JPH0678352B2 - ９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン ５’―ホスフェートの製造法 - Google Patents
９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン ５’―ホスフェートの製造法Info
- Publication number
- JPH0678352B2 JPH0678352B2 JP3512640A JP51264091A JPH0678352B2 JP H0678352 B2 JPH0678352 B2 JP H0678352B2 JP 3512640 A JP3512640 A JP 3512640A JP 51264091 A JP51264091 A JP 51264091A JP H0678352 B2 JPH0678352 B2 JP H0678352B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- reaction mixture
- phosphate
- reaction
- fluoroadenine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkyl phosphate Chemical compound 0.000 claims description 7
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical group COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 claims 6
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 244000283070 Abies balsamea Species 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 244000233967 Anethum sowa Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- MIFIJROFIDKSMO-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride trimethyl phosphate Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.COP(=O)(OC)OC MIFIJROFIDKSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フ
ルオロアデニン５′ーホスフェート（II）の改良された
製造法に関する。特に、本発明は９−ベータ−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−２−フルオロアデニン（Ｉ）との燐酸
化反応を本質的に無水の条件下で行ってその５′ーホス
フェートを製造する方法に関する。
ルオロアデニン５′ーホスフェート（II）の改良された
製造法に関する。特に、本発明は９−ベータ−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−２−フルオロアデニン（Ｉ）との燐酸
化反応を本質的に無水の条件下で行ってその５′ーホス
フェートを製造する方法に関する。
（２）従来技術 ２−Ｆ−ara−Ａ（NSC 118218）として知られる９−ベ
ータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン
の製造と白血病の治療のための及び抗ウイルス剤として
の使用は周知であって、モントゴメリー（Montgmery）
に付与された米国特許第4,188,378号明細書に記載され
る。問題は２−Ｆ−ara−Ａの細胞毒性が非常に強いと
いうことである。この細胞毒性を低下させる１つの努力
において、９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−
フルオロアデニン５′ーホスフェート（NSC 312887;2
−Ｆ−ara−AMP）が製造された。通常の燐酸化反応で
は、生成した２−Ｆ−araA−AMPの収率と純度が非常に
貧弱であった。２−Ｆ−araA−AMPを良好な収率と許容
できる純度で製造する能力に欠けることが医薬品のコス
トを高めた。
ータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン
の製造と白血病の治療のための及び抗ウイルス剤として
の使用は周知であって、モントゴメリー（Montgmery）
に付与された米国特許第4,188,378号明細書に記載され
る。問題は２−Ｆ−ara−Ａの細胞毒性が非常に強いと
いうことである。この細胞毒性を低下させる１つの努力
において、９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−
フルオロアデニン５′ーホスフェート（NSC 312887;2
−Ｆ−ara−AMP）が製造された。通常の燐酸化反応で
は、生成した２−Ｆ−araA−AMPの収率と純度が非常に
貧弱であった。２−Ｆ−araA−AMPを良好な収率と許容
