DE69500064T2 - Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Terazosinhydrochloriddehydrat - Google Patents

Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Terazosinhydrochloriddehydrat

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DE69500064T2
DE69500064T2 DE69500064T DE69500064T DE69500064T2 DE 69500064 T2 DE69500064 T2 DE 69500064T2 DE 69500064 T DE69500064 T DE 69500064T DE 69500064 T DE69500064 T DE 69500064T DE 69500064 T2 DE69500064 T2 DE 69500064T2
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Description

    Technisches Gebiet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren, und sie betrifft eine intermediäre chemische Verbindung in diesem Verfahren. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-(4- Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroylpiperazin("Terazosin")hydrochloriddihydrat, und sie betrifft die intermediäre Verbindung dieses Verfahrens, die mit "Form IV" bezeichnete wasserfreie Kristallmodifikation von Terazosinhydrochlorid.
    • Hintergrund der Erfindung
  • 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-tetrahydrofuroylpiperazinhydrochlorid ist unter dem allgemeinen Namen "Terazosin" bekannt, und es ist Gegenstand des U.S. Patentes Nr. 4 026 894.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Terazosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfassen und die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Behandlung von Hochdruck sind im U.S. Patent Nr. 4 112 097 offenbart und beansprucht.
  • Das Dihydrat des Terazosins, seine Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Dihydrat enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Hochdruck sind im U.S. Patent 4 251 532 offenbart und beansprucht.
  • Das U.S. Patent Nr. 5 212 176 offenbart und beansprucht das R(+)-Enantiomere von Terazosinhydrochloriddihydrat, pharmazeutische Zusammensetzungen, die das R(+)-Enantiomere enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Hochdruck, von gutartiger prostatischer Hyperplasie, von Hyperinsulinämie und von kongestivem Herzversagen.
  • Die Kristallmodifikation Form II von wasserfreiem Terazosinhydrchlorid ist Gegenstand des U.S. Patentes Nr. 5 294 615, und Verfahren zu dessen Herstellung sind in der continuation-in-part-Anmeldung zum U.S. Patent Nr. 5 362 730, erteilt am 8. November 1994, offenbart.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen.
  • In den Zeichnungen
  • ist FIGUR 1 das Infrarotspektrum der Kristallmodifikation Form IV von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid, das als ein Intermediat im Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird.
  • FIGUR 2 das 75,431 MHz NMR-Spektrum der Kristallmodifikation Form IV von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid, das als ein Intermediat bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird.
  • FIGUR 3 ist das Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster (Spur) der Kristallmodifikation Form IV von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid, das als ein Intermediat bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird.
  • FIGUR 4 ist die differentielle Thermogrammspur der Kristallmodifikation Form IV von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid, das als ein Intermediat bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird.
    • Zusammenfassung der Erfindung.
  • In ihrer Hauptausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat, das folgende Schritte umfaßt:
  • a) Umsetzen von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit N- (2-Tetrahydrofuryl)piperazin in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugegebenen Säurefängers unter Erzeugung der Kristallmodifikation Form IV von wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid; und b) nachfolgendes Überführen des Produktes nach Schritt a) in 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die neue wasserfreie Kristallmodifikation von 1-(4- Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid zur Verfügung, die durch Hauptpeaks im Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster bei den Werten von 7.15º ±0.2º; 10.44 ±0.2º; 14.56 ±0.2º; 20.48±0.2º; 21.23 ±0.2º; 22.47 ±0.2º; 23.70 ±0.2º; 24.43 ±0.2; und 27.11 ±0.2º; für zwei Theta gekennzeichnet ist (die als die Kristallmodifikation "Form IV" von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid) bezeichnet wird.
    • Eingehende Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liefert ein effizientes, umweltfreundliches Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von Terazosinhydrochloriddihydrat, das über die neue Kristalimodifikation "Form IV" von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid läuft, anstelle der basischen Form von Terazosin, wie dies im U.S. Patent 4 251 532 gelehrt wird. Das Verfahren umfaßt die Kupplung von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin mit 1- (2-Tetrahydrofuroyl)piperazin in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugegebenen Säurefängers im Temperaturbereich von zwischen ungefähr 100-150º C, vorzugsweise ungefähr 110-130º C. Die Reaktion kann effektiv in Lösungsmitteln wie etwa C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen, C&sub2;-C&sub4;-Etheralkoholen, C&sub4;-C&sub8;-Diethern und C&sub3;-C&sub6;-Ketonen durchgeführt werden. Da die Reaktion am besten durch Erhitzen der Reaktionsmischung zum Rückfluß durchgeführt wird, werden trockene polare organische Lösungsmittel mit einem Siedepunkt im Temperaturbereich von zwischen 100-150º C bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist der Monomethylether von Ethylenglykol (d.h. Methoxyethanol), der einen Siedepunkt von ungefähr 125º C aufweist.
