DE69432019T2 - Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität - Google Patents

Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Amidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Bestimmte stickstoffhaltige Verbindungen sind als neuroprotektive Mittel beschrieben worden. Die internationale Patentanmeldung WO 91/12797 (State of Oregon) lehrt tri- und tetrasubstituierte Guanidine als neuroprotektive Mittel. In der US-PS 5266594 (Dawson et al.) (erst nach dem ältesten Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht) wird die Verwendung von Argininderivaten bei der Behandlung von Schlaganfall und anderen neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben. Außerdem wird in der europäischen Patentanmeldung 547558 (Washington University) die Verwendung von Aminoguanidin bei der Behandlung von immunologischen und anderen Erkrankungen beschrieben. Die Verwendung von Stickstoffmonoxidsynthaseinhibitoren bei der Behandlung von Krankheiten wurde außerdem beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 94/12163 (Abbott) und WO 94/12165 (Wellcome) (beide erst nach dem ältesten Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht) sowie der europäischen Patentanmeldung 446699 (Merrell Dow) beschrieben. In der deutschen Patentanmeldung DE-OS-23 21 330 (Bayer) wurden Amidinderivate zur Verwendung als Herbizide beschrieben. In der US-PS 3669974 (USV Pharmaceutical Corp.) und der GB-Patentanmeldung 2226562 (Boots) sind auch schon N-Phenylamidinderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes beschrieben worden. In der internationalen Patentanmeldung WO 92/04054 (University of Oregon) werden N',N"-disubstituierte Amidine zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck, Depression und halluzinogenen Zuständen beschrieben. In der GB-PS 1180629 (Delande) wird die Verwendung bestimmter symmetrischer Bisamidine als Analgetika bei der Behandlung von Entzündungen und bei der Behandlung von Bluthochdruck beschrieben. Vier in der GB-PS 1180629 beschriebene Verbindungen sind aus dem Schutzbereich von Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung durch Maßgabe (d) aufgenommen. In einer Reihe von Patentschriften werden Verfahren zur Herstellung von Amidinen oder die Verwendung von Amidinen als Zwischenprodukte beschrieben, ohne daß eine pharmazeutische Verwendung für diese Verbindungen offenbart wird. Einfache Amidinderivate werden in GB-PS 1088095 (Merck) als Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Benzimidazolderivaten beschrieben. Verfahren zur Herstellung anderer einfacher N-Aryl- und N-Heteroarylamidine werden in der US-PS 3299081 (Merck) beschrieben, und fluorhaltige Amidinderivate werden in der japanischen Patentanmeldung 2229147 (Nissan) und in der japanischen Patentanmeldung 58057357 (Daikin) als chemische Zwischenprodukte beschrieben.
  • Es wurde nun eine neue Gruppe von Amidinderivaten gefunden, die wertvolle pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen.
  • Ein erster Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
  • worin
  • D für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, oder für C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl steht, wobei der Ring über ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist;
  • R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
  • R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; oder -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht;
  • R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -(CH&sub2;)rA, -(CH&sub2;)mOA oder -CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)tA stehen;
  • oder -NR³R&sup4; zusammen für Piperonylamino, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl oder gegebenenfalls in 4-Position durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl substituiertes Piperazinyl steht;
  • R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl, -(CH&sub2;)rA oder -O(CH&sub2;)wA steht;
  • A für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl oder Furanyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, steht;
  • R&sup6; für Phenyl, Pyridinyl oder Thienyl, wobei diese drei Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, oder für C&sub1;&submin;&sub6;- Perfluoralkyl steht;
  • n und r unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschließlich 6 stehen;
  • p und w unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 5 stehen;
  • m für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 5 steht;
  • q und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschließlich 5 stehen;
  • s für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 3 steht;
  • X für O oder eine Bindung steht;
  • Z für O, NR&sup7; oder eine Bindung steht;
  • R&sup7; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
  • mit den Maßgaben, daß:
  • (a) n für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 6 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und weder X noch Z für eine Bindung stehen;
  • (b) n für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 6 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)SNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht und X für O steht;
  • (c) p für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 5 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht und X für O steht;
  • (d) q nicht für 0 steht, wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, R¹ für Wasserstoff steht und D und R&sup6; gleich sind und für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Pyridinyl oder 4- Pyridinyl stehen;
  • oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Vorzugsweise steht D für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, wobei der Ring über ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist.
  • Besonders bevorzugt steht D für Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind.
  • Noch weiter bevorzugt steht D für Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen ausgewählte Gruppen substituiert sind.
  • Insbesondere bevorzugt steht D für Thienyl, Furanyl oder Pyrrolyl, ganz speziell für Thienyl.
  • Ganz besonders bevorzugt steht D für 2-Thienyl.
  • Vorzugsweise steht R¹ für Wasserstoff.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, steht -NR³R&sup4; vorzugsweise für Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl oder mindestens einer der Substituenten R³ und R&sup4; für -(CH&sub2;)rA oder -(CH&sub2;)mOA. Besonders bevorzugt steht -NR³R&sup4; für 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl oder einer der Substituenten R³ und R&sup4; für -(CH&sub2;)rA und der andere für Wasserstoff oder Methyl. Insbesondere bevorzugt steht einer der Substituenten R³ und R&sup4; für -(CH&sub2;)rA und der andere für Wasserstoff oder Methyl.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht, steht R&sup5; vorzugsweise für -(CH&sub2;)rA.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht, steht X vorzugsweise für eine Bindung.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und Z für NR&sup7; steht, steht R&sup7; vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; Steht, steht Z vorzugsweise für eine Bindung.
  • Wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, steht R&sup6; vorzugsweise für Phenyl, Pyridinyl oder Thienyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halogen ausgewählte Gruppen substituiert sind.
  • Wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, steht R&sup6; besonders bevorzugt für Phenyl oder Thienyl, wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppen substituiert sind.
  • Wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, steht q vorzugsweise für 0, 1 oder 2. Besonders bevorzugt steht q für 0 oder 2, speziell für 0.
  • Wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, q für 0 steht und R&sup6; für gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy substituiertes Phenyl oder Pyridinyl steht, hat D vorzugsweise nicht die gleiche Bedeutung wie R&sup6;.
  • Wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht und q für 0 steht, ist es im allgemeinen bevorzugt, daß R&sup6; nicht die gleiche Bedeutung wie D hat.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, steht p vorzugsweise für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4 inklusive, insbesondere 1, 2 oder 3, speziell 1 oder 2.
  • Wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht, steht n vorzugsweise für 1, 2 oder 3, speziell 2 oder 3.
  • Wenn R³, R&sup4; oder R&sup5; für -(CH&sub2;)rA stehen, steht r vorzugsweise für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 inklusive, insbesondere 0, 1 oder 2, besonders 1 oder 2, speziell 1.
  • Wenn R³ oder R&sup4; für -(CH&sub2;)mOA steht, steht m vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
  • Wenn R&sup5; für -O(CH&sub2;)wA steht, steht w vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
  • Wenn R³ oder R&sup4; für -CHMe(CH&sub2;)tA steht, steht t vorzugsweise für 0, 1 oder 2, speziell 0 oder 1.
  • Vorzugsweise steht A für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl oder Furanyl, wobei diese fünf Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppen substituiert sind. Besonders bevorzugt steht A für Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppen substituiert ist.
  • Wenn D oder R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl steht, stehen diese Substituenten vorzugsweise für Pentafluorethyl oder Trifluormethyl, insbesondere Trifluormethyl.
  • Vorzugsweise steht für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; oder -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6;.
  • Vorzugsweise steht R² in meta- oder para-Stellung zum Stickstoffatom der Amidingruppierung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, bei dem man:
  • (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel II
  • worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III
  • worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
  • (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel IV
  • worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel V
  • worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und HA für eine Säure steht, umsetzt,
  • und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder umgekehrt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können auch nach den folgenden Analogieverfahren hergestellt werden:
  • (c) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht und mindestens einer der Substituenten R³ und R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(CH&sub2;)rA, -(CH&sub2;)mOA oder -CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)tA steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R³ und/oder R&sup4; für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel VI
  • R&sup8;-L VI
  • worin R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(CH&sub2;)rA, -(CH&sub2;)mOA oder -CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)tA steht und L für eine Abgangsgruppe steht,
  • (d) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII
  • worin D, R¹ und q die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einer Verbindung der Formel VIII
  • worin R&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,
  • (e) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel IX
  • worin D, R¹, q und HA die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einer Verbindung der Formel X
  • worin R&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt,
  • (f) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel XI
  • worin D, R¹, X, n, Z und L die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • mit einer Verbindung der Formel XII
  • R³R&sup4;NH XII
  • worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (g) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4; steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
  • worin D, R¹, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIV
  • R³R&sup4;N(CH&sub2;)sCOL XIV
  • worin R³, R&sup4; und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe steht,
  • (h) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin für -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XV
  • R&sup5;COL XV
  • worin R&sup5; die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,
  • (i) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und Z für NR&sup7; steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und Z für -NH steht, mit einer Verbindung der Formel XVI
  • R&sup7;-L XVI
  • worin R&sup7; die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht,
  • (j) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht und p einen Wert nicht unter 2 besitzt, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XVII
  • worin D, X, R¹, R³, R&sup4; und p die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (k) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht und R³ und R&sup4; für Wasserstoff stehen, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XVIII
  • worin R¹, D, p und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (1) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht, Z für O oder NR&sup7; steht und R³ für Wasserstoff steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX
  • worin R¹, D, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z für 0 oder NR&sup7; steht,
  • mit einer Verbindung der Formel XX
  • R&sup4;-N=C=O XX
  • worin R&sup4; die oben angegebene Bedeutung besitzt,
  • (m) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht und R&sup5; für -O(CH&sub2;)wA steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXI
  • worin R¹, D, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XXII
  • A(CH&sub2;)wOH XXII
  • worin A und w die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (n) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und Z für O oder NR&sup7; steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXIII
  • worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (o) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, R³ für Wasserstoff steht und p für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXIV
  • worin R¹, R&sup4;, D, X und p die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (p) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, einer der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff steht und der andere für -(CH&sub2;)rA steht, worin r eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXV
  • worin R¹, A, D, r und p die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (q) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, einer der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff steht und der andere für -(CH&sub2;)mOA steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVI
  • worin R¹, A, D, p und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • (r) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, einer der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff steht und der andere für -(CH&sub2;)rA, worin r eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVII
  • worin R¹, A, D, p und r die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder
  • (s) Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, einer der Substituenten R³ und R&sup4; für Wasserstoff steht und der andere für -(CH&sub2;)mOA steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVIII
  • worin R¹, A, D, p und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,
  • und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls Überführung der erhaltenen Verbindung der Formel I oder eines anderen Salzes davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder umgekehrt.
  • Bei Verfahren (a) findet die Reaktion beim Rühren einer Mischung der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, z. B. Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Die Reaktionszeit hängt u. a. vom Lösungsmittel und der Beschaffenheit der Abgangsgruppe ab und kann bis zu 48 Stunden betragen, beläuft sich jedoch in der Regel auf 1 bis 5 Stunden. Als Abgangsgruppen, für die L stehen kann, eignen sich u. a. Thioalkyl-, Sulfonsäure-, Trifluorkohlenstoffsulfonsäure-, Halogenid-, Alkylalkohol-, Arylalkohol- und Tosylgruppen; andere Abgangsgruppen sind in "Advanced Organic Chemistry", J. March (1985), 3. Auflage, McGraw-Hill, auf Seite 315 aufgeführt und an sich gut bekannt.
  • Bei Verfahren (b) wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Mischung der beiden Verbindungen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels einige Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktionstemperatur so hoch ist, daß die Kondensation leicht stattfinden kann, aber nicht so hoch, daß das gebildete Amidin zersetzt wird. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis etwa 250ºC variieren, wenngleich die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 100ºC bis 200ºC durchgeführt wird. Als besonders gut geeignetes Lösungsmittel hat sich o-Dichlorbenzol erwiesen. Es hat sich außerdem als vorteilhaft erwiesen, 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator zuzusetzen. Beim Abkühlen bilden sich zwei Schichten, und man kann das Lösungsmittel abdekantieren und das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wäßriger Base aufarbeiten. Alternativ dazu kann man in dem Fall, daß die Reaktanden in dem Lösungsmittel löslich sind, das Lösungsmittel unter Vakuum abziehen und das Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser aufarbeiten. Bei der Säure HA kann es sich um eine organische oder anorganische Säure handeln, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure.
  • Bei Verfahren (c) erfolgt die Reaktion unter Standardbedingungen, beispielsweise durch Umsetzung der beiden Substanzen in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden. Es hat sich häufig als wünschenswert erwiesen, das Amin vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel II mit NaH zu behandeln. L steht vorzugsweise für Halogenid, insbesondere Bromid.
  • Verfahren (d) kann unter analogen Bedingungen wie bei obigem Verfahren (a) durchgeführt werden.
  • Verfahren (e) kann unter analogen Bedingungen wie bei obigem Verfahren (b) durchgeführt werden.
  • Die Verfahren (f), (g) und (h) können unter den für die Kondensation eines Amins und einer Carbonsäure oder einer aktivierten Carbonsäure zu einem Amid an sich gut bekannten Standardbedingungen durchgeführt werden. Die Umsetzung von Verbindungen zu einem Amid kann beispielsweise durch Rühren der Reaktanden über einen Zeitraum von 12-24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 25ºC in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem weniger polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethanol, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter basischen Bedingungen durchgeführt, z. B. in Gegenwart von wäßrigem Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat.
  • Verfahren (i) kann unter analogen Standardbedingungen wie bei obigem Verfahren (c) durchgeführt werden.
  • Bei Verfahren (j) kann die Reduktion durch Behandlung mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel, z. B. THF, durchgeführt werden. Als alternative, wenngleich weniger bevorzugte Reagenzien, kommen u. a. auch Lithiumaluminiumhydrid und Reagenzien für die katalytische Hydrierung, z. B. H&sub2; an Pd/C, in Betracht. Weitere Einzelheiten der Reaktionsbedingungen zur Anwendung dieser Reaktionen finden sich in J. March, "Advanced Organic Chemistry", Seite 1099, und den darin angegebenen Literaturstellen.
  • Bei Verfahren (k) kann die Reduktionsreaktion unter einer Reihe von Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter denjenigen gemäß J. March, "Advanced Organic Chemistry", Seiten 1103-1104. Dazu gehören die katalytische Hydrierung, die Verwendung von metallischem Zn, Sn oder Fe, AlH&sub3;-AlCl&sub3;, Sulfiden u. a. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Hydrierung bei Normaldruck über einen Zeitraum von 3-6 Stunden in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators durchgeführt.
  • Bei Verfahren (l) und (m) kann die Reaktion durch Rühren der Reaktanden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden durchgeführt werden.
  • Verfahren (n) kann unter analogen Bedingungen wie bei obigen Verfahren (f), (g) und (h) durchgeführt werden.
  • Bei den Verfahren (o), (p) und (q) kann die Reduktion durch Behandlung der Verbindung mit Natriumborhydrid unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
  • Bei Verfahren (r) und (s) kann die Reaktion unter analogen Bedingungen wie bei obigem Verfahren (j) durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I kann man die freie Säure, Base oder ein Salz, Enantiomer, Tautomer oder geschütztes Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base oder Säure umsetzen. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem Lösungsmittelgemisch, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt werden kann, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung kann es sich um eine Metathese handeln, sie kann aber auch an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann es wünschenswert sein, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine andere reaktive Gruppe mit einer Schutzgruppe gemäß dem Standardwerk "Protecting groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), Greene und Wuts, zu schützen. Als Aminschutzgruppen seien insbesondere C&sub2;&submin;&sub7;- Alkyloxycarbonyl, z. B. t-Butyloxycarbonyl, C&sub8;&submin;&sub1;&sub3;-Phenylalkyloxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder vorzugsweise Trifluoracetat genannt. Die Entschützung erfolgt in der Regel bei Behandlung mit wäßriger Base.
  • Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel II, worin L für Thioalkyl steht, dadurch herstellen, daß man das entsprechende Thiamid der Formel XXIX
  • worin D die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkyliodid umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel II können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XXX
  • worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
  • Die Reduktionsreaktion kann unter analogen Bedingungen wie bei obigem Verfahren (k) durchgeführt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel XXX sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel XXX können aus bekannten Verbindungen mit einfacheren Seitenketten nach analogen Verfahren wie bei obigen Verfahren (c) bis (s) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel V können nach analogen Verfahren wie oben bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III hergestellt werden. Verbindungen der Formel V können durch Behandlung mit einer Base in entsprechende Verbindungen der Formel III umgewandelt werden. Verbindungen der Formel III können durch Behandlung mit einer Protonensäure HA, beispielsweise einer der oben aufgeführten Säuren, in entsprechende Verbindungen der Formel V umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel VII, IX, XI, XIII, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIV, XXV, XXVI, XXVII und XXVIII können nach analogen Verfahren wie oben bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel VIII sind entweder bekannt oder können nach einem analogen Verfahren wie oben bei der Herstellung von Verbindungen der Formel II hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IV, VI, X, XII, XVI, XX, XXII, XXIII und XXIX sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel XIV und XV sind entweder bekannt oder können leicht aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden, welche entweder bekannt ist oder nach an sich bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden kann.
  • Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder andere reaktive Gruppen in Zwischenverbindungen können gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe gemäß dem Standardwerk "Protecting groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), Greene und Wuts, geschützt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte lassen sich aus ihren Reaktionsgemischen nach Standardmethoden isolieren.
  • Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" schließt geradkettige, verzweigte, gesättigte, ungesättigte, aliphatische und cyclische Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren, enantiomeren oder diastereomeren Formen existieren, die alle in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich dadurch isolieren, daß man ein racemisches Gemisch der Verbindungen mit Hilfe von üblichen Methoden, z. B. fraktionierter Kristallisation oder HPLC, auftrennt. Alternativ dazu kann man die einzelnen Enantiomere auch herstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Edukte unter racemisierungsfreien Reaktionsbedingungen umsetzt.
  • Zwischenprodukte können ebenfalls in enantiomeren Formen vorliegen und als gereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Gemische verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Wirkung bei Tieren auf. Insbesondere weisen sie eine wertvolle Stickstoffmonoxidsynthetase- Hemmwirkung auf und sollten sich zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden beim Menschen, zu denen die Synthese bzw. übermäßige Synthese von Stickstoffmonoxid einen Beitrag leistet, eignen; beispielsweise Hypoxie, z. B. bei Herzstillstand und Schlaganfall, neurodegenerative Störungen einschließlich Degeneration und/oder Nekrose von Nerven bei Erkrankungen wie Hypoxie, Hypoglykämie, Epilepsie, und bei äußerlichen Wunden (wie bei Rückenmarks- und Kopfverletzungen), durch Sauerstoffüberdruck hervorgerufene Konvulsionen und Toxizität, Demenz, z. B. präsenile Demenz, Alzheimer- Krankheit und AIDS-bezogene Demenz, Sydenham-Chorea, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Korsakow-Syndrom, mittelgradiger Schwachsinn auf Grund von Zerebralgefäßstörungen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, saisonale affektive Störungen, Jet-lag, Depression oder andere mit prämenstruellem Syndrom (PMS) einhergehende Symptome, Angst sowie septischer Schock. Außerdem ist zu erwarten, daß Verbindungen der Formel I eine Wirkung bei der Prävention und Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz, der Behandlung von Drogenabhängigkeit, der Linderung von Schmerzen und der Behandlung von Migräne und anderen vaskulären Kopfschmerzen aufweisen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche immunsuppressive Wirkung aufweisen und zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen, bei der Behandlung von Störungen des Bewegungsvermögens des Magen-Darm-Trakts und bei der Geburtseinleitung geeignet sein.
  • Es wird erwartet, daß Verbindungen der Formel I insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen Störungen oder Migräne oder bei der Prävention und Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz oder bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit und insbesondere bei der Behandlung von neurodegenerativen Störungen von Nutzen sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I ohne Maßgabe (e) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Beschwerden bereitgestellt.
  • Bei den oben aufgeführten therapeutischen Indikationen variiert die verabreichte Dosis natürlich in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer Tagesdosis zwischen 1 mg und 2000 mg (gemessen als feste Form) pro Tag an einen Menschen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können für sich allein oder in Form von geeigneten medizinischen Formulierungen für die enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung mit vorzugsweise weniger als 80% und besonders bevorzugt weniger als 50% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der oben aufgeführten Krankheiten oder Beschwerden, bei dem man einer Person, die an einer derartigen Krankheit oder Beschwerde leidet, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I ohne Maßgabe (e) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht.
  • Beispiele für derartige Verdünnungsmittel und Träger sind: für Tabletten und Dragees Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für Injektionslösungen Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Zu Zusammensetzungen in einer Form, die sich zur oralen Verabreichung, d. h. zur Verabreichung über die Speiseröhre, eignet, zählen Tabletten, Kapseln und Dragees; zu Zusammensetzungen mit gleichmäßig hinhaltender Wirkstofffreigabe zählen diejenigen, bei denen der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist, welches gegebenenfalls zur Veränderung der Freigabeeigenschaften des Harzes mit einer Diffusionsbarriere beschichtet ist.
  • Das Enzym Stickstoffmonoxidsynthetase hat eine Reihe von Isoformen, und Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können auf Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung durchmustert werden, indem man in Anlehnung an Vorschriften von Bredt und Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. (1990) 87, 682-685 und Förstermann et al. (1992), Eur. J. Pharm. 225, 161-165, wie folgt verfährt. Stickstoffmonoxidsynthetase wandelt ³H-L-Arginin in ³H-L-Citrullin um, das mittels Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und durch Flüssigkeitsszintillationszählung quantitativ bestimmt werden kann.
    • Durchmusterung A (A) Durchmusterung auf Hemmwirkung gegenüber neuronaler Stickstoffmonoxidsynthetase
  • Das Enzym wurde aus dem Rattenhippocampus oder -cerebellum isoliert. Das Cerebellum bzw. der Hippocampus einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (250- 275 g) wird entfernt, nachdem das Tier mit CO&sub2; betäubt und der Kopf abgetrennt wurde. Durch Homogenisieren in 50 mM Tris-HCl mit 1 mM EDTA-Puffer (pH 7,2 bei 25ºC) und 15 Minuten Zentrifugieren bei 20 000 g wird Cerebellum- bzw. Hippocampus-Überstand hergestellt. Zur Entfernung von L-Argininresten wird der Überstand nacheinander an Säulen mit Dowex AG-50W-X8 in der Natrium-Form und in der Wasserstoff-Form chromatographiert und dann 30 Sekunden bei 1000 g zentrifugiert.
  • Für den Assay werden 12 Probenröhrchen, die 25 ul L- Argininlösung (Konzentration an ¹H-L-Arginin 18 uM und an ³H-L-Arginin 96 mM) und entweder 25 ul eines Assay- Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul Testverbindung im Puffer bei 22ºC enthalten, jeweils mit 25 ul des schließlich erhaltenen Überstands versetzt. Die Reaktion wird in jedem Probenröhrchen durch Zusatz von 75 ul komplettem Assay-Puffer (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, pH 7,4) gestartet und nach 10 Minuten durch Zugabe von 2 ml Abbruchpuffer (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) gestoppt.
  • Die Trennung von markiertem L-Citrullin und markiertem L-Arginin erfolgt durch Chromatographieren über eine Dowex-AG-50W-X8-Säule (200-400 mesh). Auf eine separate 1-ml-Säule wird jeweils 1 ml der gestoppten Reaktion aufgetragen, wonach das Eluat mit dem Eluat aus zwei Waschgängen mit jeweils 1 ml destilliertem Wasser sowie 16 ml Szintillationsmischung vereinigt wird. Dann wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Bei einem typischen Versuch mit dem Cerebellum- Überstand ist die Basalaktiyltät gegenüber einer Reagenz-Blindprobe, deren Aktivität 7000 dpm/ml beträgt, um 20 000 dpm/ml Probe erhöht. Das als Referenzstandard verwendete N-Nitro-L-arginin, das bei einer Konzentration von 1 uM eine 60%ige Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthetase ergibt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise im Assay mitgeprüft.
    • Durchmusterung B (B) Durchmusterung auf Makrophagen-Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung
  • Das Enzym wird nach Induktion aus der kultivierten Maus-Makrophagenzellinie J774A-1 (bezogen aus Laboratorien des Imperial Cancer Research Fund) hergestellt. Die J774A-1-Zellen werden in Dulbeccos Modifiziertem Eagles-Medium (DMEM) mit 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penicillin G, 100 ug/ml Streptomycin und 0,25 ug/ml Amphotericin B) kultiviert. Die Zellen werden in 225-cm³-Flaschen mit 35 ml Medium bei 37ºC und in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO&sub2; routinemäßig gezüchtet.
  • Die Stickstoffmonoxidsynthetase wird von den Zellen als Reaktion auf Interferon-γ (IFNγ) und Lipopolysaccharid (LPS) produziert. Das Medium wird konfluenten Kulturflaschen entnommen und durch 25 ml (pro Flasche) frisches Medium mit 1 ug/ml LPS und 10 Einheiten/ml IFNγ ersetzt. Nach einer Kultivierungsdauer von 17-20 Stunden werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Flaschenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Nach Isolieren der Zellen durch Zentrifugieren (10 Minuten bei 1000 g) wird durch Versetzen des Zellpellets mit einer Lösung mit 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20ºC), 10% (v/v) Glycerin, 0,1% (v/v) Triton-X-100, 0,1 uM Dithiothreitol und einer Proteaseinhibitorenmischung mit Leupeptin (2 ug/ml), Sojabohnentrypsininhibitor (10 ug/ml), Aprotinin (5 ug/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 ug/ml) Lysat hergestellt.
  • Für den Assay werden Vertiefungen einer 96-Well- Filterplatte (Porengröße 0,45 uM), die 25 ul einer Lösung der Testverbindung in 50 mM Tris-HCl enthalten, mit 25 ul Substratmischung (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20ºC), 400 uM NADPH, 20 uM Flavinadenindinucleotid, 20 uM Flavinmononucleotid, 4 uM Tetrahydrobiopterin, 12 uM L-Arginin und 0,025 uCi L-[³H]Arginin) versetzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 50 ul Zell-Lysat (wie oben hergestellt) gestartet und 1 Stunde bei Raumtemperatur durch Zusatz von 50 ul einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
  • Die Trennung von markiertem L-Citrullin und markiertem L-Arginin erfolgt mit Hilfe von Dowex AG-50 W. Der Assay wird mit 150 ul einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50 W (Na&spplus;-Form) versetzt, wonach das Ganze in 96-Well-Platten filtriert wird. Vertiefungen von 96- Well-Platten, die festes Szintillationsmittel enthalten, werden mit 70-ul-Proben des Filtrats versetzt. Nach Trocknenlassen der Proben wird das L- Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Bei einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 70 ul Probe und ist bei den Reagenzkontrollen auf 1900 dpm erhöht. Aminoguanidin, das einen IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration für 50% Hemmung) von 10 uM ergibt, wird als Standard zur Verifizierung der Vorgehensweise mitgeprüft.
    • Durchmusterung C (C) Durchmusterung auf Endothel-Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung
  • Das Enzym läßt sich aus Endothelzellen der menschlichen Nabelschnurvene (HUVECs) nach einem Verfahren in Anlehnung an Pollock et al. (1991), Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10480-10484, isolieren. HUVECs wurden von Clonetics Corp. (San Diego, CA, USA) erworben und bis zur Konfluenz kultiviert. Die Zellen können bis zur 35.-40. Passage erhalten werden, ohne daß ein wesentlicher Verlust an Stickstoffmonoxidsynthetase-Ausbeute eintritt. Beim Erreichen der Konfluenz werden die Zellen in Dulbeccos phosphatgepufferter Kochsalzlösung resuspendiert und 10 Minuten bei 800 U/min zentrifugiert, wonach das Zellpellet in eiskaltem 50 mM Tris- HCl, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 2 uM Leupeptin bei pH 4,2 homogenisiert wird. Nach 60 min Zentrifugieren bei 34 000 U/min wird das Pellet in einem Homogenisationspuffer, der außerdem auch noch 20 mM CHAPS enthält, solubilisiert. Nach 30 min Inkubieren auf Eis wird die Suspension 30 min bei 34 000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wird bis zur Verwendung bei -80ºC aufbewahrt.
  • Für den Assay werden 12 Probenröhrchen, die 25 ul L- Argininlösung (in einer Konzentration von 12 uM ¹H-L- Arginin und 64 nM ³H-L-Arginin) und entweder 25 ul eines Assay-Puffers (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) oder 25 ul Testverbindung im Puffer enthalten, bei 22ºC jeweils mit 25 ul des schließlich erhaltenen Überstands versetzt. Die Reaktion wird in jedem Probenröhrchen durch Zusatz von 25 ul komplettem Assay- Puffer (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1 mM DTT, 100 uM NADPH, 10 ug/ml Calmodulin, 12 uM Tetrahydrobiopterin, pH 7,4) gestartet und nach 10 min durch Zusatz von 2 ml Abbruchpuffer (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) gestoppt.
  • Die Trennung von markiertem L-Citrullin und markiertem L-Arginin erfolgt durch Chromatographieren über eine Dowex-AG-50W-X8-Säule (200-400 mesh). Auf eine separate 1-ml-Säule wird jeweils 1 ml der gestoppten Reaktion aufgetragen, wonach das Eluat mit dem Eluat aus zwei Waschgängen mit jeweils 1 ml destilliertem Wasser sowie 16 ml Szintillationsmischung vereinigt wird. Dann wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Bei einem typischen Versuch ist die Basalaktivität gegenüber einer Reagenz-Blindprobe, deren Aktivität 1500 dpm/ml beträgt, um 5000 dpm/ml Probe erhöht. Das als Referenzstandard verwendete N-Nitro-L-arginin, das bei einer Konzentration von 1 uM eine 70-90%ige Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthetase ergibt, wird zur Verifizierung der Vorgehensweise im Assay mitgeprüft.
  • Die Verbindungen können auch in einem ex-vivo-Assay auf ihren Hirnpenetrationsgrad hin geprüft werden.
    • Durchmusterung D (D) Ex-vivo-Assay auf Hemmwirkung gegenüber neuronaler Stickstoffmonoxidsynthetase
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (250-275 g) wurde eine Menge von 10 mg/kg Testverbindung als Lösung in 0,9%iger Kochsalzlösung bzw. als Vergleich nur Kochsalzlösung intravenös verabreicht. Zu einem vorbestimmten Zeitpunkt (in der Regel 2-24 Stunden) nach Behandlung wurden die Tiere getötet, das Cerebellum entnommen und der Überstand analog Durchmusterung A präpariert und auf Stickstoffmonoxidsynthetase-Aktivität untersucht.
  • Zur weiteren Bestätigung wurde ein Teil des Cerebellum- Überstands auf eine 2'-5'-ADP-Sepharose-Säule (die Stickstoffmonoxidsynthetase bindet) aufgetragen und dann mit NADPH eluiert. Das Eluat wurde analog Durchmusterung A auf Stickstoffmonoxidsynthetase-Aktivität geprüft.
  • Verbindungen, die in das Rattenhirn eindringen und die neuronale Stickstoffmonoxidsynthetase hemmen, ergaben sowohl in der Überstandspräparation als auch im Eluat der 2'-5'-ADP-Sepharose-Säule eine verringerte Stickstoffmonoxidsynthetase-Aktivität.