できる純度で製造する能力に欠けることが医薬品のコス
トを高めた。
キム（Kim）等のJ.Carbohydrates Necleosides−Nucleo
tides、６（３）、229−236（1979）、ヨシカワ（Yoshi
kawa）等のTet.Letters、50、5065−5068（1967）、Bul
l.of the Chem.Soc.Japan、42、3505−3508（1969）及
びソーワ（Sowa）等のBull.of the Chem.Soc.Japan、4
8、2084−2090（1975）は各種ヌクレオシドの５′ーホ
スフェートの形成について記載する。第一の文献におい
ては、反応をジエステルの形成を最少限に抑えるために
少量の水の添加と共に行うことが提案されている。本発
明者は２−Ｆ−ara−AMPの製造にはこの知見は不要であ
ることを発見した。つまり、本発明者は反応混合物に水
を加えない場合にその反応は最も良く進行することを観
察したのである。
tides、６（３）、229−236（1979）、ヨシカワ（Yoshi
kawa）等のTet.Letters、50、5065−5068（1967）、Bul
l.of the Chem.Soc.Japan、42、3505−3508（1969）及
びソーワ（Sowa）等のBull.of the Chem.Soc.Japan、4
8、2084−2090（1975）は各種ヌクレオシドの５′ーホ
スフェートの形成について記載する。第一の文献におい
ては、反応をジエステルの形成を最少限に抑えるために
少量の水の添加と共に行うことが提案されている。本発
明者は２−Ｆ−ara−AMPの製造にはこの知見は不要であ
ることを発見した。つまり、本発明者は反応混合物に水
を加えない場合にその反応は最も良く進行することを観
察したのである。
目的 従って、本発明の目的は２−Ｆ−ara−Ａから２−Ｆ−a
raA−AMPを良好な収率と高純度で製造する改良された方
法を提供することである。これらの及び他の目的は次の
説明を参照することによって次第に明らかになるだろ
う。
raA−AMPを良好な収率と高純度で製造する改良された方
法を提供することである。これらの及び他の目的は次の
説明を参照することによって次第に明らかになるだろ
う。
一般的説明 本発明は９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フ
ルオロアデニン５′ーホスフェート（II）の製造法に関
する。この方法は９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル
−２−フルオロアデニン（Ｉ）を真空乾燥し；真空乾燥
された（Ｉ）をモル過剰の無水のトリー低級アルキルホ
スフェート及び燐オキシハライド（ハライドは臭素と塩
素から選択される）と反応混合物中で本質的に無水の条
件下、低温において反応させて反応混合物中に（II）の
中間体を生成させ；この反応混合物に水を加えてその中
間体を加水分解し、かつ反応を停止させて水に溶解した
（II）を得；その反応混合物を処理して反応混合物から
（II）を沈澱させ；そして沈澱した（II）を反応混合物
から分離する工程を含んで成る。
ルオロアデニン５′ーホスフェート（II）の製造法に関
する。この方法は９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル
−２−フルオロアデニン（Ｉ）を真空乾燥し；真空乾燥
された（Ｉ）をモル過剰の無水のトリー低級アルキルホ
スフェート及び燐オキシハライド（ハライドは臭素と塩
素から選択される）と反応混合物中で本質的に無水の条
件下、低温において反応させて反応混合物中に（II）の
中間体を生成させ；この反応混合物に水を加えてその中
間体を加水分解し、かつ反応を停止させて水に溶解した
（II）を得；その反応混合物を処理して反応混合物から
（II）を沈澱させ；そして沈澱した（II）を反応混合物
から分離する工程を含んで成る。
２−Ｆ−ara−Ａは真空下で強力に乾燥しなければなら
ないこと、及び反応は本質的に無水の条件下で行わなけ
ればならないことが見いだされた。２−Ｆ−ara−Ａ
は、完全に無水でない場合であるが、真空下で加熱した
水和水の大部分を除いた結果として本質的に無水であ
る。トリー低級アルキルホスフェートも乾燥される。
ないこと、及び反応は本質的に無水の条件下で行わなけ
ればならないことが見いだされた。２−Ｆ−ara−Ａ
は、完全に無水でない場合であるが、真空下で加熱した
水和水の大部分を除いた結果として本質的に無水であ
る。トリー低級アルキルホスフェートも乾燥される。
この低級アルキルホスフェートはトリメチルホスフェー
トであるのが好ましい。アルキル基が炭素原子数１〜２
個である場合のトリー低級アルキルホスフェートが使用
できる。
トであるのが好ましい。アルキル基が炭素原子数１〜２
個である場合のトリー低級アルキルホスフェートが使用
できる。
２−Ｆ−ara−AMP（II）の生成反応が完了したら、水を
添加してその中間体（５′−ホスホロジクロリデート）
を加水分解し、かつ反応を停止させる。２−Ｆ−ara−A
MP（II）は水中で溶解し、次いで水から分離される。２
−Ｆ−ara−AMP（II）を沈澱させるのに２−Ｆ−ara−A
MPの本質的に非溶剤である非極性有機溶剤を使用するの
が好ましい。その溶剤を除去し、そして好ましくは２−