  • Mit dem Ausdruck "Etheralkohol" ist der Monoether eines Diols gemeint, und er umfaßt solche Verbindungen, wie etwa Methoxyethanol, Methoxypropanol, Ethoxyethanol und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck "Diether" ist das Dietherderivat eines Diols gemeint, und er umfaßt solche Verbindungen, wie etwa Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Dimethoxypropan, Diethoxymethan, Diethoxyethan und dergleichen.
  • Der anfängliche Kupplungsreaktionsschritt des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird während eines Zeitraumes durchgeführt, der ausreichend ist, um die Reaktion der Ausgangsmaterialien im wesentlichen zu vervollständigen, im allgemeinen einen Zeitraum lang, der zwischen ungefähr sechs bis zwölf Stunden liegt, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr acht Stunden lang.
  • Das Verfahren der vorliegenden Reaktion ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kupplungsreaktion zwischen dem Chlorchinazolin und der substituierten Piperazinverbindung in Abwesenheit eines zugegebenen Säurefängers durchgeführt wird. Das Verfahren gemäß dem Stand der Technik verwendet Triethylamin zum Abfangen des Chlorwasserstoffs, der das Nebenprodukt der Kupplungsreaktion ist. Aufgrund seiner Verwendung von Triethylamin führt das Verfahren nach dem Stand der Technik nach diesem ersten Kupplungsschritt zum Erhalt der basischen Form von Terazosin, die mit Triethylamoniumchlorid verunreinigt ist. Als Folge davon umfaßt dieses Verfahren, das in Beispiel 1 unten aufgeführt ist, eine Anzahl von nachfolgenden Verfahrensschritten, die die pH-Einstellung und die Filtration umfassen, um die Terazosinbase vom Triethylamoniumchlorid-Reaktionsnebenprodukt abzutrennen. Diese Schritte tragen zur Komplexität des Verfahrens gemäß dem Stand der Technik bei, was zu einer entsprechenden Verminderung von Ausbeute und Durchsatz und zu einer Steigerung der Volumina der Abfallmaterialien führt. Da darüber hinaus das Produkt der anfänglichen Kupplungsreaktion bei dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik die basische Form des Terazosins ist, sind nachfolgende Verfahrensschritte notwendig, um die Base in das gewünschte Hydrochlorid zu überführen, und um es in die Kristallform des Dihydrats zu überführen.
  • Als ein Beispiel für die größere Komplexität umfaßt das Verfahren gemäß dem Stand der Technik den Schritt der vollständigen Lösungsmittelentfernung am Ende des ersten Kupplungsschrittes. Obwohl nicht eine Theorie unter Ausschluß anderer bevorzugt werden soll, wird angenommen, daß die Entfernung des Lösungsmittels aus dem ersten Kupplungsschritt bei dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik notwendig ist, um den Verlust eines Teils des intermediären basischen Kupplungsproduktes zu minimieren, der anderenfalls auftreten wirde, wenn man das Produkt einfach aus der Lösung abfiltrieren würde. D.h., wenn man die Terazosinbase einfach aus der anfänglichen Reaktionsmischung oder aus einer aufkonzentrierten Reaktionsmischung abfiltriert, ist die Löslichkeit der Base im Reaktionslösungsmittel ausreichend groß, daß der Verlust eines beträchtlichen Anteils im Filtrat bewirkt wird.
  • Das Weglassen der Zugabe eines Säurefängers zu der anfänglichen Kupplungsreaktionsmischung führt dazu, daß der erste Verfahrensschritt gemäß der vorliegenden Erfindung glatt fortschreitet und direkt zur Herstellung einer hohen Ausbeute an wasserfreiem Terazosinhydrochlorid führt. Da dieses Intermediat ein ionisches Salz ist und eine wesentlich geringere Löslichkeit im Reaktionslösungsmittel als die korrespondierende Base aufweist, kann es einfach und fast vollständig durch Filtration von der Reaktionsmischung abgetrennt werden, ohne daß das Reaktionslösungsmittel entfernt werden muß. Alles, was bis zur Erzeugung des gewünschten Endproduktes noch aussteht, ist die nachfolgende Überführung, im zweiten Schritt des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, des wasserfreien Terazosinhydrochlorids in dessen Dihydratform. Dies wird nützlicherweise und in hoher Ausbeute mittels Umkristallisierung der wasserfreien Form VI des Terazosinhydrochlorids aus dem ersten Schritt aus wässerigem Ethanol durchgeführt.
  • Wie aus den Werten, die in Tabelle 1 dargestellt sind, ersichtlich ist, weist das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Terazosinhydrochloriddihydrat eine Anzahl von Vorteilen gegenüber dem Stand der Technik auf. Zunächst ist die Ausbeute wesentlich erhöht. Das Verfahren gemäß dem Stand der Technik führt zu einer Gesamtausbeute von ungefähr 73%, wenn man von 4-Amino-2-chlor-6, 7-dimethoxychinazolin ausgeht, während das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu einer Gesamtausbeute von ungefähr 92% führt.
