DK143111B - Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclotolforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclotolforbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143111B DK143111B DK63176AA DK63176A DK143111B DK 143111 B DK143111 B DK 143111B DK 63176A A DK63176A A DK 63176AA DK 63176 A DK63176 A DK 63176A DK 143111 B DK143111 B DK 143111B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydrogen
- amino
- methylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N Streptamin D Natural products NC1C(O)C(N)C(O)C(O)C1O ANLMVXSIPASBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N streptamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-FAEUDGQSSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 claims description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N gentamycin C1a Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- CEAZRRDELHUEMR-CAMVTXANSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1r)-1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1[C@H]([C@@H](C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-CAMVTXANSA-N 0.000 description 6
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 6
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 6
- 229930076781 gentamycin C1 Natural products 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N gentamycin C2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- NCLVCCNBKRLETR-FBXFSONDSA-N (1s,3r,4r,6s)-4,6-diaminocyclohexane-1,3-diol Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)C[C@@H]1O NCLVCCNBKRLETR-FBXFSONDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXZNTULXUJLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-diamino-5-[3-amino-6-[1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(N)C(O)C(N)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C1 XKXZNTULXUJLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLMVXSIPASBFL-MBWODLHSSA-N 2-epi-Streptamine Chemical compound N[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ANLMVXSIPASBFL-MBWODLHSSA-N 0.000 description 1
- JCMPBRIIKYXMFO-UHFFFAOYSA-N 6,7-diazabicyclo[3.2.1]octane-2,4-diol Chemical compound OC1CC(O)C2NNC1C2 JCMPBRIIKYXMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VXWORWYFOFDZLY-FYBJJZIISA-N garosamine Chemical compound CN[C@@H]1[C@@H](O)C(O)OC[C@]1(C)O VXWORWYFOFDZLY-FYBJJZIISA-N 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000012869 germination medium Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- HOWLAKMIIWUJEJ-UHFFFAOYSA-N octane-2,4-diol Chemical compound CCCCC(O)CC(C)O HOWLAKMIIWUJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/497—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1431 1 1 DANMARK ln,-c'·' ® J* Hp t(21) Ansøgning nr. 65 1 /76 (22) Indleveret den 17· feb. 1976 (24) Ubedag 1 7. feb. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den JO . Π13.Γ · 1 9@1
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Wontet begæret fra den
18. feb. 1975* 550275* US
22. sep. 1975* 615595* US
<71> STERLING DRUG INC., 9O Park Avenue, New York, N.Y., US.
(72) Opfinder: Sol Jacob Dautn, 468 West Lawrence Street, Albany, New York, US: Robert La Grone TTlarke, 5 Sunset Drive, Delmar, New York, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard._ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af aminocyclltol-forbindelser eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil u-kendte aminocyclitol-forbindelser med den i krav 1's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Den anvendte dyrkningsmetode svarer til den metode, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 5 669 858. Som mikroorganisme anvendes en mutant af Micromonospora purpurea, fortrinsvis organismen betegnet Micromonospora purpurea ATTCC 51 119.
15 8
De forbindelser med formlen I, hvori en af R , R og R er en 2 U3111 |n/-amino-cc-hydroxy-lavere-alkanoylgruppe, fremstilles ved den metode, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 3 780 018, og som består i at omsætte en ved dyrkningen opnået forbindelse med form-len I, hvori R , Ir og R alle er hydrogen, med en N-hydroxysucci-nimidester med formlen _ o 5-, f/ \ I /
// CH20-C-NHCH2(CH2)nCH0HC0-0-N
\=/ V-1 -iv
O
hvori n betyder 0 eller 1. Den resulterende blanding af forbindel-
" 4 «2 Q
seme med formlen I, hvori en af R , R og R er q,—(N—benzyloxy— carbonyl)amino-a-hydroxy-lavere-alkanoylgruppen: /~~\ *jj / v CH20-C-NHCH2(CH2)nCHOHCO- og de to andre er hydrogen, underkastes derpå hydrogenolyse af ben-zyloxycarbonylgruppen med hydrogen over en katalysator.