Ｆ−ara−AMP（II）を水に溶解させ、その水から再結晶
させる。その溶剤からは少量の２−Ｆ−ara−AMP（II）
が回収される。
添加してその中間体（５′−ホスホロジクロリデート）
を加水分解し、かつ反応を停止させる。２−Ｆ−ara−A
MP（II）は水中で溶解し、次いで水から分離される。２
−Ｆ−ara−AMP（II）を沈澱させるのに２−Ｆ−ara−A
MPの本質的に非溶剤である非極性有機溶剤を使用するの
が好ましい。その溶剤を除去し、そして好ましくは２−
Ｆ−ara−AMP（II）を水に溶解させ、その水から再結晶
させる。その溶剤からは少量の２−Ｆ−ara−AMP（II）
が回収される。
具体的説明 ９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロア
デニン５′ーホスフェート（II）NSC312887 調査研究に当たり、ヌクレオシド（Ｉ）を風乾後室温で
数日間真空乾燥して１水和物を生成させた。この１水和
物は反応が進行するにつれて反応媒体中で容易に溶解し
（〜20分）、また過剰の燐オキシクロライドは水和水を
破壊するのに十分のようであったが、収率は許容できな
いほど低かった。更なる研究において、ヌクレオシド
（Ｉ）を0.33mmHg及び90℃において24時間乾燥して本質
的に無水の物質を得た。反応溶剤のトリメチルホスフェ
ートを蒸留し、前留画分と後留画分を捨てた。これらの
変更と共に、均一反応系を得るための時間を４〜６時間
に延ばすと、収率には再現性があり、同時に、室温及び
0.3mmHgにおいて４時間乾燥した後の１水和物としての
生成物（II）を基準として、顕著な改良がなされた（75
〜79％、平均76％）。
デニン５′ーホスフェート（II）NSC312887 調査研究に当たり、ヌクレオシド（Ｉ）を風乾後室温で
数日間真空乾燥して１水和物を生成させた。この１水和
物は反応が進行するにつれて反応媒体中で容易に溶解し
（〜20分）、また過剰の燐オキシクロライドは水和水を
破壊するのに十分のようであったが、収率は許容できな
いほど低かった。更なる研究において、ヌクレオシド
（Ｉ）を0.33mmHg及び90℃において24時間乾燥して本質
的に無水の物質を得た。反応溶剤のトリメチルホスフェ
ートを蒸留し、前留画分と後留画分を捨てた。これらの
変更と共に、均一反応系を得るための時間を４〜６時間
に延ばすと、収率には再現性があり、同時に、室温及び
0.3mmHgにおいて４時間乾燥した後の１水和物としての
生成物（II）を基準として、顕著な改良がなされた（75
〜79％、平均76％）。
785gの中間体（Ｉ）を処理するのに用いた典型的な100g
実験について説明する。燐オキシクロライド（80.0g、4
9mL、523ミリモル）を冷たい（０℃、氷浴）、無水の、
再蒸留されたトリメチルホスフェート（1L）に加え、そ
の溶液を０℃で１時間保持した。乾燥された９−ベータ
−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン
（Ｉ）（100.0g、350.6ミリモル）を攪拌しながらいっ
ぺんに加えた。反応混合物は４〜６時間後に均一になっ
た（淡黄色の溶液）。この反応混合物を次に冷蔵庫（−
１℃）に15分間入れた。t1cによれば、出発物質は存在
していなかった。水（70mL）を加え、その溶液を０℃で
３時間攪拌した。その混合物を次に冷（−０℃、水浴）
塩化メチレン（8L）に攪拌しながら注ぎ込み、そして氷
浴中で攪拌しながら澄明な塩化メチレン相が得られるま
で（１時間）保持した。塩化メチレンをデカンテーショ
ンで除去し、残った黄色がかった、ねばねばしたかたま
りを温水（〜50℃）（700mL）に溶解させた。この溶液
に種結晶を入れ、室温で一晩放置した。得られた結晶性
生成物を濾過により集め、水（50mL）及びエタノール
（２×50mL）で洗浄した。この生成物（II）を室温及び
0.3mmHgで４時間乾燥して第一生成物質78.5g（tlcによ
れば、痕跡の不純物を含む）を得た。mpは200〜205℃
（分解）で、〜185℃において前発泡があった。
実験について説明する。燐オキシクロライド（80.0g、4
9mL、523ミリモル）を冷たい（０℃、氷浴）、無水の、
再蒸留されたトリメチルホスフェート（1L）に加え、そ
の溶液を０℃で１時間保持した。乾燥された９−ベータ
−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニン
（Ｉ）（100.0g、350.6ミリモル）を攪拌しながらいっ
ぺんに加えた。反応混合物は４〜６時間後に均一になっ
た（淡黄色の溶液）。この反応混合物を次に冷蔵庫（−
１℃）に15分間入れた。t1cによれば、出発物質は存在
していなかった。水（70mL）を加え、その溶液を０℃で
３時間攪拌した。その混合物を次に冷（−０℃、水浴）
塩化メチレン（8L）に攪拌しながら注ぎ込み、そして氷
浴中で攪拌しながら澄明な塩化メチレン相が得られるま
で（１時間）保持した。塩化メチレンをデカンテーショ
ンで除去し、残った黄色がかった、ねばねばしたかたま
りを温水（〜50℃）（700mL）に溶解させた。この溶液
に種結晶を入れ、室温で一晩放置した。得られた結晶性
生成物を濾過により集め、水（50mL）及びエタノール
（２×50mL）で洗浄した。この生成物（II）を室温及び
0.3mmHgで４時間乾燥して第一生成物質78.5g（tlcによ