  • Zweitens führt die Ausschaltung einer Anzahl von Verfahrensschritten verglichen mit dem Verfahren gemäß der Stand der Technik zu einer großen Verminderung des Abfallvloumenstroms, wobei die Volumina an Säure und organischen Lösungsmitteln pro Mol Produkt minimiert werden, und wobei der Bedarf an kaustischen Reagenzien gänzlich ausgeschaltet wird. In der Tat vermeidet das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Triethylamin, einem möglicherweise gefährlichen Luftverschmutzungsmittel.
  • Drittens liefert das Verfahren der vorliegenden Erfindung einen größeren Durchsatz. Bei absatzweiser Verfahrensweise benötigt man mit dem vorliegenden Verfahren ungefähr vier Tage zur Herstellung einer Charge Terazosinhydrochloriddihydrat, verglichen mit ungefähr sieben Tagen zur Herstellung einer Charge bei Anwendung des Verfahrens gemäß dem Stand der Technik. Die Wirkung ist diejenige, daß der Zeitbedarf, bei dem die industriellen Produktionsanlagen mit der Herstellung von Chargen von Terazosinhydrochloriddihydrat befaßt sind, "zusammen gedrängt" wird. Tabelle 1 Vergleich des vorliegenden Verfahrens und des Verfahrens gemäß dem Stand der Technik zur Herstellung von Terazosinhydrochlorid
  • Überraschenderweise ist entdeckt worden, daß das intermediäre wasserfreie Terazosinhydrochlorid, das aus dem ersten Kupplungsschritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung resultiert, eine bislang unbekannte Kristallmodifikation ist. Um diese Substanz von den wasserfreien Formen von Terazosinhydrochlorid zu unterscheiden, die dem Anmelder zuvor bekannt waren (d. h. Form I, U.S. Patent Nr. 4 026 894, Form II, U.S. Patent Nr. 5 294 615 und Form III), wird das Intermediat, das bei dem ersten Kupplungsschritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, als "Form IV" von wasserfreiem Terazosinhydrochlorid bezeichnet.
  • Dieses Intermediat ist durch seine Infrarot- und NMR- Spektren und durch die Röntgen-Pulver- und Differentialthermogrammspuren gekennzeichnet, die jeweils in den Figuren 1-4 erscheinen.
  • In den Beispielen 1-3 unten wird ein Vergleich zwischen dem Verfahren gemäß dem Stand der Technik und demjenigen der vorliegenden Erfindung angestellt. In Beispiel 1 wird das Verfahren gemäß dem Stand der Technik zur Herstellung von Terazosinhydrochloriddihydrat vorgestellt, das im U.S. Patent 4 251 532 erscheint. Beispiel 3 veranschaulicht das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung. In Beispiel 2 wurde das Verfahren gemäß U.S. Patent 4 251 532 wiederholt, mit der einzigen Änderung, daß der Triethylamin-Säurefänger ausgeschlossen wurde.
  • Wie aus der Untersuchung von Beispiel 2 hervorgeht, führt das einfache Weglassen des Säurefängers aus dem Verfahren nach dem Stand der Technik ohne die weiteren Änderungen die das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt, zu einer Gesamtausbeute an Terazosinhydrochloriddihydrat von ungefähr 65%, was ungefähr mit der 73%igen Gesamtausbeute vergleichbar ist, die im Stand der Technik offenbart ist. Wenn das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Terazosinhydrochlorid angewendet wird, wie dies in Beispiel 3 gezeigt wird, steigt die Gesamtausbeute an Terazosinhydrochloriddihydrat auf ungefähr 92%.
    • Beispiel 1 Verfahren gemäß dem Stand der Technik (U.S. Patent Nr. 4 251 531) Schritt 1 - Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin
  • Sechzig Gramm (0,25 Mol) von 4-Amino-2-chlor-6,7- dimethoxychinazolin und 56,8 Gramm (0,308 Mol) von N-(2- Tetrahydrofuroyl)piperazin wurden zu einer gerührten Lösung von 500 Gramm Methyl-Cellosolve (Ethylenglykolmonomethylether) und 37,9 Gramm Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur zwischen 115 und 120º C erhitzt und 8 Stunden lang gehalten, und dann wurde sie über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Methyl-Cellosolve wurde mittels Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wurde in 1920ml von 45º C warmem destillierten Wasser aufgenommen, und die Temperatur der Lösung wurde erneut auf 45º C eingestellt. Der pH wurde dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang gemischt. Die Lösung wurde dann filtriert und der pH wurde mit gefiltertem Ammoniakwasser (28%) auf pH 8,3 eingestellt. Nach einstündigem Erhitzen auf 65º C wurde die Lösung auf 15º C abgekühlt und auf einer Temperatur zwischen 15 und 20º C 16 Stunden lang gehalten. Das resultierende kristalline Produkt wurde abfutriert, mit kaltem Wasser (15º C) gewaschen und in Vakuum bei 65º C getrocknet, wobei man 84 Gramm (87%) der wasserfreien Base erhielt.
    • Schritt 2 - Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat
  • Das Hydrochloridsalz der Dihydratverbindung, die wie oben in Schritt 1 beschrieben hergestellt worden war, wurde hergestellt, in dem 10 Gramm (0,026 Mol) des oben hergestellten 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)- piperazins in 150ml 95%igem (190 Proof) Formel 3A Alkohol aufgeschlämmt wurden, wobei die Aufschlämmung auf ungefähr 35º C erwärmt wurde, und wobei 2,5ml konzentrierte wässerige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wurde, und die Mischung auf ungefähr 70º C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde über Nacht in einer Eisbox gekühlt. Das Produkt wurde dann abfiltriert und bei 600 C getrocknet, wobei man 10 Gramm (0,022 Mol, 84%) des gewünschten Produktes erhielt, Smp. 271-274º C.