  • Bei den Durchmusterungen auf Stickstoffmonoxidsynthetase-Hemmwirkung wird die Aktivität einer Verbindung als IC&sub5;&sub0;-Wert ausgedrückt, d. h. als die Konzentration an Arzneistoff, die beim Assay zu 50% Enzymhemmung führt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen wurden zunächst auf der Basis der Hemmwirkung von 1, 10 und 100 uM Lösungen der Verbindung abgeschätzt. Verbindungen, die bei 10 uM das Enzym zu mindestens 50% hemmten, wurden nochmals in besser geeigneten Konzentrationen geprüft, so daß ein IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt werden konnte.
  • Bei der obigen Durchmusterung A (auf Aktivität gegenüber der neuronalen Isoform der Stickstoffmonoxidsynthetase) wies die Verbindung gemäß nachstehendem Beispiel 1 einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 10 uM auf, woraus hervorgeht, daß bei ihr eine brauchbare therapeutische Wirksamkeit zu erwarten ist. Bei den Durchmusterungen B und C (auf Aktivität gegenüber den Makrophagen- und Endothel-Isoformen der Stickstoffmonoxidsynthetase) ergab die Verbindung gemäß Beispiel 1 IC&sub5;&sub0;-Werte, die mehr als das 10fache des bei Durchmusterung A erhaltenen Werts betrugen, was auf wünschenswerte Selektivität schließen läßt.
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 2-20, 21(a)-(n), 22(a)-(e), 23(a)-(f), 24-26, 27(a), (b), 28-47 und 49- 71 wurden in Durchmusterung A geprüft und ergaben ebenfalls IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 10 uM. Beispiel 48 wurde in Durchmusterung A geprüft und ergab einen IC&sub5;&sub0;- Wert von weniger als 100 uM. Beispiel 72 wurde in Durchmusterung A geprüft und ergab bei 10 uM eine Hemmung von 17%. Bei diesen Verbindungen ist daher ebenfalls eine brauchbare therapeutische Wirksamkeit zu erwarten.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon weisen den Vorteil auf, daß sie im Vergleich zu vorbekannten und auf den oben aufgeführten therapeutischen Gebieten verwendeten Verbindungen weniger toxisch, wirksamer und selektiver sind, über eine längere Wirkungsdauer und größere Wirkungsbreite verfügen, stärker wirksam sind, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter resorbiert werden oder über andere nützliche pharmakologische Eigenschaften verfügen.
  • Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können auch den Vorteil aufweisen, daß sie bezüglich der neuronalen Isoform des Stickstoffmonoxidsynthetase-Enzyms selektiver sind, so daß zu erwarten ist, daß sie eine brauchbare therapeutische Wirksamkeit bei Verringerung des mit der Hemmung der anderen Isoformen verbundenen Nebenwirkungsprofils aufweisen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert:
    • Beispiel 1 N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid (1,84 g, 9,10 mmol) und Triethylamin (3,03 ml, 21,70 mmol) in Methanol (12 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (1,51 ml, 10,66 mmol) versetzt. Nach 1 Minute Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der verbleibende Rückstand mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: 1,92 g (80% Ausbeute); Fp. 103-104ºC.
    • (b) N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,89 g, 3,40 mmol) in THF (5 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,18 g, 4,42 mmol), gefolgt von Benzylbromid (0,50 ml, 4,10 mmol) versetzt. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (18% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (0,52 g, 44%); MS (M + H)&spplus; = 353.
    • (c) N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,52 g, 1,48 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (d) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid
  • Eine Lösung von 2-Thiophencarboxythioamid (Maybridge Chemical) (11,1 g) in 60 ml Aceton wurde mit Iodmethan (13,4 g) behandelt. Nach 6 h bei 22ºC wurden die angefallenen gelben Feststoffe abfiltriert, zweimal mit 25 ml Aceton gewaschen und getrocknet, was 18,45 g S- Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid, Fp. 195ºC (Zers.) ergab.
    • (e) N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung von N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid (0,48 g, 1,48 mmol) in Isopropanol (6 ml) wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (0,42 g, 1,48 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren wurde die Mischung mit Methanol (5 ml) und 2 N NaOH (6 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4-(2- ((Phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (0,17 g, 34%); Fp. 116-118ºC.
    • Beispiel 2 N-(4-(1-((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-((4-Nitrophenyl)methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid (4,06 g, 21,5 mmol) und Triethylamin (6,60 ml, 47,4 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (3,34 ml, 23,7 mmol) versetzt. Nach 1 Minute Rühren wurde Wasser zugegeben, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurden, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-((4-Nitrophenyl)methyl)trifluoracetamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: 3,9 g (73% Ausbeute); Fp. 97-98ºC.
    • (b) N-((4-Nitrophenyl)methyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,0 g, 4,03 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,21 g, 5,24 mmol), gefolgt von Benzylbromid (0,72 ml, 4,84 mmol) versetzt. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (16% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-((4-Nitrophenyl) methyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (0,50 g, 40%); MS (M + H)&spplus; = 339.
    • (c) N-((4-Aminophenyl)methyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,76 g, 5,16 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 0,5 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-((4-Aminophenyl)methyl)-N-(phenylmethyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (d) N-(4-(1-((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidami d
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (1,60 g, 5,16 mmol) in Isopropanol (6 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,47 g, 5,16 mmol) versetzt. Nach 24 h Rühren bei 40ºC wurde die Mischung mit Methanol (5 ml) und 2 N NaOH (15 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (8% Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4-(1-((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (60 mg, 4%); Fp. 73- 74ºC.
    • Beispiel 3 N-(4-(1-((Phenethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-(2-Phenylethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von Phenethylamin (4,91 g, 40,5 mmol) und Triethylamin (6,50 ml, 46,6 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (6,3 ml, 44,6 mmol) versetzt. Nach 1 Minute Rühren wurde Wasser zugegeben, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid (3 · 40 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurden, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(2-Phenylethyl)trifluoracetamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: 6,0 g, 69% Ausbeute); Fp. 50-52ºC.
    • (b) N-(2-Phenylethyl)-N-((4-nitrophenyl)methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (2,0 g, 9,26 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,37 g, 9,26 mmol), gefolgt von 4-Nitrobenzylbromid (1,0 g, 4,63 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (16% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-(2-Phenylethyl)- N-((4-nitrophenyl)methyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (1,60 g, 98%); MS (M + H)&spplus; = 353.
    • (c) N-(2-Phenylethyl)-N-((4-aminophenyl)methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,60 g, 4,54 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 0,75 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-Phenylethyl)-N-((4-aminophenyl)methyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (d) N-(4-(1-((2-Phenylethyl)amino)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (1,47 g, 4,54 mmol) in Isopropanol (5 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,30 g, 4,54 mmol) versetzt. Nach 24 h Rühren bei 40ºC wurde die Mischung mit Methanol (5 ml) und 2 N NaOH (10 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (10% Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4-(1-((2-Phenylethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (20 mg, 2%); MS (M + H)&spplus; = 336.
    • Beispiel 4 N-(4-(2-((2-Chlorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) N-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N-((2-chlorphenyl)methyl)- trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a)) (2,0 g, 7,63 mmol) und einer katalytisch wirksamen Menge von 15-Krone-5 in THF (10 ml) würde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,18 g, 4,42 mmol), gefolgt von 2- Chlorbenzylbromid (1,49 ml, 11,45 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (18% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-(2-(4- Nitrophenyl)ethyl)-N-((2-chlorphenyl)methyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (2,31 g, 78%); MS (M + H)&spplus; = 353.
    • (b) N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((2-chlorphenyl)methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (2,31 g, 5,96 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((2-chlorphenyl)methyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-((2-Chlorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (2,1 g, 5,96 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,7 g, 5,96 mmol) versetzt. Nach 24 h Rühren wurde die Mischung mit Methanol (10 ml) und 2 N NaOH (6 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (10% Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4-(2-((2- Chlorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (0,21 g, 10%); Fp. 81-82ºC.
    • Beispiel 5 N-(4-(2-((3-Fluorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) N-((3-Fluorphenyl)methyl)-N-(2-(4-nitrophenyl)- ethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a)) (1,5 g, 5,75 mmol) und einer katalytisch wirksamen Menge von 15-Krone-5 in THF (10 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,25 g, 6,34 mmol), gefolgt von 3- Fluorbenzylbromid (1,40 ml, 11,45 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (18% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-((3- Fluorphenyl)methyl)-N-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (1,63 g, 77%); MS (M + H)&spplus; = 371.
    • (b) N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((3-fluorphenyl)- methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,63 g, 4,40 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((3-fluorphenyl)methyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-((3-Fluorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,5 g, 4,40 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,3 g, 4,40 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren wurde die Mischung mit Methanol (5 ml) und 2 N NaOH (8 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4- (2-(((3-Fluorphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (0,14 g, 8%); Fp. 130-131ºC.
    • Beispiel 6 N-(4-(2-(((2-Methylphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) N-((2-Methylphenyl)methyl)-N-(2-(4-nitrophenyl)- ethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl) trifluoracetamid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a)) (1,5 g, 5,75 mmol) und einer katalytisch wirksamen Menge von 15-Krone-5 in THF (10 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,25 g, 6,34 mmol), gefolgt von 2- Methylbenzylbromid (1,53 ml, 11,45 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (18% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was N-((2- Methylphenyl)methyl)-N-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (1,76 g, 84%); MS (M + H)&spplus; = 367.
    • (b) N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((2-methylphenyl)- methyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,76 g, 4,82 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)-N-((2-methylphenyl)methyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-(((2-Methylphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,62 g, 4,82 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,37 g, 4,82 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren wurde die Mischung mit 2 N NaOH (8 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4- (2-(((2-Methylphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (0,46 g, 28%); Fp. 105-106ºC.
    • Beispiel 7 N-(4-(2-(Methylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • (a) N-Methyl-N-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid Eine gerührte Lösung von N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a)) (1,5 g, 5,75 mmol) und einer katalytisch wirksamen Menge von 15-Krone-5 in THF (10 ml) wurde bei 0ºC mit NaH (60%ig, 0,25 g, 6,34 mmol), gefolgt von Methyliodid (0,71 ml, 11,45 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was N-Methyl-N-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid in Form eines farblosen Öls ergab: (1,40 g, 88%); MS (M + H)&spplus; = 277.
    • (b) N-Methyl-N-(2-(4-aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,45 g, 5,25 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-Methyl-N-(2-(4- aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-Methylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,32 g, 5,37 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,53 g, 5,37 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren wurde die Mischung mit 2 N NaOH (8 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4-(2-((2-Methylphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (0,43 g, 31%); MS (M + H)&spplus; = 260.
    • Beispiel 8 N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)- trifluoracetamid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a)) (1,00 g, 3,81 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was N-(2-(4-Aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,88 g, 3,81 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,09 g, 3,81 mmol) versetzt. Nach 12 h Rühren wurde die Mischung mit 2 N NaOH (8 ml) verdünnt und 1 h auf 70ºC erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert wurde, was N-(4-(2- Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (70 mg, 8%); Fp. 134- 137ºC.
    • Beispiel 9 N-((4-Morpholinylmethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) 4-(4-Nitrobenzyl)morpholin
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrobenzylbromid (Aldrich) (2,00 g, 0,0093 mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (Aldrich) (0,736 g; 0,011 mol) in 20,0 ml DMF wurde mit Morpholin (0,796 ml; 0,0093 mol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 50ºC erhitzt und 30 Minuten gerührt und danach mit weiteren 0,1 Äquivalenten Morpholin und Kaliumcarbonat versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester (4 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltenen Feststoffe wurden aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, was 1,90 g 4-(4-Nitrobenzyl)morpholin ergab.
    • (b) (4-Morpholinylmethyl)anilin
  • Eine Probe von 4-(4-Nitrobenzyl)morpholin (1,00 g; 0,0045 mol) wurde in jeweils 25 ml THF und Methanol in einer Druckflasche gelöst. Nach Zugabe einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Palladium auf Kohle wurde der Ansatz hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert. Der nach Abziehen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in jeweils 30 ml Essigsäureethylester und Wasser sowie 30 ml 2 N Natriumhydroxid gelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (4 · 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltenen Feststoffe wurden aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, was 0,68 g (4-Morpholinylmethyl)anilin ergab.
    • (c) N-((4-Morpholinylmethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamin
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,68 g; 0,0035 mol) und 15,0 ml Isopropylalkohol wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,99 g; 0,0035 mol) versetzt. Die Mischung wurde bei 35ºC gerührt. Diese Mischung wurde tropfenweise mit 10,0 ml Methanol sowie 2M Salzsäure in Isopropylalkohol versetzt, bis alle Reaktanden in Lösung gegangen waren. Nach 48 Stunden Rühren wurde der Ansatz in 50 ml gesättigtem Natriumchlorid verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 · 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel getrennt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende rohe Feststoff wurde zweimal aus Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert, was 60 mg N-((4-Morpholinylmethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. = 148-150ºC, ergab.
    • Beispiel 10 N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-bisoxalat (a) N-(3-Nitrobenzyl)benzamid
  • Eine Lösung von 3-Nitrobenzylamin-hydrochlorid (2,45 g, 0,013 mol) in einer Lösung von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml halbgesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat wurde bei 0ºC tropfenweise mit einer Lösung von Benzoylchlorid (2,1 g, 0,0149 mol) in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 0ºC gerührt und dann über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die über MgSO&sub4; getrocknete organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, was 2,92 g (88%) des Titelprodukts, Fp. 136-8ºC, ergab.
    • (b) N-Benzyl-2,2,2-trifluor-N-(3-nitrobenzyl)acetamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (2,85 g, 11,1 mmol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei 0ºC mit 18,6 ml einer 1,0M Lösung von Boran in THF (18,6 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 5,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen gelassen und dann durch Zugabe von 2 ml Methanol, gefolgt von 10 ml 6M Salzsäure gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung wiederum 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die über MgSO&sub4; getrocknete wurde zu einem Öl aufkonzentriert. Dieses Öl wurde unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was 1,95 g (72%) Benzyl-3-(nitrobenzyl)amin in Form eines Öls ergab. Eine Lösung des rohen Benzyl-3-(nitrobenzyl)amins (1,95 g, 8,05 mmol) und von Triethylamin (2,6 ml, 18 mmol) in 20 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei 0ºC tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (3,4 g, 16 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten gerührt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Hexangemisch als Elutionsmittel lieferte 1,46 g (54%) des Produkts in Form eines Öls, Massenspektren m/e 339 (100%, M + H).
    • (c) N-(3-Aminobenzyl)-N-benzyl-2,2,2-trifluoracetamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,21 g, 3,58 mmol) in einer Lösung von 100 ml Methanol wurde mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und 0,1 g 5% Pd/C versetzt. Die erhaltene Lösung wurde eine Stunde bei 50 psi hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab.
  • Durch Triturieren dieses Feststoffs mit Ether wurden 1,15 g (93%) der Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 169-74ºC, erhalten.
    • (d) N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung von 0,25 g (0,94 mmol) S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) in 4 ml Isopropanol wurde mit 0,41 g (1,3 mmol) N-(3-Aminobenzyl)-N-benzyl-2,2,2- trifluoracetamid (hergestellt durch Neutralisation des Hydrochloridsalzes mit 2,5M NaOH und Extraktion mit Methylenchlorid) versetzt. Nach 5 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit einer Lösung (2 ml) von 2,5M Natriumhydroxid und etwa 5 Tropfen Methanol versetzt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung aufkonzentriert und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde in Ethanol gelöst und mit Oxalsäuredihydrat (0,16 g, 1,3 mmol) versetzt. Das erhaltene Salz wurde gesammelt und getrocknet, was 0,26 g (55%) der Titelverbindung in Form des Bisoxalatsalzes, Fp. 178-183ºC, ergab.