れば、痕跡の不純物を含む）を得た。mpは200〜205℃
（分解）で、〜185℃において前発泡があった。
ねばねばした粗生成物の単離後に残った塩化メチレンの
上澄み液を水（３×500mL）で抽出した。水抽出物を合
わせ、ダウエックス（Dowex）−50（酸形）樹脂が入っ
ているカラム（560×80mm）に浸み込ませた。このカラ
ムを水で溶離し、生成物を含む画分（UVモニター及びtl
cによる）を合わせた。この水性溶液を次に濃縮（アス
ピレーター）してもっと少容量となし（約250mL）、一
晩かけて周囲温度まで冷却させた。得られた結晶性固体
（II）を濾過により取り出し、少量部の水で、次いでエ
タノールで洗浄し、そして上記のように乾燥して（II）
の第一生成物と同じ純度（t1cによる）の生成物（II）
を11.0g得た。同様の方法で（II）の第一生成物からの
母液を上記のように処理して他の生成物と同じ純度（tl
c）の生成物10.5gを得た。合計収量は100gであった（１
水和物として計算して70％）。
上澄み液を水（３×500mL）で抽出した。水抽出物を合
わせ、ダウエックス（Dowex）−50（酸形）樹脂が入っ
ているカラム（560×80mm）に浸み込ませた。このカラ
ムを水で溶離し、生成物を含む画分（UVモニター及びtl
cによる）を合わせた。この水性溶液を次に濃縮（アス
ピレーター）してもっと少容量となし（約250mL）、一
晩かけて周囲温度まで冷却させた。得られた結晶性固体
（II）を濾過により取り出し、少量部の水で、次いでエ
タノールで洗浄し、そして上記のように乾燥して（II）
の第一生成物と同じ純度（t1cによる）の生成物（II）
を11.0g得た。同様の方法で（II）の第一生成物からの
母液を上記のように処理して他の生成物と同じ純度（tl
c）の生成物10.5gを得た。合計収量は100gであった（１
水和物として計算して70％）。
こうして、よく乾燥（24時間、90℃、0.3mmHg）された
本質的に無水の出発ヌクレオシド（Ｉ）785gを処理して
良質の目標化合物（II）を799g（１水和物として計算し
て76％）得た。しかし、初めの実験系列では、１水和物
としてのヌクレオシド510gを処理したが、収量は351g
（54％）であった。
本質的に無水の出発ヌクレオシド（Ｉ）785gを処理して
良質の目標化合物（II）を799g（１水和物として計算し
て76％）得た。しかし、初めの実験系列では、１水和物
としてのヌクレオシド510gを処理したが、収量は351g
（54％）であった。
再結晶化 ５回の実験から得られた上記の物質（II）1134gを予熱
した脱イオン水（82℃、15mL/g）に溶解させた。この化
合物は73〜75℃において３〜５分で溶解した。この溶液
を紙で濾過し、その濾液を22Lのフラスコに移した。こ
の溶液を攪拌し、そして生成物（II）の分解を最少限に
抑えるべく45〜50℃まで急速に冷却した。この時点で、
生成物（II）は結晶化し始めた。この混合物を一晩ゆっ
くり冷却して沈澱を完結させた。温度を32〜33℃に下げ
てから沈澱を完結させると、生成物は望ましくないゲル
として沈澱する。前記溶液を次に２時間冷却した（氷
浴）。得られた（II）の沈澱を濾布で濾過することによ
って集めた。（II）のフィルターケーキを冷脱イオン水
（1.25L）とエタノール（1.8L）で連続的に洗浄した。
した脱イオン水（82℃、15mL/g）に溶解させた。この化
合物は73〜75℃において３〜５分で溶解した。この溶液
を紙で濾過し、その濾液を22Lのフラスコに移した。こ
の溶液を攪拌し、そして生成物（II）の分解を最少限に
抑えるべく45〜50℃まで急速に冷却した。この時点で、
生成物（II）は結晶化し始めた。この混合物を一晩ゆっ
くり冷却して沈澱を完結させた。温度を32〜33℃に下げ
てから沈澱を完結させると、生成物は望ましくないゲル
として沈澱する。前記溶液を次に２時間冷却した（氷
浴）。得られた（II）の沈澱を濾布で濾過することによ
って集めた。（II）のフィルターケーキを冷脱イオン水
（1.25L）とエタノール（1.8L）で連続的に洗浄した。
生成物（II）を室温及び0.3mmHgで24時間乾燥し、秤量
すると、この時点で0.8水和物として916gであった。生
成物（II）を更に55〜60℃及び0.3mmHgで72時間乾燥し
て無水の物質881g（回収率82％）を得た。（II）の前駆
体ヌクレオシド（Ｉ）からの平均収率は67％であった。
母液は再処理することができ、それにより純枠な生成物
（II）（約10％）を更に単離することができる。
すると、この時点で0.8水和物として916gであった。生
成物（II）を更に55〜60℃及び0.3mmHgで72時間乾燥し
て無水の物質881g（回収率82％）を得た。（II）の前駆
体ヌクレオシド（Ｉ）からの平均収率は67％であった。
母液は再処理することができ、それにより純枠な生成物
（II）（約10％）を更に単離することができる。
最後の工程における大規模な取り扱いに鑑みて、（II）
の最終再結晶化は不注意によって導入された水不溶性の
不純物を全て除去するのに必要であった。この酸性生成
物は、しかし、熱水中では不安定である。この再結晶化
の際に若干の分解が起こり、従って純度には真の改善は
得られない。最後の工程で注意深く取り扱うことによっ
て、最終の再結晶化を回避することが可能である。