  • Die Gesamtausbeute ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7- dimethoxychinazolin betrug 73%.
    • Beispiel 2 Abgewandeltes Verfahen nach dem Stand der Technik Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat
  • Das Verfahren gemäß U.S. Patent 4 251 532 wurde wiederholt, mit der einzigen Ausnahme, daß in Schritt 1, der zur Bildung der freien 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinbase führt, der Triethylamin-Säurefänger weggelassen wurde.
    • Schritt 1 - Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin
  • Sechzig Gramm (0,25 Mol) 4-Amino-2-chlor-6,7- dimethoxychinazolin und 56,8 Gramm (0,308 Mol) N-(2- Tetrahydrofuroyl)piperzin wurden zu einer gerührten Lösung von 500 Gramm Methyl-Cellosolve (Ethylenglykolmonomethylether) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur zwischen 115 bis 120º C erwärmt und dort 8 Stunden gehalten, und dann wurde sie auf 60º C abgekühlt. Das Methyl-Cellosolve wurde mittels Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wurde in 1920ml destilliertem Wasser von 45º C aufgenommen, und die Temperatur der Lösung wurde erneut auf 45º C temperiert. Der pH wurde dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang vermischt. Die Lösung wurde dann filtriert, und der pH wurde mit gefiltertem Ammoniakwasser (28%) auf pH 8,3 eingestellt. Nach einstündigem Erhitzen auf 65º C wurde die Lösung auf 15º C gekühlt und 16 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 15 und 20º C gehalten. Das resultierende Kristallprodukt wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen (15º C) und im Vakuum bei 65º C getrocknet, wobei sich 90,8 Gramm (94%) der wasserfreien Base ergaben.
    • Schritt 2 - Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat
  • Das Hydrochloridsalz der Dihydratverbindung, die wie oben in Schritt 1 beschrieben hergestellt worden war, wurde hergestellt, indem 10 Gramm (0,026 Mol) des oben hergestellten 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazins in 150ml 95%igem (190 Proof) Formel 3A Alkohol aufgeschlämmt wurden, und indem die Aufschlämmung auf ungefähr 35º C erwärmt wurde, wobei 2,5ml konzentrierte wässerige Chlorwassersäure zugesetzt wurden, und wobei die Mischung auf ungefähr 70º C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt, die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde über Nacht in einer Eisbox gekühlt. Das Produkt wurde dann abfiltriert und bei 60º C getrocknet, wobei 8,3 Gramm (0,018 Mol, 69%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
  • Die Gesamtausbeute ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7- dimethoxychinazolin betrug 65%.
    • Beispiel 3 Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat Schritt 1 - Herstellung von wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid
  • Eine Aufschlämmung von 60 Gramm (0,25 Mol) 4-Amino-2-chlor- 6,7-dimethoxy-chinazolin, 55,39 (0,3 Mol) 1-(2- Tetrahydrofuroyl)piperazin und 175 Gramm 2-Methoxyethanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei mechanischem Rühren 8 Stunden lang auf 120-123º C erhitzt. Die Aufschlämmung wurde dann auf 70º C abgekühlt und 140ml 3A 100%iges (200 Proof) Ethanol wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 60 bis 70º C 1 Stunde lang erwärmt und dann auf 0-5º C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 2,5 Gramm konzentrierte wässerige Chlorwasserstoffsäure in 12ml 3A 100%igem (200 Proof) Ethanol zugesetzt. Diese Mischung wurde bei -5-5º C 1,5 Stunden lang gehalten, wobei danach der ausgefallene Feststoff mittels Filtration gesammelt und mit 50ml kaltem 3A 100%igem (200 Proof) Ethanol gewaschen wurde, wobei man 98,7g (0,233 Mol, 93%) an wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid von zuvor unbekannter Kristallmodifikation erhielt.
  • Das Infrarot- und NMR-Spektrum und die Röntgen-Pulver- und Differentialthermogrammspuren erscheinen jeweils in den Figuren 1-4.
    • Schritt 2 - 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)-piperazinhydrochloriddihydrat
  • Zu einer Mischung von 296ml destilliertem Wasser und 166ml 3A 100%igem (200 Proof Ethanol) wurden 97,6 Gramm (0,231 Mol) 1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid, hergestellt, wie oben in Schritt 1 beschrieben, zugesetzt.
  • Die Mischung wurde auf 78º C erwärmt und dann mit 3 Gramm Diatomeenerde behandelt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen wurde mit 25ml heißem destilliertem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde gekühlt und 1 Stunde lang bei 30º C gehalten. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurden über einen Zeitraum von 32 Minuten 148ml 3A 100%iges (200 Proof) Ethanol zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 10º C gekühlt, und der pH wurde durch die Zugabe von 3,8 Gramm konzentrierter wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die saure Lösung wurde auf 0-5º C gekühlt und in diesem Temperaturbereich sechzehn Stunden lang gehalten.
  • Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 50-55º C bei 127mm Hg zwanzig Stunden lang getrocknet, wobei man 105 Gramm (0,229 Mol, 99%) 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat erhielt.
  • Die Gesamtausbeute ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7- dimethoxy-chinazolin betrug 92%.

