄ、）
（１９８５）、プロドラッグの様相、エルゼビール（Ｅ
１ｓｅｖ １ｅｒ）、アムステルダム、Ｅ、８゜ロッ
ヘ（Ｒｏｃｈｅ） （ｅｄ、） １９７７、 プロド
ラッグ及びその同族体に関する生物薬剤学的性質の様相
、アメリカ薬学会、ワシントンＤ、Ｃ１に述べられてい
る。
より一層正確に生物学的利用能のプロドラッグ作用を次
の方法で測定する。
の方法で測定する。
プロドラッグを試験動物に及び“ｄｏｓｅ ｐ−０−”
で表わされる全投薬量で経口投与する。血中の親物質の
濃度（親物質ｍｇ／血しょうｍｌ） を投与後一定の
時間間隔で測定し、たとえば数時間で、時間に対するこ
の濃度を表わす曲線を描く。（ｍｇ／ｍｊ’） ｘ分
で曲線（ＡＶＣｐ、ｏ、）下の面積を算出する。
で表わされる全投薬量で経口投与する。血中の親物質の
濃度（親物質ｍｇ／血しょうｍｌ） を投与後一定の
時間間隔で測定し、たとえば数時間で、時間に対するこ
の濃度を表わす曲線を描く。（ｍｇ／ｍｊ’） ｘ分
で曲線（ＡＶＣｐ、ｏ、）下の面積を算出する。
同様に親物質を“ｄｏｓｅ ｉ、ｖ、″で表わされる全
投薬量で静脈内投与する。同様な曲線が描かれ、この曲
線下の面積は同様に“ＡＶＣｉ、ｖ、”である。
投薬量で静脈内投与する。同様な曲線が描かれ、この曲
線下の面積は同様に“ＡＶＣｉ、ｖ、”である。
生物学的利用能Ｆを次式に従って算出する。
更に特別に本発明に関連してプロトラッグの生物学的利
用能を犬で測定する。
用能を犬で測定する。
交差試験で親物質と対応するプロドラッグを１週間間隔
で夫々親物質は静脈内丸薬として、そして対応するプロ
ドラッグは経口溶液として投与する。
で夫々親物質は静脈内丸薬として、そして対応するプロ
ドラッグは経口溶液として投与する。
血しょうサンプルと１１円、Ｃの固相抽出によって親物
質とプロドラッグ双方の血しょう１ユ度を投与２４時間
後まで評価する。
質とプロドラッグ双方の血しょう１ユ度を投与２４時間
後まで評価する。
プロドラッグの合成を記載した例の後に、例に挙げたプ
ロドラッグのいくつかの生物学的利用能に関する測定値
及びこれに化学的に関係するいくつかのプロドラッグを
示す。
ロドラッグのいくつかの生物学的利用能に関する測定値
及びこれに化学的に関係するいくつかのプロドラッグを
示す。
更に本発明を次の例によって説明する。
例１
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン
）カルボニルオキシ） −５−（７−ベンゾフラニル）
−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１１１−３−メ・チ
ル−３−ベンズアゼピン、１１ｃＩ。
）カルボニルオキシ） −５−（７−ベンゾフラニル）
−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１１１−３−メ・チ
ル−３−ベンズアゼピン、１１ｃＩ。
組物￥ｒ（（＋）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−
（７−ベンゾフラニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１１Ｌ３−メチル−３−ベンズアゼピン） １ 、
０ｇ （３、０４ｍｍｏ ｌ）を乾燥ピリジン２〇−中
に？容解する。この溶液に一回の操作でＮ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロライド０．５６ｍ１（ｆｌｉ、０８
ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を油浴上に置き、
２４時間還流する。ピリジンを過剰の試剤と一緒に減圧
蒸発する。残留物を乾燥エーテル３０．０−中に溶解し
、エーテル中に？容解された１、ＯＮ ｌｌＣｌ溶液で
沈殿させる。白色沈殿を乾燥エーテルｌ Ｑ ｍｌで２
回洗滌する。Ｐ ｚＯｓの存在下での乾燥を２４時間０
．２ｍｍｆ１ｇ ｐｚｏｓの存在下での乾燥を２４時間
０．２ｍｍ１１ｇで行う。
（７−ベンゾフラニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１１Ｌ３−メチル−３−ベンズアゼピン） １ 、
０ｇ （３、０４ｍｍｏ ｌ）を乾燥ピリジン２〇−中
に？容解する。この溶液に一回の操作でＮ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロライド０．５６ｍ１（ｆｌｉ、０８
ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を油浴上に置き、
２４時間還流する。ピリジンを過剰の試剤と一緒に減圧
蒸発する。残留物を乾燥エーテル３０．０−中に溶解し
、エーテル中に？容解された１、ＯＮ ｌｌＣｌ溶液で
沈殿させる。白色沈殿を乾燥エーテルｌ Ｑ ｍｌで２
回洗滌する。Ｐ ｚＯｓの存在下での乾燥を２４時間０
．２ｍｍｆ１ｇ ｐｚｏｓの存在下での乾燥を２４時間
０．２ｍｍ１１ｇで行う。
この例中及び例２−６中の生成物の純度を、下記の様に
ＨＰＬＣ法で測定する。
ＨＰＬＣ法で測定する。
合成された化合物をヌクレオシルＲＰＣ−１８シリカ担
体（平均粒子サイズ５μｍ）カラム上で段階的な操作に
よってクロマトグラフィー分離する。溶離プログラムを
２５％アセトニトリルと７５％０．１Ｍリン酸アンモニ
ウム緩衝液（ρ１１３．０）の混合物で開始する。２つ
の段階によって溶離液のアセトニトリル容量分画を５５
％に上げる。カラム流出物の検出をＵＶ吸収で行う。
体（平均粒子サイズ５μｍ）カラム上で段階的な操作に
よってクロマトグラフィー分離する。溶離プログラムを
２５％アセトニトリルと７５％０．１Ｍリン酸アンモニ
ウム緩衝液（ρ１１３．０）の混合物で開始する。２つ
の段階によって溶離液のアセトニトリル容量分画を５５
％に上げる。カラム流出物の検出をＵＶ吸収で行う。
１１ＰＬｃによる純度〉９８％。生成物ピークは１６．
０分の保持時間に相当する。
０分の保持時間に相当する。
１１トＮ肝、 δｐ卯、 （ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）
： ２．３６ ３ｔｌ（ｓ） ； ３．００６１１
（ｓ）； ２．７０−３．３０６１１（ｍ）； ４．６
０１１＋（Ｌ）； （ｉ、ｌｏ ＩＩＩ（ｓ）； ６．
７０〜７．５５６１１（ｍ）；例２ （＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
カルボニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２
，３，４゜５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３
−ベンズアゼピン、）ＩＣ１。
： ２．３６ ３ｔｌ（ｓ） ； ３．００６１１
（ｓ）； ２．７０−３．３０６１１（ｍ）； ４．６
０１１＋（Ｌ）； （ｉ、ｌｏ ＩＩＩ（ｓ）； ６．
７０〜７．５５６１１（ｍ）；例２ （＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
カルボニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２
，３，４゜５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３
−ベンズアゼピン、）ＩＣ１。
（（＋）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベ
ンゾフラニル）２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−メチル−３−ベンズアゼピン）０．５ｇ（１，５２
ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン２ＱｍＥ中に溶解する。この
溶液に１凹成作でＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルクロラ
イド０．３９ｍｆ （３，０４ｍｍｏｌ）を加える。得
られた混合物を油浴上に置き、２４時間還流する。ピリ
ジンを過剰の試剤の一緒に減圧蒸発する。残留物を乾燥
エーテル’１０ｍ１中に溶解し、エーテル中に溶解され
た１０％過剰のＩＮ ＩＩｃＩ溶液で沈殿させる。白色
沈殿を乾燥エーテル１０ｄで２回洗滌する。Ｐ２Ｏ，で
の乾燥を２４時間ＱＪｍｍｌ（ｇで行う。
ンゾフラニル）２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−メチル−３−ベンズアゼピン）０．５ｇ（１，５２
ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン２ＱｍＥ中に溶解する。この
溶液に１凹成作でＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルクロラ
イド０．３９ｍｆ （３，０４ｍｍｏｌ）を加える。得