の最終再結晶化は不注意によって導入された水不溶性の
不純物を全て除去するのに必要であった。この酸性生成
物は、しかし、熱水中では不安定である。この再結晶化
の際に若干の分解が起こり、従って純度には真の改善は
得られない。最後の工程で注意深く取り扱うことによっ
て、最終の再結晶化を回避することが可能である。
物質 トリメチルホスフェート 燐オキシクロライド（ｄ＝1.645） 塩化メチレン ダウエックス 50W−X2、50〜100メッシュ アルコール、3A、特に変性アルコール 物理的データー及び分析データー ２−フルオロ−ara−アデノシン５′ーホスフェート、N
SC 312887 融点:202〜203℃（分解）、190℃で発泡 分析:C10H13FN5O7P（365.21）について計算 計算値 測定値 Ｃ 32.89 32.77 Ｈ 3.59 3.74 Ｎ 19.17 19.04 Ｆ 5.20 4.96 Ｐ 8.48 8.40 紫外線スペクトルのデータ （0.1N HCl） ランブタ（lambda）最大（H2O） 262nm
13,500 （0.1N NaOH） ランブタ最大（H2O） 261nm 15,600 薄層クロマトグラフ:EMシリカゲル 60F−254、240 イソ−PrOH−H2O−NH4OH（7:2:1）、Rf＝0.24、痕跡量
の不純物 ｎ−PrOH−MeOH−H2O−NH4OH（4:3:2:1）、Rf＝0.41、
痕跡量の不純物 MeOH−H2O−NH4OH（75:25:1）、Rf＝0.70、痕跡量の不
純物 溶解度のデーター:25℃、加熱なし（Ref １） 遊離酸： 水:9mg/mL（8.7及び9.3mg/mL）、2det′ns、pH〜２ エタノール：不溶 ナトリウム塩： 水：＞100mg/mL（上限は測定せず） 以上の説明は本発明の単なる例示であり、本発明は後記
の添付請求の範囲だけによって限定されるものである。
SC 312887 融点:202〜203℃（分解）、190℃で発泡 分析:C10H13FN5O7P（365.21）について計算 計算値 測定値 Ｃ 32.89 32.77 Ｈ 3.59 3.74 Ｎ 19.17 19.04 Ｆ 5.20 4.96 Ｐ 8.48 8.40 紫外線スペクトルのデータ （0.1N HCl） ランブタ（lambda）最大（H2O） 262nm
13,500 （0.1N NaOH） ランブタ最大（H2O） 261nm 15,600 薄層クロマトグラフ:EMシリカゲル 60F−254、240 イソ−PrOH−H2O−NH4OH（7:2:1）、Rf＝0.24、痕跡量
の不純物 ｎ−PrOH−MeOH−H2O−NH4OH（4:3:2:1）、Rf＝0.41、
痕跡量の不純物 MeOH−H2O−NH4OH（75:25:1）、Rf＝0.70、痕跡量の不
純物 溶解度のデーター:25℃、加熱なし（Ref １） 遊離酸： 水:9mg/mL（8.7及び9.3mg/mL）、2det′ns、pH〜２ エタノール：不溶 ナトリウム塩： 水：＞100mg/mL（上限は測定せず） 以上の説明は本発明の単なる例示であり、本発明は後記
の添付請求の範囲だけによって限定されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カラマス，リチャード，エル. アメリカ合衆国48192 ミシガン州ワイア ンドッテ，ウイルソン コート，18151 (72)発明者 パテル，アムバラル アメリカ合衆国48089 ミシガン州トロイ, プレイヤー ドライブ 1155 (72)発明者 ラモンターニュ，モーリス，ピー. アメリカ合衆国48018 ミシガン州ファー ミントン ヒルズ，ヘムロック ドライブ 29126 (56)参考文献 特開 昭53−56691（ＪＰ，Ａ) 米国特許4357324（ＵＳ，Ａ)
Claims (18)
- 【請求項１】９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２
−フルオロアデニン５′ーホスフェート（II）を改良さ
れた収率で製造する方法にして、次の （ａ）９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フル
オロアデニン（Ｉ）を真空乾燥し； （ｂ）真空乾燥された（Ｉ）を本質的に無水の条件の
下、反応混合物中でモル過剰の無水のトリー低級アルキ
ルホスフェート、及びハライドが臭素と塩素から選択さ
れたものである燐オキシハライドと低温で反応させて反
応混合物中に中間体（II）を生成させ； （ｃ）反応混合物に水を加えて中間体を加水分解し、か
つ反応を停止さて水に溶解した（II）を得； （ｄ）反応混合物を処理して（II）を反応混合物から沈
澱させ；そして （ｅ）沈澱した（II）を反応混合物から分離する 工程を含んで成る前記方法。 - 【請求項２】トリー低級アルキルホスフェートがトリメ
チルホスフェートである、請求の範囲第１項に記載の方
法。 - 【請求項３】燐オキシハライドが燐オキシクロライドで
ある、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】トリー低級アルキルホスフェートがトリメ
チルホスフェートであり、燐オキシハライドが燐オキシ
クロライドである、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】温度が約−２〜０℃である、請求の範囲第