    • Beispiel 11
  • Alternative Synthese für die Verbindung von Beispiel 2.
    • N-(4-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-(4-Nitrobenzyl)benzamid)
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 10, Schritt (a), hergestellt. Aus 4-Nitrobenzylamin (2,45 g, 0,013 mol) und Benzoylchlorid (2,1 g, 0,0149 mol) wurden 2,56 g (77%) der Titelverbindung, Fp. 150-3ºC, isoliert.
    • (b) N-Benzyl-2,2,2-trifluor-N-(4-nitrobenzyl)acetamid
  • Diese Verbindung Benzyl-(4-nitrobenzyl)amin wurde in Analogie zu dem in Beispiel 10, Schritt (b), für die Herstellung von Benzyl-3-(nitrobenzyl)amin beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus 2,49 g (9,36 mmol) N-(4- Nitrobenzyl)benzamid und 18,6 ml 1,0M Boran in THF wurden 3,12 g des rohen Benzyl-(4-nitrobenzyl)amins erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieses Rohprodukt wurde bei 0ºC unter Stickstoff mit 4,3 ml Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid gemischt. Zu dieser Lösung wurden 3,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid getropft. Nach 10 Minuten Rühren wurde die Lösung in Wasser gegossen und getrennt. Die getrocknete organische Phase wurde getrocknet MgSO&sub4; und aufkonzentriert, was 3,1 g (94%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab.
    • (c) N-(4-Aminobenzyl)-N-benzyl-2,2,2-trifluoracetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu dem in Beispiel 10, Schritt (c), für die Herstellung von N-(3-Aminobenzyl)-N-benzyl-2,2,2-trifluoracetamid beschriebenen Verfahren hergestellt. Aus N-Benzyl-2,2,2-trifluor-N- (4-nitrobenzyl)acetamid (3,1 g, 9,2 mmol) wurden nach Hydrierung 2,46 g (78%) der Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes erhalten. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol und Ether wurden 1,74 g Reinsubstanz, Fp. 115-9ºC, erhalten.
    • (d) N-(4-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Aus 0,60 g (1,9 mmol) der freien Base von N-(4- Aminobenzyl)-N-benzyl-2,2,2-trifluoracetamid und 0,42 g (1,6 mmol) S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid (hergestellt durch Neutralisierung des in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (d), hergestellten Hydrochloridsalzes mit 2,5M NaOH und Extraktion mit Methylenchlorid) in 4 ml Isopropanol. Die Reaktionsmischung wurde 5 h gerührt. Nach Zugabe einer Lösung (2 ml) von 2,5M Natriumhydroxid und etwa 5 Tropfen Methanol wurde die erhaltene Lösung 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung aufkonzentriert und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde in Isopropanol in das Bisoxalat überführt und dann aus 95% Ethanol umkristallisiert, was 110 mg (10%) der Titelverbindung, Fp. 209-13ºC, ergab.
    • Beispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
  • (a) N-(4-(2-(((2,6-Dichlorphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 104-105ºC
  • (b) N-(4-(2-(((2-Bromphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 81-82ºC
  • (c) N-(3-(2-((Phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-3-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 145-147ºC
  • (d) N-(4-(2-((2,6-Dichlorphenylmethyl)amino)ethyl)- phenyl)-3-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 109- 110ºC
  • (e) N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-3- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 158-170ºC Zers.
  • (f) N-(4-(2-((2,6-Dichlorphenylmethyl)- amino)ethyl)phenyl)-2-furanocarboximidamid, freie Base, Fp. 101-104ºC
  • (g) N-(3-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 110-111ºC
  • (h) N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-furocarboximidamiddioxalat, Fp. 162ºC Zers.
    • Beispiel 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 9 hergestellt:
  • (a) N-(4-((1-Piperidinyl)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 277-278ºC
  • (b) N-(4-((1-Pyrrolidinyl)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 248-250ºC
    • Beispiel 14
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 10 hergestellt:
  • N-(3-(((Phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dimaleat, Fp. 171-173ºC
    • Beispiel 15
  • Die folgende Verbindung wurde in Anlehnung an Beispiel 1 beginnend mit Schritt (e) durch Umsetzung von S- Methyl-2-thiophencarboximid-hydroiodid mit 3-(Methylamino)phenylamin hergestellt.
  • N-(3((Amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamiddimaleat, Fp. 145-148ºC
    • Beispiel 16
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 10 hergestellt:
  • N-(3-(2-((Phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-dioxalat, Fp. 132-134ºC
    • Beispiel 17 N-(3-(2-(Ethylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) (3-Nitrophenyl)acetylchlorid
  • Eine gerührte Lösung von 3-Nitrophenylessigsäure (10,0 g, 55,2 mmol) in Thionylchlorid (100 ml, 1,37 mol) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann aufkonzentriert, was 11,1 g (3-Nitrophenyl)acetylchlorid in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    • (b) N-Ethyl-2-(3-nitrophenyl)acetamid
  • Eine auf einem Eisbad gekühlte Lösung von 70 Gew.-% Ethylamin in Wasser (35 ml) wurde in einer Portion mit (3-Nitrophenyl)acetylchlorid (3 g, 15,0 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten, und abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, was N-Ethyl- 2-(3-nitrophenyl)acetamid in Form eines gelben Feststoffs ergab: (2,2 g, 71%); Fp. 115-117ºC.
    • (c) Ethyl-(2-(3-nitrophenyl)ethyl)amin-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (2,2 g, 10,6 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise mit 1,0M Borantetrahydrofuran (42 ml, 42 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf einem Eisbad abgekühlt und dann tropfenweise mit wäßriger 6 N HCl (75 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid bis pH 11 basisch gestellt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Hydrochloridsalz des Rohprodukts wurde aus Isopropanol und Essigsäureethylester hergestellt, was Ethyl-(2-(3- nitrophenyl)ethyl)amin-hydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffs ergab: (1,7 g, 70%); Fp. 186-188ºC.
    • (d) 3-(2-Ethylaminoethyl)phenylamin-hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (1,7 g, 7,0 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit einer katalytischen Menge von 10% Palladium auf Kohle versetzt. Dann wurde die Mischung 30 Minuten bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was 3-(2-Ethylaminoethyl)phenylamin-hydrochlorid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab: (1,4 g, 100%); Fp. 192- 194ºC.
    • (e) N-(3-(2-(Ethylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (d) (1,4 g, 7,0 mmol) in Isopropanol (20 ml) und Dimethylformamid (20 ml) wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (2,5 g, 8,8 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Mischung mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was 2,7 g eines Öls ergab. Das Dihydrobromidsalz wurde aus Isopropanol und Essigsäureethylester hergestellt und aus Isopropanol, Methanol und Essigsäureethylester umkristallisiert, was N-(3-(2-(Ethylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab: (1,72 g, 49%); Fp. 192-194ºC (Zers.).
    • Beispiel 18 N-(3-(3-((Phenylethyl)amino)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat (a) 3-(3-Phenylethylaminopropyl)phenylamin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritte (a)-(d), hergestellt.
    • (b) N-(3-(3-((Phenylethyl)amino)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (3,0 g, 9,17 mmol) und S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (3,3 g, 11,5 mmol) in Isopropanol (25 ml) und Dimethylformamid (25 ml) wurde in einer Portion mit Pyridin (0,74 ml, 9,17 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Mischung mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Dioxalatsalz des Rohprodukts wurde aus Ethanol und Ether hergestellt und aus Ethanol umkristallisiert, was N-(3-(3-((Phenylethyl)amino)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamiddioxalat in Form eines weißen Feststoffs ergab: (2,3 g, 44%); Fp. 102-105ºC.
    • Beispiel 19 N-(3-(2-(((2-Bromphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) N-(2-Brombenzyl)-2-(3-nitrophenyl)acetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritte (a)-(b), hergestellt.
    • (b) N-(2-Brombenzyl)-2-(3-aminophenyl)acetamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (5,45 g, 15,6 mmol) in 85%igem Eisessig (400 ml) wurde in einer Portion mit Zinkstaub (10,2 g, 156 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan verteilt, wonach die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurde, was N-(2-Brombenzyl)-2-(3-aminophenyl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (4,7 g, 94%); Fp. 110- 112ºC.
    • (c) 3-(2-(2-Brombenzylamino)ethyl)phenylamin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt.
    • (d) N-(3-(2-(((2-Bromphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat
  • Diese Verbindung wurde analog Beispiel 18, Schritt (b), hergestellt.
  • Fp. 175-8ºC (Zers.)
    • Beispiel 20 N-(3-(2-(Phenylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid (a) (2-(3-Nitrophenyl)ethyl)phenylamin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritte (a)-(c), hergestellt.
    • (b) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(3-nitrophenyl)ethyl)-N- phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (a), hergestellt.
    • (c) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(3-aminophenyl)ethyl)-N- phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (c), hergestellt.
    • (d) N-(3-(2-(Phenylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (e), hergestellt.
  • Fp. 235-240ºC (Zers.).
    • Beispiel 21
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 17 hergestellt:
  • (a) N-(4-(2-(Ethylamino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 176-178ºC
  • (b) N-(4-(2-(2-Propylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 240-242ºC (Zers.)
  • (c) N-(4-(2-(1-Propylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 233-235ºC (Zers.)
  • (d) N-(4-(2-(t-Butylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 241-242ºC
  • (e) N-(4-(2-(n-Butylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 238-240ºC
  • (f) N-(3-(2-(Methylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 219-223ºC
  • (g) N-(3-(2-(1-Propylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 72-75ºC (Erweichung)
  • (h) N-(3-(2-(t-Butylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 232-235ºC (Zers.)
  • (i) N-(3-(2-(2-Propylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 206-210ºC (Zers.)
  • (j) N-(3-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 194-199ºC
  • (k) N-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 232-233ºC (Zers.)
  • (l) N-(3-(2-Diethylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 75-80ºC (Erweichung)
  • (m) N-(3-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl)- ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 172-175ºC (Zers.)
  • (n) N-(4-(3-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)- pronyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 138-142ºC
  • (o) N-(4-(2-(3,5-Bistrifluormethylphenylmethyl)amino)- ethyl)phenyl-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 98-100ºC
  • (p) N-(4-(2-(Diethylamino)ethyl)phenyl-2- thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 113-115ºC
  • (q) N-(4-(2-((3-Chlorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)benzolcarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 253-254ºC
  • (r) N-(4-(2-((3-Chlorphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)- 3-chlorthiophen-2-carboximidamid-dihydrochlorid, 257ºC
  • (s) N-(4-(2-((4-Methylphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-dihydrochlorid, 218-219ºC
  • (t) N-(4-(2-(Piperonylamino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-dihydrochlorid, Fp. 205-6ºC
    • Beispiel 22
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 18 hergestellt:
  • (a) N-(3-(2-(((2-Chlorphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 155- 157ºC (Zers.)
  • (b) N-(3-(3-(3-((Phenylmethyl)amino)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 138-141ºC (Zers.)
  • (c) N-(4-(2-(((3-Chlorphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboxamidin-dioxalat, Fp. 216-217ºC
  • (d) N-(4-(2-(((4-Chlorphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboxamidin-dioxalat, Fp. 203-204ºC
  • (e) N-(4-(2-(((3-Chlorphenyl)methyl)amino)ethyl)- phenyl)-3-chlorthiophen-2-carboximidamiddihydrochlorid, Fp. 257-258ºC
  • (f) N-(4-(3-(Ethylamino)propyl)phenyl-2- thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 98-100ºC
    • Beispiel 23
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 19 hergestellt:
  • (a) N-(3-(2-((N-Phenylmethyl-N-methyl)amino)ethyl)- phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 85- 87ºC
  • (b) N-(4-(2-((N-Phenylmethyl-N-methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 110-112ºC
  • (c) N-(3-(2-(((3-Chlorphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 185-88ºC (Zers.)
  • (d) N-(3-(2-(((3-Fluorphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 183-4ºC
  • (e) N-(4-(3-(((3-Chlorphenyl)methyl)amino)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 212-215ºC
  • (f) N-(4-(3-((Phenylmethyl-N-methyl)amino)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 228-232ºC (Zers.)
  • (g) N-(4-(2-((Ethyl)(phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximid, freie Base, Fp. Base, Fp. 87-89ºC
  • (h) N-(4-(2-((Propyl)(phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 100- 102ºC
  • (i) N-(4-(2-((1,1-Dimethylethyl)(phenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 145-148ºC
  • (j) N-(4-(2-(((3,4-Dichlorphenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 111- 114ºC
    • Beispiel 24 N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) 4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)anilin
  • Eine gerührte Lösung von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure (5,0 g; 0,023 mol) in 20 ml Thionylchlorid wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende rohe Säurechlorid, 2,5 g, wurde zu einer gerührten Lösung von Anilin (2,0 g; 0,02 mol) in 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Triethylamin getropft, wonach der Ansatz 18 Stunden gerührt wurde. Nach Abfiltrieren des Triethylaminhydrochlorids wurde die organische Phase mit 50 ml Essigsäureethylester versetzt. Dann wurde die organische Phase mit 1 · 100 ml 1 N Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde ein gelber Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 250 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt, wonach der Ansatz 4 Stunden hydriert wurde. Danach lag das Produkt immer noch in nicht reduzierter Form vor und wurde dann in 100 ml Methanol gelöst und mit 10 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Isopropanol, gefolgt von 250 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt. Nach 4 Stunden Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Wasser mit einer minimalen Menge Methanol gelöst, wonach die Lösung mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt wurde. Die Mischung wurde mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert, wonach das Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, was festes 4-(3- (((Phenyl)amino)carbonyl)propyl)anilin, Ausbeute 1,0 g, ein Fleck bei der DC, ergab.
    • (b) N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Eine gerührte Suspension des Produkts aus Schritt (a) (1,00 g; 0,0037 mol) in ungefähr 5 ml Isopropanol wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,01 g, 0,0035 mol) versetzt. Diese Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, wobei Feststoffe erhalten wurden. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet, was N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid ergab, 1,76 g Ausbeute, Fp. 229-231ºC.
    • Beispiel 25
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 24 hergestellt:
  • (a) N-(4-(3-((Phenylmethylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 169-171ºC
  • (b) N-(4-(3-((1-Pyrrolidyl)carbonyl)propyloxy)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid, Fp. 191-194ºC
  • (c) N-(4-(3-((4-Morpholinyl)carbonyl)propyloxy)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 136-138ºC
  • (d) N-(4-(2-((Phenylmethylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 63-65ºC
  • (e) N-(3-(2-((Phenylamino)carbonyl)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, Fp. 203-205ºC
  • (f) N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2- pyrrolcarboximidamid, Fp. 195-196ºC
  • (g) N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-2- furocarboximidamid, Fp. 197-199ºC
  • (h) N-(4-(3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-3- chlor-2-thiophencarboximidamid, Fp. 141-144ºC
  • (i) N-((3-((Phenylamino)carbonyl)propyl)phenyl)-1- methylpyrrol-2-carboximidamid, Fp. 154-155ºC
  • (j) N-(4-(3-(1-(4-Methylpiperazinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 132-134ºC
    • Beispiel 26 N-(4-(3-((1-Pyrrolidyl)carbonyl)propyl)phenyl)thiophen- 2-carboximidamid-hydroiodid (a) 4-(3-((1-Pyrrolidinyl)carbonyl)propyl)anilin
  • 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure (2,25 g, 0,01076 mol) wurde in 40 ml Dichloromethan gelöst und auf einem Eis/Aceton-Bad auf -5ºC abgekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (1,09 g, 0,01076 mol) und Chlorameisensäureethylester (1,17 g, 0,01076 mol) wurde die Mischung 10 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit Pyrrolidin (0,92 g, 0,01291 mol) versetzt, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Nach 10 Minuten wurde das Kältebad weggenommen und der Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dichlormethanlösung wurde mit 2 · 75 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 2 · 75 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die Dichlormethanschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 2,19 g eines klaren braunen Öls ergab. Das klare braune Öl wurde unter 50 psi Wasserstoff reduziert; dabei wurde als Lösungsmittel Ethanol verwendet und als Katalysator 10% Palladium auf Kohle. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, was 4-(3-((1-Pyrrolidinyl)carbonyl)propyl)anilin in Form eines Öls, das beim Stehen fest wurde, ergab (diese Verbindung wurde in diesem Zustand verwendet).