られた混合物を油浴上に置き、２４時間還流する。ピリ
ジンを過剰の試剤の一緒に減圧蒸発する。残留物を乾燥
エーテル’１０ｍ１中に溶解し、エーテル中に溶解され
た１０％過剰のＩＮ ＩＩｃＩ溶液で沈殿させる。白色
沈殿を乾燥エーテル１０ｄで２回洗滌する。Ｐ２Ｏ，で
の乾燥を２４時間ＱＪｍｍｌ（ｇで行う。
１１ＰＬｃによる純度〉９８％。生成物ピークは２４．
０分の保持時間に相当する。
０分の保持時間に相当する。
’ＩＩ−ＮＭＲ，６ｐｐｍ、（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ）：
１．１５６Ｈ（ｍ）； ２．８４３１１（ｓ）： ２
．９−４．２６１１（ｍ）； ３．３０４ｔ＋（ｍ）：
５．４８１１１（ｓ）；６．８４−７．７０６１１（
ｍ）； ２．９−４．２６１１．（ｍ）。
１．１５６Ｈ（ｍ）； ２．８４３１１（ｓ）： ２
．９−４．２６１１（ｍ）； ３．３０４ｔ＋（ｍ）：
５．４８１１１（ｓ）；６．８４−７．７０６１１（
ｍ）； ２．９−４．２６１１．（ｍ）。
例３
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−エトキ
シカルボニル）アミノカルボニルオキシ） −５−（７
−ベンゾフラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、ＩＩｃＩ
。
シカルボニル）アミノカルボニルオキシ） −５−（７
−ベンゾフラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、ＩＩｃＩ
。
（十Ｌ８−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベンゾ
フラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−
３−メチル−３−ベンズアゼピン０．９８ｇ（３，０ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ピリジンｌ Ｑ ｍｌ中に溶解する。こ
の溶液を室温で乾燥ピリジン５ｄ中にＮ−メチル−Ｎ−
クロロホルミルエチルカルバマート１．５ｇ（９ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に滴加する。得られた混合物を油浴上
に置き、１６時間還流する。
フラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−
３−メチル−３−ベンズアゼピン０．９８ｇ（３，０ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ピリジンｌ Ｑ ｍｌ中に溶解する。こ
の溶液を室温で乾燥ピリジン５ｄ中にＮ−メチル−Ｎ−
クロロホルミルエチルカルバマート１．５ｇ（９ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に滴加する。得られた混合物を油浴上
に置き、１６時間還流する。
ピリジンを過剰の試剤と一緒に減圧蒸発する。残留物を
乾燥エーテル２〇−中に溶解し、エーテル中に溶解され
た１０％過剰のＩＮ ｌｌＣｌで沈殿させる。白色沈殿
を乾燥エーテル１０艷で２回洗滌する。
乾燥エーテル２〇−中に溶解し、エーテル中に溶解され
た１０％過剰のＩＮ ｌｌＣｌで沈殿させる。白色沈殿
を乾燥エーテル１０艷で２回洗滌する。
１１ＰＬＣによる純度〉９８％。生成物ピークは１５．
８分の保持時間に相当する。
８分の保持時間に相当する。
’Ｉｔ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 （ＣＤＣｈ、ＴＭＳ）
： １．３０３Ｈ（ｔ） ； ２．９６３１１（ｓ）；
３．２８３１＋（ｓ）； ４．２５２Ｈ（ｑ）； ２
．９−４．２６１１（ｍ）；５．５０１１１（ｓ）；
６．３０１１１（ｓ）； ６．８５−７．７０６Ｈ（ｍ
）。
： １．３０３Ｈ（ｔ） ； ２．９６３１１（ｓ）；
３．２８３１＋（ｓ）； ４．２５２Ｈ（ｑ）； ２
．９−４．２６１１（ｍ）；５．５０１１１（ｓ）；
６．３０１１１（ｓ）； ６．８５−７．７０６Ｈ（ｍ
）。
例４
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｒ，５）−Ｎ−（１−メ
トキシカルボニル−１−エチル）アミノカルボニルオキ
シ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，４，’５
−テトラヒドローＩＢ−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン Ｎ−カルボニルＤ、Ｌアラニンメチルエステル０．４０
ｇ（３，０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｉ中に溶
解する。
トキシカルボニル−１−エチル）アミノカルボニルオキ
シ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，４，’５
−テトラヒドローＩＢ−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン Ｎ−カルボニルＤ、Ｌアラニンメチルエステル０．４０
ｇ（３，０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｉ中に溶
解する。
このン容ン夜を、アセトニトリル２〇−中に（＋）−８
−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニル
）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−Ｉ ＩＩ −３−
メチル−３−ベンゾアゼピン０．５０ｇ（１，５２ｍｍ
ｏｌ）を有する還流）８液に滴加し、還流を更に８時間
続ける。アセトニトリル及び過剰の試剤を減圧蒸発し、
黄色油状物を遊離し、これをシリカカラム上でフラシュ
クロマトグラフイーによって簡単に精製し、減圧蒸発し
て、白色結晶性化合物となす。
−クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニル
）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−Ｉ ＩＩ −３−
メチル−３−ベンゾアゼピン０．５０ｇ（１，５２ｍｍ
ｏｌ）を有する還流）８液に滴加し、還流を更に８時間
続ける。アセトニトリル及び過剰の試剤を減圧蒸発し、
黄色油状物を遊離し、これをシリカカラム上でフラシュ
クロマトグラフイーによって簡単に精製し、減圧蒸発し
て、白色結晶性化合物となす。
＋１ＰＬｃによる純度〉９８χ。生成物ピークは１４．
３分の保持時間に相当する。
３分の保持時間に相当する。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 （ＣＤ：＋−５ｏ−ＣＤ
ｚ、ＴＭＳ） ： １．２５３１＋（８ｄ） ；２．２
８３１１（ｓ）； ２．８０−４．２０８１１（ｍ）
； ４．８０ １１１（ｓ）：６．３０１１１（Ｓ）
； ７．０−８．０６Ｈ（ｍ）。
ｚ、ＴＭＳ） ： １．２５３１＋（８ｄ） ；２．２
８３１１（ｓ）； ２．８０−４．２０８１１（ｍ）
； ４．８０ １１１（ｓ）：６．３０１１１（Ｓ）
； ７．０−８．０６Ｈ（ｍ）。
例５
（＋）−８−クロロ−７−（Ｓ（２−メトキシカルボニ
ル１−ピロリジニル−カルボニルオキシ） −５−（７
−ベンゾフラニル）−２．３，４．５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン 乾燥ピリジン１０ｄ中にＮ−クロロカルボニルし一プロ
リンメチルエステル０．５８ｇ （３．０５ｍｍｏｌ）
を有する溶液を、乾燥ピリジン１０ｍｌ中の（＋）−８
−クロロ＝７− ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニ
ル）−２． ３， ４． ５−テトラヒドロ−１１１−
３−メチル−３−ベンズアゼピン０、５ｇ （１．５２
ミリモル）に滴加する。添加が終了した時、混合物を油
浴上で１６時間還流下に置く。ピリジン及び過剰の試剤
を減圧蒸発し、残留物をエーテル５０．ｄに取り、５％
ＮａｌｌＣＯ． 、飽和ＮａＣ１、次いで１１□０で洗
滌する。エーテル相をＭｇＳＯ．で乾燥し、蒸発して油
状物となす。残留油状物をシリカカラムでフラシュクロ
マトグラフィーで精製し、溶離液の減圧蒸発後白色結晶
性化合物が得られる。
ル１−ピロリジニル−カルボニルオキシ） −５−（７
−ベンゾフラニル）−２．３，４．５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン 乾燥ピリジン１０ｄ中にＮ−クロロカルボニルし一プロ
リンメチルエステル０．５８ｇ （３．０５ｍｍｏｌ）
を有する溶液を、乾燥ピリジン１０ｍｌ中の（＋）−８
−クロロ＝７− ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニ
ル）−２． ３， ４． ５−テトラヒドロ−１１１−
３−メチル−３−ベンズアゼピン０、５ｇ （１．５２
ミリモル）に滴加する。添加が終了した時、混合物を油
浴上で１６時間還流下に置く。ピリジン及び過剰の試剤
を減圧蒸発し、残留物をエーテル５０．ｄに取り、５％
ＮａｌｌＣＯ． 、飽和ＮａＣ１、次いで１１□０で洗
滌する。エーテル相をＭｇＳＯ．で乾燥し、蒸発して油
状物となす。残留油状物をシリカカラムでフラシュクロ
マトグラフィーで精製し、溶離液の減圧蒸発後白色結晶
性化合物が得られる。
ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃによる純度〉９８％。生成物ピークは
１８．５分の保持時間に相当する。
１８．５分の保持時間に相当する。
’ＩＩ−ＮＭＲ，＋１１１）１１１．（ＣＤＣ１３，Ｔ
ＭＳ）： １．５０−４．５０１９１１（ｍ、複合）；
４．８０１１１（ｄ）； ６．４０１１１（ｄ）； ６
．８０−７．７０６１１（ｍ）。
ＭＳ）： １．５０−４．５０１９１１（ｍ、複合）；
４．８０１１１（ｄ）； ６．４０１１１（ｄ）； ６
．８０−７．７０６１１（ｍ）。
例６
（＋）−８−クロロ−７−（イソプロピルアミノカルボ
ニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，
４，５−テトラヒトＬ：１−１１１−３−メチル−３−
ヘンズアゼピンアセトニトリル２〇−中に（＋）−８−
クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニル）
−２，３，４，５−１１１−３−メチル−３−ベンズア
ゼピン０．５ｇ（１，５２ｍｍｏ＋）を有する還流混合
物にイソプロピルイソシアネート０．３０ｍ１ （３、
０４ｍｍｏ ｌ）を滴加する。混合物を更に６時間還流
し、次いでアセトニトリルを減圧で蒸発して除去する。
ニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，
４，５−テトラヒトＬ：１−１１１−３−メチル−３−
ヘンズアゼピンアセトニトリル２〇−中に（＋）−８−
クロロ−７−ヒドロキシ−５−（７−ベンゾフラニル）
−２，３，４，５−１１１−３−メチル−３−ベンズア
ゼピン０．５ｇ（１，５２ｍｍｏ＋）を有する還流混合
物にイソプロピルイソシアネート０．３０ｍ１ （３、
０４ｍｍｏ ｌ）を滴加する。混合物を更に６時間還流
し、次いでアセトニトリルを減圧で蒸発して除去する。
残留物を熱いイソプロパツールから分析上純粋な結晶と
して得る。
して得る。
ＨＰＬＣによる純度〉９８％。生成物ピークは１７．５
分の保持時間に相当する。
分の保持時間に相当する。
’＋１−ＮＭＩ？、 δｐｐｍ、（ＣＤ：＋５ＯＣＤ
ｚ、ＴＭＳ）： １．００６８（ｄ）；２．２０３Ｈ（
ｓ）； ２．１０−３．５０８１１（ｍ、）； ４．８
０１Ｈ（ｓ）；６．２５ １１１（ｓ）； ６．８−
７．９６１１（ｍ）。
ｚ、ＴＭＳ）： １．００６８（ｄ）；２．２０３Ｈ（
ｓ）； ２．１０−３．５０８１１（ｍ、）； ４．８
０１Ｈ（ｓ）；６．２５ １１１（ｓ）； ６．８−
７．９６１１（ｍ）。
例６に記載した処理と同様に次の化合物を合成する。
例７
（＋）−８−クロロ−７−（アリルアミノカルボニルオ
キシロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン’Ｉ
Ｉ−ＮＭＩｌ， δｐｐｍ．（ＣＤＣ１ｚ，ＴＭＳ）
： ２．３５．３１１（ｓ）； ２．４−３、３ ６１
１（ｍ）； ３．８ ２ｔｌ（ｔ）； ４．８ １１＋
（ｔ）； ５．０−５．２ ３１１（ｍ）； ５．８
０１（ｍ）； ６．４ １１Ｉ（ｓ）； ６．７８ １
１１（ｓ）； ７．０５１ｔｌ（ｄ）； ７．２５ ２
１１（ｍ）； ７．５５ ２１１（ｍ）。
キシロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン’Ｉ
Ｉ−ＮＭＩｌ， δｐｐｍ．（ＣＤＣ１ｚ，ＴＭＳ）
： ２．３５．３１１（ｓ）； ２．４−３、３ ６１
１（ｍ）； ３．８ ２ｔｌ（ｔ）； ４．８ １１＋
（ｔ）； ５．０−５．２ ３１１（ｍ）； ５．８
０１（ｍ）； ６．４ １１Ｉ（ｓ）； ６．７８ １
１１（ｓ）； ７．０５１ｔｌ（ｄ）； ７．２５ ２
１１（ｍ）； ７．５５ ２１１（ｍ）。
例８
（＋）−８−クロロ−７−（ベンジルアミノカルボニル
オキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−メチル−３−ベンズアゼ
ピン触媒としてＮ−メチル− ピペリジン０．５ 当量
とトルエン中で７０℃に加熱。
オキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−メチル−３−ベンズアゼ
ピン触媒としてＮ−メチル− ピペリジン０．５ 当量
とトルエン中で７０℃に加熱。
’ＩＩ−ＮＭＲ， δｐｐｍ．（ＣＤＣＩ：＋，ＴＭ
Ｓ）： ２．３ ３１１（ｓ）； ２．４−３、４ ６
１１（ｓ）； ４．８５ １１＋（ｄ）； ５．１−５
．３ ３１１（ｍ）； ６．５ ＩＩＩ（ｓ）； ６．
８ １１１（ｓ）； ７．０−７．６ １０１１（ｍ）
。
Ｓ）： ２．３ ３１１（ｓ）； ２．４−３、４ ６
１１（ｓ）； ４．８５ １１＋（ｄ）； ５．１−５
．３ ３１１（ｍ）； ６．５ ＩＩＩ（ｓ）； ６．
８ １１１（ｓ）； ７．０−７．６ １０１１（ｍ）
。
例９
（＋）−８−クロロ−７−（ローブチルアミノカルボニ
ルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３，４
．５−テトラヒドロ−Ｉ ＩＩ − ３−メチル−３−
ヘンズアゼビン′Ａ虫媒としてＮ−メチルピペリジン０
．２当量とトルエン中で７０℃に加熱。
ルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３，４
．５−テトラヒドロ−Ｉ ＩＩ − ３−メチル−３−
ヘンズアゼビン′Ａ虫媒としてＮ−メチルピペリジン０
．２当量とトルエン中で７０℃に加熱。
’ＩＩ−ＮＭＩ？， δｐｐｍ．（ＣＤＣＩｚ，ＴＭ
Ｓ）： １．２ ７１１（ｎ＋）； ２．３ ３１１（
ｓ）； ２．４−３．３ ６１１（ｍ）； ４．１ １
１１（ｄ）； ５．０−５．２ ３ｔｌ（ｍ）；６、４
１１１（ｓ）； ６．８ １１１（ｄ）； ７．０５
１１＋（ｄ）； ７．２５ ２１１（ｍ）；７、６
２１１（ｍ）。
Ｓ）： １．２ ７１１（ｎ＋）； ２．３ ３１１（
ｓ）； ２．４−３．３ ６１１（ｍ）； ４．１ １
１１（ｄ）； ５．０−５．２ ３ｔｌ（ｍ）；６、４
１１１（ｓ）； ６．８ １１１（ｄ）； ７．０５
１１＋（ｄ）； ７．２５ ２１１（ｍ）；７、６
２１１（ｍ）。
例１０
（＋）−８−クロロ−７−（シクロヘキシルアミノカル
ボニルオキシ トラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン
触媒としてトリエチルアミン１当量とメチレンクロライ
ド中で２４時間還流。
ボニルオキシ トラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン
触媒としてトリエチルアミン１当量とメチレンクロライ
ド中で２４時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ， δｐｐｍ． （ＣＤｔＳＯＣＤｚ
，ＴＭＳ） ： １．０−１．８ １０１１（ｍ） ：
２、１５ １１１（ｍ）； ２．２５ ３１１（ｓ）；
２．６−３．２ ５１１（ｍ）； ３．７１１１（ｍ
）： ４．６ ＬＨ（ｄ）； ６．２ １１１（ｓ）；
６．８ ２１１（ｍ）； ７．１５２１１（ｍ）；
７．６ ２１１（ｍ）。
，ＴＭＳ） ： １．０−１．８ １０１１（ｍ） ：
２、１５ １１１（ｍ）； ２．２５ ３１１（ｓ）；
２．６−３．２ ５１１（ｍ）； ３．７１１１（ｍ
）： ４．６ ＬＨ（ｄ）； ６．２ １１１（ｓ）；
６．８ ２１１（ｍ）； ７．１５２１１（ｍ）；
７．６ ２１１（ｍ）。
例４中に記載した処理と同様に次の化合物を合成する：
例１１
（＋）−８−クロロ−７− （（Ｓ）−Ｎ−（１−メ
トキシカルボニル−フェネチル）アミノカルボニルオキ
シ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３，４．５−
テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン ’ＩＩ−ＮＭＲ， δｐｐｍ．（ＣＤＣｌｔ，ＴＭＳ
）： ２．２５ ３１１（ｓ）； ２．４−３、２ ６
１１（ｍ）； ３．８−４．１ ４１１（ｓ，ｍ）；
４．５５ １１１（ｄ）： ５．１２１１（ｍ）； ６
．３ １１１（ｓ）； ６．７５ ２１１（ｍ）； ７
．１５ ２１１（ｍ）；７、５５ ２１１（ｍ）。
トキシカルボニル−フェネチル）アミノカルボニルオキ
シ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２．３，４．５−
テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン ’ＩＩ−ＮＭＲ， δｐｐｍ．（ＣＤＣｌｔ，ＴＭＳ
）： ２．２５ ３１１（ｓ）； ２．４−３、２ ６
１１（ｍ）； ３．８−４．１ ４１１（ｓ，ｍ）；
４．５５ １１１（ｄ）： ５．１２１１（ｍ）； ６
．３ １１１（ｓ）； ６．７５ ２１１（ｍ）； ７
．１５ ２１１（ｍ）；７、５５ ２１１（ｍ）。
例１２
（＋）−８−クロロ−７− （ （Ｓ）−Ｎ− （１
−メトキシカルボニル−２−メチル−ブチル）アミノカ
ルボニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．
３，４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−
ベンズアゼピン夏Ｉｔ−ＮＭＲ， δｐｐｍ．（Ｃ
ＤＣ１３，ＴＭＳ）： １．２−１．５ ９１１（
ｍ）；２、３ ３１１（ｓ）； ２．４−３．２ ６ｔ
ｌ（ｍ）： ３．８−４．３ ４１１（ｓ，ｍ）；４、
５５ １１１（ｄ）； ５．２ ２１１（ｍ）； （ｉ
．３ １１１（ｓ）； ６．７ ２１１（ｍ）；７、６
２１１（ｍ）。
−メトキシカルボニル−２−メチル−ブチル）アミノカ
ルボニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２．
３，４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−
ベンズアゼピン夏Ｉｔ−ＮＭＲ， δｐｐｍ．（Ｃ
ＤＣ１３，ＴＭＳ）： １．２−１．５ ９１１（
ｍ）；２、３ ３１１（ｓ）； ２．４−３．２ ６ｔ
ｌ（ｍ）： ３．８−４．３ ４１１（ｓ，ｍ）；４、
５５ １１１（ｄ）； ５．２ ２１１（ｍ）； （ｉ
．３ １１１（ｓ）； ６．７ ２１１（ｍ）；７、６
２１１（ｍ）。
例１３
（→−）−８−クロロ−７−（（Ｒ，５）−Ｎ−（１−
メトキシカルボニル−３−メチルニブチル）−アミノカ
ルボニルオキシ） −５−（７−ヘンシフランル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３
−ベンズアゼピン’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤＣ
１３，ＴＭＳ）： １．２−１．５９１１（ｍ）；２．
３３１１（ｓ）； ２．４−３．２６１１（ｍ）； ３
．８−４．３４１１（ｓ、ｍ）；４．６１１１（ｄ）；
５．３２１１（ｍ）； ６．５１１１（ｓ）； ６．
７２！ｌ（ｍ）ニア、３２１１（ｍ）； ７．７２Ｈ（
ｍ）。
メトキシカルボニル−３−メチルニブチル）−アミノカ
ルボニルオキシ） −５−（７−ヘンシフランル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３
−ベンズアゼピン’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤＣ
１３，ＴＭＳ）： １．２−１．５９１１（ｍ）；２．
３３１１（ｓ）； ２．４−３．２６１１（ｍ）； ３
．８−４．３４１１（ｓ、ｍ）；４．６１１１（ｄ）；
５．３２１１（ｍ）； ６．５１１１（ｓ）； ６．
７２！ｌ（ｍ）ニア、３２１１（ｍ）； ７．７２Ｈ（
ｍ）。
例２中に記載した処理の同様に次ぎの化合物を合成する
： ＼ 例１４ （＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、 ＩＩｃＩ。
： ＼ 例１４ （＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、 ＩＩｃＩ。
’１１−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 遊離塩基（ＣＤ３ＳＯ
ＣＤ３．ＴＭＳ）： ２．２１１！（ｔ）； ２．３３
１１（ｓ）； ２．８５３１１（ｓ）； ３．０３１１
（ｓ）；２．６−３．３７１１（ｍ）； ４．３５１１
１（ｄ）； ４．４２１！（ｔ）； ６．３８１ｔｌ（
ｓ）； ６．９５２１１（ｍ）； ７．２２１１（ｍ）
。
ＣＤ３．ＴＭＳ）： ２．２１１！（ｔ）； ２．３３
１１（ｓ）； ２．８５３１１（ｓ）； ３．０３１１
（ｓ）；２．６−３．３７１１（ｍ）； ４．３５１１
１（ｄ）； ４．４２１！（ｔ）； ６．３８１ｔｌ（
ｓ）； ６．９５２１１（ｍ）； ７．２２１１（ｍ）
。
例１５
（＋ Ｃ８−クロロ−７−ＣＮ、Ｎ−ジエチルアミノ）
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、 ＩＩｃＩ
。
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、 ＩＩｃＩ
。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤ、５ＯＣＤｚ、ＴＭ
Ｓ）： １．１５６１１（二重ｔ）； ２．８５３１１
（ｓｈ ３．０−３．８１２１１（ｍ）； ４．５２１
１（ｍ）；４．８５１１１（ｄ）； ６．３１１１（ｓ
）； ７．０２１１（ｍ）； ７．３２１１（ｄ）：例
１６ （＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
へキシル）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１！＋−３−メチル−３〜ベンズアゼ
ピン、 ｌｌＣｌ。
Ｓ）： １．１５６１１（二重ｔ）； ２．８５３１１
（ｓｈ ３．０−３．８１２１１（ｍ）； ４．５２１
１（ｍ）；４．８５１１１（ｄ）； ６．３１１１（ｓ
）； ７．０２１１（ｍ）； ７．３２１１（ｄ）：例
１６ （＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロ
へキシル）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１！＋−３−メチル−３〜ベンズアゼ
ピン、 ｌｌＣｌ。
ピリジン中で４時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 遊離塩基（ＣＤ３ＳＯ
ＣＤ３．ＴＭＳ）： １．０−１．８１０Ｈ（ｍ）；
２．１５ ＬＨ（ｔ）； ２．２３１１（ｓ）； ２．
７−３．７１１１１（ｍ）； ４．３５１１１（ｄ）；
４．４５２１１（ｔ）： ６．３５１１１（ｓ）；６
．９２１１（ｍ）； ７．２１１１（ｄ）７７．３５０
１（ｓ）。
ＣＤ３．ＴＭＳ）： １．０−１．８１０Ｈ（ｍ）；
２．１５ ＬＨ（ｔ）； ２．２３１１（ｓ）； ２．
７−３．７１１１１（ｍ）； ４．３５１１１（ｄ）；
４．４５２１１（ｔ）： ６．３５１１１（ｓ）；６
．９２１１（ｍ）； ７．２１１１（ｄ）７７．３５０
１（ｓ）。
例１７
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、
ｌｌＣｌ。
）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、
ｌｌＣｌ。
ピリジン中で８時間還流。
’Ｈ−ＮＭＩ？、 δｐｐｍ、遊離塩基（ＣＤ：＋５
ＯＣＩｈ、ＴＭＳ）： １．０−１．１５３１１（二重
し、９０℃に加熱後１本線ｔとして表われる）； ２．
１５１１１（ｔ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２．７
−３．４１２１１（ｍ）； ４．４１１１（ｄ）； ４
．４５２１１（ｔ）； （ｉ、３５１１１（ｒｔｌ広い
Ｓ）；６．９２１１（ｍ）； ７．２２１１（ｄ）。
ＯＣＩｈ、ＴＭＳ）： １．０−１．１５３１１（二重
し、９０℃に加熱後１本線ｔとして表われる）； ２．
１５１１１（ｔ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２．７
−３．４１２１１（ｍ）； ４．４１１１（ｄ）； ４
．４５２１１（ｔ）； （ｉ、３５１１１（ｒｔｌ広い
Ｓ）；６．９２１１（ｍ）； ７．２２１１（ｄ）。
例１８
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ
ロピル）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン、 ｌＩｃ１゜ピリジン中で８時間還流。
ロピル）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピ
ン、 ｌＩｃ１゜ピリジン中で８時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、遊離塩基（ＣＤ３ＳＯＣＤ
：＋、ＴＭＳ）： １．０−１．２６１１（二重ｄ）；
２．１５１１１（ｔ）：２．２５３１１（ｓ）： ２
．７−３．２５１１１１（ｍ）； ４．４１１１（ｄ）
； ４．４５２Ｈ（ｔ）； ６．３１１＋（ｓ）：６．
９２１１（ｍ）； ７．２１Ｈ（ｄ）； ７．４１１１
（ｓ）。
：＋、ＴＭＳ）： １．０−１．２６１１（二重ｄ）；