１項に記載の方法。 - 【請求項６】工程（ａ）の反応を反応混合物が淡黄色の
溶液として均一になってから少なくとも約16〜18時間行
う、請求の範囲第５項に記載の方法。 - 【請求項７】（II）を溶剤として塩化メチレンを用いて
反応混合物から沈澱させる、請求の範囲第６項に記載の
方法。 - 【請求項８】（II）を水に溶解させ、そして再結晶させ
る、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項９】（Ｉ）を工程（ａ）で乾燥し、約0.2mmHg
以下の真空度において85〜90℃の温度に少なくとも24時
間加熱することによって生成させる、請求の範囲第１項
に記載の方法。 - 【請求項１０】溶剤を水で抽出して水中に（II）を得；
（II）を有する水をイオン性のクロマトグラフカラムに
通して溶離させて（II）を含有する水性画分を得；それ
らの水性画分を真空を使用し、かつ加熱して水の一部を
除去することによって濃縮し；（II）を含有する濃縮さ
れた水性画分の混合物を冷却して（II）をその濃縮され
た溶液から結晶化させ；そして（II）を水から分離す
る、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１１】工程（ｄ）の分離された（II）を加熱さ
れた水に溶解させ、その加熱された水を次に冷却して
（II）を沈澱させ、その沈澱を水から分離する、請求の
範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１２】９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−
２−フルオロアデニン５′ーホスフェート（II）を改良
された収率で製造する方法にして、次の （ａ）９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フル
オロアデニン（Ｉ）を真空乾燥し； （ｂ）真空乾燥された（Ｉ）を本質的に無水の条件の
下、反応混合物中でモル過剰の無水のトリメチルホスフ
ェート及び燐オキシクロライドと約−２〜０℃の温度で
反応させて反応混合物中に（II）の中間体を生成させ； （ｃ）反応混合物に水を加えて中間体を加水分解し、か
つ反応を停止さて水に溶解した（II）を得； （ｄ）反応混合物を塩化メチレンで処理して（II）を反
応混合物から沈澱させ；そして （ｅ）沈澱した（II）を反応混合物及び塩化メチレンか
ら分離する 工程を含んで成る前記方法。 - 【請求項１３】温度が約０℃である、請求の範囲第12項
に記載の方法。 - 【請求項１４】反応を反応混合物が淡黄色の溶液として
均一になってから少なくとも約16〜18時間行う、請求の
範囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１５】（II）を工程（ｄ）の後に加熱された水
に溶解させ、そして再結晶させる、請求の範囲第12項に
記載の方法。 - 【請求項１６】（Ｉ）を工程（ａ）で乾燥し、約0.2mmH
g以下の真空度において85〜90℃の温度に少なくとも24
時間加熱することによって生成させる、請求の範囲第12
項に記載の方法。 - 【請求項１７】工程（ｄ）の塩化メチレンを水で抽出し
て水中に（II）を得；（II）を有する水をイオン性のク
ロマトグラフカラムに通して溶離させて（II）を含有す
る水性画分を得；それらの水性画分を真空を使用し、か
つ加熱して水の一部を除去することによって濃縮し；
（II）を含有する濃縮された水性画分の混合物を冷却し
て（II）をその濃縮された溶液から結晶化させ；そして
（II）を水から分離する、請求の範囲第12項に記載の方
法。 - 【請求項１８】工程（ｄ）の分離された（II）を加熱さ
れた水に溶解し、その加熱された水を次いで冷却して
（II）を沈澱させ、その沈澱を水から分離する、請求の
範囲第12項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54474690A | 1990-06-27 | 1990-06-27 | |
| US544,746 | 1990-06-27 | ||
| PCT/US1991/004566 WO1992000312A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-06-26 | Process for the preparation of 9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5'-phosphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05500375A JPH05500375A (ja) | 1993-01-28 |
| JPH0678352B2 true JPH0678352B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=24173421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3512640A Expired - Fee Related JPH0678352B2 (ja) | 1990-06-27 | 1991-06-26 | ９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン ５’―ホスフェートの製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0487719B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678352B2 (ja) |