    • (b) N-(4-(3-((1-Pyrrolidyl)carbonyl)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-hydroiodid
  • Das Produkt aus Schritt (a) (1,50 g, 0,00646 mol) in 6 ml Isopropanol wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,53 g, 0,00538 mol) versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Feststoffsuspension wurde mit 50 ml Isopropanol verdünnt, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden, was N-(4-(3- ((1-Pyrrolidyl)carbonyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-hydroiodid, Fp. 213-216ºC, ergab.
    • Beispiel 27
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 26 hergestellt:
  • (a) N-(4-(3-((4-Morpholinyl)carbonyl)propyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-hydroiodid, Fp. 189-192ºC
  • (b) N-(4-((Phenylamino)carbonyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, Fp. 200-201ºC
  • (c) N-(4-(2-((4-Morpholinyl)carbonyl)ethyl)phenyl)-2- methylthiazol-4-carboximidamid, Fp. 280-281ºC
    • Beispiel 28 N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)thiophen-2-carboximidamid-hydroiodid (a) 4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilinhydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid (4,0 g; 0,24 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml Triethylamin versetzt. Nach Zutropfen von 4-Morpholincarbonylchlorid (3,6 g; 0,024 mol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde der Ansatz 6 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren des Triethylaminsalzes wurde die organische Phase mit 1 · 100 ml 1 N Salzsäure gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was ein rohes Öl ergab. Das rohe Öl wurde dann in 250 ml Methanol gelöst, mit 250 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt und 4 Stunden hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigsäureethylester versetzt und mit Salzsäuregas in das Salz überführt. Beim Abkühlen kristallisierte 4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin-hydrochlorid in Form eines rosafarbenen Feststoffs aus, der abfiltriert wurde, 4,4 g.
    • (b) 4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin
  • Das Produkt aus Schritt (a), 4,4 g, wurde in 200 ml Wasser gelöst. Dann wurde die Mischung mit 50%iger Natronlauge basisch gestellt und mit 2 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in heißem Essigsäureethylester und Hexan gelöst, und beim Abkühlen bildeten sich Kristalle von 4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin. Analyse: berechnet: C 62, 63, H 7,68, N 16,85; gefunden: C 62,43, H 7,65, N 16,59.
    • (c) N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-hydroiodid
  • Das Produkt aus Schritt (b), 1,0 g, und S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)), 1,09 g, wurden in einer minimalen Menge Isopropanol zusammengegeben. Nach einer Stunde erhitzen unter Rückfluß wurde die erhaltene Lösung abgekühlt, wobei Feststoffe ausfielen, die abfiltriert wurden, was N-(4-(2-(((4-Morpholinyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamidhydroiodid, 0,95 g, Fp. 209-211ºC, ergab.
    • Beispiel 29 N-(4-(3-(((Phenyl)amino)carbonyl)propyloxy)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-hydroiodid (a) 4-(4-Nitrophenoxy)buttersäure
  • 4-Brombuttersäureethylester, 9,9 g, 4-Nitrophenol, 7,0 g, und Natriumcarbonat, 6,0 g, wurden in 50 ml DMF vereinigt, wonach die Mischung vier Stunden auf einer 100ºC heißen Heizplatte erwärmt wurde. Nach Abfiltrieren der Feststoffe und Waschen mit 20 ml Aceton wurde das Filtrat mit kaltem Wasser auf 400 ml verdünnt und mit einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Hexangemisch extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde zur Abtrennung von nicht umgesetztem Nitrophenol mit 3 · 200 ml 0,2M Kaliumcarbonat gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft, was 11 g eines gelben Öls ergab. Das rohe gelbe Öl wurde mit 200 ml Methanol verdünnt, mit 25 ml 2M Natriumhydroxid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und mit Wasser auf 250 ml verdünnt. Dann wurde die Lösung mit Celite geklärt und mit 20 ml 4M Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 4-(4-Nitrophenoxy)buttersäure, Fp. 116- 118ºC, ergab.
    • (b) 4-(3-(((Phenyl)amino)carbonyl)propyloxy)anilin
  • Eine Lösung von 4-(4-Nitrophenoxy)buttersäure, 4,0 g, in 20 ml Thionylchlorid wurde vier Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen wurde. Das rohe Säurechlorid wurde dann zu einer Lösung von Anilin, 1,68 g, und Triethylamin, 10 ml, in 30 ml THF gegeben, wonach der Ansatz 18 Stunden gerührt wurde. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde das Filtrat mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die Lösung wurde mit 100 ml 1 N Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 10% Pd/C insgesamt 40 Stunden hydriert, was 1,25 g 4-(3- (((Phenyl)amino)carbonyl)propyloxy)anilin in Form eines weißen Feststoffs ergab, MS (M + H)&spplus; = 271.
    • (c) N-(4-(3-(((Phenyl)amino)carbonyl)propyloxy)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-hydroiodid
  • Das Produkt aus Schritt (b), 1,0 g, und S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)), 1,01 g, wurden in einer minimalen Menge Isopropanol zusammengegeben, wonach die Mischung eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde abgekühlt, wobei Feststoffe ausfielen, die abfiltriert wurden, was N-(4-(3- (((Phenyl)amino)carbonyl)propyloxy)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-hydroiodid, 1,76 g, Fp. 229-231ºC, ergab.
    • Beispiel 30 N-(4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid (a) 4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)nitrobenzol
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrophenethylaminhydrochlorid (1,84 g, 9,10 mmol) und Triethylamin (3,03 ml, 21,70 mmol) in Methanol (12 ml) wurde tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (1,51 ml, 10,66 mmol) versetzt. Nach 1 Minute Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der verbleibende Rückstand mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, was 4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)nitrobenzol in Form eines weißen Feststoffs ergab: 1,92 g, (80% Ausbeute); Fp. 103-104ºC.
    • (b) 4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,52 g, 1,98 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was 4-(2- (((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,30 g, 1,29 mmol) in Isopropanol (6 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,37 g, 1,29 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren wurde die Mischung in eine Lösung von gesättigtem NaCl (50 ml) und 50%igem NaOH (4 ml) gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert wurde, was N-(4-(2-(((Trifluormethyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid in Form eines leicht gelben Feststoffs ergab: 0,19 g, (43% Ausbeute); Fp. 181- 182ºC.
    • Beispiel 31 N-(4-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) 4-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)ethyl)nitrobenzol
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (a) hergestellt, jedoch unter Verwendung von Essigsäureanhydrid anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid. Es wurden 1,28 g eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (b) 4-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,82 g, 3,94 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit 4 ml 1 N HCl und einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 4 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde in eine Lösung von gesättigtem NaCl (50 ml) und 50%igem NaOH (4 ml) gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(4-(2-(((Methyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt. Nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Methanol wurden 0,56 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Fp. 186-187ºC.
    • Beispiel 32 N-(4-(2-(((Phenylmethyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) 4-(2-(((Phenylmethyl)carbonyl)amino)ethyl)nitrobenzol
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (a), hergestellt, wobei jedoch anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid Phenylacetylchlorid verwendet wurde. Es wurden 1,42 g eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (b) 4-(2-(((Phenylmethyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8, Schritt (b), hergestellt. Das erhaltene Öl wurde sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt.
    • (c) N-(4-(2-(((Phenylmethyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt. Nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Methanol wurden 0,45 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Fp. 210-211ºC.
    • Beispiel 33 N-(4-(2-(((Phenyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) 4-(2-(((Phenyl)carbonyl)amino)ethyl)nitrobenzol
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (a), hergestellt, wobei jedoch anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid Benzoylchlorid verwendet wurde. Es wurden 1,77 g eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (b) 4-(2-(((Phenyl)carbonyl)amino)ethyl)anilin
  • Die obige Verbindung wurde analog Beispiel 8, Schritt (b), hergestellt. Das erhaltene Öl wurde sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt.
    • (c) N-(4-(2-(((Phenyl)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Die obige Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt. Nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Methanol wurden 1,10 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Fp. 196-197ºC.
    • Beispiel 34 N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-(4-Nitrophenyl)benzolcarboximidamid
  • Eine gerührte Lösung von Benzonitril (25 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach Zugabe von 4-Nitroanilinhydrobromid (10,0 g, 0,57 mol) wurde der Ansatz sechs Stunden auf 190ºC erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit 25 ml Isopropanol versetzt. Ein Feststoff wurde abfiltriert, was 8,6 g N-(4-Nitrophenyl)benzolcarboximidamid, Fp. 240-241ºC, ergab.
    • (b) N-(4-Aminophenyl)benzolcarboximidamid
  • In einer Druckflasche wurde das Produkt aus Schritt (a) (8,6 g, 0,024 mol) in 200 ml Methanol vorgelegt und mit 20 ml Isopropanol/HCl und 0,5 g 10% Palladium auf Kohle versetzt. Der Ansatz wurde sechs Stunden hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Isopropanol und 100 ml Essigsäureethylester versetzt, wonach der Feststoff aufgeschlämmt und dann abfiltriert wurde, was 10,6 g N-(4-Aminophenyl)benzolcarboximidamid-hydrochlorid ergab. Das N-(4-Aminophenyl)benzolcarboximidamid-hydrochlorid wurde in 100 ml Wasser gelöst und mit 20 ml 50%igem Natriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab als festes Produkt N-(4-Aminophenyl)benzolcarboximidamid, Ausbeute 7,6 g.
    • (c) N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine gerührte Suspension des Produkts aus Schritt (b) (1,1 g, 0,0052 mol) in 5 ml Isopropanol wurde mit S- Methyl-2-thiophencarboxthioimid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,5 g, 0,0054 mol) versetzt, wonach der Ansatz 48 Stunden gerührt wurde. Dann wurde der Feststoff abfiltriert, in einer Lösung mit 100 ml Wasser und 10 ml 50%igem Natriumhydroxid gelöst, wonach die wäßrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösungsmittel befreit, was ein rohes Öl ergab. Das rohe Öl wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit HCl-Gas versetzt; beim Stehenlassen kristallisierte ein Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Das Produkt, N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, wurde 24 h bei 80ºC getrocknet. Fp. 317-318ºC.
    • Beispiel 35
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 34 hergestellt:
  • (a) N,N"-(1,4-Phenylen)bis-2-thiophencarboximidamidhydroiodid, Fp. 278-279ºC
  • (b) N,N"-(1,3-Phenylen)bis-2-thiophencarboximidamid, Fp. 219-220ºC
  • (c) N,N'-(1,3-Phenylen)bis-2-chlorphenylcarboximidamid-dimaleat, Fp. 200-201ºC
  • (d) N,N'-(1,4-Phenylen)bis-3-chlorthiophen-2-carboximidamid, freie Base, Fp. 247-248ºC
  • (e) N-(4-(((2-Methoxyphenyl)imino- carbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 187-188ºC
  • (f) N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-3- chlorthiophen-2-carboximidamid, freie Base, Fp. 213- 214ºC
  • (g) N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-3- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 323-324ºC
  • (h) N-(3-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, Fp. 295-296ºC
  • (i) N-14-(((4-Chlorphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 296-297ºC
  • (j) N-(4-(((2-Chlorphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 166-167ºC
  • (k) N-(4-(((4-Bromphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 236-237ºC
  • (l) N-(4-(((3-Chlor-4-methylphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 294-294ºC
  • (m) N-(4-(((3,5-Dimethoxyphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 226- 227ºC
  • (n) N-(4-(((3,5-Dichlorphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 237- 238ºC
  • (o) N-(4-(((Phenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2- furancarboximidamid-dioxalat, Fp. 210-211ºC
  • (p) N-(4-(((3-Methylphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 205- 206ºC
  • (q) N-(4-(((3-Methoxyphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 194- 195ºC
  • (r) N-(4-(((3-Bromphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 293-294ºC
  • (s) N-(4-(((3-Chlorphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid, Fp. 310-311ºC
  • (t) N-(4-(((3-Methylphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)-2-pyrrolcarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 210- 211ºC
  • (u) N-(4-(((4-Chlorphenyl)iminocarbonyl)amino)phenyl)- 2-pyrrolcarboximidamid-difumarat, Fp. 228-229ºC
    • Beispiel 36 N-(4-(2-(((Phenylamino)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboxamidin-hydroiodid (a) N-(2-(4-(Nitrophenyl)ethyl)-N'-phenylharnstoff
  • Vor der Reaktion wurde eine 3,09-g-Probe von 4- Nitrophenylamin-hydrochlorid in 20 ml Wasser gelöst und mit 30 ml 2 N NaOH behandelt. Die freie Base wurde mit 2 · 75 ml Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Volumen des Ethers unter Vakuum auf ungefähr 60 ml verringert wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 1,81 g Phenylisocyanat versetzt. Die bei der Zugabe ausgefallenen weißen Feststoffe wurden drei Stunden gerührt und dann abfiltriert und mit Ether gewaschen. Nach Lufttrocknung verblieben 3,67 g N-(2-(4-(Nitrophenyl)ethyl)-N'-phenylharnstoff, Fp. 170-172ºC.
    • (b) N-(2-(4-(Aminophenyl)ethyl)-N'-phenylharnstoff
  • In einer Druckflasche wurden 3,67 g N-(2-(4-(Nitrophenyl)ethyl)-N'-phenylharnstoff in 100 ml eines Gemischs aus Methanol und THF im Volumenverhältnis 50/50 vorgelegt und mit einer katalytisch wirksamen Menge von 5% Pd/C versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden unter 50 psi Wasserstoffgas hydriert, wonach der Katalysator abfiltriert wurde und bei der DC Edukt und zwei Flecken mit kleinerem Rf-Wert festgestellt wurden. Nach Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der erhaltene Feststoff in Methanol aufgenommen und mit einem Überschuß Oxalsäure versetzt. Dann wurde die Lösung mit Ether gequencht, wonach die ausgefallenen weißen Feststoffe abfiltriert wurden. Die Feststoffe wurden mit 100 ml 2 N NaOH behandelt, wonach die freie Base mit Essigsäureethylester extrahiert wurde; die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen gelben Feststoff ergab; N- (2-(4-(Aminophenyl)ethyl)-N'-phenylharnstoff (430 mg).
    • (c) N-(4-(2-(((Phenylamino)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-hydroiodid
  • Eine Lösung von 430 mg N-(2-(4-Nitrophenyl)ethyl)-N'- phenylharnstoff in Aufschlämmung in 3 ml Isopropylalkohol wurde mit 435 mg S-Methyl-2-thiophencarboximiddihydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) versetzt. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension in 25 ml Isopropylalkohol verdünnt, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden, was einen gelben/hellbraunen Feststoff ergab. Die Feststoffe wurden aus Methanol/Ether umkristallisiert. Dabei wurden zwei Chargen gesammelt und vereinigt, was 470 mg N-(4-(2-(((Phenylamino)carbonyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-hydroiodid, Fp. 216-219ºC, ergab.
    • Beispiel 37
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 37 hergestellt:
  • N-(4-(2-(((Phenylamino)carbonyl)oxy)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, Fp. 222-224ºC
    • Beispiel 38 N-(4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) 4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)nitrobenzol
  • 4-Nitrobenzylamin (1,61 g, 10,60 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (3,22 g, 23,30 mmol), gefolgt von Benzylbromid (2,64 ml, 22,30 mmol) versetzt. Nach 2 Tagen Rühren wurde die Mischung in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (20% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was 4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)nitrobenzol ergab: (1,64 g, 47%); MS (M + H)&spplus; = 333.