２．１５１１１（ｔ）：２．２５３１１（ｓ）： ２
．７−３．２５１１１１（ｍ）； ４．４１１１（ｄ）
； ４．４５２Ｈ（ｔ）； ６．３１１＋（ｓ）：６．
９２１１（ｍ）； ７．２１Ｈ（ｄ）； ７．４１１１
（ｓ）。
例１９
（＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ
−ヘンシフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、
ＩＩｃＩ。
）アミノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ
−ヘンシフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン、
ＩＩｃＩ。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 遊離塩基（ＣＤ３ＳＯ
ＣＤ、、Ｔ？’ｌＳ）： ２．２５１１１（ｔ）； ２
．３３Ｈ（ｓ）； ２．７−３．３１ｏｌｌ（ｍ）：
４．３−４．６５１１（ｍ）； ６．３１１１（ｄ）；
６．９２Ｈ（ｍ）； ７．２−７．５７１１（ｍ）。
ＣＤ、、Ｔ？’ｌＳ）： ２．２５１１１（ｔ）； ２
．３３Ｈ（ｓ）； ２．７−３．３１ｏｌｌ（ｍ）：
４．３−４．６５１１（ｍ）； ６．３１１１（ｄ）；
６．９２Ｈ（ｍ）； ７．２−７．５７１１（ｍ）。
例５中に記載した処理と同様に次の化合物を合成する：
例２０
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｓ）−（２−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−ピロリジニル−カルボニルオキ
シ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イ
ル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メ
チル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で４時間還流。
キシカルボニル）−１−ピロリジニル−カルボニルオキ
シ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イ
ル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メ
チル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で４時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，６ｐｐｍ、（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．ＴＭ
Ｓ）： １．８−２．０３ｔｌ（ｍ）；２．２２１１（
ｓ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３．７ Ｌｏ
ｌｌ（ｍ）； ４．４−４．５５３１１（ｍ）： ４．
９５−５．２２１１（ｍ）； ６．４５１１１（ｄ）；
６．７１１１（ｄ）； ６．７１１１（ｓ）； ６．
９２１１（ｍ）； ７．２１１Ｉ（ｍ）：７．２５−７
．４ ５１１（ｍ）。
Ｓ）： １．８−２．０３ｔｌ（ｍ）；２．２２１１（
ｓ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３．７ Ｌｏ
ｌｌ（ｍ）； ４．４−４．５５３１１（ｍ）： ４．
９５−５．２２１１（ｍ）； ６．４５１１１（ｄ）；
６．７１１１（ｄ）； ６．７１１１（ｓ）； ６．
９２１１（ｍ）； ７．２１１Ｉ（ｍ）：７．２５−７
．４ ５１１（ｍ）。
例２１
（＋ Ｌ８−クロロ−７−（（Ｒ）−（２−ベンジルオ
キシカルボニル）−１−ピロリジニル−カルボニルオキ
シ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イ
ル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メ
チル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で４時間還流。
キシカルボニル）−１−ピロリジニル−カルボニルオキ
シ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イ
ル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１１１−３−メ
チル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で４時間還流。
’＋１−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤｚＳＯＣＤｊ、Ｄｚ
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０３１１（ｍ）： ２．
２２１１（ｓ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３
．７１０１０１１（；４．４−４．５５３１１（ｍ）：
４．９５−５．２２Ｈ（ｍ）； ６．４５１１１（ｄ
）；６．７１１１（ｓ）： ６．９２１１（ｍ）； ７
．２１１１（ｍ）； ７．２５−７．４５１１（ｍ）。
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０３１１（ｍ）： ２．
２２１１（ｓ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３
．７１０１０１１（；４．４−４．５５３１１（ｍ）：
４．９５−５．２２Ｈ（ｍ）； ６．４５１１１（ｄ
）；６．７１１１（ｓ）： ６．９２１１（ｍ）； ７
．２１１１（ｍ）； ７．２５−７．４５１１（ｍ）。
例２２
（＋Ｌ８−クロロ−７−（（Ｓ）−（２−Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノカルボニル−メチルオキシカルボニル）−１
−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１１１−３〜メチル−３−ベンズアゼ
ピンピリジン中で４時間還流。
チルアミノカルボニル−メチルオキシカルボニル）−１
−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１１１−３〜メチル−３−ベンズアゼ
ピンピリジン中で４時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤ：＋５ＯＣＤｉ、Ｄ
ｚＯ，ＴＭＳ）： １．０−１．１６１（（二重ｔ、
９０℃に加熱後１本ｖＡｔとして表われる）；１．９２
＋１（ｍ）： ２．１−２．．３６）１（ｓ、ｍ）：
２．６−３．６１３１１（ｍ）；イ、３−４．５５４１
１（ｎ＋）； ４．６−４．８５２１１（ｍ）： ６．
３５１１（ｄ）：６．９２１１（ｍ）； ７．２２１１
（ｍ）； ７．４１１１（ｄ）。
ｚＯ，ＴＭＳ）： １．０−１．１６１（（二重ｔ、
９０℃に加熱後１本ｖＡｔとして表われる）；１．９２
＋１（ｍ）： ２．１−２．．３６）１（ｓ、ｍ）：
２．６−３．６１３１１（ｍ）；イ、３−４．５５４１
１（ｎ＋）； ４．６−４．８５２１１（ｍ）： ６．
３５１１（ｄ）：６．９２１１（ｍ）； ７．２２１１
（ｍ）； ７．４１１１（ｄ）。
例２３
（＋ Ｌ８−クロロ−７−（（Ｒ）−（２−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノカルボニル−メチルオキシカルボニル）−
１−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｉｌｌ−３−メチル−３−ベンズア
ゼピンピリジン中で４時間還流。
エチルアミノカルボニル−メチルオキシカルボニル）−
１−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２，３
−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｉｌｌ−３−メチル−３−ベンズア
ゼピンピリジン中で４時間還流。
’Ｉ−ＮＭＲ，δｐｐｒａ、（ＣＤ：＋５ＯＣＤｔ、Ｄ
ｚＯ，ＴＭＳ）： １．０−１．１６１１（二重ｔ、９
０℃に加熱後、１本線ｔとして表わされる）； １．９
２Ｈ（ｍ）； ２．１−２．３６１１（ｓ、ｍ）； ２
．６−３．６１３１１（ｍ）； ４．３−４．５５４１
１（ｍ）； ４．６−４．８５２１１＜ｍ）； ６．３
５ ＩＩＩ（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）； ７．２２
Ｈ（ｍ）； ７．４１１１（ｄ）。
ｚＯ，ＴＭＳ）： １．０−１．１６１１（二重ｔ、９
０℃に加熱後、１本線ｔとして表わされる）； １．９
２Ｈ（ｍ）； ２．１−２．３６１１（ｓ、ｍ）； ２
．６−３．６１３１１（ｍ）； ４．３−４．５５４１
１（ｍ）； ４．６−４．８５２１１＜ｍ）； ６．３
５ ＩＩＩ（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）； ７．２２
Ｈ（ｍ）； ７．４１１１（ｄ）。
例２４
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｓ） −（２−カルボキ
シ）−１−ピロリジニル−カルボニルオキシ） −５−
（２，３−ジヒド口−ヘンヅフラン−７−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３〜メチル−３−
ベンズアゼピン（＋Ｌ８〜クロロ−７−（（Ｓ）−（２
−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピロリジニル−カ
ルボニルオキシ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１
１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン（例２２）１１
３ｍｇ（０，２ｍｍｏ＋）をテトラヒドロフラン２３ｍ
ｆ中に溶解する。パラジウム／セライト （１０％）１
０ｍｇを加え、懸濁液を室温及び１気圧で４５分水素添
加する。更にパラジウム／炭素（１０％） ２０ｍｇを
加え、混合物を３時間水素添加する。触媒を濾過により
除去し、溶剤を減圧蒸発する。残留物をメタノール／テ
トラヒドロフラン数−中に溶解し、水を加え、生成物を
凍結乾燥して得られる。
シ）−１−ピロリジニル−カルボニルオキシ） −５−
（２，３−ジヒド口−ヘンヅフラン−７−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３〜メチル−３−
ベンズアゼピン（＋Ｌ８〜クロロ−７−（（Ｓ）−（２
−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピロリジニル−カ
ルボニルオキシ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１
１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン（例２２）１１
３ｍｇ（０，２ｍｍｏ＋）をテトラヒドロフラン２３ｍ
ｆ中に溶解する。パラジウム／セライト （１０％）１
０ｍｇを加え、懸濁液を室温及び１気圧で４５分水素添
加する。更にパラジウム／炭素（１０％） ２０ｍｇを
加え、混合物を３時間水素添加する。触媒を濾過により
除去し、溶剤を減圧蒸発する。残留物をメタノール／テ
トラヒドロフラン数−中に溶解し、水を加え、生成物を
凍結乾燥して得られる。
’Ｉｔ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．Ｄｚ
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０３８（ｍ）； ２．１
−２．３１１Ｉ（ｍ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２
．９−４．６２２１１（ｍ）； ６．４５１１１（ｓ）
； ６．９２１１（ｄ）； ７．２ ＩＩＩ （巾広い
Ｓ）７．４ １１１（ｄ）。
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０３８（ｍ）； ２．１
−２．３１１Ｉ（ｍ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２
．９−４．６２２１１（ｍ）； ６．４５１１１（ｓ）
； ６．９２１１（ｄ）； ７．２ ＩＩＩ （巾広い
Ｓ）７．４ １１１（ｄ）。
例２５
（＋Ｌ８〜クロロ−７−（（Ｒ）−（，２−カルボキシ
）−１−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１１Ｌ３−メチル−３−ベンズ
アゼピン例２４中に記載した処理と同様にこの化合物を
製造する。
）−１−ピロリジニル−カルボニルオキシ）−５−（２
，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１１Ｌ３−メチル−３−ベンズ
アゼピン例２４中に記載した処理と同様にこの化合物を
製造する。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、＜ＣＤ３ＳＯＣＤ３．Ｈ２
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０ ３１１（ｍ）：
２．１−２．３１８（ｍ）； ２．２５３１＋（ｓ）；
２．９−４．６２２１１（ｍ）； ６．４５ ＬＨ（
ｓ）； ６．９２１１（ｄ）； ７．２ ＩＩＩ （巾
広いｓ）；７．４１＋１（ｄ）。
Ｏ，ＴＭＳ）： １．８−２．０ ３１１（ｍ）：
２．１−２．３１８（ｍ）； ２．２５３１＋（ｓ）；
２．９−４．６２２１１（ｍ）； ６．４５ ＬＨ（
ｓ）； ６．９２１１（ｄ）； ７．２ ＩＩＩ （巾
広いｓ）；７．４１＋１（ｄ）。
例５中に記載した処理と同様に次の化合物を合成する：
例２６
（＋）−８−クロロ−７−［（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（１−メトキシカルボニル−１−フェネチル））アミ
ノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ヘン
シフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−Ｉ Ｉ＋ −３−メチル−３−ベンゾアゼピン ピリジン中で４時間還流。
−（１−メトキシカルボニル−１−フェネチル））アミ
ノカルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ヘン
シフラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−Ｉ Ｉ＋ −３−メチル−３−ベンゾアゼピン ピリジン中で４時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＩ＋、 δｐｐｍ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３．
ＤｚＯ，ＴＭＳ）： ２．１−２．２４１１（ｓ、Ｌ
）； ２．６−３．２１２１１（ｍ）； ３．６３１１
（ｄ、９０’ｃに加熱後、１本線として表われる）；
４．３−４．５３１１（ｍ）； ４．８ Ｉｌｌ（ｍ）
； ６．４１ｔｌ（ｄ、９０’ｃに加熱後、１本線とし
て表われる）： ６．８５２１１（ｍ）； ７．１５−
７．３５７１１（ｍ）。
ＤｚＯ，ＴＭＳ）： ２．１−２．２４１１（ｓ、Ｌ
）； ２．６−３．２１２１１（ｍ）； ３．６３１１
（ｄ、９０’ｃに加熱後、１本線として表われる）；
４．３−４．５３１１（ｍ）； ４．８ Ｉｌｌ（ｍ）
； ６．４１ｔｌ（ｄ、９０’ｃに加熱後、１本線とし
て表われる）： ６．８５２１１（ｍ）； ７．１５−
７．３５７１１（ｍ）。
例２７
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−Ｎ’−Ｎ’ −ジエチルアミノカルボニルメチル
オキシカルボニル−１−フェネチル）アミノカルボニル
オキシ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７
−イル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−Ｉ １１−
３−メチル−３−ベンズアゼピンピリジン中で５時間還
流。
（１−Ｎ’−Ｎ’ −ジエチルアミノカルボニルメチル
オキシカルボニル−１−フェネチル）アミノカルボニル
オキシ〕−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７
−イル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−Ｉ １１−
３−メチル−３−ベンズアゼピンピリジン中で５時間還
流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 （ＣＩ）＋５ＯＣＩ）＋
、ＴＭＳ） ： ０．９−１．１６１１ （二重Ｌ）；
２．７−５．１２６１１（ｍ）； ６．１１１１（ｓ
）； ６．９−７．５９１１（ｍ）。
、ＴＭＳ） ： ０．９−１．１６１１ （二重Ｌ）；
２．７−５．１２６１１（ｍ）； ６．１１１１（ｓ
）； ６．９−７．５９１１（ｍ）。
例２８
（＋）−８−クロロ−７−（’（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（１−メトキシカルボニル−１−エチル）−アミノカ
ルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−メチル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で６時間還流。
−（１−メトキシカルボニル−１−エチル）−アミノカ
ルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−メチル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で６時間還流。
’！ｌ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 （Ｃ１ｈＳＯＣ１）＋、
ＴＭＳ） ： １．４３ｔｌ （二重ｄ）；２．２１１
ｔ（ｔ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２．７−３．３
１０１０１１（； ３．６３１１（二重ｓ）； ４．４
１ｔｌ（ｄ）； ４．５２１＋（ｔ）； ４．６１１１
（ｍ）；６．４１１１（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）；
７．２１１１（ｄ）； ７．４１１１（ｄ）。
ＴＭＳ） ： １．４３ｔｌ （二重ｄ）；２．２１１
ｔ（ｔ）； ２．２５３１１（ｓ）； ２．７−３．３
１０１０１１（； ３．６３１１（二重ｓ）； ４．４
１ｔｌ（ｄ）； ４．５２１＋（ｔ）； ４．６１１１
（ｍ）；６．４１１１（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）；
７．２１１１（ｄ）； ７．４１１１（ｄ）。
例２９
（＋）−８−クロロ−７−［メーメチルーＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ
］−５−（２，３−ジヒドローヘンヅフラン−７−イル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチ
ル−３−ベンズアゼピン ’Ｉｔ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤｚＳＯＣＤ、＋、Ｔ
ＭＳ）： ２．１ １１１（Ｌ）；２．１５３１１（ｓ
）； ２．７−３．４９ｔｌ（ｍ）； ４．１−４．３
２１１（ｄ、９０”ｃに加熱後、１本線として表われる
）； ４．４１１１（ｔ）；４．５２Ｈ（ｔ）； ５．
１５２ｔｌ（ｍ）； ６．４ ＬＨ（ｄ）； ６．８５
２１＋（ｍ）；７．１５１１＋（ｔ）； ７．３５６１
１（ｍ）。
ルオキシカルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ
］−５−（２，３−ジヒドローヘンヅフラン−７−イル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチ
ル−３−ベンズアゼピン ’Ｉｔ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、（ＣＤｚＳＯＣＤ、＋、Ｔ
ＭＳ）： ２．１ １１１（Ｌ）；２．１５３１１（ｓ
）； ２．７−３．４９ｔｌ（ｍ）； ４．１−４．３
２１１（ｄ、９０”ｃに加熱後、１本線として表われる
）； ４．４１１１（ｔ）；４．５２Ｈ（ｔ）； ５．
１５２ｔｌ（ｍ）； ６．４ ＬＨ（ｄ）； ６．８５
２１＋（ｍ）；７．１５１１＋（ｔ）； ７．３５６１
１（ｍ）。
例３０
（＋）−８−クロロ−７−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（メトキ
シカルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ〕−５
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−
ベンズアゼピン’Ｈ−ＮＭＲ，δｌ］ｐ＋ｎ、（ＣＤ３
ＳＯＣＤ３．ＴＭＳ）： ２．２１１１（ｔ）；
２．３３ｔｌ（ｓ）； ２．８−３．３１０Ｈ（ｍ）
； ３．５６３１１（ｄ）： ４．１５２Ｈ（ｄ）
； ４．４ １ｔｌ（ｔ）； ４．５２１＋（Ｌ）
； ６．４ １１１（ｄ）； ６．９２Ｈ（ｍ）：
７．２１１Ｉ（ｄ）； ７．４ １１１（ｄ）。
シカルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ〕−５
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−
ベンズアゼピン’Ｈ−ＮＭＲ，δｌ］ｐ＋ｎ、（ＣＤ３
ＳＯＣＤ３．ＴＭＳ）： ２．２１１１（ｔ）；
２．３３ｔｌ（ｓ）； ２．８−３．３１０Ｈ（ｍ）
； ３．５６３１１（ｄ）： ４．１５２Ｈ（ｄ）
； ４．４ １ｔｌ（ｔ）； ４．５２１＋（Ｌ）
； ６．４ １１１（ｄ）； ６．９２Ｈ（ｍ）：
７．２１１Ｉ（ｄ）； ７．４ １１１（ｄ）。
例３１
（＋）−８−クロロ−７−（（Ｒ，５）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−エチル）−アミノ
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で６時間還流。
Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−エチル）−アミノ
カルボニルオキシ）−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１−３−メチル−３−ベンズアゼピン ピリジン中で６時間還流。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δｐｐｍ、 （ＣＤｚＳＯＣＤｚ、Ｔ
ＭＳ） ： １．４３１１ （二重ｄ）；２．２１１１
（ｔ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３．４１０
１０１１（； ３．６３１１（Ｌ）； ４．４１１１（
ｄ）； ４．５２１１（ｔ）； ４．６１１１（ｍ）；
６．４ ＩＩＩ（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）； ７
．２１ｔｌ（ｄ）； ７．４１１１（ｄ）。
ＭＳ） ： １．４３１１ （二重ｄ）；２．２１１１
（ｔ）； ２．３３１１（ｓ）； ２．８−３．４１０
１０１１（； ３．６３１１（Ｌ）； ４．４１１１（
ｄ）； ４．５２１１（ｔ）； ４．６１１１（ｍ）；
６．４ ＩＩＩ（ｄ）； ６．９２１１（ｍ）； ７
．２１ｔｌ（ｄ）； ７．４１１１（ｄ）。
例３２
（＋）−８−クロロ−７−Ｃ（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボ
キシメチル）アミノカルボニルオキシ） −５−（２，
３−ジヒドロ−ヘンシフラン−７−イル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズ
アゼピン、 ＩＩｃＩ。
キシメチル）アミノカルボニルオキシ） −５−（２，
３−ジヒドロ−ヘンシフラン−７−イル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１１１−３−メチル−３−ベンズ
アゼピン、 ＩＩｃＩ。
この化合物を例２６中に記載した処理と同様に（＋）−
８−クロロ−７−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ〕−５−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，
３゜４．５−テトラヒドロ−１’Ｈ−３−メチル−３−
ベンズアゼピンのハイドロクロライド塩を用いて１０時
間水素添加して製造する。
８−クロロ−７−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル−メチル）アミノカルボニルオキシ〕−５−
（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−２，
３゜４．５−テトラヒドロ−１’Ｈ−３−メチル−３−
ベンズアゼピンのハイドロクロライド塩を用いて１０時
間水素添加して製造する。
’ＩＩ−ＮＭＲ，δＩ）Ｐｍ、（ＣＤ３ＳＯＣＤ：＋、
ＴＭＳ）： ２．７５３１！（ｓ）；２．８−３．０３
１１（２ｓ）； ３．１−３．６８１１（ｍ）； ３．
９−４．１２１１（２ｓ）；４．５２１１（ｍ）； ４
．８１１１（ｓ）； ６．３５１１１（ｓ）； ６．９
２１１（ｄ）；７．３１１ｔ（ｄ）； ７．５１１１（
ｄ）。
ＴＭＳ）： ２．７５３１！（ｓ）；２．８−３．０３
１１（２ｓ）； ３．１−３．６８１１（ｍ）； ３．
９−４．１２１１（２ｓ）；４．５２１１（ｍ）； ４
．８１１１（ｓ）； ６．３５１１１（ｓ）； ６．９
２１１（ｄ）；７．３１１ｔ（ｄ）； ７．５１１１（
ｄ）。
例３３
錠剤を当業者に公知の方法で製造し、夫々の錠ベンズア
ゼピン ５０乳糖
１２０アビセル（ＰＨ１０１）
４０コリトンに２５５ り″り 。
ゼピン ５０乳糖
１２０アビセル（ＰＨ１０１）
４０コリトンに２５５ り″り 。
丞テアリン酸マグネシウム １錠剤重量
２２０前述の方法に従って
雑種犬で測定された、例１−３２中に記載したプロドラ
ッグの生物学的利用能を下記の表に表わす。
２２０前述の方法に従って
雑種犬で測定された、例１−３２中に記載したプロドラ
ッグの生物学的利用能を下記の表に表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、又はＣ＿１＿−＿４アル
キル基、Ｒ＾２はハロゲン、ＣＦ＿３又はＣＮ、 Ｒ＾４はＨ又はハロゲン、 Ｒ＾５はフリル基、チエニル基、ピリジル基又はベンゼ
ン−、シクロヘキサン−、シクロヘキセン−、シクロペ
ンタン−又はシクロペンテン環−この環中で炭素原子の
１つが酸素、イオウ又は窒素で置き代ってよい−とオル
ト縮合されたフェニル基から成る環系であり、これらの
環系のそれぞれは場合によりハロゲン、ヒドロキシ基又
はＣ−原子数４又はそれ以上のアルコキシ基で置換され
る、 Ｒ＾６はＨ又はＣＨ＿３、 Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＾８はＨ
、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又はア
リール残基、 Ｒ＾９はＨ又はＲ＾９はＲ＾８と一緒になってピペリジ
ノ−、ピロリジニル−、モルホリノ−、又はピペラジニ
ル環又は次式の環を形成する又は ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾９はアルキル基又は次式のアルコキシカルボニル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾１はＨ、ＣＨ＿３、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ
Ｈ、ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２▲数式、化学式、表
等があります▼、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３
、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１＾３はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾５はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿
３Ｈ＿８又はＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｒ＾１＾４はＨ、
ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿３Ｈ＿８、又はＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）＿２である。） なるアセトアミド基である。） であってよい。〕 なる置換された７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンのカルバミン酸エ
ステル並びにその薬学的に妥当な塩。 ２）（＋）−８−クロロ−７−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）カルボニルオキシ〕−５−（７−ベンゾフラニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−メチル
−３−ベンズアゼピンである請求項１記載の化合物。 ３）（＋）−８−クロロ−７−〔（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（１
−メトキシカルボニル−１−エチル）アミノカルボニル
オキシ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，４、
５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ヘチル−３−ベンズアゼ
ピンである請求項１記載の化合物。 ４）（＋）−８−クロロ−７−〔（Ｓ）−Ｎ−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチル−ブチル）アミノカルボ
ニルオキシ〕−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−メチル−３−ベンズ
アゼピンである請求項１記載の化合物。 ５）（＋）−８−クロロ−７−（アリルアミノカルボニ
ルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−メチル−３−ベンズア
ゼピンである請求項１記載の化合物。 ６）（＋）−８−クロロ−７−（イソプロピルアミノカ
ルボニルオキシ）−５−（７−ベンゾフラニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−メチル−３−ベ
ンズアゼピンである請求項１記載の化合物。 ７）薬学的に妥当な担体又は希釈剤と共に精神障害の軽
減に有効である請求項１記載の化合物のある量を含有す
る、精神障害の治療に於いて使用するのに適する薬学的
組成物。 ８）苦悶の軽減に有効である請求項１記載の化合物のあ
る量を精神障害の患者に投与する工程から成る治療を必
要とする患者の精神障害を治療する方法。 ９）請求項１記載の化合物をその薬学的組成物−これは
薬学的に妥当な担体又は希釈剤と共に存在する−の形で
投与する請求項８記載の方法。 １０）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ
＾７は請求項１記載に於けると同一の意味を有する。） なるベンズアゼピン化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾８及びＲ＾９は請求項１記載に於けると同一
の意味を有する。） なる活性化されたカルバミン酸（III）と又はＲ＾８−
Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及び（又は）Ｒ＾９−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ）（式
中Ｒ＾８及びＲ＾９は上述の意味を有する。）なるイソ
シアネート（Ｖ）１又は２個と反応させることを特徴と
する請求項１記載のエステル又はその塩を製造する方法
。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK1076/88 | 1988-03-01 | ||
| DK107688A DK107688D0 (da) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01254679A true JPH01254679A (ja) | 1989-10-11 |
Family
ID=8100728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1046695A Pending JPH01254679A (ja) | 1988-03-01 | 1989-03-01 | 置換された７‐ヒドロキシ‐２，３，４，５‐ テトラヒドロ‐１ｈ‐３‐ ベンズアゼピンのカルバミン酸エステル |
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|---|---|
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| DK (1) | DK107688D0 (ja) |
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| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5470850A (en) * | 1992-02-24 | 1995-11-28 | Novo Nordisk A/S | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
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| BRPI0515862A2 (pt) | 2004-12-23 | 2011-10-11 | Arena Pharm Inc | uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas |
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| KR20130138770A (ko) | 2010-09-01 | 2013-12-19 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염 |
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