| AT (1) | ATE169631T1 (ja) |
| AU (1) | AU633755B2 (ja) |
| CA (1) | CA2064723C (ja) |
| DE (1) | DE69129971T2 (ja) |
| DK (1) | DK0487719T3 (ja) |
| ES (1) | ES2118752T3 (ja) |
| WO (1) | WO1992000312A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602246A (en) * | 1992-11-25 | 1997-02-11 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine |
| AU739574B2 (en) * | 1997-12-11 | 2001-10-18 | Alcafleu Management Gmbh & Co. Kg | Method for producing fludarabin phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts, purification method for producing fludarabin phosphate and fludarabin phosphate which is at least 99.5 per cent pure |
| ITMI20031994A1 (it) * | 2003-10-15 | 2005-04-16 | Adorkem Technology Spa | Procedimento per la preparazione di fludarabina fosfato |
| CN104592337B (zh) * | 2013-10-31 | 2018-09-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法 |
| EA023851B1 (ru) * | 2014-02-20 | 2016-07-29 | Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") | Способ получения флударабин фосфата |
| CN105859812B (zh) * | 2016-05-03 | 2019-07-26 | 河南师范大学 | 一种磷酸氟达拉滨的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357324A (en) | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1645896C3 (de) * | 1965-03-17 | 1975-01-02 | Ajinomoto Co., Inc., Tokio | Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden nd S'-Desoxyribonucleotiden |
| US4093714A (en) * | 1974-03-15 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 9β-D-Arabinofuranosylpurine nucleotides and method of use |
| GB1562899A (en) * | 1975-06-17 | 1980-03-19 | Wellcome Found | Pharmaceutical compositions containing substituted 9-( -d-arabnofuranosyl)purine-5'-phosphate and salts thereof |
| US4123609A (en) * | 1976-11-03 | 1978-10-31 | Warner-Lambert Company | Process for the production of 9-(β-D-arabinofuranosyl)adenine, 5'-phosphate |
-
1991
- 1991-06-26 DK DK91913406T patent/DK0487719T3/da active
- 1991-06-26 AU AU82838/91A patent/AU633755B2/en not_active Ceased
- 1991-06-26 EP EP91913406A patent/EP0487719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 CA CA002064723A patent/CA2064723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 WO PCT/US1991/004566 patent/WO1992000312A1/en not_active Ceased