    • (b) 4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)anilin
  • Das Produkt aus Schritt (a) (0,56 g, 1,69 mmol) wurde in AcOH (15 ml) mit Zinn(II)-chloriddihydrat (2,00 g, 19,03 mmol), gefolgt von konzentriertem HCl (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 h gerührt, auf 0ºC abgekühlt, mit 50%igem NaOH gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (30% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was 4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)anilin ergab: (0,29 g, 57%); MS (M + H)&spplus; = 303.
    • (c) N-(4-((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,28 g, 0,93 mmol) in Isopropanol (6 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,26 g, 0,93 mmol) versetzt. Nach 14 h Rühren wurde die Mischung mit 2 N NaOH (2 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, was N-(4- ((Bis(phenylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs ergab: (86 mg, 22%); Fp. 127-128ºC.
    • Beispiel 39
  • Die folgende Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt:
  • N-(4-(2-Aminomethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamidhydrobromid, Fp. 188-189ºC.
    • Beispiel 40 N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid (a) 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)nitrobenzol
  • 3-Nitrobenzylchlorid (2,00 g, 11,66 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,93 g, 13,96 mmol), gefolgt von Tetrahydroisochinolin (1,55 g, 11,66 mmol) versetzt. Nach 4 h Rühren wurde die Mischung in Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Ether gelöst und mit IPA/HCl behandelt, was 3-(1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)nitrobenzolhydrochlorid ergab: (1,96 g, 55%); Fp. 196-197ºC.
    • (b) 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)anilin-hydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,00 g, 3,29 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 0,5 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was 3-(1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)anilin-hydrochlorid ergab, das gemäß DC homogen war und sofort bei der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-(3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0, 90 g, 3, 29 mmol) in Isopropanol (3 ml)/DMF (1 ml) wurde mit S- Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,94 g, 3,29 mmol) versetzt. Nach 14 h Rühren wurde die Mischung mit 2 N NaOH (2 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an Kieselgel (8% Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, was die Titelverbindung in Form der freien Base ergab. Behandlung mit IPA/HBr ergab N-(3- (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid in Form eines weißen Feststoffs: (0,26 g, 16%); Fp. Zers. > 179ºC.
    • Beispiel 41 N-(4-(4-((Phenylmethyl)amino)butyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dimaleat (a) 4-(4-Nitrophenyl)-N-(phenylmethyl)butylamid
  • Eine Probe von 4-(4-Nitrophenyl)buttersäure, 2,09 g, in Lösung in 20 ml Dichlormethan wurde mit Benzylamin, 1,07 g, behandelt, wobei suspendierte Feststoffe erhalten wurden. Die Mischung wurde mit Diphenylphosphorylazid, 2,75 g, und 20 ml Dioxan behandelt und wurde nach 4 Stunden Rühren klar. Dann wurde die Mischung mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 100 ml 2M Kaliumcarbonat und dann mit 100 ml 1M Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was Feststoffe ergab. Die Feststoffe wurden in 150 ml Cyclohexan und 50 ml Essigsäureethylester gelöst und abgekühlt, was weiße Feststoffe ergab; diese Feststoffe wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet, was 4-(4-Nitrophenyl)-N-(phenylmethyl)butylamid, Fp. 133-135ºC, ergab.
    • (b) 4-(4-Aminophenyl)-N-(phenylmethyl)butylamidhydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts aus Schritt (a), 0,80 g in 20 ml Ethanol und 20 ml Essigsäureethylester wurde mit 0,4 g 5% Palladium auf Kohle behandelt und unter 50 psi Wasserstoff gesetzt. Nach einer Stunde zeigte die DC einen neuen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,2 mit 15% Aceton in Methylenchlorid. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und dann mit 30 ml Toluol behandelt. Der Rückstand wurde in 10 ml THF gelöst und mit 5 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in THF (Aldrich) behandelt, was eine klare Lösung ergab. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 ml 2M Natriumhydroxid zugetropft und dann mit 10 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung filtriert und mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei sich ein Öl bildete. Die Mischung wurde mit 3 ml Isopropanol und weiterem Chlorwasserstoffgas behandelt, was Feststoffe ergab. Dann wurde die Mischung 2 Stunden auf -20ºC abgekühlt, filtriert und an der Luft getrocknet, was 4-(4-Aminophenyl)-N-(phenylmethyl)butylamid-hydrochlorid ergab;
  • Chlorid-Analyse: berechnet 20,78; gefunden 20,64.
    • (c) 4-(4-((Phenylmethyl)amino)butyl)anilin-dihydrochlorid
  • Eine Probe des Produkts aus Sehritt (b) wurde in 5 ml THF suspendiert und mit 5 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in THF (Aldrich) behandelt, was eine klare Lösung ergab. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die halbfeste Masse wurde mit Diethylether auf 20 ml verdünnt und dann tropfenweise mit 1 ml 2M Natriumhydroxid, gefolgt von 4 cm³ wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde die Mischung filtriert, wonach die Feststoffe mit 20 ml Diethylether gewaschen wurden. Die vereinigten Filtrate wurden mit Chlorwasserstoffgas behandelt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 4-(4-((Phenylmethyl)amino)butyl)anilindihydrochlorid ergab; Chloridanalyse: berechnet 21,66; gefunden 21,63.
    • (d) N-(4-(4-((Phenylmethyl)amino)butyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dimaleat
  • Eine Probe des Produkts aus Schritt (c), 0,50 g, und S- Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)), 0,44 g, wurden in 4 ml Isopropanol zusammengegeben und auf 60ºC erwärmt. Nach 2 Stunden ergab die DC mit 15% Methanol in Chloroform an Kieselgel, daß das Anilin-Edukt zum größten Teil verbraucht war und daß sich ein neuer Fleck mit kleinerem Rf-Wert entwickelt hatte. Die Mischung wurde mit 20 ml 1M Kaliumcarbonat verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Essigsäureethylesterextrakt wurde mit 10 g Kaliumcarbonat getrocknet und mit 0,150 g Maleinsäure behandelt, was einen gummiartigen Niederschlag ergab. DC des Niederschlags gegenüber dem Überstand ergab, daß es sich bei dem Niederschlag um ein Gemisch des Amin-Edukts und des Produkts handelte und daß der Überstand zum größten Teil Produkt enthielt. Der Überstand wurde dann erneut mit 0,150 g Maleinsäure behandelt, was einen gummiartigen Niederschlag ergab, und der verbleibende Überstand wurde abdekantiert. Die Feststoffe wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Diethylether ausgefällt. Der erhaltene gummiartige Niederschlag wurde mit 1 ml Wasser umgesetzt, mit Aceton auf 200 ml verdünnt, was eine klare Lösung ergab, mit Diethylether auf 275 ml verdünnt und auf -20ºC abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 20 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, was N-(4-(4-((Phenylmethyl)amino)butyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dimaleat, Fp. 104-106ºC, ergab.
    • Beispiel 42 N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-difumarat, (a) 4-Aminomethylanilin
  • Eine Lösung von 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid (9,0 g, 0,0477) in Methanol (200 ml) wurde mit 20 ml IPA/HCl und einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Palladium auf Kohle versetzt. Dann wurde die Mischung 4 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der obige Feststoff wurde dann in 300 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid gelöst und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was 4-Aminomethylanilin in Form eines Öls (6,1 g) ergab.
    • (b) N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-difumarat
  • Eine gerührte Lösung von 4-Aminomethylanilin (1,6 g, 0,0013 mmol) in (10 ml) Dimethylformamid und (10 ml) Isopropanol wurde mit S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (4,4 g, 0,015 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 72 h auf 40ºC erhitzt. Dann wurde der Ansatz mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden, was 2,5 g ergab. Das Fumarsäuresalz wurde aus Isopropanol und Methanol hergestellt, was 2,0 g N-(4-(((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamiddifumarat, Fp. 200-201ºC, ergab.
    • Beispiel 43
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 17 hergestellt:
  • (a) N-(3-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)phenyl)phenylcarboximidamid-dioxalat, Fp. 138-139ºC
  • (b) N-(4-(2-((4-Methoxyphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 144- 145ºC
  • (c) N-(4-(2-((4-Methylphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-monohydrochlorid, Fp. 225-226ºC
  • (d) N-(3-(2-((3-Phenylpropyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 183-186ºC
  • (e) N-(3-(2-((2-Methylphenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 114- 116ºC
  • (f) N-[4-(2-((1-Indanyl)ethyl)amino)phenyl]-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 95ºC (Zers.)
  • (g) N-(4-(2-(((4-Pyridyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-trihydrochlorid, Fp. > 250ºC
  • (h) N-(4-(2-(((2-Thienyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. 226-227ºC
    • Beispiel 44 N-(3-(2-((2-Phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid (a) N-(2-Phenylethyl)-3-nitrophenylacetamid
  • 2,50 g (0,0138 mol) 3-Nitrophenylessigsäure wurden in 25 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen der Lösungsmittel verbleibende Rückstand wurde in 50 ml THF aufgenommen und dann bei 0ºC tropfenweise mit 3,51 g (0,290 mol) Phenethylamin versetzt. Die Mischung wurde 48 Stunden gerührt, wonach das Hydrochloridsalz des Amins in Form eines weißen Feststoffs abfiltriert wurde. Die Waschlösung wurde eingedampft, was N-(2-Phenylethyl)-3- nitrophenylacetamid in Form eines mattorangen Öls, 4,48 g, ergab. Das Produkt wurde mittels MS und NMR analysiert.
    • (b) N-(2-Phenylethyl)-2-(3-nitrophenyl)ethylamin
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) 4,48 g (0,0158 mol) in 80 ml trockenem THF wurde mit 47,4 ml 1M Boran/THF versetzt. Dann wurde die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt und dann vorsichtig mit 10 ml Methanol, gefolgt von 20 ml 4 N HCl versetzt. Die Lösung wurde durch Eindampfen unter Vakuum aufkonzentriert, was eine rötliche Flüssigkeit ergab. Das Öl wurde mit 2M NaOH basisch gestellt, wonach das Produkt mit 3 · 50 ml EtOAc extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in HCl/Isopropanol-Lösung gelöst. Es bildeten sich weiße Feststoffe, die abfiltriert wurden, was N-(2-Phenylethyl)-2-(3-nitrophenyl)ethylamin, 2,63 g, Fp. 196-200ºC, ergab.
    • (c) N-(2-Phenylethyl)-N-(2-(3-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid
  • Eine Aufschlämmung des Produkts aus Schritt (b), 2,63 g (0,00857 mol), in 40 ml Dichlormethan wurde mit 1,99 g (0,0197 mol) Triethylamin versetzt, wonach die Mischung auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 2,34 g (0,111 mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt wurde. Nach 45 Minuten wurde die Mischung mit 50 ml Wasser gequencht und das Produkt mit 3 · 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was N-(2- Phenylethyl)-N-(2-(3-nitrophenyl)ethyl)trifluoracetamid, 3,3 g, in Form eines Öls ergab.
    • (d) N-(2-Phenylethyl)-N-(2-(3-aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c), 3,3 g, in jeweils 75 ml THF und Methanol wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd auf Kohle versetzt. Nach 1 h unter 50 psi Wasserstoff war die Reaktion vollständig. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abziehen der Lösungsmittel verblieb N-(2-Phenylethyl)- N-(2-(3-aminophenyl)ethyl)trifluoracetamid, 2,88 g, in Form eines Öls.
    • (e) N-(3-(2-((2-Phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (d), 2,88 g (0,00857 mol), in 15 ml Isopropanol wurde mit 2,94 g S- Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde ein fester gelber Rückstand abfiltriert und verworfen. Der nach Eindampfen der Waschlösung verbleibende Rückstand wurde in möglichst wenig Methanol gelöst, wonach die Lösung mit 2M NaOH basisch gestellt und 30 Minuten auf 50ºC erhitzt wurde. Das entschützte Produkt wurde mit 3 · 50 ml Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Schichten vereinigt, mit 2 · 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft wurden. Die freie Base wurde in einer isopropanolischen HBr-Lösung gelöst. Bei Zugabe von Essigsäureethylester und Abkühlen bildeten sich Feststoffe, die abfiltriert wurden, was 102 mg N-(3-(2-((2- Phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromidsalz ergab. Fp. 137-139ºC.
    • Beispiel 45
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 44 hergestellt:
  • (a) N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-pyrrolcarboximidamiddioxalat Fp. 145ºC (Zers.)
  • (b) (S)-N-(4-(2-((1-Phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrochlorid Fp. 197ºC Zers.
  • (c) (R)-N-(4-(2-((1-Phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 92-94ºC
  • (d) N-(3-(2-((4-Phenylbutyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dihydrobromid, Fp. 136-139ºC
    • Beispiel 46 N-(4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-oxalat (a) 4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)nitrobenzol
  • Eine Probe von 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid, 5 g, und 200 ml Wasser wurde mit 10 g Natriumhydrogencarbonat behandelt. Dann wurde die Mischung mit 50 ml Essigsäureethylester und dann mit 4 ml Chlorameisensäurebenzylester behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit 200 ml Hexan behandelt, wonach die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert wurden. Das Rohprodukt wurde in 150 ml heißem Methanol gelöst, filtriert, mit 250 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden gesammelt, was 4- (((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)nitrobenzol, Fp. 92-93ºC, ergab.
    • (b) 4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)anilin
  • Das Produkt aus Schritt (a), 6,0 g, wurde mit 10 ml Essigsäure und 100 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit 0,97 g Platinsulfid auf Kohle und mit 50 psi Wasserstoffgas behandelt; nach 20 Stunden wurde die Mischung filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Ether gelöst und mit Hexangemisch auf 200 ml verdünnt. Dann wurde die Mischung fünf Tage gerührt und abfiltriert, was 4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)anilin, Fp. 60-64ºC, ergab.
    • (c) N-(4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)phenyl)- 2-thiophencarboximidamid-oxalat
  • Das Produkt aus Schritt (b), 0,89 g, und S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)), 1,0 g, wurden in 6 ml Isopropanol zusammengegeben und bei 30ºC gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit Ether ausgefällt, was gummiartige Feststoffe ergab, die in 100 ml heißem Wasser aufgenommen, mit Celite behandelt und filtriert wurden. Dann wurde die Mischung abgekühlt, was gummiartige weiße Feststoffe ergab, die mit 50 ml Essigsäureethylester und 5 g Natriumhydrogencarbonat behandelt wurden. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf -20ºC abgekühlt. Dann wurde die Mischung mit Hexangemisch behandelt, wobei keine Kristalle erhalten wurden. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, wonach die rohe freie Base, 0,7 g, in 40 ml warmem Isopropanol gelöst und mit 0,26 g Oxalsäuredihydrat behandelt wurde. Nach Abkühlen und Behandlung mit 150 ml Ether ergab sich ein klebriger Niederschlag. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die erhaltenen Feststoffe abfiltriert, was N-(4-(((Phenylmethoxy)carbonyl)aminomethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat, Fp. 150-160ºC, ergab.
    • Beispiel 47 N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-hydroiodid (a) 4-Nitrophenoxy-N-(phenylmethyl)acetamid
  • Ein Probe von 4-Nitrophenoxy-N-(phenylmethyl)essigsäurehydrazid (Lancaster), 4,22 g, wurde mit 20 ml 1M wäßrigem HCl und 200 ml Essigsäureethylester behandelt. Die Mischung wurde auf 10ºC abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 2 Minuten mit 1,38 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, wonach die Schichten getrennt und die Essigsäureethylesterschicht mit Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit 5 ml Benzylamin behandelt, wobei sich sofort ein Niederschlag bildete. Nach 20 Minuten wurde die Mischung mit 100 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und dann mit 100 ml 1M HCl (wäßrig) gewaschen. Dann wurde die Essigsäureethylesterschicht eingedampft. Die Feststoffe wurden in 50 ml Aceton gelöst und mit Wasser ausgefällt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, was 4- Nitrophenoxy-N-(phenylmethyl)acetamid, Fp. 125-126ºC, 3,76 g, ergab.