Claims (4)

1. Verfahren für die Herstellung von 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat, das folgende Schritte umfaßt:
a) Umsetzen von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit N-(2-Tetrahydrofuroyl)piperazin in einem wasserfreien polaren organischen Lösungsmittel in Abwesenheit eines zugegebenen Säurefängers, unter Erzeugung der Kristallmodifikation Form IV gemäß Anspruch 4 von wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)- 4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid, und
b) nachfolgendes Überführen des Produktes nach Schritt a) in 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochloriddihydrat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das wasserfreie polare organische Lösungsmittel aus C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen, C&sub2;-C&sub4;-Etheralkoholen, C&sub4;-C&sub8;-Diethern und C&sub3;-C&sub6;-Ketonen gewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das wasserfreie polare organische Lösungsmittel Methoxyethanol ist.
4. Wasserfreie Kristallmodifikation Form IV von 1-(4- Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazinhydrochlorid, die durch Hauptpeaks im Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster bei den Werten 7.15º ±0.2º; 10.44 ±0.2º; 14.56 ±0.2º; 20.48±0.2º; 21.23 ±0.2º; 22.47 ±0.2º; 23.70 ±0.2º; 24.43 ±0.2; und 27.11 ±0.2º; für zwei Theta gekennzeichnet ist.
DE69500064T 1994-10-18 1995-03-06 Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Terazosinhydrochloriddehydrat Revoked DE69500064T2 (de)

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US08/324,635 US5504207A (en) 1994-10-18 1994-10-18 Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate

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Publication Number Publication Date
DE69500064D1 DE69500064D1 (de) 1996-11-14
DE69500064T2 true DE69500064T2 (de) 1997-04-10

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DE69500064T Revoked DE69500064T2 (de) 1994-10-18 1995-03-06 Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung von Terazosinhydrochloriddehydrat

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US (1) US5504207A (de)
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