- 1991-06-26 DE DE69129971T patent/DE69129971T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 JP JP3512640A patent/JPH0678352B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-26 ES ES91913406T patent/ES2118752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 AT AT91913406T patent/ATE169631T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357324A (en) | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0487719B1 (en) | 1998-08-12 |
| AU8283891A (en) | 1992-01-23 |
| DE69129971T2 (de) | 1998-12-24 |
| EP0487719A4 (en) | 1992-10-28 |
| CA2064723A1 (en) | 1991-12-28 |
| JPH05500375A (ja) | 1993-01-28 |
| WO1992000312A1 (en) | 1992-01-09 |
| ES2118752T3 (es) | 1998-10-01 |
| DK0487719T3 (da) | 1999-05-17 |
| DE69129971D1 (de) | 1998-09-17 |
| EP0487719A1 (en) | 1992-06-03 |
| ATE169631T1 (de) | 1998-08-15 |
| AU633755B2 (en) | 1993-02-04 |
| CA2064723C (en) | 1997-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| JP5757860B2 (ja) | 結晶形態のテノホビルジソプロキシル及びその製造方法 | |
| EP3194414A1 (en) | Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs | |
| JP7373598B2 (ja) | ジヌクレオシドポリリン酸化合物の製造方法 | |
| JP2009040797A (ja) | リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン | |
| JPS637559B2 (ja) | ||
| CN106661074A (zh) | 磷酰胺的合成 | |
| JPH0678352B2 (ja) | ９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン ５’―ホスフェートの製造法 | |
| EP0284594B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| CN107108639A (zh) | 用于制备呋咯地辛的方法 | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| JPH07634B2 (ja) | ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体 | |
| WO2005040183A2 (en) | Process for the preparation of fludarabine phosphate | |
| CN117999269A (zh) | 用于生产环状鸟苷-单磷酸酯类似物的改进方法 | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| EP0550714B1 (en) | Processes for production of zidovudine | |
| JPS6248679B2 (ja) | ||
| ITTO930501A1 (it) | Procedimento di produzione di un nucleotide 5. | |
| JPH0531559B2 (ja) | ||
| JPS6121560B2 (ja) | ||
| JP2626710B2 (ja) | ４−アミノ−１，２，４−（４ｈ）トリアゾール誘導体の合成方法 | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| US631706A (en) | Oxypurin and process of making same. | |
| WO2009003001A2 (en) | Preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| JP3523659B2 (ja) | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの単離方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |