DE69033994T2

DE69033994T2 - Flüssige Polymerzusammensetzung und Verfahren zu ihrer Verwendung

Info

Publication number: DE69033994T2
Application number: DE69033994T
Authority: DE
Inventors: Michael Friedman; Amnon Sintov
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-21
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2010-06-22
Also published as: CA2019410C; IL94749A; DE69033994D1; ATE222505T1; AU631655B2; CA2019410A1; US5160737A; AU5766790A; JPH03128316A; EP0404558B1; EP0404558A1

Description

Die Erfindung betrifft eine flüssige Polymer-Zusammensetzung, welche zur Behandlung oder Verhütung von dentalen oder dermatologischen Krankheitszuständen. Wie z. B. einer Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion, Zahnüberempfindlichkeit etc., eingesetzt werden kann. Die Zusammensetzung sorgt für eine verzögerte Freisetzung eines aktiven Agens, welches ein Antiseptikum, ein Antibiotikum, ein virustötendes Mittel oder irgendein anderes pharmakologisches Agens sein kann.
US-A-3956480 betrifft ein Verfahren zum Bleichen von Zähnen durch Absorption einer Kombination eines kationischen keimtötenden Mittels und eines anionischen Polymers auf die Zahnoberfläche.
US-A-4539199 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verzögerung der Freisetzung von pharmazeutischen Verbindungen, welche ein Reaktionsprodukt eines wasserlöslichen Salzes der aktiven Verbindung und eines synthetischen Copolymers enthalten.
US-A-46831034 bezieht sich auf wasserfeste Sonnenschutz-Zusammensetzungen zur Schönheitspflege, welche ein aktives Sonnenschutzmittel und Ethylcellulose enthalten.
DE-A-35 44 983 und DE-A-37 20 147 betreffen Nagellacke, die eine wasserunlösliche filmbildende Substanz und eine antimykotische Verbindung enthalten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Dentale Krankheitszustände

A. Verhütung von Plaquebildung, Karies und Parodontose

Die Beziehung zwischen bakteriellen Plaques und der Entwicklung von Parodontose und Karies wurde gut belegt (Axelsson, P., et al., J. Clin. Perio. 5: 133-151 (1978)). Parodontose ist ein Hauptproblem bei Menschen, insbesondere bei Erwachsenen eines Alters von 40 Jahren oder älter, bei geistig Behinderten und körperlich Behinderten. Bei den letzteren beiden Gruppen ist dies insbesondere auf ein Unvermögen zur richtigen Zahnpflege zurückzuführen. Parodontose ist auch bei Tieren, insbesondere Haustieren, weit verbreitet. Es wurde auch eindeutig gezeigt, daß die Bakterienflora der Zahnzwischenräume für die Ätiologie von Parodontose von Bedeutung ist (Slots, J., J. Clin. Perio. 6: 351-382 (1979)).
Deswegen hat eine Behandlung von Parodontose- und Karieserkrankungen die Kontrolle dieser Flora zum Ziel.
Die bisher am umfangreichsten angewandte Vorgehensweise waren mechanische Reinigungsverfahren wie Zähneputzen. Obwohl sich dieses Verfahren bei der Behandlung von einzelnen Personen als ziemlich erfolgreich erwiesen hat, gibt es immer noch eine hohe Rückfallrate. Es besteht auch das Problem, die Leute zu guten Oralhygienegewohnheiten zu motivieren, die sie ihr Leben lang beibehalten werden.
Obwohl sich eine systemische Verabreichung von Antibiotika als nützliches Verfahren zur Kontrolle der subgingivalen Flora erwiesen hat, wird ein Abbruch der Therapie zur Rückkehr der potentiellen Pathogene in die Zahntaschen führen (Genco, R. J., J. Clin. Perio. 52: 545 : 558 (1981)). Es wurde eine Langzeit-Antibiotikatherapie eingesetzt, aber die potentiellen Gefahren, die mit dieser Form der Behandlung verbunden sind, welche die Entwicklung von resistenten Stämmen und Superinfektionen einschließen, rechtfertigen deren ernsthafte Erwägung nicht.
Antibakterielle Mittel, wie z. B. Chlorhexidin und quaternäre Ammoniumsalze, in Form von Mundwässern, Zahnputzmittel, Lösungen und Gelen haben sich bei der Verhütung von Parodontose nicht als erfolgreich erwiesen (siehe beispielsweise Ciancio, S. G., et al., Pharm. Therap. Dent. 3: 1-6 (1978)), da diese Agenzien nicht in der Lage sind, die subgingivale Flora zu beeinflussen, wenn sie in diesen Formen verabreicht werden (Goodson, J. M., et al., J. Clin. Perio. 6: 83-92 (1979)). Darüber hinaus haben berichtete Nebenwirkungen von Chlorhexidin, einschließlich Verfärbung und veränderter Geschmacksempfindung, zu einer begrenzten Anwendung geführt. Versuche, die Verfärbung und den bitteren Geschmack durch den Einsatz von verdünnten Lösungen bzw. Geschmacksstoffen zu verringern, waren nur teilweise erfolgreich.
Es wurde berichtet, daß eine verzögerte Freisetzung durch Einbetten von Chlorhexidin in ein Ethylcellulose-Polymer unter Filmbildung erzielt wurde (Friedman, M, et al. J. Perio. Res. 17: 323-328 (1982); Friedman, M., et al., IADR Prog. and Abstr. 59: Nr. 905 (1980)). Diese Dosierungsform wurde bei der lokalen Behandlung von Parodontose (Soskolne, W. A., et al., J. Perio. Res. 18: 330-336 (1983)) und bei der Behandlung zur Plaqueverhütung bei Patienten, die kieferorthopädische Vorrichtungen tragen (Friedman, M., et al., J. Dent. Res. 64: 1319-1321 (1985)), eingesetzt. Ein Nachteil dieses Systems zur Plaqueverhütung bestand darin, daß, obwohl die Plaqueansammlung durch die Auftragung eines Films, bestehend aus in ein Ethylcellulose-Polymer eingebettetem Chlorhexidin, verringert wurde, die Wirksamkeit des Systems zur Verringerung der Plaqueansammlung nur für einen Zeitraum von vier Tagen nach Verabreichung des Films gegeben war. Friedman, M., et al., (J. Dent. Res. 64: 1319-1321 (1985)) schlossen "die Bedingungen in der Mundhöhle und die eingesetzte Formulierung fördern derzeit eindeutig keine derartige anhaltende Verhütung der Plaqueansammlung". Diese Autoren wiesen auch darauf hin, daß es durch Änderung der Filmkomponenten und des Herstellungsverfahrens möglich sein könnte, bei der klinischen Anwendung das erforderliche Freisetzungsniveau des antibakteriellen Mittels für längere Zeiträume aufrecht zu erhalten. Es wurde in dieser Veröffentlichung kein Vorschlag gemacht, wie dies erzielt werden könnte.
Es wurden andere antibakterielle Präparate für die Plaqueverhütung offenbart. Gaffar (US- Patent Nr. 4,339,430) offenbart eine antibakterielle orale Zusammensetzung, enthaltend ein Agens wie Bisbiguanidohexane oder quaternäre Ammoniumsalze und ein Additiv, welches die Verfärbung von Zahnoberflächen verringert, z. B. Copolymere von Glutaminsäüre, Tyrosin und Alanin. Es wurde berichtet, daß dieses Präparat als Mundwasser oder Zahnpasta eingesetzt wurde.
Wahmi (US-Patent Nr. 4,374,824) offenbart Zahnputzmittel zur Reinigung und Erhaltung von Zähnen. Offenbart wurden Zusammensetzungen, die Ingwer, Magnesiumsilikat, Natriumchlorid, Katechu, Alaun, Samen und Schalen von Süßmandeln, Pyrethrum, Mastixgummi und Tabak umfassten. Es wurde berichtet, daß Mastixgummi der Zusammensetzung zugesetzt wurde, um die Verhütung des Zahnabbaus zu unterstützen. Die offenbarten Zusammensetzungen sollten in Form von Zahnpasta oder Zahnpulvern vorliegen. Dieses Patent offenbart nicht die mögliche Anti-Plaque-Langzeitwirkung der Zusammensetzungen; darüber hinaus ist eine zwei- bis dreimalige Anwendung der offenbarten Zusammensetzungen pro Tag für eine Anti-Plaque-Aktivität erforderlich.
Mastix wurde bereits für andere dentale Zwecke eingesetzt. US-Patent Nr. 4,668,188 (Wolfenson, G. B.) offenbart den Einsatz eines härtbaren Mastix bei der Herstellung einer oralen Abdruckschale zur Herstellung von Abdrücken von Zahn- und Kieferstrukturen. Mastices wurden bei der Herstellung von Zahnabgußformen eingesetzt (US-Patent Nr. 4,500,288, Von Weissenfluh, H.) und als Klebemittel zur Befestigung von dentalen Artikulatoren (US-Patent Nr. 4,548,581 und 4,382,787, Hoffman, R. E.). US-Patent Nr. 4,532,126 und 4,428,927 (Ebert, W. R., et al.) offenbaren kaubare, gefüllte, einstückige, elastische Weichgelatinekapseln, die durch eine mastixartige Substanz, z. B. ein synthetischer Mastix, kaubar gemacht wurden.
Das US-Patent Nr. 4,459,277 (Kosti, C. M.) betrifft neue Anti-Plaque-Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Beurteilung von Praktiken oraler Hygiene. In Kürze, das Patent offenbart einen wasserunlöslichen, mit Wasser nicht mischbaren Farbstoff, der in feinen Tröpfchen oder berstfähigen Kapseln emulgiert ist. Das Patent offenbart die Verwendung eines Mastixharzes sowie von Alginaten und anderen Gummis als unlösliche Medien für die Farbstoffdispersion. Insbesondere wird Natriumcarboxymethylcellulose offenbart. Ebenfalls offenbart ist die Möglichkeit der Inkorporation von antibakteriellen Mitteln, wie z. B. Zinnfluorid, in die Zusammensetzungen. Es ist von Bedeutung, daß das Kosti-Patent eher diagnostische als therapeutische Anwendungen betrifft. Das Patent schlägt keine Zusammensetzungen vor, die eine plaqueverhütende Langzeitaktivität zeigen.
US-Patent Nr. 3,956,480 (Dichter et al.) offenbart den Einsatz eines anionischen Polymers zur Absorption eines kationischen keimtötenden Polymers auf einer Zahnoberfläche.
Eine topische Form zur verzögerten Freisetzung eines antibakteriellen Mittels könnte dazu beitragen, die oben erörterten Nebenwirkungen zu verhindern. Eine solche Dosierungsform wäre in der Lage, den Wirkstoff in einem niedrigeren therapeutischen Niveau über einen langen Zeitraum hinweg freizusetzen und könnte so den bitteren Geschmack und die Zahnverfärbung verhindern.

B. Behandlung von Zahnüberempfindlichkeit

Zahnüberempfindlichkeit, insbesondere diejenige, welche von Dentin- und Zahnzement- Überempfindlichkeit herrührt, ist ein häufig angetroffenes Problem in der Zahnheilkunde und ein sehr unangenehmes klinisches Symptom. Überempfindlichkeit kann auftreten, wann immer das Dentin oder der Zahnzement eines Zahns durch Abnutzung oder Abrasion freigelegt wird, oder wenn die Oberfläche der feinen Zahnwurzel durch Parodontose freigelegt wird. Bei etwa 12% von durchgebrochenen Zähnen fehlt entwicklungsbedingt die Schutzhülle des Zahnzements an der Verbindungsstelle von Zahnzement und Schmelz. Als Folge werden die sensorischen Nerven der Zähne angeregt, wenn das freigelegte Dentin mechanischen, thermischen, chemischen oder osmotischen Stimuli ausgesetzt wird, und eine sehr schmerzvolle Reaktion ist das Ergebnis. Beispielsweise finden es Leute mit überempfindlichen Zähnen sehr schmerzhaft, bestimmte Formen der Ernährung oral einzunehmen, beispielsweise Flüssigkeiten oder Nahrungsmittel, welche heiß oder kalt, süß, hyperton sind oder Citronensäure enthalten. Alltägliche Stimuli wie Zähneputzen können ebenfalls schmerzhaft sein.
Es wurden viele Versuche gemacht, die Überempfindlichkeit der Zähne unter Kontrolle bekommen. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 3,863,006 (Hodosh, M.) die Verwendung von Kalium-, Lithium- oder Natriumnitrat; US-Patent Nr. 4,751,072 und US- Patent Nr. 4,631,185 (beide von Kim, S.) beschreiben die Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumchlorid; US-Patent Nr. 4,710,372 und US-Patent Nr. 4,634,589 (beide von Scheller, H. U.) beschreiben die Verwendung von Hydroxylapatit oder Fluorapatit; US-Patent Nr. 4,057,621 (Pashley, D. H., et al.) beschreibt die Verwendung eines Alkalimetall- oder Ammoniumoxalats; US-Patent Nr. 4,415,549 (Shah, N. B.) beschreibt die Verwendung von Strontium-EDTA, Fluorid und Ammoniumglycyrrhizinat, und GB-Patent Nr. 990957 (Rosenthal, M. W.) beschreibt die Verwendung von Strontium zur Kontrolle der Überempfindlichkeit. Die Verwendung von Strontiumionen zur Behandlung von Überempfindlichkeit wurde auch in den US-Patenten Nr. 3,122,483, 3,988,434 und 4,224,310 offenbart.
Obwohl jedoch klinisch der effektivste Weg zur Verringerung von Zahnüberempfindlichkeit der Einsatz von Strontiumsalzen für die Behandlung von Überempfindlichkeit ist, wird er aufgrund der Tendenz von Strontiumsalzen, selbst bei Verwendung in Form einer Zahnpasta einen unakzeptabel salzigen oder metallischen Geschmack im Mund zu hinterlassen, von den Patienten abgelehnt. Ein weiterer Hauptnachteil eines Strontium-Zahnputzmittels ist der lange Zeitraum der Anwendung, welcher erforderlich ist, um die klinische Wirkung zu erreichen.
Eine topische Form zur verzögerten Freisetzung eines Mittels, welches in der Lage ist, der Zahnüberempfindlichkeit entgegenzuwirken, könnte dazu beitragen, unerwünschte geschmackliche Nebenwirkungen zu verhindern und immer noch den Zustand der Überempfindlichkeit zu behandeln. Eine solche Dosierungsform wäre in der Lage, das Agens, welches der Überempfindlichkeit entgegenwirkt, in einem niedrigeren therapeutischen Niveau über einen langen Zeitraum, beispielsweise wochenlang, freizusetzen. Eine verzögerte lokalisierte Freisetzung des Mittels gegen Überempfindlichkeit, welche direkt die Stelle der Überempfindlichkeit als Ziel hat, würde auch das Problem der längeren Zeit und Anwendung lösen, die derzeit erforderlich ist, um mit Strontium eine klinische Wirksamkeit zu erzielen.

C. Wurzelkanalsterilisation

Ein Hauptproblem bei Wurzelkanal-Zahnbehandlungen ist die Möglichkeit einer Infektion aufgrund der Einführung oder Kreuzinfektion von Bakterien etc. in den betroffenen Bereich. Verschiedene chirurgische und endodontische Verfahren wurden entwickelt, um das Infektionsrisiko zu minimieren (Miserendino, L. J., Oral Suro. Oral Med. Oral Pathol. 66: 615- 619 (1988); Mondragon, E. J., Pract. Odontol. 8: 16-22 (1987); Hermsen, K. P., et al., Gen. Dent. 35: 355-356 (1987); Levy, G., et al., Zahnarzt 30: 441-442, 447-450 (1986); Chivian, N., Dent. Clin. North Amer. 28: 637-649 (1984); Linke, H. A., et al., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 55: 73-77 (1983); Agarwal, S. K., et al., J. Indian Dent. Assoc. 54: 323-326 (1982), welche Literaturstellen hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind). Campherbehandeltes p-Chlorphenol (CPK) ist ein antibakterielles Mittel, welches zur Behandlung einer bakteriellen Kontamination im Wurzelkanal eingesetzt wird. Die gewöhnliche Behandlung beinhaltet das Eintauchen einer Absorptionsspitze oder von Gaze in eine CPK- Lösung und deren Plazierung im Wurzelkanal. Die Absorptionsspitze verbleibt im Wurzelkanal bis zum nächsten Besuch des Zahnarztes. Der Hauptnachteil der derzeitigen Behandlung ist die begrenzte Expositionszeit des aktiven Materials, welche zur erneuten Infektion des Wurzelkanals führen könnte.

II. Pilzinfektionen

Mikropilze können als Hefen und Fadenpilze klassifiziert werden. Mikropilze sind in der Lage, eine Vielfalt von Erkrankungen in der Mundhöhle und dem umgebenden Bereich zu verursachen. Pilzerkrankungen können als Teil einer systemischen Mikropilzinfektion entstehen oder können von einer unabhängigen Infektion, die sich in der Mundhöhle etabliert, herrühren. Orale Mykosen und deren Behandlung sind ein wichtiges Problem in der Oralmedizin und wurden in Kostiala, I., et al., Acta Odontol. Scand. 37: 87-101 (1987), hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen, im Überblick dargestellt.
Viele Faktoren können einen Patienten für eine opportunistische Mikropilzinfektion in der Mundhöhle anfällig machen. Beispielsweise sind eine allgemeine Schwächung oder schlechte Oralhygiene anfälligmachende Faktoren. Patienten, die mit Antibiotika, Steroiden oder zytostatischer Therapie behandelt werden, Patienten mit AIDS, Diabetes mellitus oder anderen Immunschwäche- oder Hormonerkrankungen, Patienten mit malignen Tumoren oder einer hämatogenen Störung haben ein hohes Risiko für opportunistische Pilzinfektionen. Darüber haben bestimmte Altersgruppen, wie z. B. Kleinkinder, ältere Leute und schwangere Frauen, ein höheres Risiko für orale Pilzinfektionen.
Mechanische Traumata von einer schlecht angepaßten Prothese sind ebenfalls eine Hauptursache von oralen Mikropilzinfektionen. Ein Bericht schätzte, daß Candida bei 60% der Fälle von "Zahnersatz-bedingter Mundschleimhautentzündung" (Zahnersatz-Stomatitis) bei älteren Personen eine Rolle spielte (Budtz-Jörgensen, E., et al., Community Dent. Oral Epidemiol 3: 115 (1975)). Zahnersatz-Stomatitis scheint eine Manifestation einer zellvermittelten Überempfindlichkeitsreaktion gegen die Mikropilzinfektion zu sein.
Es ist wichtig, orale Pilzinfektionen so schnell wie möglich zu behandeln. Unbehandelte Infektionen können die Herde für eine systemische Ausbreitung der Hefe oder des Pilzes mit potentiell tödlichen Folgen bei schwer geschwächten Patienten werden. Beispielsweise ist eine disseminierte Candidose die zweithäufigste opportunistische Infektion bei Patienten mit AIDS (Odds, F. C., CRC Crit. Rev. Microbiol. 15: 1-5 (1987)).
Die wichtigsten Spezies von Mikropilzen, von denen angenommen wurde, an oberflächlichen oder tiefen Pilzinfektionen in der Mundhöhle beteiligt zu sein, umfassen Candida albicans, C. tropicalis, C. stellatoidea, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis, C. quilliermondü, C. krusei und C. vixwanathii, von denen alle mit Candidose in Verbindung gebracht wurden; Torulopsis cilabrata, welches die Ursache für Torulopsidose ist; Geotrichum candidum, welches die Ursache von Geotrichose ist; Rhizopus, Mucor, Absidia und Basidiobolus, welche die Ursache von Aspergillose sind; Cryptococcus neoformans, die Ursache für Cryptococcose; Blastomyces dermatitidis, die Ursache von Blastomykose; Paracoccidioides brasiliensis, die Ursache von Paracoccidioidomykose; Sporothrix schenkii, die Ursache von Sporotrichose; Rhinosporidium seeberi, die Ursache von Rhinosporidiose; Histoplasma capsulatum, die Ursache von Histoplasmose; Histoplasma duboisii, die Ursache von Afrikanischer Histoplasmose, Coccidiodes immities, die Ursache von Coccidioidomykose, Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, T. tonsurans und T. violaceum, die Ursachen von Dermatophytose; und Rhinocladiella oder Phialophora und Cladosporium, die Ursachen von Chromomykose.
Die Candida-Spezies ist die virulenteste Spezies der Pilze, welche die Mundschleimhaut infizieren. Pathogene Candida-Spezies sind aerobe Hefen, welche auch anaerob wachsen können. C. albicans, die Candida-Spezies, welche am häufigsten für Infektionen der Mundhöhle verantwortlich ist, wächst in zwei morphologischen Formen: entweder als knospende Hefe oder als sich kontinuierlich ausbreitende Hyphen, welche sich in das Gewebe ausbreiten. In der Mundhöhle kann Candida eine Vielfalt von Störungen verursachen, die von dem Ort der Infektion abhängen, wie z. B. Pulpitis, Gingivitis, Tonsillitis, Cheilitis, Glossitis, Stomatitis, Pharyngitis, Laryngitis und Sinusitis.
Orale Candidose wurde in verschiedene Kategorien eingeteilt, die auf den klinischen und histopathologischen Manifestationen der Infektion basieren (Lehner, T., in Clinical Aspects of Immunology, P. G. H. Gell et al., Hrsg., 3. Auflage, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 175, S. 1387-1427).
Akute pseudomembranöse Candidose oder Mundsoor betrifft hauptsächlich Kinder oder Patienten mit schwächenden Erkrankungen (Crawson, R. A., Dent. Res. 15: 361-364 (1965). C. albicans ist eine Hauptursache von Mundsoor bei Neugeborenen.
Die klinischen Anzeichen, welche gewöhnlich zuerst auftreten, sind cremeweiße, weiche, nicht-keratotische Plaques, welche auf der Schleimhaut der Zunge, der Wangen, des Zahnfleisches und des Rachens erscheinen. Der Plaque wird leicht abgerieben und hinterläßt darunter eine entzündete Schleimhaut. Es ist möglich, daß keine subjektiven Symptome vorliegen, bis sich der Plaque zum Rachen, Kehlkopf oder zu der Speiseröhre ausbreitet, wo er Dysphagie, Wund- und Trockenheit der Zunge, einen wunden Hals oder Symptome von Cheilitis verursachen kann.
Akute atrophische Candidose ist eine Form von Mundsoor, welche demensprechend schmerzhaft ist und von der angenommen wird, daß sie als Folge der Ausbreitung des Pilzplaques von seiner Anhaftungsstelle zum Gewebe entsteht. Sie kann auf dem Zungenrücken oder assoziiert mit Mundwinkelcheilitis und Entzündung der Wangen und Lippen gefunden werden.
Chronisch-atrophische Candidose oder Zahnersatz-Stomatitis ist die Bezeichnung, die Candida-bedingten Infektionen der Zahnersatz-tragenden Gewebe gegeben wurde. Torulopsis glabrata ist ebenfalls mit einigen Formen von Zahnersatz-Stomatitis assoziiert.
Chronische Schleimhautcandidose bezieht sich auf vier verschiedene Typen von Candidose, welche einer Behandlung gegenüber resistent sind und welche bei Patienten mit einem heterogenen Muster von Immundefekten vorkommen. Diese Typen von Candidose umfassen chronische orale hyperplastische Candidose, welche hauptsächlich erwachsene Männer im Alter zwischen 30 und 70 betrifft; chronische lokalisierte Schleimhautcandidose, welche in der Kindheit als unbehandelbare orale Candida-Infektion beginnt und sich später als Läsionen in den Nägeln und der Haut der Finger und Zehen manifestiert; chronische lokalisierte Schleimhautcandidose mit Granulomen, welche hauptsächlich junge Mädchen betrifft, die im Mund beginnt, sich jedoch später als hornige Massen des Gesichts, der Kopfhaut und der oberen Atemwege manifestiert; und chronische lokalisierte Schleimhautchadidose mit Drüsenstörung, die ebenfalls am häufigsten bei jungen Mädchen gefunden wird und mit Läsionen der Zunge, der Wange, oralen Kommissuren und Nägel verbunden ist.
Die Etablierung einer Pilzinfektion in der Mundhöhle stellt ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem für den Wirt dar, welche behandelt und eingedämmt werden muß. Die Behandlung von Pilzerkrankungen hat die Bekämpfung dieser Flora zum Ziel.
Die bisher am umfangreichsten eingesetzte Vorgehensweise, um Mikropilze in der Mundhöhle zu bekämpfen, waren mechanische Reinigungsverfahren, wie z. B. das Putzen der Zähne. Obwohl sich dieses Verfahren als ziemlich erfolgreich bei der Behandlung einzelner Personen erwiesen hat, gibt es immer noch eine hohe Rückfallrate. Es besteht auch das Problem, die Leute zu guten Oralhygienegewohnheiten zu motivieren, die sie ihr Leben lang beibehalten werden.
Eine systemische Verabreichung von Antimykotika, oral oder intravenös, wurde zur Bekämpfung von Pilzinfektionen angewandt, jedoch führt der Abbruch der Therapie oft zu einer Rückkehr der Pathogene in die Mundhöhle. Eine systemische antimykotische Langzeittherapie in Dosen, die hoch genug sind, um orale Infektionen zu bekämpfen, ist zur Behandlung oraler Infektionen unerwünscht, aufgrund der potentiellen Gefahren und Nebenwirkungen, die mit dieser Behandlungsform verbunden sind, einschließlich unter anderem der Entwicklung von resistenten Stämmen und Superinfektionen, gastrointestinaler Reizung, Leberschädigung und neurologischen Symptomen.
Ridgway, F., et al., US 4,725,440, beschreiben eine weiche, ein Antimykotikum enthaltende Pastille oder Troche, welche frei von rauhen Kanten ist und nicht an der Mundschleimhaut haften wird, welche jedoch antimykotische Medikationen nur innerhalb der 15-90 Minuten freisetzt, während der sie sich im Mund auflöst.
Cyr et al., US 3,312,594, beschreiben langwirkende Troches oder Pastillen zur Behandlung oraler Läsionen, welche ein wasserfreies Bindemittel, basierend auf Pectin, Gelatine und Carboxymethylcellulose, einschließen und, bei Benetzung an den Mundschleimhautmembranen haften. Jedoch wurde die Cyr-Formulierung von Patienten nicht gut vertragen (Ridgway, F., et al., US 4,725,440).
Antimykotika wurden auch in Form von Mundwässern, Zahnputzmitteln, Lösungen und Gelen eingesetzt, haben sich jedoch zur Verhinderung von Pilzinfektionen nicht als vollständig erfolgreich erwiesen. Ein Hauptproblem bei diesen Techniken besteht darin, daß das Antimykotikum nicht lange genug in wirksamen Niveaus in der Mundhöhle verbleibt.
Ein weiteres schwerwiegendes Problem mit Antimykotika besteht darin, daß sie notwendigerweise auf die Bekämpfung einer Infektion durch eine eukaryotische Pilzzelle in einem eukaryotischen Wirt gerichtet sind. Als Folge tendieren Wirkstoffe, die gegen den Pilz wirksam sind, auch dazu, für den Wirt toxisch zu sein. Somit ist es wichtig, Verfahren zu entwickeln, welche die lokalisierte, ausgedehnte Anwendung des toxischen Arzneimittels in einer Weise und Dosierung erlauben, welche wirksam ist, jedoch die Toxizität für den Wirt minimiert. Insbesondere ist es wichtig, Verfahren zu entwickeln, bei denen niedrige Dosen des Arzneimittels eingesetzt werden.

III. DERMATOLOGISCHE KRANKHEITSZUSTÄNDE

Eine dermatologische Krankheit oder ein dermatologischer Krankheitszustand ist eine(r) welche(r) die Haut betrifft. Solche Krankheitszustände können entweder die Reaktion des Immunsystems auf ein bestimmtes Antigen oder Allergen reflektieren, wie es der Fall bei Ausschlägen ist, die mit allergischer Kontaktdermatitis (z. B. eine Reaktion auf Giftefeu, Giftsumach, Bienengift etc.) verbunden sind. Andere dermatologische Krankheitszustände werden von einer Vielfalt von Entzündungsursachen verursacht (wie z. B. Wilson-Krankheit, ekzematöse Dermatitis, Pusteln, Psoriasis, Urtikaria, multiformes Erythem-Syndrom, Purpura etc.). Noch andere dermatologische Krankheitszustände können eine Bakterieninfektion (wie z. B. Insektenbisse/stiche, (mpetigo, Akne vulgaris, Lyme-Krankheit- Läsionen etc.), eine Pilzinfektion (wie z. B. Tinea, Tinea versicolor, kutane Candidose, Molluscum contagiosum etc.) oder eine Virusinfektion (wie z. B. Warzen, Herpes simplex- oder Herpes zoster-Läsionen, Windpocken-Läsionen, Röteln-Makula oder -Papula etc.) reflektieren.
Ein noch weiterer Typ eines dermatologischen Krankheitszustands von Interesse für die vorliegende Erfindung sind Verbrennungen, und insbesondere Sonnenbrand.

IV. ZUSAMMENFASSUNG

Der Stand der Technik ist somit nicht in der Lage, irgendwelche Substanzzusammensetzungen zu identifizieren, welche einen Träger zur verzögerten Freisetzung umfassen, der in Verbindung mit einem bakteriziden Agens eingesetzt werden kann, beispielsweise zur Verwendung als anhaftendes Plaqueverhütungsmittel bei Menschen und anderen Tieren unter Bedingungen, unter denen die Agenzien keine schädlichen medizinischen Nebenwirkungen haben und keine Verfärbung der Zähne verursachen.
Der Stand der Technik ist auch nicht in der Lage, irgendwelche Substanzzusammensetzungen zu identifizieren, welche ein wirksames Mittel gegen Überempfindlichkeit zusammen mit einem Träger zur anhaltenden verzögerten Freisetzung umfassen, der imstande ist, wirksame Niveaus des Mittels gegen Überempfindlichkeit bereitzustellen, zur Verwendung als Mittel zur Verhütung von Überempfindlichkeit bei Menschen und anderen Tieren unter Bedingungen, unter denen die Mittel gegen Überempfindlichkeit keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie z. B. Veränderungen der Geschmackseindrücke, haben.
Eine topische Form zur verzögerten Freisetzung eines Antimykotikums könnte dazu beitragen, ein lokal wirksames Niveau des Antimykotikums in der Mundhöhle aufrechtzuerhalten und diese Nebenwirkungen zu verhindern. Eine solche Dosierungsform könnte auch unerwünschte systemische Nebenwirkungen verhindern, indem das Arzneimittel auf einem niedrigeren therapeutischen Niveau über einen langen Zeitraum hinweg in lokalisierter Weise freigesetzt wird.
Es besteht deshalb ein Bedarf für eine Zusammensetzung, die einen Träger zur verzögerten Freisetzung umfaßt, der in Verbindung mit einem Antimykotikum, Antibiotikum, Antiseptikum, antiviralen Mittel oder einem anderen pharmokologischen Agens eingesetzt werden könnte, für die Verwendung zur verzögerten Freisetzung eines solchen Agens bzw. solcher Agenzien zur Verhinderung oder Therapie von dentalen, dermatologischen (und anderen) Krankheitszuständen von Menschen und anderen Tieren. Es ist besonders wünschenswert, daß das antibakterielle Mittel von der Zusammensetzung nicht nur in verzögerter Weise freigesetzt wird, sondern über einen ausreichend langen Zeitraum, damit keine übermäßige Anwendung der Zusammensetzung erforderlich ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In Anbetracht der oben beschriebenen Bedürfnisse unternahmen es die Erfinder, eine Zusammensetzung aufzufinden, welche adaptiert werden könnte, um die verzögerte Freisetzung eines pharmakologischen Agens zu erzielen, um dessen Verwendung zur Behandlung oder Prävention von dentalen oder dermatologischen Krankheitszuständen zu erlauben.
Beim Versuch, dentale oder dermatologische Agenzien in einer flüssigen Polymer- Zusammensetzung, die aus einem Methacrylsäure-Copolymer besteht, einzusetzen, wird zwei Hauptproblemen begegnet: (1) der hydrophile Charakter des Copolymers veranlaßt einen schnellen Zerfall des Films und parallel dazu eine schnelle Freisetzung des aktiven Agens, und (2) einige Agenzien können mit dem Copolymer wechselwirken und ihm einen hydrophoben Charakter verleihen und dadurch fast vollständig die Freisetzung des aktiven Agens aus dem Film verhindern und den Zerfallsprozeß verlangsamen (d. h., ein nicht- abbaubarer Film).
Diese Probleme haben den Einsatz eines solchen Polymers als Matrix zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln für die Behandlung dentaler oder dermatologischer Krankheitszustände verhindert.
Die Erfindung hat zum ersten Mal das zweite dieser Probleme gelöst und es zum ersten Mal ermöglicht, daß einer Person dentale und dermatologische Agenzien in einer kontrollierten Weise oder einer Weise zur verzögerten Freisetzung in Verbindung mit Acryl-Polymeren zur Verfügung gestellt werden.
Von besonderer Bedeutung für die vorliegende Erfindung sind orale Krankheitszustände, einschließlich sowohl Krankheitszustände, welche direkt eine Zahn- und Zahnbetterkrankung betreffen (wie z. B. Plaques, Zahnkaries, Parodontose, Wurzelkanalinfektionen, Zahnextraktionen, Zahnüberempfindlichkeit etc.), als auch Krankheitszustände, welche nicht direkt eine Zahn- und Zahnbetterkrankung betreffen (wie z. B. orale Candidose, Pizza- Verbrennungen, Tumore, apthöse Ulzera, Abszesse, Zahnersatz-Stomatitis, Halitose etc.), und einschließlich dentaler Schönheitspflege (Zahnbleichung etc.).
Die dermatologischen Krankheitszustände von Bedeutung für die vorliegende Erfindung schließen Pilzinfektionen, Bakterieninfektionen, Virusinfektionen, Verbrennungen, Insektenbisse/stiche, Impetigo, Tumore etc. ein.
Von zusätzlicher Bedeutung in der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Kontrolle der Abgabe von Knochenwachstumsfaktoren oder alternativ zur Bereitstellung einer abschließenden Membran über einem geschädigten Knochen und/oder Gewebe, wodurch der Regenerationsprozeß gefördert wird.
Detailliert stellt die Erfindung eine Polymer-Zusammensetzung zur verzögerten Freisetzung bereit, welche umfaßt:
(a) ein Acryl-Polymer zur verzögerten Freisetzung, welches ein hydrophiles Copolymer umfaßt, das entweder aus Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisiert ist und quaternäre Ammoniumgruppen enthält oder ein anionisches Copolymer ist, das aus Metacrylsäure und Methylmethacrylat synthetisiert ist,
(b) ein pharmakologisches Agens, und
(c) ein die Freisetzung regulierendes Agens, welches die Eigenschaften des Acryl- Polymers ändert, um die Freisetzungsrate des pharmakologischen Agens in einer für die orale Anwendung geeigneten Weise zu erhöhen, welches ein Calciumsalz, Lysin, Arginin oder Citronensäure oder ein Salz davon ist und welches zur Erhöhung der Freisetzungsrate des pharmakologischen Agens dient,
vorausgesetzt, daß, falls das pharmakologische Agens Strontium ist, das die Freisetzung erhöhende Agens nicht Citronensäure oder ein Salz davon ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Ausführungsform der oben beschriebenen Zusammensetzung, worin das pharmakologische Agens aus der Gruppe, bestehend aus einem Antibiotikum, einem Antiseptikum, einem Antimykotikum, einem antiviralen Mittel, einem Knochen- und/oder Gewebewachstumsfaktor, einem Antitumormittel, einem entzündungshemmenden Mittel und einem Mittel gegen Überempfindlichkeit, ausgewählt ist.
Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsform der oben beschriebenen Zusammensetzung, worin das pharmakologische Agens ein bakterizides quaternäres Ammoniumsalz, wie z. B. Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid, oder ein anderes bakterizides Mittel, wie z. B. campherbehandeltes p-Chlorphenol (CPK), ist.
Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsform der oben beschriebenen Zusammensetzung, worin das pharmakologische Agens ein Mittel gegen Überempfindlichkeit (beispielsweise ein Strontiumsalz, z. B. Strontiumchlorid oder Strontiumcitrat), ein Kaliumsalz (z. B. Kaliumchlorid, Kaliumhydrogentartrat oder Kaliumnitrat), ein Fluorid (z. B. Zinnfluorid) oder Oxalate (z. B. Kaliumhydrogenoxalate) darstellt.
Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsform der oben beschriebenen Zusammensetzung, worin das pharmazeutisch annehmbare Vehikel ein Agens umfaßt, das aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, Ethylalkohol und Ethylakohol und Wasser, ausgewählt ist.
Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsform der oben beschriebenen Zusammensetzung, welche zusätzlich einen Weichmacher oder Polyethylenglycol oder Dibutylphthalat enthält.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verhinderung eines oralen Plaques bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung auf die Zähne oder Zahnfleischgewebe eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung einer oralen Infektion bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung in der Mundhöhle eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Zahnüberempfindlichkeit bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung auf die Zähne oder Zahnfleischgewebe eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Erzielung von Wurzelkanalsterilisation bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung auf die Zähne oder Zahnfleischgewebe eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung einer dermatologischen Krankheit oder eines dermatologischen Krankheitszustands bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung auf der Haut eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung einer dermatologischen Krankheit oder eines dermatologischen Krankheitszustands bereit, welches die topische Auftragung der obengenannten flüssigen Polymer-Zusammensetzung auf ein Schleimhautgewebe eines Tiers oder Menschen umfaßt.
Die Erfindung stellt auch eine Absorptionsspitze, Gaze oder einen Film in Kombination mit einer Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, enthaltend ein flüssiges Polymer und ein aktives Agens, insbesondere CPK, bereit.
Nunmehr werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, worin:
Fig. 1 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von Cetylpyridiniumchlorid (CPC) aus den durch die Trocknung von 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 2 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 3 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 7 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 4 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 5 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 6 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 7 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 8 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 9 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 6 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 10 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPG aus den durch die Trocknung von 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 11 den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den durch die Trocknung von 3 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 12 die Wirkung von Polyethylenglycol ("PEG") auf die Freisetzung von Strontiumchlorid aus einem durch die Trocknung einer flüssigen Polymer-Zusammensetzung gebildeten Film zeigt;
Fig. 13 die Wirkung von Polyethylenglycol ("PEG") auf den Abbau von 4 durch die Trocknung einer flüssigen Polymer-Zusammensetzung gebildeten Filmen zeigt;
Fig. 14 die Wirkung von Trinatriumcitrat auf das Vermögen eines Films zur Strontiumfreisetzung zeigt;
Fig. 15 die Wirkung der Zugabe von Trinatriumcitrat herausstellt und auch zeigt, daß der Einschluß von PEG die Freisetzungsrate von Strontium aus Citrat-enthaltenden Filmen ebenso erhöhte wie für Filme ohne Citrat;
Fig. 16 zeigt, daß die Abbaurate eines Films durch PEG erhöht wurde, jedoch durch Trinatriumcitrat nicht beeinflußt schien;
Fig. 17 die Wirkung der Konzentration von Trinatriumcitrat in einem Film auf das Strontiumfreisetzungsprofil zeigt;
Fig. 18 die Wirkung der Konzentration von Trinatriumcitrat in einem Film, welcher zusätzlich Calciumchlorid enthält, auf das Strontiumfreisetzungsprofil zeigt;
Fig. 19 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus einem Film, der aus den Formulierungen RK25.2-4 gegossen wurde, zeigt;
Fig. 20 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus den Formulierungen RK25.1-4 von beschichteten Absorptionsspitzen zeigt;
Fig. 21 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus den Absorptionsspitzen-Polymer- Systemen RK25.3 und RK25.5 zeigt;
Fig. 22 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus Polymer-Matrix-Systemen zeigt;
Fig. 23 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus Metacryl-Copolymer-Matrix- Systemen zeigt;
Fig. 24 die Wirkung von CaCl&sub2; auf die in vitro-Freisetzung von Chlorphenol aus einem Polymer-Film zeigt;
Fig. 25 die Wirkung von CaCl&sub2; auf die in vitro-Freisetzung von Chlorphenol aus Polymerbeschichteten Papiergeweben zeigt;
Fig. 26 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus Polymerbeschichteten Papiergeweben zeigt;
Fig. 27 die in vitro-Freisetzung von p-Chlorphenol aus Polymer-Absorptionsspitzen (AS)- Systemen zeigt;
Fig. 28 die in vitro-Freisetzung von p-Chforphenol aus CM-103 zeigt;
Fig. 29 die Bakterienwachstumshemmung von CPK-AS (gekennzeichnet als CCP-AS)- Systemen zeigt;
Fig. 30 die kumulative Freisetzung von Cetylpyridiniumchlorid (CPC) aus flüssigen Polymer-Filmen als Funktion der Anwesenheit von Arginin zeigt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

I. Der allgemeine Charakter der flüssigen Polymer-Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die ein nicht biologisch abbaubares, flüssiges Polymer (in der US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 07/369,223 als ein "Lack" bezeichnet) umfaßt. Die Zusammensetzung kann als abbaubar oder nicht abbaubar gestaltet sein. Mit einer Zusammensetzung, welche abbaubar ist, jedoch nicht biologisch abbaubar ist, ist eine Zusammensetzung gemeint, welche langsam solubilisiert wird, jedoch einem enzymatischen Abbau in vivo widersteht. Mit einer Zusammensetzung, welche nicht abbaubar ist, ist eine Zusammensetzung gemeint, welche weder löslich noch biologisch abbaubar ist.
Die Erfindung basiert teilweise auf der Entdeckung der Erfinder, daß die Eigenschaften flüssiger Polymethacrylat-Polymere, und insbesondere von EUDRAGIT, verändert werden können, um deren Einsatz in oralen und dentalen Zusammensetzungen zu erlauben. Ferner beruht die Erfindung teilweise auf der Entdeckung der Erfinder, daß solche Polymere verändert werden können, um durch den Einschluß eines die Freisetzung regulierenden Agens für eine kontrollierte verzögerte Freisetzung eines aktiven Agens zu sorgen. Als Folge dieser Veränderungen wird die Freisetzungsrate aktiver Agenzien in einer Weise kontrolliert, die für die orale und dentale Anwendung wünschenswert ist. Zusammensetzungen, die solche Polymere enthalten, können deshalb eingesetzt werden, um einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, wirksame Niveaus eines dentalen oder dermatologischen Agens zur Verfügung zu stellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die flüssige Polymer-Zusammensetzung der Erfindung ferner ein oder mehrere erwünschte "pharmakologische Agenzien", deren verzögerte Freisetzung erwünscht ist. Solche Agenzien können ein Antimykotikum, Antibiotikum, Antiseptikum, antivirales Mittel, entzündungshemmendes Mittel, Antitumormittel oder ein anderes pharmakologisches Agens, Knochenwachstumsfaktoren, Gewebewachstumsfaktoren, ein Metallsalz oder ein anderes Agens zur Behandlung von Zahnüberempfindlichkeit, oder allgemein irgendein Mittel einschließen, das zur Behandlung eines dentalen und/oder dermatologischen Krankheitszustands geeignet ist.
Das Agens oder die Agenzien ist/sind in einem Träger zur verzögerten Freisetzung eingebettet, der aus einem Polymer aufgebaut ist. Geeignete Polymere umfassen ein Acryl- Polymer, ein hydrophiles Acryl-Polymer, ein hydrophobes Acryl-Polymer oder eine Kombination solcher Acryl-Polymere in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel.
Der Träger kann gegebenenfalls und vorzugsweise ein oder mehrere solcher Agenzien, wie z. B. einen Weichmacher (z. B. Polyethylenglycol, Dibutylphthalat etc.), enthalten.
Ferner kann die Zusammensetzung ein Haft-Polymer (wie z. B. Mastixgummi etc.) oder einen Geschmacksstoff und/oder ein Färbemittel enthalten. Es ist ferner möglich, entzündungshemmende Mittel, Analgetika und Anästhetika in die Zusammensetzung einzuschließen, um eine Entzündung zu lindern oder zu verhindern, Schmerz zu lindern etc.
Die Zusammensetzungen, welche die vorliegende Erfindung betrifft, werden als "flüssige Polymer"-Zusammensetzungen bezeichnet. Solche Zusammensetzungen sind Flüssigkeiten, welche (durch Polymerisation, Verdampfung etc.) verfestigt werden, um einen Film zu bilden. Gemäß der vorliegenden Erfindung haben solche Filme das Vermögen, ein gewünschtes pharmakologisches Agens freizusetzen und dadurch für die Behandlung oder Verhütung einer speziellen Krankheit oder eines speziellen Krankheitszustands zu sorgen. Die verfestigten Filme sind in der Lage, das pharmakologische Agens über einen substantiellen Zeitraum (d. h., Stunden oder Monate, je nach der Zusammensetzung) hinweg freizusetzen. Somit sind solche Filme Vorrichtungen zur verzögerten Freisetzung.
Die "flüssige Polymer"-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, welche vorzugsweise topisch auf eine Oberfläche, wie z. B. ein Zahn, Haut, eine Schleimhautmembran (oral, vaginal, rektal etc.) und dgl., mit einem Pinsel, Spray etc. aufgetragen wird und welche als Film trocknet, der an dieser Oberfläche in einer Weise haftet, welche der Entfernung unter normalen Bedingungen, z. B. Essen oder Zähneputzen bei Auftragungen auf die Zähne und Mundschleimhaut oder normales Waschen und Abrasion bei Auftragung auf die Haut, widersteht. Alternativ kann die Zusammensetzung auf Bandagen, Verbände, Gaze, Pinsel, Implantate etc. aufgetragen und ihr gestattet werden, vor ihrer Verabreichung an einen Patienten zu einem Film zu trocknen. Obwohl die verfestigte flüssige Polymer-Zusammensetzung als "Film" bezeichnet wird, versteht es sich, daß die Dicke des Films durch mehrfache Auftragungen des flüssigen Polymers variiert oder erhöht werden kann. So ist es beispielsweise möglich, einen "Film" zu erzeugen, der Wunden, Schnitte, Abszesse, Zahntaschen etc. ausfüllen kann.
Das die Freisetzung regulierende Agens ("FRA") ist ein Agens, dessen Anwesenheit in der flüssigen Polymer-Zusammensetzung dazu dient, die Freisetzungsrate des pharmakologischen Agens zu erhöhen. Wie oben angegeben, kann es ein Calciumsalz, Lysin, Arginin oder Citronensäure oder ein Salz davon sein.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Zahnüberempfindlichkeit ist ein bevorzugtes FRA Natriumcitrat, welches zur Steuerung der Freisetzung von Strontium aus dem getrockneten Film eingesetzt wird; die Konzentration an Natriumcitrat in dem Film steuert die Freisetzungsrate des Strontium. Natriumdocusat ist ein alternatives FRA für Anwendungen der flüssigen Polymer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei Zahnüberempfindlichkeit. FRA werden vorzugsweise denjenigen flüssigen Polymer- Zusammensetzungen zugegeben, welche für dermatologische Anwendungen als Mittel zur Kompensation des Mangels an Feuchtigkeit in der Haut eingesetzt werden sollen.
"Mundhöhle" bedeutet den Mund und den umgebenden ösophagealen Bereich. Deshalb schließt die Mundhöhle beispielsweise die Zunge, das Zahnfleisch, den Gaumen, Hais, die Zähne, Mandeln und das periodontale Gewebe ein.
"Verzögerte Freisetzung" bedeutet die kontinuierliche Freisetzung einer aktiven Substanz in wirksamen Niveaus über einen längeren Zeitraum, beispielsweise für eine Stunde oder länger im Falle von Plaqueverhütung oder so lange wie 2-4 Wochen oder länger für andere Zwecke. Die Freisetzung der aktiven Substanz kann konstant oder gepulst sein, so lange dem umgebenden Milieu wirksame Niveaus der aktiven Substanz für den gewünschten Zeitraum bereitgestellt werden.
Die pharmakologischen Agenzien der flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen irgendwelche einer Vielfalt von antibakteriellen Mitteln, Antimykotika und antiviralen Mitteln sowie Agenzien für Wurzelkanalsterilisation, Antisepsis oder zur Behandlung von Zahnüberempfindlichkeit ein. Der Begriff "antibakterielles Mittel", wie hier verwendet, schließt sowohl Bakterizide als auch Bakteriostatika ein. Solche Mittel sind, wie oben angegeben, wirksam zur Behandlung oder Prävention von oralen oder dermatologischen Krankheiten und Krankheitszuständen. Ein Mittel wird als wirksam bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Krankheitszustandes bezeichnet, falls dessen Verabreichung an einen Patienten, welcher die Krankheit oder den Krankheitszustand aufweist, zu einer Abnahme der Schwere oder Dauer der Krankheit oder des Krankheitszustandes führt. Gleichermaßen wird ein Mittel als wirksam zur Prävention einer Krankheit oder eines Krankheitszustandes bezeichnet, falls dessen Verabreichung an einen Patienten, der ein Risiko für die Krankheit oder den Krankheitszustand aufweist, zu einer Verringerung eines solchen Risikos führt.
Ein "effektives" oder "wirksames" Niveau bedeutet ein Niveau oder eine Konzentration eines Arzneimittels oder anderen aktiven Agens, welche(s) hoch genug ist, um zur Behandlung des Zustands, für dessen Behandlung das Arzneimittel entwickelt wurde, wirksam zu sein. Die spezielle Formulierung der flüssigen Polymer-Zusammensetzung wird so die spezielle Anwendung bestimmen, für die es geeignet ist.
Von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung sind flüssige Polymer- Zusammensetzungen, die Antimykotika, antibakterielle oder antivirale Mittel oder wachstumsfördernde Agenzien für Knochen und/oder Gewebe enthalten. Beim Einsatz für orale oder dermatologische Zwecke kann jedes topisch anwendbare oder systemisch tolerierte Antiseptikum oder Antibiotikum eingesetzt werden. Geeignete Agenzien werden in Goodman and Gilman's The Pharmacolopical Basis of Therapeutics, A. G. Gilman et al. (Hrsg.), Macmillan Publ. Co., NY (1985), beschrieben, welche Referenz hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen ist.
Ein Vielfalt von Antimykotika eignet sich für die vorliegende Erfindung. Bevorzugt sind die Polyen-Antimykotika, insbesondere Nystatin und Amphotericin B. Beispiele anderer Antimykotika, die für die Verfahren der Erfindung anwendbar sind, umfassen 5-Fluorcytosin und Imidazol- und Triazol-Derivate als Antimykotika, insbesondere Naftifin, Terbinafin, Tolnaftat, Tolciclat, Isoconazol, Sulconazol, Miconazol, Clotrimazol, Econazol, Bifonazol, Oxiconazol, Tioconazol, Ketoconazol, Miconazolnitrat, Itraconazol, Fluconazol und Terconazol, alle im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Kostiala, I., et al., Acta Odontol. Scand. 37: 87-101 (1979), und Bossche, H. V., CRC Crit. Rev. Microbiol. 15: 57-72 (1987). Weitere Antimykotika, welche eingesetzt werden können, schließen Amphotericin B, Nystatin, Flucytosin, Griseofulvin, Mydroxystilbamin-Isethionat, Derivate von Undecylensäure, Benzoesäure, Propionsäure, Caprylsäure oder Salicylsäure, Ciclopirox-Olamin, Haloprogin, Hexylresorcin und dessen Derivate (z. B. Acrisorcin etc.), Natamycin, Carbol- Fushin, Resorcin, Schwefel, Aminacrin-Hydrochlorid, Enzianviolett, Iod, Iodchinol und Cliochinol etc. ein.
In einer weiteren Ausführungsform werden Kombinationen von mehr als einem Antimykotikum in der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt. Kombinationen von Antimykotika können zum Zwecke der Bereitstellung einer Behandlung oder eines Schutzes gegen ein breites Spektrum von Mikropilzspezies oder zum Zwecke der Bekämpfung einer speziellen Mikropilzspezies mit Arzneimitteln, die über verschiedene Wirkungsmechanismen wirken, eingesetzt werden. Eine Kombination von Antimykotika kann es auch ermöglichen, daß eine niedrigere Dosis eines gegebenen Antimykotikums synergistisch mit einer niedrigeren Dosis eines weiteren Antimykotikums in einer Weise wirkt, welche in Kombination, jedoch nicht separat, wirksam ist.
Beispiele geeigneter antibakterieller Mittel, welche gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen die Penicilline und Ampicilline, Clindamycin, Erythromycin, Tetracyclin, Vancomycin, Chloramphenicol, Trimethoprim, Aminoglycoside (z. B. Gentamycin, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin etc.), Polymyxin B etc. ein.
Beispiele geeigneter antiviraler Mittel, welche gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen Acyclovir, Idoxuridin, Salicylsäure und deren Derivate, Amantadin, Ribavirin, Interferone etc. ein.
Neben den oben beschriebenen Agenzien können unspezifische Desinfektionsmittel und Antiseptika in den flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzt werden. Solche Agenzien können zur Behandlung von oralen oder dermatologischen Krankheiten und Krankheitszuständen eingesetzt werden, falls deren Verabreichung von dem Patienten ohne unakzeptable Nebenwirkungen toleriert werden kann. Beispiele geeigneter Desinfektionsmittel schließen Chlorhexidin (und insbesondere Chlorhexidindigluconat), Chlor und Chlorophore, Iod und Iodophore, Silberverbindungen (z. B. Silbernitrat, Silbersulfadiazin etc.) Quecksilberverbindungen (z. B. Merbromin, Thimerosol, Quecksilberchlorid, Quecksilberchloridamid etc.), Zinkverbindungen (insbesondere Zinkoxid), Nitrofurazon, Phenole, Anthralin, Benzoylperoxid, Wasserstoffperoxid, quaternäre Ammoniumverbindungen etc. ein. Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid sind bevorzugte Agenzien.
Die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können alternativ lichtabsorbierende Agenzien (z. B. p-Aminobenzoesäure und dgl.) enthalten, so daß sie zur Verhütung eines Sonnenbrands eingesetzt werden können. Gleichermaßen können sie kosmetische Agenzien (z. B. Antifaltenmittel, feuchtigkeitsspendende Mittel etc.) enthalten, so daß sie als Kosmetika eingesetzt werden können.
Ein "Mittel gegen Überempfindlichkeit" ist ein Mittel, welches imstande ist, Zahnüberempfindlichkeit zu behandeln, wenn es einem Empfänger, der einer solchen Behandlung bedarf, in einer wirksamen Menge verabreicht wird. Für die vorliegende Erfindung ist ein beliebiges Mittel aus einer Vielfalt von Mitteln gegen Überempfindlichkeit geeignet.
Die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können nur ein einziges pharmakologisches Agens enthalten oder sie können eine beliebige Anzahl von Agenzien aufweisen; solche mehreren Agenzien können vom selben Typ sein (beispielsweise alle Antimykotika sein) oder sie können unterschiedliche Typen sein (beispielsweise ein antibakterielles Mittel und ein Antimykotikum). Es kann eine beliebige Kombination von Agenzien eingesetzt werden.

II. Das Polymer der flüssigen Polymer-Zusammensetzungen

Die verzögerte Freisetzung der oben beschriebenen Agenzien wird gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise erzielt durch Einbetten des Agens in ein Acryl-Polymer oder ein hydrophiles Acryl-Polymer oder ein hydrophobes Acryl-Polymer oder in eine Kombination solcher Acryl-Polymere in Gegenwart eines die Freisetzung regulierenden Agens, um eine flüssige Polymer-Zusammensetzung zu bilden, welche mit Geweben in der Mundhöhle und einer dermatologischen Anwendung kompatibel ist.
Polymere von speziellem Interesse für die vorliegende Erfindung schließen hydrophile Polymere ein, z. B. Polymethacrylate, die mehr als 50% Methacrylsäure-Monomere enthalten, relativ hydrophile Polymere, z. B. Polymethacrylverbindungen, die quaternäre Amingruppen enthalten, und Kombinationen solcher hydrophilen und hydrophoben Polymere in verschiedenen Verhältnissen.
EUDRAGIT ist ein nicht biologisch abbaubares Polymethacrylat-Polymer (Roehm Pharma GmbH, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland), welches für den Zerfall oder die Auflösung in Wasser, Speichel, etc. formuliert werden kann. EUDRAGIT existiert in vier Formen: S. L, RS und RL (Drugs and the Pharmaceutical Sciences Bd. 36, McGinity, J W. (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., NY (1989); Chafi, N., et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 15: 629-648 (1989); Chang, R.-K., et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 15: 361-372 (1989), Thoennes, C. J., et al., Drug. Dev. Ind. Pharm. 15: 165-186 (1989); Silva, J. F. P. D., et al., Folha Med. 97: 253-257 (1988); Larroche, C., et al., Enzyme Microb. Technol. 11: 106-112 (1989); Rachmilewitz, D., et al., Brit. Med. J. 298: 82-86 (1989); Goto, S. et al., J. Microencapsul. 5: 343-360 (1988), welche Referenzen hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind).
EUDRAGIT RL und RS sind wasserunlösliche Copolymere, die aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen synthetisiert sind. Diese Polymere bilden nicht-abbaubare oder nicht-zerfallende Filme. Falls ein mehr hydrophiles Polymer dem Film zugesetzt wird, z. B. EUDISPERT(R) (Dittgen, M., et al., Pharmazie 41: 883-884 (1987); Kristl, J., et al., Acta Pharm. Technol. 33: 140-144 (1987), welche Referenzen hier durch die Bezugnahme eingeschlossen sind), EUDRAGIT S oder EUDRAGIT L, kann eine unterschiedliche Art von Film gebildet werden, die zerfallen könnte.
EUDRAGIT L (oder S) und EUDISPERT sind anionische Copolymere, die auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat basieren. EUDISPERT L ist in Pufferlösungen oberhalb von pH 6,0 löslich. Aufgrund der Tatsache, daß EUDISPERT ein Polycarbonsäuresalz ist, welches mit kationischen Arzneimitteln reagieren könnte, ist es nicht bevorzugt, Filme aus flüssigen Polymeren herzustellen, die EUDISPERT-Polymer allein enthalten. EUDISPERT wurde jedoch erfolgreich als Additiv verwendet, um die Arzneimittelfreisetzung aus Filmen zu verändern. EUDRAGIT L bildete im Gegensatz dazu schöne und homogene Filme, welche sich in Phosphatpuffer, pH 6,8, abbauten.
Obwohl alle vier Formen von EUDRAGIT hydrophil sind, sind die RL/RS-Formen schwerer als die L/S-Formen in Speichel zu lösen. Somit ist es für orale und dentale Anwendungen dehalb bevorzugt, einen Weichmacher (wie z. B. Polyethylenglycol, Dibutylphthalat etc.) den RL/RS-Form-Polymeren zuzusetzen, um die Löslichkeitsrate der R-Formen in Speichel zu erhöhen.
Zur Erhöhung der Abbaurate und zur Erhöhung der Arzneimittelfreisetzung ist es möglich, Agenzien wie Citronensäure, Lysin, Aspartinsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure etc. zuzusetzen.
Die EUDRAGIT S- oder EUDRAGIT L-Polymere sind in Pufferlösungen hochlöslich. Lysin, Citronensäure und zweiwertige Kationen von Calcium, Strontium etc. sind jeweils in der Lage, EUDRAGIT S- oder EUDRAGIT L-Polymere zu vernetzen. Somit können solche Agenzien solchen Polymeren zugesetzt werden, um die Lösungsrate des Polymers zu verringern. Für orale und dentale Zwecke sind die bevorzugten Polymere der vorliegenden Erfindung Polymethacrylate wie EUDRAGIT(R) und EUDRAGIT(L). EUDRAGIT(R) ist das bevorzugte Polymer für dentale und orale Zwecke.
Für dermatologische Zwecke kann irgendeines der vier EUDRAGIT-Polymere eingesetzt werden (d. h., (R), (L), (RL) und (RS)).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen auch zusätzliche wünschenswerte Komponenten enthalten.
Beispielsweise kann, wenn dies gewünscht wird, das Haftvermögen der Zusammensetzung durch die Inkorporation von Gummis, beispielsweise Mastixgummi in einer Formulierung, die 1-20 Gewichtsprozent Mastixgummi bereitstellt, in die Zusammensetzung verbessert werden. Andere geeignete Mastices werden im US-Patent Nr. 4,315,779 von Heyd, D., et al., und US-Patent Nr. 4,374,844 von Wahmi, H. V. R., et al., offenbart.
Gleichermaßen können die Zusammensetzungen Milderungsmittel/Netzmittel (d. h., Weichmacher), wie z. B. Polyethylenglycol 400 bis 4000, Glycerin, Sorbit oder Mineralöl, in Konzentrationen von etwa 1 Gewichtsprozent enthalten. Andere Netzmittel, Detergenzien oder oberflächenaktive Mittel werden Fachleuten auf dem Gebiet der Formulierung oraler Zusammensetzungen bekannt sein. Polyethylenglycole oder Dibutylphthalat sind die bevorzugten fakultativen Weichmacher der Erfindung. Solche Agenzien spielen eine Rolle bei der Erhöhung der Abbaurate des Films und der Verbesserung seiner Haftung.
Für die Auftragung auf buccale oder linguale Zahnoberflächen oder auf Schleimhautgewebe kann das flüssige Polymer (das ein geeignetes pharmazeutisches Agens enthält) mit Hilfe eines Sprays, weichen Pinsels etc. aufgetragen werden. Lösungsmittel kann durch einen sanften Strom warmer Luft oder durch andere Mittel verdampft werden.
Für die Auftragung auf kieferorthopädischen Vorrichtungen kann eine Gesamtmenge von etwa 70 mg Bakterizid, gelöst in Polymer, pro Vorrichtung mit einem weichen Pinsel oder Spray aufgetragen werden und restliches Lösungsmittel mit einem sanften Strom warmer Luft entfernt werden.
Fachleute auf dem Gebiet werden ohne übermäßige Versuche in der Lage sein, Konzentrationsbereiche geeigneter Agenzien und Polymere zur verzögerten Freisetzung zu ermitteln.

III. Anwendungen für die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der Erfindung

A. Orale und dentale Anwendungen

Der Einsatz von antibakteriellen Mitteln und Mitteln gegen Überempfindlichkeit für dentale Zwecke in bestimmten, auf hydrophilem oder Acryl-Polymer basierenden Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung wird in den US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 07/189,918 und 07/304,091 offenbart, welche Anmeldungen hier durch die Bezugnahme eingeschlossen sind.
Der Einsatz der oben beschriebenen Polymere der vorliegenden Erfindung besitzt den Vorteil, Nebenwirkungen, wie z. B. die Verfärbung von Zähnen und Zahnersatz und unangenehmen Geschmack, zu minimieren (siehe beispielsweise Friedman, M., et al., J Dent. Res. 64: 1319-1321 (1985)). Die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von oralen und/oder dentalen Krankheiten oder Krankheitszuständen bestimmt.

1. Plaques und Karies

Plaques und Karies sind unter den dentalen Krankheiten oder Krankheitszuständen, welche durch den Einsatz der flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können. Eine bevorzugte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die orale Anwendung enthält ein Mittel gegen Plaques oder Karies und ist zur oralen Anwendung bei der Behandlung von Plaques oder Karies bestimmt. Ein Mittel ist ein Mittel gegen Plaques oder ein Mittel gegen Karies, falls es in der Lage ist, die Plaqueansammlung oder Karies zu verhüten oder abzuschwächen, wenn es in einer wirksamen Menge einem Empfänger verabreicht wird. Für eine solche Anwendung bevorzugt sind die kationischen, stickstoffhaltigen, antibakteriellen Substanzen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Siehe beispielsweise den Abschnitt über "Quaternäre Ammonium- und verwandte Verbindungen" im Artikel bezüglich "Antiseptika und Desinfektionsmittel" in Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage (Bd. 2, S. 632-5), hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen. Solche Substanzen wurden in oralen Zusammensetzungen eingesetzt, um einer durch Bakterien in der Mundhöhle verursachten Plaquebildung entgegenzuwirken. Unter den häufigsten und wirksamsten dieser antibakteriellen, Plaques entgegenwirkenden, quaternären Ammoniumverbindungen sind Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid. Andere kationische antibakterielle Ammonium-Agenzien dieses Typs werden beispielsweise in US-Patent Nr. 2,984,639, 3,325,402, 3,431,208, 3,703,583 und 4,339,430, dem britischen Patent Nr. 1,319,396 und deutschen Patent Nr. 2,332,383 genannt. Am meisten bevorzugt ist Cetylpyridiniumchlorid, welches wirksam, mit den anderen Komponenten der oralen Zusammensetzung kompatibel und kostengünstig ist, da es sich um ein nicht verschreibungspflichtiges Arzneimittel handelt.
In einer noch weiteren Ausführungsform kann die Zusammensetzung ein Oxygenierungsmittel enthalten. Ein solches Mittel wird in einer Menge vorhanden sein, die in der Lage ist, eine Anti-Karies-, Anti-Plaque- oder Antiseptikum-ähnliche Wirkung auszuüben. Beispiele geeigneter Oxygenierungsmittel schließen Harnstoffperoxid, Wasserstoffperoxid (Cameron, J. A., et al., Austral. Dent. J. 29: 80-85 (1984); Firestone, A. R., et al., Caries Res. 16: 112-117 (1982); Futaki, S., et al., Shikwa Gakuho 80: 487-495 (1980)), Carbamidperoxid (Ullmann, E., et al., Somatol. DDR 33: 334-341 (1983)), Peroxyborat-Monohydrat (Addy, M., et al., J. Clin. Immunol. 5: 272-277 (1978); Dill, H., et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. 15: 17-18 (1977)) und Peroxydiphosphat (Afflitto, J., et al., J. Dent. Res. 67 (Spec. Iss. March): 401 (1988); Coleman, E. J., et al., J. Dent. Res. 67(Spec. Iss. March): 296 (1988); Nabi, N., et al., J. Dent. Res. 67 (Spec Iss. March): 151 (1988)) ein.
Die Zusammenstellung der Komponenten der obengenannten oralen Zusammensetzung basiert auf den speziellen Eigenschaften jeder der individuellen Komponenten, wobei jede Komponente der Kombination die Wirksamkeit anderer Elemente der Kombination gegen Plaques erhöht.
Die orale Zusammensetzung der Erfindung unterstützt die Prävention von Zahnkaries und Parodontose und die Linderung von Symptomen, die von vorhandenen Problemen der Gingiva und Subgingiva herrühren, durch Bekämpfung der pathogenen Bakterien, die für die Plaquebildung und nachfolgenden Karies- und Parodontoseerkrankungen verantwortlich sind.
Die Zusammensetzung, welche zur Behandlung oder Prävention von Plaques, Zahnkaries oder Parodontose wirksam ist, ist derart, daß das antibakterielle Mittel in einer verzögerten anhaltenden Weise freigesetzt werden kann, und derart, daß die antibakterielle Zusammensetzung die Eigenschaft einer anhaltenden Adhäsion an das Zahnfleisch und die Zähne besitzt, und derart, daß die antibakterielle Zusammensetzung während des gesamten Auftragungszeitraums plastisch bleibt.
Es ist auch ein Merkmal dieser Erfindung, daß das obengenannte bakterizide Anti-Plaque- Mittel an den Stellen von kariösen Läsionen und periodontalen Taschen in einer. Weise der anhaltenden verzögerten Freisetzung freigesetzt wird, um die erforderliche Häufigkeit der Anwendung zu verringern.
Die Zusammensetzungen der Erfindung eignen sich besonders zur Behandlung von Gingivitis bei Tieren und insbesondere Haustieren. In den Vereinigten Staaten ist die Haupttodesursache von Hunden und Katzen eines Alters von mehr als vier Jahren der Hungertod aufgrund von Zahnverlust. Die Zusammensetzung der Erfindung kann formuliert werden, um ein antibakterielles Mittel, und vorzugsweise Chlorhexidin, zu enthalten, und auf den Zähnen von Tieren mit einem Applikator aufgetragen zu werden, um zur Behandlung oder Verhinderung eines Gingivitis-induzierten Zahnverlusts beizutragen.

2. Zahnüberempfindlichkeit

Wie oben angegeben, ist eine Vielfalt von Mitteln gegen Überempfindlichkeit für die vorliegende Erfindung geeignet. Bevorzugt ist die Anwendung von Strontiumsalzen. Andere Mittel gegen Überempfindlichkeit, die sich für die Zusammensetzung der Erfindung eignen, schließen Kalium-, Lithium- oder Natriumnitrat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumchlorid, Hydroxylapatit, Fluorapatit, Ammonlumoxalat, EDTA mit Fluorid, Fluorid und Ammoniumglycyrrhizinat ein. In einer Zusammensetzung, die zur Behandlung oder Verhütung von Zahnüberempfindlichkeit wirksam ist, wird das aktive Agens gegen Überempfindlichkeit in einer verzögerten anhaltenden Weise ohne einen salzigen oder metallischen Geschmack freigesetzt. Die Zusammensetzung gegen Überempfindlichkeit besitzt die Eigenschaft einer anhaltenden Haftung an den Zähnen und ist in der Lage, während des gesamten Auftragungszeitraums plastisch zu bleiben.

3. Orale Candidose und andere orale Pilzinfektionen

Die flüssige Polymer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zur Behandlung oder Prävention von oraler Candidose sowie anderer oraler Pilzerkrankungen eingesetzt werden. Die orale Zusammensetzung der Erfindung trägt zur Verhütung von Mikropilzinfektionen der Mundhöhle und des periodontalen Gewebes und zur Linderung von Symptomen bei, welche die Folge von vorhandenen, durch Mikropilze verursachten Problemen sind, indem die für die Infektion in der Mundhöhle verantwortlichen pathogenen Hefen und Pilze bekämpft werden. Wie oben angegeben, sind eine Vielfalt von Antimykotika für die vorliegende Erfindung geeignet. Neben der Behandlung und Verhütung oraler Infektionen können die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um Pilzinfektionen zu behandeln, die andere Schleimhautgewebe beeinträchtigen. Beispielsweise kann die flüssige Polymer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Infektionen der Vagina durch Hefe, Chlamydia etc. eingesetzt werden.
In einer weiteren Ausführungsform werden Kombinationen von mehr als einem Antimykotikum in der Zusammensetzung der Erfindung eingesetzt. Kombinationen von Antimykotika können zum Zwecke der Bereitstellung einer Behandlung oder eines Schutzes gegen ein breites Spektrum von Mikropilzspezies oder zum Zwecke der Bekämpfung einer speziellen Mikropilzspezies mit Arzneimitteln, die mittels verschiedener Wirkungsweisen wirken, eingesetzt werden. Ein Kombination von Antimykotika kann es auch ermöglichen, daß eine niedrigere Dosis eines gegebenen Antimykotikums synergistisch mit einer niedrigeren Dosis eines weiteren Antimykotikums in einer Weise wirkt, welche in Kombination, jedoch nicht separat, wirksam ist.
Die antimykotische Zusammensetzung kann so formuliert werden, daß sie andere Arzneimittel, wie z. B. antibakterielle oder antiseptische Agenzien, die ebenfalls im Stand der Technik bekannt sind, einschließt.
Ein Merkmal dieser Erfindung ist, daß das obengenannte Antimykotikum an den Stellen von Pilzläsionen und Taschen in einer Weise der anhaltenden verzögerten Freisetzung freigesetzt wird, um die erforderliche Häufigkeit der Anwendung zu verringern. Eine anhaltende verzögerte Freisetzung ist wünschenswert, da sie die Befolgung des Behandlungsprotokolls durch den Patienten verbessert und für den Patienten bequemer ist. Somit ist der Erfolg der Behandlung wahrscheinlicher. Das Verfahren der Erfindung erfordert nur eine einzige oder einige wenige Auftragung(en) der flüssigen Polymer- Zusammensetzung, um für einen Zeitraum von Wochen wirksam zu bleiben. Andere Verfahren erfordern eine Mehrfachdosis-Auftragung einer Paste alle paar Tage oder die Einnahme von Lozengen alle vier Stunden durch den Patienten. Bestenfalls bleibt die Paste 2-3 Tage lang effektiv und die Lozengen nur Stunden.
Darüber hinaus sind mit der Zusammensetzung und dem Verfahren der Erfindung aufgrund der anhaltenden verzögerten Freisetzung des Arzneimittels viel geringere Mengen des Antimykotikums für wirksame Ergebnisse erforderlich. Die herkömmliche Therapie setzt Nystatin-Dosen bis zu einer Höhe von 10&sup8;IE/Dosis ein. Im Gegensatz dazu sind wesentlich niedrigere Dosen wirksam, wenn sie in den flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Aufgrund der niedrigeren Dosen an Nystatin werden die Nebenwirkungen des Arzneimittels eliminiert oder minimiert. Beispielsweise wird bei den wirksamen Konzentrationen von Nystatin, welche durch die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung gelehrt werden, der mit Nystatin verbundene bittere Geschmack als wesentlich weniger störend befunden. Der bittere Geschmack des Arzneimittels ist eine der Hauptbeschwerden von Patienten, die sich einer herkömmlichen Nystatin-Therapie unterziehen.
Darüber hinaus ist die physische Form und die Art der Präsentation der Zusammensetzung der Erfindung für einen Patienten mit einer oralen Mikropilzinjektion sehr vorteilhaft. Oft ist das Infektionsgebiet so wund, daß es die direkte Auftragung einer Paste oder selbst das Lutschen von Lozengen, Troches oder Pastillen sehr schmerzhaft macht; das Spülen mit einem Mundwasser hinterläßt keine wirksamen Niveaus des Arzneimittels in der Mundhöhle. In anderen Fällen ist eine orale Behandlung mit Mundwässern, Lozengen, Pasten, Troches oder Pastillen sehr schwierig oder einfach nicht praktisch, beispielsweise bei Kleinkindern oder Tieren. Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung losen dieses Problem, indem das Antimykotikum auf die Zähne oder eine andere kieferorthopädische Vorrichtung für eine langsame, anhaltende, verzögerte Freisetzung in wirksamen Niveaus in die Speichelflüssigkeiten der Mundhöhle aufgetragen wird.

4. Sterilisation von Wurzelkanälen

Neben den oben beschriebenen Anwendungen können die flüssigen Polymer- Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Sterilisationsmittel für Wurzelkanalbehandlungen eingesetzt werden. Für eine solche Behandlung würde die Zusammensetzung vorzugsweise ein Antiseptikum (am meisten bevorzugt campherbehandeltes p-Chlorphenol (CPK)) einschließen. Die Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung mit CPK ergibt einen sehr wünschenswerten verlängerten Wirkungszeitraum für eine solche Behandlung. Beispielsweise wird bei dem typischen Verfahren, in dem CPK gegenwärtig zur Sterilisation von Wurzelkanälen eingesetzt wird, eine Papierspitze in CPK getaucht und in den Wurzelkanal eingeführt, der dann mit einer temporären Füllung geschlossen wird. Das antibakterielle Mittel in diesem Fall ist nur für einige wenige Stunden wirksam. Bei Verwendung der Zusammensetzung und des Verfahrens der Erfindung, worin das flüssige Polymer als Matrix für CPK verwendet wird, wird das antibakterielle Mittel jedoch in aktiver Form für einen Zeitraum von 3-4 Tagen freigeseizt, was somit den Sterilisationsprozeß effektiver macht.
Ferner ist es möglich, ein abbaubares Polymer-System zu entwickeln, indem einfach EUDRAGIT S (Polymertyp B) durch EUDRAGIT L (Polymertyp A) ersetzt wird und die Flüssigkeit in den Wurzelkanal injiziert wird.

5. Andere orale/dentale Anwendungen

Die Zusammensetzungen können auch zur Behandlung oder Verhütung einer Infektion in der Tasche eines extrahierten Weisheitszahnes oder bei einem Zahnfleischabszeß eingesetzt werden. Das flüssige Polymer kann direkt unter Bildung eines Films in situ in die periodontale Tasche injiziert werden und setzt das aktive Material in kontrollierter Weise über einen gewünschten Zeitraum hinweg frei. Wie hier beschrieben, können die Zusammensetzungen der Erfindung so formuliert werden, daß gleichzeitig mit der kontrollierten Freisetzung der Film zerfällt. Durch Injektion des flüssigen Polymers auf diese Weise bildet sich der Film in Form der Tasche und die erforderliche Menge an flüssigem Polymer kann durch die Taschengröße bestimmt werden. Somit besteht keine Notwendigkeit, die zu verabreichende Menge vorherzubestimmen, wie es der Fall mit einem "Chip" ist. Auch ist dieses flüssige Polymer besonders geeignet, um bei kleinen Taschen (solchen mit weniger als 4 mm Tiefe) eingesetzt zu werden, statt einen kleineren Chip herzustellen, der speziell für das kleine Gebiet größenmäßig ausgelegt ist. Für diesen Zweck würde die Zusammensetzung ein Antiseptikum, ein antibakterielles Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Analgetikum und/oder ein Antimykotikum (Chlorhexidindigluconat ist das bevorzugte Mittel) enthalten.
Die Erfindung stellt auch eine Absorptionsspitze, Gaze oder einen Film in Kombination mit einer Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung, enthaltend ein flüssiges Polymer und ein aktives Agens, insbesondere CPK, bereit.
Die Zusammensetzungen können auch adaptiert werden, um Zahnersatz-Stomatitis zu behandeln (Arendorf, T. M., et al., J. Oral Rehabil. 14: 217-227 (1987); Stohler, C., Schweiz. Monatsschr. Zahnmed., 94: 187-194 (1984), welche Referenzen hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind), indem sie ein Antimykotikum (am meisten bevorzugt Nystatin) enthalten. Die Zusammensetzungen können adaptiert werden, um aphtöse Ulzera (Brazelton, F., GMDA BUll 50: 219-220 (1983); Chawda, J. G., et al., Ann. Dent. 43: 14-17 (1984), welche Referenzen hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen sind), Wundstellen von einem Geschwür oder Verbrennungen (wie z. B. von Nahrungsmitteln wie Pizza, geschmolzenem Käse etc.) durch den Einschluß von Saccharin und Ethylalkohol und/oder Cetylpyridiniumchlorid behandeln. Chlorhexidinglucanat kann alternativ für diesen Zweck eingesetzt werden (Mundwässer, die Chlorhexidingluconat enthalten, wurden eingesetzt, um Candida-Infektionen zu behandeln, wie von Addy, M., et al. in J. Clin. Periodont. 14: 267-273 (1987) berichtet, welche Referenz hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen ist).
Die Zusammensetzung der Erfindung kann aufgrund ihres Vermögens am Zahnfleisch zu haften und Mittel zur Behandlung von Schmerz und Entzündung abzugeben, auch zur Behandlung von Schmerzen beim Zahnen von Kindern eingesetzt werden.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch für dentale Schönheitspflege, beispielsweise Zahnbleichung, eingesetzt werden. Eine solche Bleichung kann vorgenommen werden, indem die Zusammensetzung der Erfindung dazu eingesetzt wird, kontinuierlich geringe Niveaus eines Bleich- oder Oxidationsmittels direkt auf der Zahnschmelzoberfläche der Zahnkrone abzugeben. Beispiele solcher Oxidations- und Bleichmittel schließen Chlordioxid, Wasserstoffperoxid und Harnstoffperoxid ein. Die Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung für solche Zwecke ist effizienter und setzt den Patienten weniger toxischen Risiken als gegenwärtige Verfahren aus.
In einer zur Behandlung von oralen pilzbedingten Krankheitszuständen analogen Weise können die Zusammensetzungen der Erfindung auch zur Abgabe wirksamer Niveaus eines Antitumormittels an einen Tumor in der Mundhöhle eingesetzt werden. Solche Zusammensetzungen können als Lack direkt auf den Tumor und/oder auf eine Stelle, wo wirksame Niveaus des Antitumormittels in das Milieu in der Umgebung des Tumors freigesetzt werden, aufgetragen werden. Gewünschtenfalls können mehrere Beschichtungen von Filmen eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine erste Schicht der Antitumormittel enthaltenden Zusammensetzung direkt auf die Stelle des Tumors aufgetragen werden, so daß ein Film über der Stelle des Tumors gebildet wird, und die erste Schicht dann mit einer zweiten Schicht überzogen werden, welche Eigenschaften bietet, die sich von denjenigen der ersten Schicht unterscheiden. Beispielsweise könnte die zweite Schicht für das Antitumormittel undurchdringlich sein, um somit nur die Abgabe des Antitumormittels von der Seite des Films, welche dem Tumor gegenüberliegt, zu erlauben, oder die zweite Schicht könnte ein zweites aktives Mittel bereitstellen und/oder für eine Freisetzungsrate eines aktiven Mittels sorgen, welche verschieden von derjenigen der ersten Schicht ist.

B. Dermatologische Anwendungen

Die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung oder Prävention dermatologischer Krankheiten oder Krankheitszustände eingesetzt werden. Wie hier verwendet, ist ein(e) dermatologische(r) Krankheit oder Krankheitszustand eine(r), welche(r) die Haut betrifft. In einer Ausführungsform kann die flüssige Polymer-Zusammensetzung direkt auf der Hautoberfläche aufgetragen werden. Alternativ kann die Zusammensetzung auf eine Bandage, einen Verband etc. aufgetragen und dann in Kontakt mit der betroffenen Hautoberfläche gebracht werden.
Das flüssige Polymer der Erfindung kann zur Abgabe von Knochenwachstumsfaktoren und Gewebewachstumsfaktoren oder alternativ zur Bereitstellung einer abschließenden Membran über geschädigtem Knochen und/oder Gewebe eingesetzt werden, um so die Regenerationsreaktion zu fördern.
Beispiele dermatologischer Krankheiten und Krankheitszustände, welche durch Anwendung der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können, schließen Akne vulgaris, Insektenbisse/stiche, Impetigo, Verbrennungen, Tinea, Tinea versicolor, kutane Candidose, Molluscum contagiosum, Sonnenbrand, allergische Kontakidermatitis (z. B. eine Reaktion auf Giftefeu, Giftsumach, Bienengift etc.), Wilson-Krankheit, ekzematöse Dermatitis, Warzen, Herpes simplex- oder Herpes zoster-Läsionen, Windpocken-Läsionen, Röteln-Makula oder -Papula, Pusteln, Psoriasis, Lyme-Krankheit-Lasionen, allgemeine Entzündungsreaktionen (d. h., Hautausschläge etc.), Urtikaria, multiformes Erythem- Syndrom, Purpura, Hauttumore etc. ein. Weitere Beispiele dermatolagischer Krankheiten oder Krankheitszustände; welche durch Anwendung der flüssigen Polymer- Zusammensetzungen der Erfindung behandelt oder verhütet werden können, werden in Harrisons's Principles of Internal Medicine, 11. Auflage, Braunwald, E., et al. (Hrsg.), McGraw-Hill, NY (1987), welche Referenz hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen ist, offenbart. Die flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von Schnitten, Quetschungen und dgl. eingesetzt werden, um eine nachfolgende Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion zu verhüten.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind besonders gut für die dermale Anwendung geeignet, da sie gegenüber Abrasion und Entfernung durch Wasser oder Schweiß resistent sind. Solche Gesichtspunkte sind besonders von Bedeutung bei Zusammensetzungen zur Behandlung von Verbrennungen, Quetschungen und Sonnenbrand. Die wasserbeständige Natur der Filme, welche durch das Trocknen der flüssigen Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden, machen solche flüssigen Polymer-Zusammensetzungen besonders geeignet zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Sonnenbrand.
Obwohl das Vorstehende die dermatologischen Anwendungen der Erfindung beispielhaft erläuterte, versteht es sich, daß die flüssige Polymer-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur topischen Behandlung irgendeiner Schleimhautoberfläche eingesetzt werden kann. So können beispielsweise flüssige Polymer-Zusammensetzungen, die Antibiotika oder antivirale Mittel enthalten, bei der Behandlung einer Geschlechtskrankheit (z. B. Gonorrhöe, Syphilis, Herpes-Infektionen etc.) auf die Vagina oder den Penis aufgetragen werden.
Neben den obengenannten Anwendungen können die flüssigen Polymer- Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Kosmetika eingesetzt werden (z. B. indem sie so formuliert werden, daß sie feuchtigkeitsspendende Mittel, Retinoid A (oder andere Antifaltenmittel) etc. enthalten).
Nach der allgemeinen Beschreibung der Erfindung wird dieselbe nun durch die Bezugnahme auf bestimmte spezielle Beispiele besser verstanden werden, welche hier nur zu Illustrationszwecken eingeschlossen sind und nicht beschränkend sein sollen, soweit nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Nachdem sich Zähneputzen im allgemeinen zur Verhütung von Plaques als ausreichend erweist, ist der Einsatz von Chemikalien, welche Plaques vermindern und in Formen abgegeben werden könnten, die wahrscheinlich von der breiten Öffentlichkeit allgemein akzeptiert würden, von Zahnwissenschaftlern beharrlich angestrebt worden. Viele quaternäre Ammoniumsalze in Form von Mundwässern, Zahnputzmitteln, Lösungen und Gelen haben sich als erfolgreich bei der Verhinderung von Parodontoseerkrankungen erwiesen. Von diesen sind Chlorhexidin und Cetylpyridiniumchlorid (CPC) die wirksamsten gegen Plaques.
Es steht zu erwarten, daß eine Behandlung mit einem Arzneimitlel zur verzögerten Freisetzung hinsichtlich lokaler und anhaltender Wirkung eher wirksam sein wird als die herkömmliche antibakterielle Therapie (Mundspülung und Zahnputzmittel). So ist eine flüssige CPC-Polymer-Lösung, welche auf den Zähnen aufgetragen werden kann, um einen Arzneimittel-enthaltenden Film zu bilden, wünschenswert. Es wird erwartet, daß das Arzneimittel in die Mundhöhle freigesetzt wird und in die Plaquesubstanz, welche sich auf den Zähnen ansammelt. Die Freisetzung sollte nach einer Nacht Schlaf (Durchschnitt: 5-6 Stunden) abgeschlossen sein, während sich gleichzeitig der Film abbaut.
In einem Versuch, die in vitro-Freisetzung von CPC aus flüssigen Polymer-Filmen, die aus Acryl-Polymeren aufgebaut sind, zu beurteilen, wurde eine umfangreiche Reihe von Experimenten durchgeführt, in denen unterschiedliche Polymere und Weichmacher und mehrere Additive formuliert und getestet wurden.

1. Herstellung des flüssigen Polymers - Allgemeine Beschreibung

Die Formulierungen wurden alle nach demselben allgemeinen Verfahren hergestellt, beschrieben wie folgt: das Polymer (EUDRAGIT(R), Roehm Pharma GmbH, Darmstadt, Westdeutschland), Polyethylenglycol (PEG) und das CPC wurden in Ethanol gelöst. Nach vollständiger Lösung dieser Bestandteile wurden zusätzliche Komponenten in wäßriger Lösung unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Das Verhältnis der Filmkomponenten zu Lösungsmitteln (Wasser/Alkohol) betrug 1 : 3.

2. In vitro-Beurteilung

Flüssige Polymer-Lösungen, welche die erforderlichen Gewichte an CPC und Polymer enthielten, wurden auf Teflonplatten gegossen. Die Filme wurden gebildet, nachdem man das Lösungsmittel 12-15 h lang bei Raumtemperatur verdunsten ließ. Die Filme (1-5% Wasser enthaltend) wurden in rechteckige Formen von 1 · 1 cm Fläche geschnitten und genau gewogen. Die Filme wurden dann in Gefäße eingebracht, die 5 ml Phosphatpuffer (0,02 M, pH 6,8), zuvor auf 37ºC erwärmt, enthielten, und 6 h lang inkubiert. Proben wurden in Zeitintervallen von 5, 15, 30, 60, 90, 210, 270, 330 und 360 Minuten genommen. Die Konzentration an freigesetztem CPC wurde mit einem UV-Spektralphotometer (UVIKON 930, Kontron Instruments) bei 254 nm gegen eine Standardeichkurve gemessen.
Bei diesen Experimenten wurde EUDISPERT mv oder EUDRAGIT L den Formulierungen, die CPC und EUDRAGIT RL enthielten, zugegeben. EUDISPERT mv und EUDRAGIT L sind relativ wasserlösliche Polymere. Tabelle I zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM42, MM43, MM44, MM47 und MM48) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 1 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle I Gewichtsprozent von Komponenten in Filmformulierungen

Beispiel 2

In diesen Experimenten wurden EUDISPERT mv oder EUDRAGIT L Formulierungen zugegeben, die eine Kombination von 50 : 50 EUDRAGIT RL/EUDRAGIT RS, entweder mit PEG 400 oder ohne, enthielten: Tabelle II zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM50, MM51, MM52 und MM53) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 2 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle II Gewichtsprozent von Komponenten in Filmformulierungen

Beispiel 3

Dieses Beispiel betrafverschiedene EUDISPERT mv-Konzentrationen in Formulierungen, die CPC, EUDRAGIT L und PEG 400 enthielten. Tabelle III zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 7 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM35, MM36, MM37, MM38, MM39, MM40 und MM41) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 3 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 7 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle III

Beispiel 4

Es wurden CPC- und EUDRAGIT L-Präparationen hergestellt, die unterschiedliche PEG 400-Konzentrationen enthielten. Tabelle IV zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM30, MM67, MM68, MM46 und MM35) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 4 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle IV

Beispiel 5

Diese Experimente schlossen einen Zusatz verschiedener Konzentrationen von Citronensäure als Freisetzungsverstärker ein. Tabelle V zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM30, MM28, MM31 und MM32) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 5 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle V

Beispiel 6

Zwei Formulierungen, die 0,3% Lysin (im Film), EUDRAGIT L und CPC enthielten, wurden hergestellt. Nur eine wurde mit PEG 400 hergestellt. Das Vermögen dieser Präparationen, die Arzneimittelfreisetzung zu vermitteln, wurde bestimmt. Tabelle VI zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus zwei flüssigen Polymer- Zusammensetzungen (d. h., MM57 und MM59) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 6 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der zwei flüssigen Polymer- Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle VI

Beispiel 7

Diese Formulierungen wurden mit 0,5% Lysin (im Film), EUDRAGIT L, CPC und verschiedenen Konzentrationen an PEG 400 hergestellt. Tabelle Vlfzeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 4 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen (d. h., MM60, MM65, MM66 und MM58) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 7 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 4 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle VII

Beispiel 8

Es wurden Formulierungen mit 1% Lysin (im Film), EUDRAGIT L, CPC und verschiedenen Konzentrationen an PEG 400 hergestellt. Tabelle VIII zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM54, MM61, MM62, MM63 und MM64) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 8 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 5 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle VIII

Beispiel 9

Bei diesen Experimenten war kein PEG eingeschlossen. Sie wurden mit CPC, EUDRAGIT L und verschiedenen Konzentrationen an Lysin hergestellt. Tabelle IX zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 6 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen (d. h., MM30, MM60, MM54, MM55, MM56 und MM49) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 9 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 6 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle IX

Beispiel 10

Es wurden Formulierungen hergestellt, die 15% PEG 400 (im Film) enthielten. Sie wurden mit CPC, EUDRAGIT L, PEG 400 und verschiedenen Konzentrationen an Lysin hergestellt. Tabelle X zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 4 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM46, MM57, MM58 und MM63) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 10 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 4 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle X

Beispiel 11

Es wurden Formulierungen hergestellt, die 10% PEG 400 (im Film) enthielten. Sie wurden mit CPC, EUDRAGIT L, PEG 400 und verschiedenen Konzentrationen an Lysin hergestellt. Tabelle XI zeigt die Gewichtsprozent von Komponenten in Filmen, die aus 3 flüssigen Polymer-Zusammensetzungen (d. h., MM68, MM66 und MM62) hergestellt wurden. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der kumulative Prozentsatz an freigesetztem CPC wurde bestimmt. Fig. 11 zeigt den Prozentsatz der kumulativen Freisetzung von CPC aus den Filmen, welche durch die Trocknung der 3 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen hergestellt wurden. Tabelle XI

Beispiel 12

Eine Zusammenfassung von Formulierungen, die verschiedene Mengen an PEG 400 und Lysin enthalten, mit ihren Abbauzeiten in Pufferlösung (0,02 M, pH 6,8) wurde erstellt. Tabelle XII zeigt die Wirkung auf den Abbau, welche durch Änderung des Prozentsatzes an PEG 400- und Lysin-Komponenten in Filmen, die aus 14 flüssigen Polymer- Zusammensetzungen hergestellt worden waren, verursacht wurde. Die flüssigen Zusammensetzungen wurden getrocknet und der Zeitpunkt des Verschwindens des Films wurde bestimmt. Tabelle XII

Beispiel 13

Eine verzögerte Freisetzung von CPC aus Film-Matrices wurde mit einer Gruppe von Formulierungen erzielt, die ein breites Spektrum kinetischer Profile aufwiesen (Fig. 1-. 10) Filme, die mit EUDRAGIT RLIRS hergestellt wurden, wurden nicht homogen gebildet, wenn nicht EUDISPERT mv zugesetzt wurde. Darüber hinaus konnte durch Inkorporation von EUDiSPERT-Polymer in die Matrices ein partiell abbaubarer Film erzielt werden, diese Filme setzten das Arzneimittel jedoch innerhalb von 15-20 Minuten frei und dann wurde ein Plateau beobachtet.
Fig. 1 zeigt eine drastische Abnahme der Gesamtmenge an freigesetztem Arzneimittel (nach dem kurzzeitigen Gipfel), wenn die EUDISPERT-Konzentrationen um kleine Inkremente (10%, 12,5% und 15%) zunehmen. Dies zeigt eine mögliche Wechselwirkung zwischen Arzneimittel, EUDISPERT- und EUDRAGIT RL-Polymeren oder die Anwesenheit einer gewissen Art von Vernetzung, welche sich zwischen den polymeren Ketten ausbilden kann, was dazu führt, daß Arzneimittel in der Matrix eingefangen wird. Die Verwendung von EUDRAGIT L, welches eine geringere molare Konzentration an Carbonsäuregruppen als EUDISPERT enthält, ändert das Freisetzungsprofil von CPC deutlich (siehe Fig. 1 und 2).
Durch Zugabe von PEG 400 zu den Formulierungen (MM50 und MM51) wurden die Unterschiede in den Freisetzungsmustern signifikant verringert (Fig. 2). Filme, die mit EUDRAGIT L hergestellt wurden, unterschieden sich in ihren Eigenschaften deutlich. Fig. 4 zeigt die Freisetzung von CPC aus EUDRAGIT L-Filmen, die zunehmende Konzentrationen an PEG enthielten. Neben dem Einfluß von PEG auf die Freisetzungskinetik war die Zerfallszeit ebenfalls von dessen Konzentration abhängig, wie in Tabelle XII-A zu sehen. Im Vergleich dazu ändert Citronensäure die Freisetzungskinetik (Fig. 5), beeinflußt jedoch nicht die Löslichkeit oder Abbaubarkeit der Filme.
Die Fig. 6-10 demonstrieren den Beitrag von Lysin-Hydrochlorid zur Freisetzung von CPC aus EUDRAGIT L-Filmen. Wenn kein PEG in den Formulierungen eingesetzt wurde (Fig. 9), erhöhte die Zugabe von 0,5 bis 5% Lysirt die Freisetzungsrate von CPC signifikant, es wurde jedoch kein wesentlicher Unterschied zwischen den verschiedenen Lysin-Konzentrationen beobachtet. Wenn 15% PEG 400 den Formulierungen zugesetzt wurde (siehe Fig. 10), wurde die Rate der CPC-Freisetzung mit der Zunahme des Lysin- Gehalts von 0,5% und darüber ebenfalls erhöht. Keine signifikante Veränderung der Freisetzungskinetik wurde bei einer Formulierung festgestellt, die 0,3 % Lysin enthielt. Im Gegensatz zu diesem Phänomen erhöhte die Zugabe von 10% PEG oder weniger die Freisetzungsrate nicht, veränderte jedoch das kinetische Profil der CPC-Freisetzung signifikant. Wie in Fig. 11 zu sehen, glättete die Zugabe von 0,5% und 1% Lysin die Kurve und erzeugte eine konstante Freisetzungsrate.
Die Zerfallsrate von CPC-EUDRAGIT L-Filmen wird ebenfalls durch Lysin beeinflußt, wie in Tabelle XII gezeigt. Die Zugabe von 0,5% oder 1% Lysin-Hydrochlorid zu dem Film erhöhte die erforderliche Zeit für das Verschwinden des Films um etwa 30 Minuten (von 300 auf 330 Minuten und von 330 auf über 360 Minuten). Es gab nur eine Ausnahme bei einer Formulierung, die 15% PEG enthielt, wo eine Abnahme der Zeit beobachtet wurde (von 270 auf 210 Minuten). Diese Ausnahme könnte dem oben angesprochenen Phänomen unterschiedlicher Freisetzungskinetiken bei Formulierungen, die 15% PEG und verschiedene Lysin-Konzentrationen enthalten, und Formulierungen mit 10% PEG und weniger entsprechen. Es wird postuliert, daß zwei Ionenaustauschmechanismen der Lysinwirkung vorliegen, um die unterschiedlichen Freisetzungsmuster zu erklären 1. eine Verzögerung in der Polymer-Solubilisierung durch vernetzende Wechselwirkung, und 2. eine Konkurrenz von Lysin mit dem quaternären Ammonium-Wirkstoff auf den aktiven Stellen des Polymers.
Für Anti-Plaque-Zusammensetzungen sind EUDRAGIT L und RL die bevorzugten Polymere. EUDRAGIT L ist das am meisten bevorzugte. Polymer für eine Anti-Plaque- Zusammensetzung. EUDRAGIT L wurde als geeignet für den bevorzugten Modus der Auftragung befunden. Es bildet einen homogenen Film, der in einigen wenigen Stunden zerfallen kann und CPC in verzögerter Weise freisetzt. Die Verwendung von PEG, Citronensäure und Lysin-Hydrochlorid trägt zur Kontrolle der Freisetzung des Arzneimittels bei. PEG und wahrscheinlich auch Citronensäure wirken als Weichmacher innerhalb der Polymer-Matrix. Diese Agenzien wirken zur Verringerung der Kristallinität und Erhöhung der Zugänglichkeit für eine Wasserdiffusion. Citronensäure, welche drei Carbonsäuresalze enthält, kann auch durch Wechselwirkungen mit der quaternären Ammoniumgruppe von CPC als Arzneimittel-Träger wirken. Diese Wechselwirkung, welche zu einem löslichen Komplex führt, konkurriert tatsächlich mit einer ähnlichen Wechselwirkung, die das Polymer und das Arzneimittel betrifft. Die letztere Wechselwirkung führt jedoch nicht zu einem löslichen Komplex und verursacht tatsächlich eine Verzögerung der Arzneimittelfreisetzung.
Im Gegensatz dazu besitzt Lysin das Vermögen, vernetzende Bindungen zwischen den Polymer-Gerüstketten auszubilden und die Freisetzung durch Verringerung der Permeabilität des Polymers zu verzögern. Tatsächlich fanden wir das Gegenteil, als sich die Freisetzungsrate mit der Erhöhung der Lysin-Konzentrationen erhöhte (siehe Fig. 9, 10). Dies legt nahe, daß der Vernetzungsmechanismus nicht so dominant ist wie ein anderer Wirkungsmechanismus, welcher die Störung der Arzneimittel-Polymer-Wechselwirkung durch Konkurrenz um die aktiven Stellen des Polymers beinhaltet. Nichtsdestoweniger wird postuliert, daß der Vernetzungsmechanismus stattfindet, wenn relativ niedrige Konzentrationen an PEG (10% und weniger) eingesetzt werden und einen geeigneten Raum für die Vernetzungswechselwirkung bieten. Wie bereits oben festgestellt, könnte die Verzögerung im Verschwinden der Filme, die 10% oder 5% PEG enthalten, Vernetzung anstelle eines Konkurrenzmechanismus anzeigen.
Die bevorzugte Anti-Plaque-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist die Formulierung MM66 (Fig. 7, Tabelle VII). Diese Präparation enthält 30% CPC, 0,5% Lysin-Hydrochlorid, 10% PEG und EUDRAGIT L in dem getrockneten Film.
Es gibt zwei Vorteile bei der Verwendung dieser flüssigen Polymer-Präparation:
1. Sie setzt das Arzneimittel mit einer konstanten Rate und in anhaltender Weise frei.
2. Sie zerfällt oder baut sich vollständig (in Pufferlösungen) nach 5,5 h ab, was einer Anwendung über Nacht entspricht.

Beispiel 14

Überempfindlichkeit der Zähne gegenüber Hitze, Kälte, süßer Nahrung oder mechanischer Stimulation wird durch einen Abbau des Zahnschmelzes oder Rückgang des Zahnfleisches verursacht. Die Freilegung des Dentins führt zu einer erhöhten Bewegung von Calcium in den Ionenkanälen, was wiederum eine schmerzhafte Stimulation der Nervenendigungen verursacht.
Es wurde gezeigt, daß Strontiumchlorid bei der Behandlung überempfindlicher Zähne wirksam ist. Es wird angenommen, daß es entweder durch Eintritt in die Calciumkanäle und Ersatz von Calcium an den Nervenendigungen wirkt oder durch Blockierung der Kanäle an der Dentinoberfläche durch Abscheidung als unlösliche Salze. Sensodyne-Zahnpasta hat Strontiumchlorid als aktiven Bestandteil. Dessen Wirksamkeit ist jedoch durch seine sehr kurze Kontaktzeit beschränkt, die Zahnpasta wird nach ein oder zwei Minuten weggewaschen.
Zur Überwindung dieser Beschränkung wurde für Strontiumchlorid eine Formulierung zur verzögerten Freisetzung durch dessen Inkorporation in ein biologisch abbaubares Acryl- Polymer entwickelt. Das Polymer, in wäßrigem Alkohol gelöst, wird vorzugsweise auf die Zähne "gestrichen" (z. B. durch einen weichen Pinsel, ein Spray etc.), um einen schnell trocknenden Film oder ein flüssiges Polymer zu bilden.
Vorzugsweise wird der Film sein Strontium stetig im Verlauf einiger weniger Stunden freisetzen und selbst über Nacht langsam abgebaut werden. Der Patient wird somit in der Lage sein, den Film am Abend aufzutragen, bevor er schlafen geht, und am Morgen wird er verschwunden sein.

Formulierung von Filmen

Formulierungen wurden in 70%igem Alkohol durch die Lösung von EUDRAGIT L und PEG 400 (wenn anwendbar) in Alkohol, gefolgt von der langsamen Zugabe wäßriger Lösungen von Strontiumchlorid und anderen Salzen (soweit anwendbar) zu der gerührten Mischung hergestellt. 70%iger Alkohol wurde als bester Ausgleich zwischen den einander widersprechenden Anforderungen an einen Film, der schnell trocknet, jedoch nach oraler Auftragung keinen übermäßigen Schmerz verursacht, gewählt. Das Verhältnis der gesamten Filmkomponenten zu den gesamten Lösungsmitteln in den Formulierungen lag im Bereich von 1 : 3 bis 1 : 4 (Gew./Vol.), wobei eine alkoholische Polymer-Lösung der höchsten verarbeitbaren Viskosität (etwa 0,33 g/ml) zu jedem Zeitpunkt eingesetzt wurde. Eine hohe Konzentration ist ein notwendiges Erfordernis für einen schnelltrocknenden Film, der auf die Zähne aufgetragen oder aufgestrichen werden kann, falls er jedoch zu viskos ist, können die Komponenten nicht gut gemischt werden. Formulierungen, die Trinatriumcitrat enthielten, waren weiße Suspensionen und diejenigen ohne dieses Salz waren opake Lösungen.
Filme wurden hergestellt, indem jede Formulierung über eine Teflonschale von 6,5 cm Durchmesser ausgebreitet und über Nacht bei Raumtemperatur trocknen gelassen wurde. Die Verwendung eines Formulierungsgewichts, das dazu berechnet war, etwa 0,5 g trockenen Film zu erzeugen, führte zu Filmen mit einer mittleren Dicke von 194 u (Standardabweichung 34 u).

In vitro-Freisetzung

Die Freisetzung von Strontium aus Filmen im Mund wurde in vitro simuliert. Ein 1,5-cm- Quadrat (34-44 mg) wurde ausgeschnitten und in 3 ml Phosphatpuffer von pH 6,8 (0,04 M) in einem thermostatisch regulierten Wasserbad bei 37ºC unter sanftem Schütteln plaziert. In geeigneten Intervallen wurde der Film in ein frisches Gefäß, das weitere 3 ml Puffer enthielt, überführt, bis sich der Film vollständig gelöst hatte. Dies simulierte grob die kontinuierliche Erneuerung von Speichel im Mund und ermöglichte auch, daß die Menge an Strontium, die zu jedem Zeitintervall freigesetzt wurde, gemessen werden konnte. Der Film wurde auch in stündlichen Intervallen gewogen, um einen Hinweis auf sein Zerfallsprofil zu erhalten. Häufigere Wiegevorgänge waren aufgrund des Erfordernis, den Film vor dem Wiegen mindestens 5 Minuten lang in Luft zu trocknen, ausgeschlossen.
Es wird erwartet, daß die Freisetzung von Strontium und der Zerfall des Films aufgrund der sehr eingeschränkten Speichelbewegung im Mund während des Schlafs in vivo langsamer als in diesem Modell verlaufen wird. Wir strebten daher einen Film an, der Strontium unter diesen Versuchsbedingungen stetig im Verlauf von 1-2 Stunden freisetzen und in 2-4 Stunden zerfallen würde.

Analyse hinsichtlich Strontium

Die Proben von Puffer aus den Freisetzungsexperimenten wurden hinsichtlich des Strontiumgehalts durch atomare Absorption mit einer Luft-Acetylen-Flamme und Nachweis der 460,7-nm-Linie analysiert. Standardlösungen von Strontiumchlorid in dem Puffer wurden zur Erstellung einer Eichkurve eingesetzt, welche als linear in dem Bereich von 0,5-8 ug/ml Strontium befunden wurde, und die Proben wurden in dem Freisetzungspuffer entsprechend weiter verdünnt. Anhand der Gewichte der nassen Formulierung auf der Platte, des trockenen Films und des Filmquadrats konnte das Gewicht von Strontium in dem Filmquadrat berechnet werden und so wurden die Konzentrationen von Strontium in den Proben in Prozent freigesetzten Strontiums umgerechnet. Nachdem die gesamte berechnete Rückgewinnung von Strontium aus den Filmen sich im allgemeinen etwas von 100% unterschied, wurden die Ergebnisse auf 100% Gesamtfreisetzung normalisiert, wenn die Filme vollständig abgebaut waren.
Zur Sicherstellung, daß keine andere Komponente der Filme beider Absorptionswellenlänge von Strontium absorbierte, wurden eine Reihe von Leerformulierungen ohne Strontium parallel zu den Strontiumformulierungen hergestellt und Filme in identischer Weise hergestellt. Dann wurden für die in vitro-Freisetzungsexperimente parallele Experimente mit den Quadraten der Leerfilme ebenfalls durchgeführt und die Probenwerte bei atomarer Absorption nach ähnlichen Verdünnungen wie denjenigen der positiven Proben abgelesen. Die Ablesungen betrugen in jedem Fall Null und nach einer Reihe solcher Experimente wurde die Herstellung von Leerfilmen beendet.

Beispiel 15

Die Strontiumfreisetzungsprofile und Abbauprofile für die Gruppe von getesteten Formulierungen sind graphisch in den Fig. 12-18 dargestellt. Jede Figur oder jedes Paar von Figuren begleitet eine Tabelle, welche die Zusammensetzung der relevanten Filme, ausgedrückt als Gewichtsprozent der Komponenten, detailliert angibt. Es sollte beachtet werden, daß diese Werte Kristallisationswasser von hydratisierten Salzen einschließen, von dem festgestellt wurde, daß es in den getrockneten Filmen erhalten bleibt. In der Tat enthielten die Filme 0-10% zusätzliches eingeschlossenes Wasser, wie durch ihre Trockengewichte offenbart, welche im allgemeinen leicht höher als aus den Gewichten der Komponenten berechnet waren. Dieses zusätzliche Wasser wurde für die Zusammensetzungsdaten nicht berücksichtigt.
Filme, die nur das Polymer, Strontiumchlorid und verschiedene Konzentrationen von PEG 400 enthielten, setzten 50-70% des Strontiums in den ersten 15 Minuten frei (Fig. 12), während es zwischen 1,5 und 4 h brauchte, bis die Filme vollständig abgebaut waren (Fig. 13) Die Zusammensetzung dieser Filme ist in Tabelle XIII gezeigt. Tabelle XIII
Die unterschiedlichen Zeitmaßstäbe der beiden Graphen sollten beachtet werden. Die Raten sowohl der Strontiumfreisetzung als auch des Abbaus nehmen mit zunehmenden Konzentrationen des Weichmachers zu.
Die Zugabe von 7,4% Trinatriumcitrat zu den Filmen reduzierte die Rate der Strontiumfreisetzung drastisch (Fig. 14). Die Zusammensetzung dieser Filme ist in Tabelle XIV gezeigt. Tabelle XIV
Es herrschen fast lineare Kinetiken nullter Ordnung vor, mit nur 13-19% Freisetzung in den ersten 15 Minuten. Fig. 14 illustriert auch das Spektrum von Ergebnissen aus in vitro- Freisetzungsexperimenten in wiederholter Ausführung. Sowohl Replikat-Quadrate vom selben Film als auch Quadrate von Replikat-Filmen wurden getestet und Replikate wurden am selben Tag weder hergestellt noch getestet.
Fig. 15 stellt die Wirkung der Zugabe von Trinatriumcitrat heraus und zeigt auch, daß der Einschluß von PEG die Rate der Strontiumfreisetzung aus Citrat-enthaltenden Filmen ebenso erhöhte wie für Filme ohne Citrat. Die Abbaurate wurde durch PEG ähnlich erhöht (Fig. 16); schien jedoch durch Trinatriumcitrat nicht beeinflußt zu werden. Die Zusammensetzung dieser Filme ist in Tabelle XV gezeigt. Tabelle XV
Die Symmetrie zwischen den Freisetzungs- und Abbauprofilen von Filmen mit Trinatriumcitrat (Fig. 16) weist darauf hin, daß das Strontium stetig im Verlauf des gesamten Abbauzeitraums dieser Filme freigesetzt wurde, ziemlich unterschiedlich von dem Verhalten von Filmen ohne Citrat (Fig. 12 und 13).
Wenn die Konzentration an Trinatriumcitrat in dem Film auf die Hälfte reduziert war, wurde ein Strontiumfreisetzungsprofil einer Zwischenrate erhalten (Fig. 17). Die gegenteilige Wirkung zeigte eine Formulierung, die Calciumchlorid neben Trinatriumcitrat enthielt. Die anfängliche Freisetzungsrate war sogar noch schneller als bei Filmen ohne Additive und erreichte 60% in den ersten fünf Minuten (Fig. 18). Für jedes Additiv wurde keine Wirkung auf das Abbauprofil beobachtet. Die Zusammensetzung dieser Filme ist in Tabelle XVI gezeigt. Tabelle XVI

Beispiel 16

Die Einführung von Strontiumchlorid in eine Matrix von EUDRAGIT L ohne Additive gewährt ein begrenztes Maß an verzögerter Freisetzung. Die anfängliche Freisetzung ist jedoch schnell und scheint diffusionskontrolliert zu sein und viel schneller als die Auflösung des Polymers. Diese erhöhten Freisetzungs- und Abbauraten, wenn Polyethylenglycol der Formulierung zugegeben wird, sind möglicherweise seiner Wirkung als Weichmacher zuzuschreiben, welche die Trennung zwischen Schichten des Polymers erhöht und somit ein leichteres Eindringen des Puffers ermöglicht.
Ein unterschiedlicher Mechanismus könnte für die in Gegenwart von 7,4% Trinatriumcitrat beobachteten Freisetzungskinetiken nullter Ordnung verantwortlich sein. Bei dieser Konzentration sind die zweiwertigen Strontiumionen in der Formulierung durch zwei Äquivalente an Carboxylgruppen exakt ausgeglichen und in der Tat impliziert das Auftreten eines voluminösen Niederschlags in der Formulierung bei Zugabe des Citrats die Bildung von Strontiumcitrat (oder genauer Tristrontiumdicitrat), welches nur leicht löslich ist. Nachdem es ein größeres Molekül als Strontiumchlorid ist, könnte Strontiumcitrat effektiv in dem Polymer eingeschlossen werden und dessen geringe Löslichkeit könnte sein Vermögen zum Herausdiffundieren darüber hinaus beschränken, bis das Polymer, welches es umgibt, sich auflöst. Eine alternative Erklärung ist, daß die zweiwertigen Strontiumionen auf einer Seite mit Citratcarboxylgruppen und auf der anderen Seite mit Carboxylgruppen des Polymers verknüpft sind und als solche nur zusammen mit dem Polymer in die Lösung eintreten können.
Der Unterschied zwischen den Mechanismen der Strontiumfreisetzung mit und ohne Natriumcitrat wurde darüber hinaus unterstrichen durch in vitro-Freisetzungsexperimente, die in reinem Wasser durchgeführt wurden, welches das Polymer nicht löst. Ohne Natriumcitrat wurde ein ähnliches Freisetzungsprofil wie das in Puffer beobachtet. In Gegenwart von Natriumcitrat wurden jedoch 12% des Strontium in dem Filmquadrat innerhalb der ersten halben Stunde freigesetzt und nur weitere 1% anschließend; die verbleibenden 87% wurden überhaupt nicht freigesetzt. Der kleine freigesetzte Anteil war entweder nicht-eingeschlossenes Strontium an der Oberfläche des Films oder freies Strontium, das nicht an das Polymer gebunden war. Somit können die Raten von Freisetzung und Abbau von Filmen, die 7,4% Natriumcitrat enthalten, ähnlich sein (Fig. 16), da die erstere von der letzteren abhängig ist und davon kontrolliert wird.
Falls Strontium an das Polymer in dem Film gebunden ist, wurde die Möglichkeit in Betracht gezogen, daß es nach Lösung des Polymers gebunden bleibt und als solches zur Behandlung von überempfindlichen Zähnen nicht wirksam wäre. Dies wurde ausgeschlossen durch Dialyse von gelösten, Citrat-enthaltenden Filmen gegen denselben Puffer. Nach 48 Stunden und einem Pufferaustausch offenbarte die atomare Absorption, daß nur 0,1% des Strontiums in den Polymer-Lösungen verbleibt. Somit wird das Strontium, selbst wenn es an das Polymer in dem trockenen Film gebunden ist, als freies ionisches Strontium freigesetzt und sollte therapeutisch wirksam sein.
Es wurde erwartet, daß die Zugabe von 2,8% Calciumchlorid, die halbe molare Menge des Strontiumchlorids, zu Citrat-enthaltenden Filmen die Freisetzungsrate durch Konkurrenz mit Strontium um das verfügbare Substrat erhöhen und ein Freisetzungsprofil ähnlich dem des Films mit der Hälfte der Menge an Natriumcitrat (Fig. 17) ergeben würde. Das Ergebnis war jedoch überraschend (Fig. 18). Calcium scheint Strontium aus Citrat-enthaltenden Filmen mit einer sogar schnelleren Rate auszutreiben als die Freisetzung von Strontium aus Filmen, die kein Citrat oder Calcium enthalten.
Als Schlußfolgerung ist der Film D9 (enthaltend Strontiumchlorid-Hexahydrat, EUDRAGIT L und Trinatriumcitrat-Dihydrat) die bevorzugte Zusammensetzung gegen Überempfindlichkeit der vorliegenden Erfindung, welche Strontium freisetzt und stetig im Verlauf von 3-4 h abgebaut wird. Obwohl diese Formulierung ein Präzipitat enthält, stetig sie sich innerhalb eines Zeitraums von einigen Tagen nur wenig ab. Falls eine leicht schnellere Anfangsfreisetzung erwünscht ist, kann die Menge an Trinatriumcitrat verringert werden (wie im Film D14), oder falls der Abbau in vivo als zu lang befunden wird, kann Polyethylenglycol zugegeben werden (wie im Film D6). Die Präzipitate in D6 und D14 setzten sich innerhalb eines Tages ab, es sollte jedoch möglich sein, das Absetzen durch eine Erhöhung der Viskosität der Formulierung (Reduktion des Lösungsmittelvolumens) oder durch die Zugabe eines geeigneten Detergens zu verlängern.

Beispiel 17

Kaliumionen wurden in einer Vielfalt von Zahnputzformulierungen eingesetzt, die zur Behandlung von Dentin-Überempfindlichkeit bestimmt waren. Die Zusammensetzungen von zwei Zusammensetzungen gegen Überempfindlichkeit sind in Tabelle XVII gezeigt. Zusammensetzung 1 enthält einen Weichmacher, der auch als ionisches Tensid wirkt und eine homogene Kaliumphase bildet. Zusammensetzung 2 enthält ein Ionenpaar-Agens, welches eine relativ wasserunlösliche Substanz ist. Tabelle XVII

Beispiel 18

Das Vermögen des flüssigen Anti-Plaque-Polymers der vorliegenden Erfindung zur Verhinderung oder Abschwächung der Plaqueansammlung auf Zahnoberflächen wurde mit Hilfe von 50 menschlichen Freiwilligen beurteilt. Die Zähne der Freiwilligen wurden gesäubert (durch Zahnsteinentfernung), um angesammelte Plaques zu entfernen. Die Freiwilligen wurden dann in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt eine tägliche Behandlung mit CPC-enthaltendem, flüssigem Anti-Plaque-Polymer der Formel MM66 (erörtert in Beispiel 13); die andere Gruppe erhielt eine tägliche Behandlung mit einem Placebo. Zu verschiedenen Zeiten nach der Zahnsteinentfernung wurden die Zähne der Freiwilligen untersucht und die Plaque-Indices (PI) der Zahnoberfläche ermittelt. Ein niedriger PI-Wert zeigt weniger Plaqueansammlung als ein höherer PI-Wert an. Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle XVIII gezeigt. Tabelle XVIII
¹ Es wurden distale, mesiale, buccale, linguale und palatiale Oberflächen auf den Vorderzähnen bewertet.
² Tag der Zahnsteinentfernung; PI vor der Zahnsteinentfernung bestimmt

Beispiel 19

Formulierungen flüssiger Polymer-Zusammensetzungen wurden für verschiedene Anwendungen hergestellt. Die Formulierungen sind die bevorzugten Zusammensetzungen für die jeweiligen Anwendungen. Die Werte sind in Prozent Gewicht gegen Gewicht (% Gew./Gew.) angegeben.

A. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR ZAHNERSATZ-STOMATITIS

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 10,0
Methacrylsäure-Copolymer Typ A 9,0
Nystatin 2,4
Polyethylenglycol 400 2,4
Ethylalkohol 76,2

B. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR ORALE CANDIDOSE

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 19,0
Polyethylenglycol 400 2,4
Amphothericin B 2,4
Ethylalkohol 76,2

C. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR WURZELKANALSTERILISATION

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 6,9
Chlorhexidindigluconat (20%ige wäßrige Lösung) 22,9
Polyethylenglycol 400 11, 5
Ethylalkohol 58,7

D. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR APHTHÖSE ULZERA UND NAHRUNGSMITTEL (d. h., PIZZA)-VERBRENNUNGEN

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 20,0
Natriumsaccharin 0,1
Polyethylenglycol 400 2,2
Ethylalkohol 58,7
Gereinigtes Wasser 19,0

E. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR APHTHÖSE ULZERA

Methacrylsäure-Copolymer Typ A 21,9
Cetylpyridiniumchlorid 11,0
Lysin-Hydrochlorid 0,2
Natriumsaccharin 0,1
Polyethylenglycol 400 3,7
Ethylalkohol 43,6
Gereinigtes Wasser 19,5

F. FLÜSSIGE POLYMER-ZUSAMMENSETZUNG FÜR DIE EXTRAKTION EINES WEISHEITSZAHNES

Methacrylsäure-Copolymer Typ B 15,1
Chlorhexidindigluconat (20%ige wäßrige Lösung) 23,3
Glycin 0,1
Polyethylenglycol 400 2,2
Natriumsaccharin 0,1
Ethylalkohol 58,7
Gereinigtes Wasser 0,5

Beispiel 20

VERZÖGERTE FREISETZUNG VON CAMPHERBEHANDELTEM p-CHLORPHENOL FÜR WURZELKANALSTERILISATION

Versuchsmethode - Grundkomponenten

Campher (BP) - Merck
Chlorphenol (AR) - Fluka
EUDRAGIT S (Methacrylsäure-Copolymer, Typ B) - Roehm Pharma
Ethylcellulose N100 (NF) - Hercules
Ethanol (USP) - Bio Lab
Absorptionsspitzen - Dentsply

Methoden

1. Herstellung von campherbehandeltem p-Chlorphenol (CPK)

6,5 g Campher und 3,5 g Chlorphenol wurden in einem Mörser zusammengemischt und mit einem Pistill zerstoßen, bis alle Feststoffe verflüssigt waren.

2. Herstellung des flüssigen CPK-Polymers - Allgemeine Beschreibung

Die Formulierungen wurden alle nach demselben allgemeinen Verfahren, beschrieben wie folgt, hergestellt: Campherbehandeltes p-Chlorphenol wurde in Ethanol gelöst und EUDRAGIT S wurde langsam unter Rühren zugegeben, bis sich das gesamte Polymer löste. Zusätzliche Komponenten wurden unter kontinuierlichem Rühren zugegeben.

3. Freisetzung von p-Chlorphenol

ANMERKUNG: Nachdem p-Chlorphenol das aktive antibakterielle Agens in CPK ist, wurde es als Freisetzungsmarker in diesem System gewählt.
Die Freisetzung von Chlorphenol wurde aus Film, beschichteten Absorptionsspitzen und beschichteten Papiergeweben (Marke Kimwipes) gemessen.

A. Film

3 g der Formulierung wurden auf eine Teflonplatte gegossen. Der Film wurde gebildet, nachdem man das Lösungsmittel 5 h lang verdunsten ließ. Der Film wurde zugeschnitten und genau gewogen.

B. Beschichtete Absorptionsspitzen

Eine Absorptionsspitze wurde in die flüssige Polymer-Lösung für 2 Sekunden eingebracht und trocknen gelassen. Die Menge an Beschichtung, die der Absorptionsspitze hinzugefügt worden war, wurde genau gemessen.