    • (b) 4-Aminophenoxy-N-(phenylmethyl)acetamid
  • Eine Probe des Produkts aus Schritt (a), 3,74 g, wurde in 100 ml Methanol und 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die Mischung wurde mit 0,4 g 10% Palladium auf Kohle behandelt und unter 50 psi Wasserstoff gesetzt. Nach einer Stunde wurde die Mischung filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was rohes 4-Aminophenoxy-N-(phenylmethyl)acetamid ergab; CHN: berechnet: C 70,29, H 6,29, N 10,93; gefunden: C 69,97, H 6,3, N 10,90.
    • (c) 4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)anilin
  • Eine Lösung von 3,2 g des Produkts aus Schritt (b) in 40 ml trockenem THF wurde unter N&sub2; mit 40 ml 1M Diboran in THF behandelt. Die Mischung wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 40 ml 6M wäßrigem HCl behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf 150 ml aufkonzentriert. Dann wurde die trübe Mischung mit 100 ml zerstoßenem Eis behandelt und mit 50%igem NaOH neutralisiert, wonach die erhaltenen feinen Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und mittels Infrarot getrocknet wurden, was 4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)anilin ergab, MS = 243, 98% gemäß Kapillarelektrophorese.
    • (d) N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-hydroiodid
  • Eine Probe von 4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)anilin, 0,81 g, und S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)), 1,42 g, wurden in 10 ml Isopropanol zusammengegeben und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen weißen Feststoffe wurden abfiltriert, mit 10 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, was weiße Feststoffe ergab, N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-hydroiodid, Fp. 193- 195ºC.
    • Beispiel 48 N-[4-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)phenyl]-2- thiophencarboxamidin-hydrochlorid (a) 4-[Diphenylamino(carbonyl)amino]anilin
  • Eine gerührte Lösung von 1,4-Phenylendiamin (1,00 g, 9,25 mmol) und Triethylamin (1,29 ml, 9,25 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Diphenylcarbamylchlorid (2,14 g, 9,25 mmol) versetzt. Nach 14 h Rühren wurde die Mischung in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (80% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, was 4-[Diphenylamino(carbonyl)amino]amin ergab: (0,49 g, 17%); MS (M + H)&spplus; = 304.
    • (b) N-[4-(((Diphenylamino)carbonyl)amino)phenyl]-2- thiophencarboxamidin-hydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,49 g, 1,62 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,46 g, 1,62 mmol) versetzt. Nach 48 h Rühren wurde die Mischung in basisches Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Behandlung mit IPA/HCl ergab N-[4-(Diphenylamino(carbonyl)amino]phenyl-2- thiophencarboxamidin-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs: (24 mg, 3,3%); Fp. 210-211ºC.
    • Beispiel 49 N-(3-((Benzoyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamidoxalat (a) N-(3-Nitrophenyl)benzamid
  • Eine Lösung von 7,5 g (54 mmol) 3-Nitroanilin in einer zweiphasigen Lösung aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml 20%igem Kaliumcarbonat wurde tropfenweise mit 6,0 ml (52 mmol) Benzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Durch Aufkonzentrieren des Lösungsmittels wurden 3,83 g (32%) der Titelverbindung erhalten, MS 243 (M + H).
    • (b) N-(3-Aminophenyl)benzamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (b), hergestellt. MS 213 (M + H).
    • (c) N-(3-((Benzoyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (b), hergestellt. Die freie Base wurde in Isopropanol in das Oxalatsalz umgewandelt. MS 323 (M + H).
    • Beispiel 50 N-(4-((Benzoyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamidhydroiodid (a) N-(3-Nitrophenyl)benzamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 49, Schritt (a), hergestellt. MS 243 (M + H).
    • (b) N-(4-Aminophenyl)benzamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (b), hergestellt. MS 213 (M + H).
    • (c) N-(4-((Benzoyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-hydroiodid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26, Schritt (b), hergestellt und aus Wasser umkristallisiert, Fp. 234-5ºC.
    • Beispiel 51 N-(3-(((Phenylamino)carbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat (a) N-Phenyl-N'-(3-nitrophenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von 5,0 g (36 mmol) m-Nitroanilin in 40 ml Ether wurde mit 5,0 ml (47 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Produkt abfiltriert, was 9,2 g (99%) der Titelverbindung ergab, MS 258 (M + H).
    • (b) N-Phenyl-N'-(3-aminophenyl)harnstoff
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (b), hergestellt. Durch Aufschlämmen des isolierten Produkts in Ether wurde ein festes Produkt erhalten, Fp. 199-202ºC.
    • (c) N-(3-(((Phenylamino)carbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt. Die freie Base wurde in Isopropanol in das Oxalatsalz umgewandelt, 208-210ºC.
    • Beispiel 52 N-(3-(((4-Phenoxybutyl)amino)carbonyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat (a) 3-Nitro-N-(4-phenoxybutyl)benzamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 49, Schritt (a), hergestellt. MS 315 (M + H).
    • (b) N-((3-(4-Phenoxybutyl)amino)carbonyl)anilin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 7,8 g (25 mmol) N-4-Phenoxybutyl-3- nitrobenzamid und 1 g 5% Palladium auf Kohle in 120 ml Isopropanol mit Chlorwasserstoff-Zusatz wurde 3 h bei 45 psi hydriert. Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels ergab 6,7 g (84%) der Titelverbindung, MS 285 (M + H).
    • (c) N-(3-(((4-Phenoxybutyl)amino)carbonyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-oxalat
  • Die obige Verbindung wurde zunächst in die freie Base umgewandelt, wonach die Titelverbindung in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt wurde. Die freie Base der Titelverbindung wurde dann in Isopropanol in das Oxalatsalz umgewandelt. MS 394 (M + H), Fp. 154-6ºC.
    • Beispiel 53 N-(3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat (a) 3-Nitro-N-(4-phenylbutyl)benzamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 49, Schritt (a), hergestellt. MS 299 (M + H).
    • (b) 3-Amino-N-(4-phenybutyl)benzamid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 52, Schritt (b), hergestellt. MS 273 (M + H).
    • (c) N-(3-(((4-Phenylbutyl)amino)carbonyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-oxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt, wobei jedoch auch ein Äquivalent Triethylamin zugegeben wurde. Die freie Base wurde in Isopropanol in das Oxalatsalz umgewandelt, MS 376 (M + H), Fp. 118-120ºC.
    • Beispiel 54 N-(4-((((Benzyl)amino)carbonyl)methyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid (a) N-Benzyl-(4-nitro)phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 49, Schritt (a), hergestellt, Fp. 172-82ºC.
    • (b) N-Benzyl-(4-amino)phenylacetamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (d), hergestellt, Fp. 137-140ºC.
    • (c) N-(4-((((Benzyl)amino)carbonyl)methyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 30, Schritt (c), hergestellt, Fp. 157-161ºC.
    • Beispiel 55 N-(4-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid (a) N-Pyrrolidinyl-(4-nitrophenyl)essigsäure
  • Eine Lösung von 3,12 g (43,9 mmol) Pyrrolidin in einer zweiphasigen Lösung aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml 20%igem Kaliumcarbonat wurde tropfenweise mit 7,3 g (36,5 mmol) 4-Nitrophenylacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, wonach die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen wurde. Durch Aufkonzentrieren des Lösungsmittels wurden 6,26 g (73%) der Titelverbindung, Fp. 103-5ºC, erhalten.
    • (b) 4-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)nitrobenzol
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt. MS 221 (M + H).
    • (c) 4-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (c), hergestellt. MS 191 (M + H).
    • (d) N-(4-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18, Schritt (b), hergestellt. Das Dihydrobromidsalz wurde aus Isopropanol und Ether kristallisiert, MS 300 (M + H).
    • Beispiel 56 N-(4-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid (a) N-Piperidinyl-(4-nitrophenyl)essigsäure
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 56, Schritt (a), hergestellt, Fp. 105-7ºC.
    • (b) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)nitrobenzol
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt, MS 235 (M + H).
    • (c) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (c), hergestellt. Das Hydrochloridsalz wurde in die freie Base in Form eines Öls überführt, MS 205 (M + H).
    • (d) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (d), hergestellt. Das Dihydrochloridsalz wurde aus Isopropanol und Ether kristallisiert, Fp. 256-61ºC.
    • Beispiel 57 N-(4-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat (a) N-Pyrrolidinyl-(4-nitrophenyl)propenamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 55, Schritt (a), hergestellt, MS 247 (M + H).
    • (b) 4-(2-(1-((Pyrrolidinyl)carbonyl)ethyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (c), hergestellt. MS 219 (M + H).
    • (c) 4-(3-(Pyrrolidinyl)propyl)anilin-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt. Das Dihydrochloridsalz aus Ethanol, Fp. 262-5ºC.
    • (d) N-(4-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18, Schritt (b), hergestellt. Das Dioxalatsalz wurde aus Ethanol und Ether hergestellt, Fp. 86-92ºC.
    • Beispiel 58 N-(4-(3-(1-Piperidinyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat (a) N-Piperidinyl-(4-nitrophenyl)propenamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 55, Schritt (a), hergestellt, Fp. 168-71ºC.
    • (b) 4-(2-(1-((Piperidinyl)carbonyl)ethyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (c), hergestellt. MS 233 (M + H).
    • (c) N-(4-(2-(1-Piperidinyl)propyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt, Fp. 180-5ºC.
    • (d) N-(4-(3-(1-Piperidinyl)propyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (e), hergestellt. Das Dioxalatsalz wurde aus Ethanol und Essigsäureethylester hergestellt, MS 328 (M + H).
    • Beispiel 59 N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid (a) 4-Nitro-N-(2-isochinolyl)phenylacetamid
  • Eine Lösung von 4-Nitrophenylessigsäure (5,43 g, 930 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (5,6 g, 42 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde mit 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (6,13 g, 32 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und verdünntem Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was einen Feststoff ergab. Triturieren mit Ether ergab die Titelverbindung, Fp. 137-9ºC.
    • (b) N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)nitrobenzol
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (c), hergestellt, Fp. 97-102ºC.
    • (c) N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)anilin
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 34, Schritt (c), hergestellt, Fp. 300ºC (Zers.).
    • (d) N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolyl)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dihydrobromid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18, Schritt (b), hergestellt. Das Dihydrobromidsalz wurde aus Ethanol und Essigsäureethylester hergestellt, MS 362 (M + H).
    • Beispiel 60 N-(4-((((Phenylmethyl)amino)methylcarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base (a) N-(4-Nitrophenyl)-2-chloracetamid
  • 4-Nitroanilin (13,8 g) wurde in Essigsäureethylester (200 ml) mit Triethylamin (15 ml) und dann portionsweise mit Chloracetylchlorid (8 ml) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser (200 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung erwärmt, bis alle Feststoffe sich aufgelöst hatten, wonach die Schichten getrennt wurden. Dann wurde die Essigsäureethylesterschicht heiß auf 100 ml aufkonzentriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Am nächsten Tag wurde die Mischung filtriert, wonach die Feststoffe mit Essigsäureethylester gewaschen und an der Luft getrocknet wurden, was N-(4-Nitrophenyl)-2-chloracetamid, Fp. 183- 185ºC, 14,83 g, ergab.
    • (b) 4-((((Phenylmethyl)amino)methylcarbonyl)amino)nitrobenzol
  • Die Verbindung aus Schritt (a) (4,28 g) und Benzylamin (2,5 ml) wurden in DMF (10 ml) mit Kaliumcarbonat (3,2 g) zusammengegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die Feststoffe abfiltriert und mit Methanol (2 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden langsam mit Wasser verdünnt, was 150 ml gelbe Feststoffe ergab, die abfiltriert und an der Luft getrocknet wurden, was 4-((((Phenylmethyl)amino)methylcarbonyl)amino)nitrobenzol ergab, MS 286 (M + H).
    • (c) 4-((((Phenylmethyl)(trifluormethylcarbonyl)amino)methylcarbonyl)amino)nitrobenzol
  • Die Verbindung aus Schritt (b) (4,9 g), Trifluoressigsäureanhydrid (2,5 ml) und Triethylamin (2,5 ml) wurden in Essigsäureethylester (50 ml) zusammengegeben, wonach die Mischung mit suspendierten Feststoffen über Nacht auf 50ºC erwärmt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) gewaschen und zur Abtrennung von Feststoffen filtriert, wonach die Essigsäureethylesterschicht eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ether (150 ml) aufgenommen und über Nacht auf -20ºC abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, was 4- ((((Phenylmethyl)(trifluormethylcarbonyl)amino)methylcarbonyl)amino)nitrobenzol ergab, MS (M + H) = 282.
    • (d) 4-((((Phenylmethyl)(trifluormethylcarbonyl)amino)methylcarbonyl)amino)anilin
  • Die Verbindung aus Schritt (c) (3,8 g) wurde in Essigsäureethylester (50 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst. Dann wurde die Mischung mit Palladium auf Kohle 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, was weiße Feststoffe ergab, 4-((((Phenylmethyl)(trifluormethylcarbonyl)amino)methylcarbonyl)amino)anilin, MS (M + H) = 352.
    • (e) N-(4-((((Phenylmethyl)amino)methylcarbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base
  • Die Verbindung aus Schritt (d) (1,05 g) und S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (0,85 g) wurden mit Methanol (2 ml) behandelt. Nach 15 Minuten hatten sich die Feststoffe aufgelöst, wonach die Mischung zur Entfernung von Methanthiol mit Stickstoff abgeblasen wurde. Das DC mit 10% Isopropanol in Chloroform an Kieselgel zeigte, daß Amin-Edukt verbraucht worden war und ein neuer Fleck mit kleineren Rf-Werten entstanden war. Die Mischung wurde in Methanol (6 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (1,1 g) behandelt. Das DC mit 15% Methanol in Chloroform an Kieselgel zeigte, daß die Hydrolyse unvollständig war. Daher wurden weitere 1,1 g Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 2 Stunden war die Umsetzung vollständig, und die Mischung wurde zur Abtrennung von Feststoffen filtriert. Am nächsten Tag wurde das Filtrat mit 0,65 g Maleinsäure behandelt, mit Ether verdünnt und über Nacht gerührt. Bei den Feststoffen, die gesammelt wurden, handelte es sich nicht um das gewünschte Produkt. Das Filtrat wurde weiter mit Hexan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1M Kaliumcarbonat behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde im Vakuum abgedampft, wonach der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen wurde. Die Lösung wurde langsam mit Wasser behandelt, bis Feststoffe ausfielen. Die Feststoffe wurden abfiltriert und bei 40ºC unter Vakuum getrocknet, was N-(4- ((((Phenylmethyl)amino)methylcarbonyl)amino)phenyl)-2- thiophencarboximidamid, freie Base, Fp. 161-163ºC, ergab.
    • Beispiel 61 N-(4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat (a) 4-Nitrophenylacetylchlorid
  • 4-Nitrophenylessigsäure (30 g) wurde mit Thionylchlorid (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und zwei Stunden gerührt. Das nach Abdampfen von überschüssigem Thionylchlorid unter Vakuum verbleibende Öl wurde mit Toluol azeotrop getrocknet. Das erhaltene Öl kristallisierte beim Stehen aus, was 4-Nitrophenylacetylchlorid (35 g) ergab.
    • (b) 4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)nitrobenzolhydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung von Furfurylamin (1,32 g) in Methylenchlorid (125 ml) wurde bei ºC mit Triethylamin (2,36 ml) versetzt, wonach eine Lösung der Verbindung aus Schritt (a) (3,0 g) in Methylenchlorid (10 ml) zugetropft wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (150 ml) gegossen, wonach die Rohprodukte mit Methylenchlorid (2 · 100 ml) extrahiert wurden. Die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Die erhaltenen Feststoffe wurden in einer Lösung von 7% Methanol/Methylenchlorid aufgenommen und an einer Kieselgelsäule unter Elution mit dem gleichen Lösungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und aufkonzentriert. Der Feststoff wurde in THF (50 ml) aufgenommen und mit 1M Boran/THF (50 ml) behandelt. Die Lösung wurde 15 Stünden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt und langsam mit 4 N Salzsäure angesäuert. Dann wurde die Mischung wieder unter Rückfluß erhitzt und 4 Stunden gerührt. Nach Abziehen von überschüssiger Säure und THF unter Vakuum wurde die verbleibende Aufschlämmung in Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen, mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 · 125 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und aufkonzentriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden in Isopropylalkohol (25 ml) aufgenommen und mit gesättigtem IPA/HCl (10 ml) behandelt. Die weißen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Isopropylalkohol gewaschen, was 4-(2-(((2-Furanyl)- methyl)amino)ethyl)nitrobenzolhydrochlorid (2,9 g) ergab.
    • (c) 4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)anilindihydrochlorid
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Schritt (b) (2,46 g) in Essigsäure (100 ml) wurde in einer Portion mit Zinkstaub (3,3 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurde das Zink abfiltriert und die überschüssige Säure unter Vakuum abgezogen. Die verbleibenden Feststoffe wurden in Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) aufgenommen, mit 50%igem Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (3 · 125 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Das verbleibende Öl wurde in Isopropylalkohol (25 ml) aufgenommen und mit gesättigtem IPA/HCl (10 ml) behandelt. Die weißen Feststoffe wurden filtriert und mit Isopropylalkohol gewaschen, was 4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)anilindihydrochlorid (1,50 g) ergab.
    • (d) N-(4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-dioxalat
  • Eine gerührte Suspension der Verbindung aus Schritt (c) (1,5 g) in DMF (15 ml) wurde mit Pyridin (0,42 ml), gefolgt von S-Methyl-2-thiophenthiocarboxamid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (1,51 g) versetzt. Die Mischung wurde auf 50ºC erhitzt und 48 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung in 100 ml Wasser verdünnt und mit einem Überschuß an 50% Natriumhydroxid basisch gestellt. Das Rohprodukt wurde mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen. Dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 20% Methanol/Methylenchlorid gereinigt. Das Produkt wurde gesammelt und aufkonzentriert, was ein Öl ergab, das in Isopropylalkohol aufgenommen und mit 2,5 Äquivalenten Oxalsäure behandelt wurde. Die weißen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen, was N-(4-(2-(((2-Furanyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat (580 mg) ergab; Fp. Zersetzung > 220ºC.
    • Beispiel 62
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 61 hergestellt:
    • (a) N-(4-(2-(((2-Pyridyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-trihydrochlorid, Fp. Zersetzung > 250ºC. (b) N-(4-(2-(((2-Thiophenyl)methyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-dioxalat, Fp. Zersetzung > 226ºC. Beispiel 63 N-(4-((Amino)carbonyl)phenyl)-2-thiophencarboximidamidhydroiodid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26, Schritt (b), hergestellt. Das Salz wurde aus 30% Isopropanol in Wasser umkristallisiert, Fp. 236ºC (Zers.).
    • Beispiel 64 N-(4-(((2-Thienyl)carbonyl)amino)phenyl)-2-thiophencarboximidamid-oxalat (a) N-(4-Nitrophenyl)-2-thiophencarboxamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 26, Schritt (a), hergestellt, MS 249 (M + H).
    • (b) N-(4-Amino)anilin-2-thiophencarboxamid
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 17, Schritt (d), hergestellt. MS 219 (M = H).
    • (c) N-(4-(((2-Thienyl)carbonyl)amino)phenyl)-2- thiophencarboximidamid-oxalat
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 7, Schritt (c), hergestellt. Die freie Base wurde in Isopropanol in das Oxalatsalz umgewandelt, Fp. 231-3ºC.
    • Beispiel 65 N-[4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)phenyl]-2- thiophencarboxamidin-oxalat (a) 4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)nitrobenzol
  • Eine gerührte Lösung von 4-Nitrobenzylaminhydrochlorid (1,04 g, 5,51 mmol) und Triethylamin (1,56 ml, 11,22 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Diphenylcarbamylchlorid (1,40 g, 6,07 mmol) versetzt. Nach 5 h Rühren wurde die Mischung in Wasser gegeben, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester/Hexan/Methanol umkristallisiert wurde, was 4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)nitrobenzol in Form eines weißen Feststoffs ergab: 1,37 g (72% Ausbeute); Fp. 137-138ºC.
    • (b) 4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)anilin
  • Eine gerührte Lösung der Verbindung aus Schritt (a) (1,37 g, 3,94 mmol) in THF/MeOH (100 ml, 1 : 1) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Pd/C versetzt. Dann wurde die Mischung 1 h bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was 4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)anilin ergab, das gemäß DC homogen war und sofort in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • (c) N-[4-((((Diphenylamino)carbonyl)amino)methyl)phenyl]-2-thiophencarboxamidin-oxalat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Schritt (b) (1,24 g, 3,90 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (1,06 g, 3,70 mmol) versetzt. Nach 18 h Rühren wurde die Mischung in basisches Wasser gegeben und mit Chloroform (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, aufkonzentriert und an Kieselgel (6% Methanol/Methylenchlorid) chromatographiert, was ein Öl ergab, das beim Stehen fest wurde. Eine kleine Menge wurde in Form des Oxalatsalzes isoliert: (48 mg); Fp. (Zers.) 150ºC.
    • Beispiel 66 N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)- 2-thiophencarboxamidin-difumarat (a) 4-(Aminomethyl)anilin
  • Eine Lösung von 4-Nitrobenzylaminhydrochlorid (9,0 g, 4,7 mmol) in Methanol (200 ml) wurde mit einer katalytisch wirksamen Menge von 10% Palladium auf Kohle versetzt. Dann wurde die Mischung 4 Stunden bei 50 psi hydriert, über Celite filtriert und aufkonzentriert, was ein rohes Öl ergab. Das Öl wurde in Wasser (100 ml) und 20%igem Natriumhydroxid (20 ml) gelöst, wonach zweimal mit Dichlormethan extrahiert wurde und die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert wurde, was 6,1 g 4-(Aminomethyl)anilin ergab.
    • (b) N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat
  • Eine Mischung aus der Verbindung von Schritt (a) (1,6 g, 1,3 mmol) und S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidhydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (4,4 g, 1,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde 72 Stunden auf 40ºC erwärmt. Dann wurde die Mischung mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt, wonach der Feststoff abfiltriert wurde, was 2,5 g rohes N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)methyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin ergab. Das Difumaratsalz wurde aus Methanol und Isopropanol hergestellt. Fp. 200-201ºC.
    • Beispiel 67
  • In Analogie zu Beispiel 66 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (a) N-(4-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat, Fp. 200- 201ºC. Beispiel 68 N-(4-((((3-Methylphenyl)iminomethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat (a) N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin
  • Eine Lösung von 4-Aminoethylanilin-dihydrochlorid (1,4 g, 6,6 mmol) und S-Methyl-2-thiophenthiocarboximidhydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) (2,2 g, 7,9 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Pyridin (0,52 g, 6,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 40ºC gerührt, mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, was N-(4-(2-Aminoethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin (4,1 g) in Form eines Öls ergab.
    • (b) N-(4-((((3-Methylphenyl)iminomethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Schritt (a) (2,0 g, 8,2 mmol) wurde mit S-Methyl-(3-methylphenyl)thiocarboximid-hydroiodid (2,8 g, 9,2 mmol) in Isopropanol (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 40ºC gerührt, mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, was ein Öl ergab. Das Difumaratsalz wurde aus Methanol, Isopropanol und Essigsäureethylester hergestellt, was N-(4-((((3-Methylphenyl) iminomethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat ergab: Fp. 200-201ºC.
    • Beispiel 69
  • In Analogie zu Beispiel 68 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (a) N-(3-((((2-Thiophenyl)iminomethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamidin-difumarat. Fp. 211- 212ºC. Beispiel 70 N-(4-(2-((Pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboxamid-dihydrochlorid (a) [2-(4-Nitrophenyl)ethyl]pyrimid-2-ylamin
  • Eine Lösung von 4-Nitrophenethylamin-hydrochlorid (2,0 g, 9,8 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (10 g) und 2-Chlorpyrimidin (1,6 g, 1,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden auf 100ºC erhitzt, mit Wasser (300 ml) verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert, was einen rohen Feststoff ergab. Das Monohydrochloridsalz wurde aus Essigsäureethylester, Isopropanol hergestellt, was 2,4 g [2-(4-Nitrophenyl)ethyl]pyrimid-2-ylamin-hydrochlorid ergab.
    • (b) [2-(4-Aminophenyl)ethyl]pyrimid-2-ylamin
  • Eine Lösung der Verbindung aus Schritt (a) in Essigsäure (100 ml) wurde mit Zinkstaub (3,0 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan verteilt, wonach die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert wurde, was 1,3 g [2-(4-Aminophenyl)ethyl]pyrimid-2-ylamin ergab.
    • (c) N-(4-(2-((Pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)phenyl)-2- thiophencarboxamid-dihydrochlorid
  • Eine Lösung der Verbindung aus Schritt (b) (1,3 g, 6,6 mmol) in 10 ml Dimethylformamid wurde mit S-Methyl-2- thiophenthiocarboximid-hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d)) versetzt. Der Ansatz wurde 72 Stunden gerührt, mit 20%igem Natriumhydroxid verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und aufkonzentriert. Das Hydrochloridsalz wurde aus Methanol und Isopropanol hergestellt, was N-(4-(2-((Pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophencarboxamid-dihydrochlorid ergab. Fp. 191-192ºC.
    • Beispiel 71 N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)-2-fluorphenyl)-2- thiophencarboximidamid (a) 3-Fluor-4-nitrophenoxyessigsäure
  • Eine Probe von 3-Fluor-4-nitrophenol (5,18 g) und Kaliumcarbonat (10 g) wurde mit DMF (20 ml) behandelt. Dann wurde Bromessigsäureethylester (5 ml) zugegeben und die Mischung bei 22ºC gerührt. Nach zwei Stunden wurde die Mischung mit Methanol (20 ml) und Wasser (40 ml) behandelt und gerührt. Nach weiteren zwei Stunden wurde die Mischung mit Wasser auf 200 ml verdünnt, wonach die Feststoffe abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde angesäuert, wonach die Feststoffe gesammelt wurden, was 3-Fluor-4-nitrophenoxyessigsäure, Fp. 90-92ºC, ergab.
    • (b) N-Phenylmethyl-3-fluor-4-nitrophenoxyacetamid
  • Eine Probe der Verbindung aus Schritt (a) (2,84 g) wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst und dann mit Methylmorpholin (1,45 ml) versetzt, wonach die Mischung bei 0ºC gerührt wurde. Nach Zusatz von Chlorameisensäureethylester (1,26 ml) wurde die Mischung 2 Minuten gerührt. Dann wurde Benzylamin (1,45 ml) zugegeben, wonach die Mischung bei 0ºC gerührt wurde. Nach 15 Minuten wurde die Mischung langsam mit Wasser auf 220 ml verdünnt und bei 0ºC gerührt. Die erhaltenen Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet, was N-Phenylmethyl-3- fluor-4-nitrophenoxyacetamid, Fp. 128, 5-130ºC, ergab.
    • (c) N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)-2-fluorphenyl)-2-thiophencarboximidamid
  • Das Produkt aus Schritt (b) wurde in Analogie zu Beispiel 19, Schritte (c) und (d), in N-(4-(2-((Phenylmethyl)amino)ethoxy)-2-fluorphenyl)-2-thiophencarboximidamid, freie Base, umgewandelt; Fp. 105-107ºC.
    • Beispiel 72 N-(4-(2-((Phenylmethyl)(methyl)amino)ethyl)phenyl)trifluoracetimidamid
  • 4-(2-((Phenylmethyl)(methyl)amino)ethyl)anilindihydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 19, Schritte (a)-(c)) (1,03 g) wurde in Wasser (25 ml) gelöst, mit 50%igem Natriumhydroxid (5 ml) behandelt und mit Ethylether extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (NaOH) und eingedampft, was die freie Base, 0,72 g, ergab. Dann wurde die freie Base mit Trifluoracetimidamid behandelt und auf 100ºC erwärmt. Nach einer Stunde wurde zur Verbesserung des Rührens Toluol (5 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser (30 ml) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Wasser von dem erhaltenen halbfesten hellbraunen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser (125 ml) umkristallisiert, was N-(4-(2-((Phenylmethyl)(methyl)amino)ethyl)phenyl)trifluoracetimidamid in Form eines hellbraunen Feststoffs, Fp. 105-107ºC, ergab.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I
worin
D für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl oder Thiazolyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, oder für C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl steht, wobei der Ring über ein Kohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist;
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht;
R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; oder -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht;
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -(CH&sub2;)rA, -(CH&sub2;)mOA oder -CH(CH&sub3;)(CH&sub2;)tA stehen;
oder -NR³R&sup4; zusammen für Piperonylamino, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl oder gegebenenfalls in 4- Position durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Piperazinyl steht;
R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl, -(CH&sub2;)rA oder -O(CH&sub2;)wA steht;
A für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thienyl oder Furanyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, steht;
R&sup6; für Phenyl, Pyridinyl oder Thienyl, wobei diese drei Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl ausgewählte Gruppen substituiert sind, oder für C&sub1;&submin;&sub6;-Perfluoralkyl steht;
n und r unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschließlich 6 stehen;
p und w unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 5 stehen;
m für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 5 steht;
q und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis einschließlich 5 stehen;
s für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 3 steht;
X für O oder eine Bindung steht;
Z für O, NR&sup7; oder eine Bindung steht;
R&sup7; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
mit den Maßgaben, daß:
(a) n für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 6 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)nZCONR³R&sup4; steht und weder X noch Z für eine Bindung stehen;
(b) n für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 6 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)nNHCO(CH&sub2;)sNR³R&sup4; oder -X(CH&sub2;)nNHCOR&sup5; steht und X für O steht;
(c) p für eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis einschließlich 5 steht, wenn R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht und X für O steht;
(d) q nicht für 0 steht, wenn R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, R¹ für Wasserstoff steht und D und R&sup6; gleich sind und für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl stehen;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der D für Thiophen, Furan oder Pyrrol steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; oder -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, X für eine Bindung steht und entweder -NR³R&sup4; für 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl oder einer der Reste R³ und R&sup4; für -(CH&sub2;)rA und der andere für Wasserstoff oder Methyl steht.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R² für -X(CH&sub2;)pNR³R&sup4; steht, p für eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 3 steht, einer der Reste R³ und R&sup4; für -(CH&sub2;)rA und der andere für Wasserstoff oder Methyl steht, r für 1 oder 2 steht und A für gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppen substituiertes Phenyl steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht, q für 0, 1 oder 2 steht und R&sup6; für Phenyl oder Thiophen, wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Halogen ausgewählte Gruppen substituiert sind, steht.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und Anspruch 6, in der R² für -(CH&sub2;)qNHC(NH)R&sup6; steht und q für 0 steht.
8. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 ohne Maßgabe (d) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 ohne Maßgabe (d) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 ohne Maßgabe (d) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention oder Umkehr von Opiat- und Diazepintoleranz oder zur Behandlung von Drogenabhängigkeit.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, bei dem man:
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel II
worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III
worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine entsprechende Verbindung der Formel IV
worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel V
worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und HA für eine Säure steht, umsetzt,
und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder umgekehrt.
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