C. Beschichtete Papiergewebe

Ein Papiergewebe wurde in die flüssige Polymer-Lösung eingebracht und trocknen gelassen. Es wurde dann in Stücke geschnitten und genau gewogen.
Der Film, die beschichtete Absorptionsspitze und/oder das beschichtete Papiergewebe wurden dann in Gefäße eingebracht, die 5 ml Phosphatpuffer (0,02 M, pH 6,8) enthielten, und bei 37ºC inkubiert. Sie wurden dann in bestimmten Zeitintervallen in andere Gefäße, die Pufferlösung enthielten, überführt. Die Konzentration an freigesetztem p-Chlorphenol wurde mit einem UV-Spektralphotometer (UVIKON 930, Kontron Instruments) bei 223,2 nm gegen eine Standardeichkurve bestimmt.

4. Mikrobiologische Tests

Zwei Absorptionsspitzen wurden in die flüssige Polymer-Lösung 2 Sekunden lang eingebracht und trocknen gelassen. Die Menge an Film, die von den Absorptionsspitzen absorbiert worden war, wurde genau gewogen. Die Absorptionsspitzen wurden in Gefäße eingebracht, die jeweils 1 ml sterilen Phosphatpuffer (0,02 M, pH 6,8) enthielten, und bei 37º C inkubiert. Sie wurden dann nach 0,5, 1, 2, 5, 24 und 48 h in andere Gefäße überführt, die Pufferlösung enthielten. 0,2 ml wurden in jedem Stadium zur Bestimmung der Chlorphenol- Konzentration durch HPLC gegen eine Standardeichkurve entnommen und 0,8 ml wurden in das Mikrobiologielabor für bakteriologische Tests überführt.

A. Materialien und Methoden

Bakterienstamm - Es wurde Streptococcus mutans 1895 untersucht.
Wachstumsbedingungen - Der Testorganismus wurde aerob bei 37ºC über Nacht in Brain Heart Infusion-Bouillon (BHI, Difco, Detroit, Michigan) gezüchtet und dann mit BHI verdünnt, um etwa 10³ Kolonie-bildende Einheiten (CFU) pro ml zu enthalten.
Suszeptibilitätstest - Der Test wurde in Reagenzröhrchen nach dem Bouillon- Verdünnungsverfahren durchgeführt. Das Volumen von 0,8 ml einer jeden getesteten Lösung wurde zu 1 ml BHI zugegeben. Ein (1) ml des Impfguts wurde zu jedem Reagenzglas zugegeben. Nach 24 h aerober Inkubation bei 37ºC wurde die optische Dichte gegen BHI bei 540 nm in einem Klett-Instrument gemessen.

ERGEBNISSE

1. Die Wirkung von Pol er und Weichmacher auf das Freisetzungsprofil aus Film und einer beschichteten Absorptionsspitze

Die Freisetzung von p-Chlorphenol aus Filmmatrices und mit CPK beschichteten Absorptionsspitzen wurde mit einer Vielfalt von Formulierungen getestet (Tabelle XIX). Kein Film wurde von der Formulierung RK25.1 gebildet und sehr weiche Filme wurden von anderen Formulierungen gebildet, die Polyethylenglycol 400 (PEG 400) enthielten (RK25.2- 4). Im allgemeinen zeigen die Freisetzungsprofile einen Gipfeleffekt (extrem oder moderat, je nach der Formulierung), gefolgt von einer sehr langsamen Freisetzung über einen längeren Zeitraum.
Die Chlorphenolfreisetzung aus Film, der aus den Formulierungen RK25.2-4 gegossen wurde, ist in Fig. 19 dargestellt. Sie zeigt, daß eine Formulierung die EUDRAGIT S enthält (RK25.3), bessere Eigenschaften einer längeren Freisetzung als Formulierungen mit Ethylcellulose besitzt.
Fig. 20 zeigt die Freisetzung der Formulierungen RK25.1-4 aus beschichteten Absorptionsspitzen. Wie gezeigt, setzte die Formulierung RK25.1, die 11, 3% PEG 400 enthält, das Chlorphenol schnell und vollständig frei, wie in Abwesenheit von Polymer. Die Formulierung RK25.3, die weniger PEG 400 enthält, setzt Chlorphenol mit einer viel langsameren Rate als RK25.1 frei und setzt wie der Film (Fig. 19) auch langsamer als RK25.2 und RK25.1 frei.
Es sollte angemerkt werden, daß die Rückgewinnung des Arzneimittels aus Ethylcellulosebeschichteten Absorptionsspitzen unvollständig war.
Die Formulierungen RK25.5 und RK25.6, welche kein PEG 400 enthalten, demonstrieren sehr langsame Freisetzungsprofile für CPK (Fig. 21 & 22), obwohl sie parallel zu denjenigen von Formulierungen, die PEG 400 und entweder Ethylcellulose oder EUDRAGIT S enthalten, verlaufen.
Chlorphenol wurde aus Filmen, die aus Formulierungen, die nur campherbehandeltes p-Chlorphenol und Polymer (RK25.5) enthielten, hergestellt worden waren, für einen Zeitraum von zwei Wochen freigesetzt, jedoch wurden nur 50% der Gesamtmenge des Arzneimittels freigesetzt. Nichtsdestoweniger war die in vitro-Freisetzung aus Absorptionsspitzen viel schneller (Fig. 21). Fig. 21 zeigt, daß der größte Teil des Arzneimittels innerhalb von 6 h freigesetzt wurde. Die Wirkung von PEG 400 auf das Freisetzungsprofil wurde auch unter Verwendung der beschichteten Absorptionsspitze demonstriert, wie ebenfalls in Fig. 21 zu sehen. Tabelle XIX Gewichtsprozent von Komponenten in Formulierungen

2. Die Wirkung von CaCl&sub2;, MgCl&sub2; und Tween 80 auf das Freisetzungsprofil von p-Chlorphenol aus Matrices, die Ethylcellulose oder EUDRAGIT S enthalten

Die Wirkung der Zugabe von CaCl&sub2;, MgCl&sub2; und Tween 80 (Tabelle XX) auf das in vitro- Freisetzungsprofil ist in Fig. 22 gezeigt. Die Zugabe dieser Komponenten kann eine Erhöhung der Gipfelfreisetzung sowohl in EUDRAGIT S- als auch in Ethylcelluloseenthaltenden Formulierungen verursachen (Ethylcellulose RK25.8 & 10 im Vergleich zu RK25.6, EUDRAGIT S RK25.7, 9 & 11 im Vergleich zu RK25.5).
Die Formulierungen RK25.5 (ohne PEG 400), RK25.7 (mit CaCl&sub2;), RK25.9 (mit Tween 80) und RK25.11 (mit MgCl&sub2;) wurden über einen langen Zeitraum verglichen (siehe Fig. 23). Dieser Vergleich zeigt, daß nur die Formulierung ohne Additiv ein verlängertes Freisetzungsprofil zeigt, wohingegen andere Freisetzungsprofile nach 24 h auf Null abnahmen, mit unvollständiger Rückgewinnung. Tabelle XX Gewichtsprozent von Komponenten in Formulierungen
Durch Zugabe einer steigenden Menge an CaCl&sub2; zu den Formulierungen (Tabelle XXI) wurden die Freisetzungsmuster von den Filmen erhöht (Fig. 24 a-b).
Es wurde keine signifikante Veränderung in den Freisetzungskinetiken aus dem Papiergewebe beobachtet (Fig. 25). Tabelle XXI Gewichtsprozent von Komponenten in Formulierungen
Die Fig. 26a-b zeigen, daß die Freisetzungsprofile von Papiergeweben durch das Verhältnis zwischen campherbehandeltem p-Chlorphenol und dem Polymer beeinflußt werden. Wenn das Verhältnis zunimmt, wird die Gipfeleffekt höher und die zweite Phase der Freisetzung beginnt eher. Es sollte betont werden, daß die Formulierungen RK25.5 und RK33.3 die gleiche Zusammensetzung in dem trockenen Film aufwiesen (Tabellen XIX und XXII) und deren Freisetzungskinetiken praktisch gleich waren, obwohl der Ethanolgehalt und die Viskosität der Formulierung unterschiedlich waren. Tabelle XXII Die Wirkung verschiedener Konzentrationen von campherbehandeltem p-Chlorphenol und EUDRAGIT S Gewichtsprozent von Komponenten in Formulierungen

3. Detaillierte Analyse des Freisetzungsprofils und der antibakteriellen Wirkung von RK33.2

Die Freisetzungsrate von CPK aus Absorptionsspitzen, die mit der Formulierung RK33.2 beschichtet waren, wurde mit derjenigen von CPK-Flüssigkeit allein verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle XXIII und Fig. 27 gezeigt. Es ist zu sehen, daß die Gesamtmenge an freigesetztem CPK in beiden fast identisch war, mit einem substantiellen Unterschied in der Länge der Freisetzungszeit. Für CPK allein betrug die Freisetzungszeit etwa eine Stunde, wohingegen das flüssige CPK-Polymer bis zu 48 h anhielt. Tabelle XXIII Kontrollierte Freisetzung von campherbehandeltem p-Chlorphenol (CPK) aus Absorptionsspitzen (AS) für die Wurzelkanalsterilisation
Die Formulierung RK33.2 wurde in die Pilotanlage für 2,5 kg Produktion überführt. Die in vitro-Freisetzung des Produkts (cm-103) ist in Fig. 28 dargestellt. Tabelle XXIV demonstriert, daß EUDRAGIT S praktisch ein nicht-abbaubares Polymer ist. EUDRAGIT S ist in einer Pufferlösung von pH 6, 8 unlöslich. Es wird deshalb die Schlußfolgerung gezogen, daß der gebildete Film in dem Wurzelkanal nicht abgebaut werden würde.

Tabelle XXIV

Gewicht in mg
CPK-Polymer-Matrix 64
Polymer-Matrix nach 14 Tagen Freisetzung 34
Freigesetztes CPK in 14 Tagen 28,7 (89,6%)
Verlorenes Polymer 1,3
Die Hemmung des Bakterienwachstums durch die mit der Formulierung beschichteten Absorptionsspitzen wurde untersucht. Fig. 29 zeigt Ergebnisse, welche mit der Formulierung RK33.2 erzielt wurden (CPK-Polymer 1 : 1). Die Profile der Freisetzungskinetiken von CPK und RK33.2 aus den Absorptionsspitzen (Fig. 29) zeigen an, daß bei Verwendung der Formulierung RK33.2 eine verzögerte Freisetzung für 48 h erzielt wird, während die Freisetzung aus CPK-beladenen Absorptionsspitzen innerhalb von 3 h abgeschlossen ist.

Zusammenfassung der Wurzelkanalstudien

Campherbehandeltes p-Chlorphenol wurde mit zwei Typen von Polymer formuliert: Ethylcellulose und EUDRAGIT S. Diese beiden Polymere wurden gewählt, da sie hydrophober Natur sind und durch Körperflüssigkeiten nicht eicht abbaubar sind. EUDRAGIT S wurde definitiv befunden, das bessere Polymer hinsichtlich der Steuerung der CPK-Freisetzung für längere Zeiträume zu sein.
Die Figuren und Daten zeigen folgendes:
1. Die Freisetzungskinetiken beinhalten einen kurzzeitigen Gipfel, gefolgt von einer geringeren Rate verlängerter Freisetzung. Dieses Phänomen ist eine vorteilhafte Eigenschaft einer Formulierung, die für antibakterielle Behandlungen bestimmt ist.
2. Die Verwendung von Film-beschichteten Absorptionsspitzen (unter Verwendung einer Formulierung, die EUDRAGIT S enthält) ist besser als die Verwendung von einfacher CPK-Flüssigkeit, die in Absorptionsspitzen absorbiert ist.
3. Die Freisetzung von Chlorphenol aus beschichteten Absorptionsspitzen ist signifikant schneller als aus Film alleine.
4. Additive zu den Formulierungen erhöhen den Gipfeleffekt signifikant und eliminieren beinahe die Muster der verzögerten Freisetzung. MgCl&sub2; und Tween 80 erhöhen auch die Gesamtmenge des freigesetzten Arzneimittels. Die Additive sind in der Pufferlösung löslich und verursachen wahrscheinlich die Bildung von Poren in dem Film, welche die Freisetzung erleichtern.
5. Filme oder beschichtete Absorptionsspitzen, die den Weichmacher PEG 400 enthalten, erhöhen die Freisetzungsrate in einem sehr großen Ausmaß. Es scheint, daß CPK selbst ein Weichmacher ist und die Zugabe von PEG 400 unnötig ist.
6. Das Verhältnis zwischen dem aktiven Material und dem Polymer änderte die Freisetzungskinetiken. Formulierungen, die hohe Konzentrationen an CPK enthalten, setzen größere Anteile des aktiven Materials frei. Die Kinetiken sind jedoch viel schneller, der kurzzeitige Gipfel ist hoch und die Freisetzung ist eher beendet. Die Formulierungen, welche Polymer zu CPK 1 : 1 enthalten, wurden befunden, das optimale Verhältnis sowohl bei der in vitro-Freisetzungskinetik als auch bei der Mikrobiologie-Studie aufzuweisen.
Zusammenfassend wurde deshalb als beste Formulierung für Absorptionsspitzen RK33.2 befunden, welche eine antibakterielle Wirkung für mindestens 48 h in den in vitro-Studien zeigte. Die Menge an beschichtetem Polymer, die in den in vitro-Studien verloren ging, überschritt nicht 3% und demonstriert das Merkmal der Nichtabbaubarkeit der beschichteten Absorptionsspitze. Der in dieser speziellen Formulierung demonstrierte Gipfeleffekt war ausreichend, um die Mehrzahl der Bakterien im Wurzelkanal zu eliminieren. Die verlängerte CPK-Freisetzung stellte ein geringes Maß an Bakterien sicher und daß keine Neuinfektion des Wurzelkanals stattfinden konnte.

Beispiel 21

Verwendung von FRA, um die Freisetzungsraten von aktiven Agenzien zu verändern

In der folgenden Tabelle XXV sind, soweit nicht anders angegeben, die Mengen in Gramm: Tabelle XXV
Wie in Fig. 30 gezeigt, fand die Freisetzung, wenn kein Arginin der Präparation zugesetzt wurde, sehr langsam mit einer maximalen Rückgewinnung von 20-30% statt, obwohl der Film schließlich abgebaut wurde. Als Arginin inkorporiert wurde, wurde die Freisetzung dramatisch erhöht, mit fast vollständiger Rückgewinnung. Darüber hinaus war der Film hydrophiler als gewöhnlich und sein Abbau entsprach mehr dem Begriff Auflösung als in anderen Beispielen. Jedoch kann die Freisetzungsrate durch Verwendung von Agenzien wie Natriumpolyphosphat in verschiedenen Konzentrationen weiter reguliert werden.
Nach der nun erfolgten vollständigen Beschreibung der Erfindung versteht es sich für Fachleute, daß der Aufgabenbereich mit einem breiten und äquivalenten Spektrum von Bedingungen, Parametern und dgl. wahrgenommen werden kann, ohne sich auf das Wesen oder den Umfang der Erfindung oder irgendeiner Ausführungsform davon auszuwirken.

Claims

1. Flüssige Polymer-Zusammensetzung, die zur Bildung eines Films zur verzögerten Freisetzung in der Lage ist, welche Zusammensetzung in einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel umfaßt:

(a) ein Acryl-Polymer zur verzögerten Freisetzung, welches ein hydrophiles Copolymer umfaßt, das entweder aus Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisiert ist und quaternäre Ammoniumgruppen enthält oder ein anionisches Copolymer ist, das aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat synthetisiert ist,

(b) ein pharmakologisches Agens, und

(c) ein die Freisetzung regulierendes Agens, welches die Eigenschaften des Acryl- Polymers ändert, um die Freisetzungsrate des pharmakologischen Agens in einer für die orale Anwendung geeigneten Weise zu erhöhen, welches ein Calciumsalz, Lysin, Arginin oder Citronensäure oder ein Salz davon ist und welches zur Erhöhung der Freisetzungsrate des pharmakologischen Agens dient,

vorausgesetzt, daß, falls das pharmakologische Agens Strontium ist, das die Freisetzung erhöhende Agens nicht Citronensäure oder ein Salz davon ist.

2. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmakologische Agens ein Antibiotikum oder antibakterielles Agens, ein Antiseptikum, ein Antimykotikum und/oder ein antivirales Agens umfaßt.

3. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das pharmakologische Agens ein bakterizides quaternäres Ammoniumsalz, z. B. Cetylpyridiniumchlorid, und/oder ein Benzalkoniumchlorid ist.

4. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das die Freisetzung regulierende Agens Lysin oder Citronensäure ist.

5. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das pharmakologische Agens campherbehandeltes p-Chlorphenol ist.

6. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das pharmakologische Agens Strontiumchlorid ist.

7. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin das die Freisetzung regulierende Agens ein Calciumsalz ist.

8. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das pharmakologische Agens Chlorhexidindigluconat ist.

9. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das die Freisetzung regulierende Agens Arginin ist.

10. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach irgendeinem der vorherigen Ansprüche, worin das pharmazeutisch annehmbare Vehikel Wasser und/oder Ethylalkohol umfaßt.

11. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach irgendeinem der vorherigen Ansprüche, welche zusätzlich einen Weichmacher enthält.

12. Flüssige Polymer-Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin der Weichmacher Polyethylenglycol und/oder Dibutylphthalat ist.

13. Verwendung der Bestandteile einer Zusammensetzung nach irgendeinem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines pharmazeutischen Agens zur Verhinderung oder Inhibierung eines oralen Plaques und/oder zur Behandlung einer oralen Infektion.