Der opnås som angivet ovenfor en blanding af de tre mulige isomere 1 g monoamider, hvori henholdsvis R -, R - og R -aminhydrogenatomet er erstattet med W-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-a-hydroxy-lavere-alka-noylgruppen. Når der ønskes individuel karakterisering og undersøgelse af disse produkter, må de selvfølgelig adskilles fra hverandre. Acyleringsreaktionen udføres ved omsætning af molært ækvivalente mængder af forbindelsen med formlen I og N-hydroxysuccin-imidesteren, fortrinsvis ved en temperatur fra omkring -10 til omkring 10°C og i en vandig opløsning af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycol-dimethyl-ether, dimethylacetamid, dimethylformamid, propylenglycol-dimethyl-ether og lignende.
3 163111
Hydrogenolysen af benzyloxyearbonylgruppen udføres over en palladi-um-på-kul-katalysator i et inert, med vand "blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol-dimethylether, propylenglycol-dimethylether og lignende .
De aminocyclitoler, som anvendes ved udøvelse -af opfindelsen, er kendte forbindelser. Disse er f.eks.: streptamin-sulfat [Peck et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 776 (1946)]; 2-epistreptamin-dihydrochlorid [Suami et al., J, Org. Chem. 33, 2831 (1968)]; 2,5-dideoxystreptamin-dihydrochlorid, smp. > 300°C; og 6,7-diazabicyclo[3,2,1]octan-2,4-diol (exo, exo), smp. 185 - 193°C [De sidstnævnte to forbindelser er angivet af Testa et al., J. Antibiotics 27, 917-921 (1974)].
N-hydroxysuccinimidesterne med formlen IV er en almen kendt klasse af forbindelser.
Forbindelserne med formlen I er blevet prøvet ved en standard successiv fortyndingsprøvning og har vist sig at have antibakteriel aktivitet, især over for gentamicin-resistente organismer. Forbindelserne er således nyttige som antibakterielle midler.
Forbindelserne med formlen I er hovedsageligt beregnet til oral, topisk eller parenteral indgivning og kan præpareres til brug med en pharmaceutisk bærer ved suspension, enten i form af deres frie baser eller som pharmaceutisk acceptable, ikke-toxiske syreadditionssalte, i en inert bærer, såsom polyethylenglycol, eller ved tablettering eller indkapsling til oral indgivning enten alene eller med egnede tilsætningsstoffer, eller de kan alternativt sammensættes med konventionelle cremer eller vaseliner til topisk påføring .
4 143111
Molekylstrukturerne af forbindelserne med formlen I blev opstillet på basis af deres chromatografiske egenskaber bestemt ved tyndt-lagschromatografisk analyse, deres magnetiske kerner e s onans-(NMR)-og massespektrum, nedbrydning til kendte forbindelser samt overensstemmelse mellem beregnede og fundne værdier for elementanalyser af forbindelserne.
De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af ndgangafn-pbl udel-seme for denne.
MUT A TTOTSrSl'RSMGANGSMÅDER
Yed de følgende procedurer blev der anvendt forskellige medier sammensat som følger:
Medium 1: N-Z Arnin g/3_
Glucose 10
Opløselig stivelse 20 Gærekstrakt 5 N-Z-Amin-Iype A (Difco) 5
CaCO^ 1
Agar 15
Medium 2: Spiremedium (i destilleret vand) Kødekstrakt 0,3 <fo
Trypton 0,5 1°
Dextrose 0,1 $
Opløselig stivelse 2,4 i» Gær ekstrakt 0,5 ia
CaC03 0,4 1°
Medium 3: Sojabønne-Glucose Eli
Sojabønnemel 30
Dextrose (cerelose) 40
Ca003 1 5 143111
Medium 4: TGE g/1
Trypticase-glucose-ekstrakt 5,0
Trypticase-pepton 3,0
Glucose 1,0
Agar 15,0
Organismen Micromonospora purpurea "blev fremskaffet fra the U.S.
Dept, of Agriculture som NERL 2953 og holdt på N-Z-amin-skråsubstrater (Medium 1). Submerse gæringer blev gennemført i kolber indeholdende spiremedium (Medium 2) i 4 dage ved 37°C på en roterende ryster. Era dette første stadium blev der overført et 10 pct. podemateriale til spiremediet (Medium 2), og gæringen fortsattes som ovenfor ved 28°C i 7 dage.
Med henblik på at fastslå organismens evne til at biosyntetisere gentamicin i fravær af tilsat deoxystreptamin udførtes en tredje stadium-gæring under anvendelse af et 5 pct. podemateriale i en 10 liter fermentor i et sojabønne-glucose-medium (Medium 3) ved 28°C}/ idet der omrørtes ved 200 omdr./min. og luftedes ved 2 liter/min. med filtreret luft. Efter 6 dage blev tankindholdene gjort sure til pH 2,0 med 6N svovlsyre, filtreret, og en 500 ml portion neutraliseret med ammoniumhydromid og sendt igennem en "IRC-50"-ion-bytterharpiks (Na+-form). Søjlen blev derpå skyllet med vand og elueret med 2N svovlsyre. Ifølge den procedure, som er beskrevet i US-patentskrift nr. 3 091 572, blev der isoleret en 300 mg prøve af råt gentamicin, som fandtes at være biologisk aktivt og indeholdt tre komponenter, der svarede til gentamicin-C1, -Cg og -C^a ved tyndtlagskromatografisk undersøgelse.
Med henblik på mutering af organismen blev væskekulturer dyrket i Medium 2 (37°C i 3 dage), og de resulterende celler indhøstet ved centrifugering, vasket og gensuspenderet i pufret saltvand. Denne suspension blev behandlet med det mutagene middel, N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidin. Prøver af den mutagenerede kultur blev sat på plader i Medium 4 ved 37°C, indtil kolonier var tydelige (sædvanligvis omkring en uge). Kolonier blev udsået på tilsvarende plader (Medium 4), hvoraf et sæt blev overhældt med en sporesuspension af B. subtilis. Efter inkubering ved 37°C i 18-20 timer blev de 6 143111 "såninger”, som ikke viste nogen inhiberingszone på B. subtilis-pladen, overført fra hovedpladen (ingen B. subtilis) til Medium 1-skråsubstrater og inkuberet, indtil fuld vækst var tydelig.
Bisse potentielt ikke-producerende mutantstammer Blev derpå udsat for deoxystreptamin i et forsøg på at stimulere antiBiotisk Biosyntese som følger. Lagerkulturer af de potentielle mutantstammer Blev udstrøget som Bånd på overfladen af Medium 4-plader og inku-Beret ved 37°C, indtil vækst var tydelig (omkring 3-4 dage). Eil-terpapirskiver Blev derpå dyppet i en opløsning af deoxystreptamin (500 pg/ml) og anBragt ovenpå kulturstregen. Efter inkuBation i 24 timer Blev pladens overflade podet med B. suBtilis ved overlægningsteknikken, og inkubationen fortsattes i yderligere 18-20 timer. Isolater, som viste inBiBeringszoner omkring skiven, Blev Betegnet som deoxystreptamin-mutanter. En sådan mutant, Betegnet mutant YIB og deponeret i the American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Brive, Rockville, Md. 20852 som Micromonospora purpurea ATCC 31 119, anvendtes til fremstilling af antiBiotica af gentamicin-type som Beskrevet nedenfor.
BIOSYNTESER MED M. PURPUREA ATCC 31 119 Eksempel 1
Mutantorganismen Blev holdt på N-Z-amin-agar-skråsuBstrater (Medium 1), hvorfra der foretoges overførsler til kolher indeholdende 500 ml spiremedium (Medium 2). Kolberne Blev inkuberet ved 28°C i 4 dage på en roterende ryster (5 cm slag) ved 225 omdr./min.
10 volumenprocent podemateriale fra spirestadiet Blev aseptisk overført til 14 liters fermentorer indeholdende 9 liter sterilt spiremedium (Medium 2). Bisse Blev omrørt med 450 omdr./min. ved 28-29°C og luftet med filtreret luft ved 5 liter/minut. Ved podningstidspunktet tilsattes 200 mg/liter streptaminsulfat som en suspension i sterilt destilleret vand. Gæringen fortsattes i 8 dage.
10 liter 24 timer gammelt podemateriale, fremstillet som ovenfor, Blev aseptisk overført til 130 liters fermentorer indeholdende 7 163111 70 liter sterilt spiremedium (Medium 2), og der tilsattes 0,31 g/li-ter streptaminsulfat suspenderet i sterilt destilleret vand. Aero-gæring gennemførtes ved 29°C i 7 dage.
Gæringerne "blev afsluttet ved tilsætning af 10N svovlsyre til pH
2,0 og filtrering under anvendelse af et filterhjælpemiddel til fjernelse af mycelier. Den filtrerede væske "blev indstillet til pH 7,0, og der tilsattes 1,56 g oxalsyre pr. gram tilstedeværende calciumcarbonat i mediet for at fjerne calcium. Blandingen fik lov at stå natten over, og den klarede væske blev fradekanteret og sendt igennem "Bio-Rex 70" (svag kationbytterharpiks) i Na+-formen under anvendelse af omkring 14 g harpiks pr. liter væske. Søjlen blev derpå vasket med destilleret vand og elueret med 2N svovlsyre. Alle fraktioner, som udviste antibiotisk aktivitet, blev kombineret, neutraliseret og koncentreret under vakuum ved under 50°C til det punkt, hvor saltkrystallisation blev tydelig (omkring en tredjedel volumen). pH-værdien blev derpå indstillet til 10,5, og der tilsattes 4 volumener acetone for at udfælde uorganisk materiale, som blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev indstillet til pH 5,0 med 6N svovlsyre, koncentreret under vakuum til omkring 1/20 af det oprindelige volumen og afkølet.
Der udfældedes et hvidt krystallinsk materiale, som blev opsamlet ved filtrering og smeltede ved over 300°C. Det fandtes ud fra dets tyndtlagskromatografiske egenskaber og dets infrarøde spektrum at være identisk med streptaminsulfat. Fra to 10 liters fermenteringer, forarbejdet som ovenfor, blev der opnået i alt 0,7 g streptaminsulfat, og fra to 80 liters fermenteringer blev der opnået i alt 21 g streptaminsulfat i dette trin.
Filtratet blev yderligere koncentreret, og der tilsattes 10 volumener methanol, hvilket gav det første rå faste antibioticum. Fra to 10 liters fermenteringer blev der opnået 7 g, og fra to 80 liters fermenteringer blev der opnået 24 g.
Med henblik på at identificere antibiotiske komponenter under rensningsprocedurerne bestemtes kromatografiske mobilitetsværdier opnået ved papirkromatografi og tyndtlagskromatografi for gentamicin-C^, -Cg og -C-]a og for hver af de tilsvarende amino -cyclitol-analoge, fremstillet som angivet ovenfor, hvor den kro 8 143111 matografiske mobilitet (i det følgende betegnet C.M.) er udtrykt som: q jj _ komponentens afstand fra oprindelsesstedet gentamicin-O^1 s afstand fra oprindelsesstedet
De anvendte kromatografiske systemer var som følger: S^s t em_ 1_:
Whatman nr. 1 papir mættet med 0,95M sulfat-hydrogensulfat og udviklet på nedadgående måde i 80 pct. vandigt ethanol + 1,5 i° NaCl og efterfølgende bioautografi under anvendelse af B. subtilis som prøve or gani sme.
System 2:
Silicagel I 254-plade udviklet i nedre fase af 1:1:1 chloroform/me-thanol/koncentreret ammoniumhydroxid (28 $). Komponenterne blev lokaliseret med en nihhydrin-sprøjtning efter opvarmning.
C.M.-værdierne for de overvejende antibiotiske komponenter ifølge eksemplet i sammenligning med et refer ene e-gentamic in-komplex, alt i forhold til gentamicin-C-^, er vist i tabel I, hvor forbindelserne betegnet komponent 1, komponent 2 og komponent 3 skal forstås at være henholdsvis: 0-3-deoxy-4-C-methyl-5-methylamino-p-I-arabinopyranosyl-(1*6)- 0-[2-amino-6-methylamino-6-C-me thy1-2,5,4,6-tetradeoxy-a-D-ery-thro-glucopyranosyl-( 1*4) ] -D-streptamin; 0-5-deoxy-4-C-methyl-3-methylamino-P-l-arabinopyranosyl-( 1*6) -0-[2,6-diamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythroglucopyrano-syl-( 1*4) j -D-streptamin; og 0-3-deoxy-4-C-methyl~3-methylamino-P-L-arabinopyranosyl-( 1*6) - 0-[2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-( 1*4)]- D-streptamin.
9 143111
TABEL I
C.M. System 1 C.M. System 2 G-entamlcin-C^ 1 1 G-entamlcin-02 0,89 0,83
Gentamicin-C., 0,50 0,67
Komponent 1 (overvejende) 0,96 0,92
Komponent 2 (mindre) 0,76 0,75
Komponent 3 (mindre) 0,50 0,61
Era 10 liters fermentoreme "blev det rå faste stof (7 g), som viste antibakteriel aktivitet, suspenderet i 200 ml methanol og 10 ml koncentreret ammoniumhydroxid (28 $), og "blandingen blev omrørt i 30 minutter og filtreret. Dette blev gentaget to gange til, og filtraterne blev kombineret og koncentreret under vakuum til opnåelse af en bleggul olie, som vejede 0,9 g. De "forbrugte salte" var i hovedsagen fri for antibiotisk aktivitet.
Den olieagtige base blev blandet med 4 g silicagel (Davison grade 923, partikelstørrelse 0,074 - 0,149 mm) og sat på en silicagelsøjle, som målte 1,8 x 28 cm. Søjlen var fremstillet som en opslæmning under anvendelse af den nedre fase af isopropylalkohol/chloroform/17 pct. vandigt ammoniumhydroxid (1:2:1). Søjlen blev udviklet med dette opløsningsmiddel, og der blev opsamlet 50 ml fraktioner.
Fraktionerne 8 og 9 indeholdt en enkelt ninhydrin-positiv komponent, som gav 20 mg som en bleggul olie efter fjernelse af opløsningsmidlet. Massespektret for dette materiale, betegnet komponent 1, viste en molekylær ion og hovedfragmenter, som hver var 16 masseenheder (dvs. et oxygenatom) større end det, der opnås fra gentamicin-C1 som følger: 10 U3111
Reference gentamicin C^: M+ 4-77, 420, 60, 350, 347, 322, 319, 304
Komponent 1: M 493, 436, 376, 366, 363, 338, 335, 320.
Dette materiale blev omdannet til dets sulfatsalt ved opløsning i ethanol ved tilsætning af nogle få dråber ethanol indeholdende svovlsyre. Det resulterende hvide faste stof blev opsamlet og tørret, hvorved der blev opnået 22 mg af komponent 1, 0-3-deoxy-4-C-me thy1-3-methylamino-β-1-arabinopyranosyl-( 1-*6)-0-[2-amino-6-methyl-amino—6—0—methyl—2,3 , 4 , 6—tetradeoxy—u—D—erythro—glueopyranysol— (1“*4)]-D-streptamin som di-base*heptasulfat*decahydratet, smp.
>300°C.
Analyse beregnet for 0: 0 27,22 - H 6,53 - N 7,55 - S 12,09
Rundet: C 27,15 - H 6,67 - N 7,79 - S 12,76.
Erakti oneme 10-13 gav en mere polær ninhydrin-positiv komponent, betegnet komponent 2, 0-3-deoxy-4-0-methyl-3-methylamino-P-L-arabino-pyranosyl-( 1-*>6) -0-[ 2,6-diamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-(l-M)]D-streptamin, som udviste antibiotisk aktivitet.
Fraktionerne 15-26 gav en tredje mere polær komponent, som udviste antibiotisk aktivitet. Massespektret for denne komponent viste karakteristiske sukkermaksima svarende til gentamicin-Cήo ved 129 (purpurosamin) og 160p(garosamin), og den betegnes komponent 3, 0-3-deoxy-4-C-methy 1-3-me thy lamino-6-L-arabinopyranosyl-( 1-*6)-0-[ 2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-oc-D-erythro-glucopyranosyl-( 1-*4) 1 -D-streptamin.
Alternativt blev den nye komponent 1 isoleret som følger: En blan ding af rå antibiotieumbase, fremstillet som ovenfor (0,9 g), blev opløst i 7 ml vand, og pH-værdien blev indstillet til 4,5 med 1N svovlsyre. Opløsningen blev sendt igennem en stærk anionbyt-terkolonne ('IRA 401") i 0H“~formen (lagets mål = 0,7 x 10 cm). Søjlen blev elueret med vand, og eluatet inddampet i vacuum ved 35°C.
Den resulterende remanens blev udrevet med 50 ml af den nedre fase 11 143111 af et opløsningsmiddel sammensat af 17 pct. vandigt ammoniumhydroxid/ isopropylalkohol/chloroform (1:1:2). Opløsningen blev dekanteret fra og koncentreret under vakuum, hvorved der blev opnået en olie-remanens, som vejede 140 mg. Massespektret for dette materiale svarer til spektret fra fraktionerne 8 og 9 ovenfor, dvs.
M+ 493, 436, 376, 366, 363, 338, 335, 320.
Det magnetiske kemeresonansspektrum for komponent 1 stemte også overens med den antagne struktur svarende til 0-3-deoxy-4-C-methyl- 3-me thy lamino - β-L-ar abino pyr ano sy 1- (1-*6)-0-[ 2-amino-6-methylamino- 6-C-methyl-2,3,4,5-tetradeoxy-a-D-erythro-glueopyranosyl-(1-*4)]-D-streptamin og er sammenfattet i tabel II.
TABEL II
_S_ Integration _Tilskrivelse_ 5,87; 5,60 2 anomere OCHO’-grupper
5,22 12 udskifteligt H
3,09; 3,15 6 NCH3 x 2
2.9 - 4,8 13 -OHO x 6, -CHN x 5, -OHgO
1.9 - 2,6 4 -CH2CH2-
1,72 6 -CHjO-, CHjCH
Alternativt blev en 4 g prøve af det rå antibioticumsalt opløst i 50 ml vand og sendt igennem en anionbytterharpiks "AG1X8" (harpikslag 1 x 27 cm). Antibioticumet blev elueret med vand, og alle aktive fraktioner kombineret og inddampet under vakuum. Yderligere af-saltning blev udført på remanensen ved ekstraktion med methanolisk natriumhydroxid. Den frigjorte base blev blandet med 7 g silicagel og sat på en 50 g silicagelsøjle. Denne søjle blev udviklet med chloroform/methanol/koncentreret (28 #) ammoniumhydroxid (3:2:1), og der blev opsamlet 25 ml fraktioner. Tidlige fraktioner gav den nye mindre polære komponent 1, men blandet med flere mindre polære urenheder som påvist ved tyndtlagskromatografi. Disse fraktioner blev kombineret, og koncentratet sat på en 50 g silicagel-søjle som ovenfor. Denne søjle blev udviklet med chloroform/methanol/kon-centreret (28 #>) ammoniumhydroxid (5:3:1), og der blev opsamlet 25 ml fraktioner. Fraktionerne 6-12 indeholdt den ønskede kompo 12 143111 nent fri for åbenbare urenheder. Efter fjernelse af opløsningsmid-let blev den resulterende olie omdannet til sulfatsaltet i ethano-lisk svovlsyre som beskrevet ovenfor, hvorved der blev opnået 0,124 g af komponent 1 som di-base*heptasulfat*decahydratet, smp. >300°C, som beskrevet ovenfor.
Ted dyrkning af en passende aminocyclitol med mutantstammen Micro-monospora purpurea AICC 31 119 i spiremedium (Medium 2) og isolering af produkterne som beskrevet ovenfor i eksempel 1 fremstilles på samme måde de følgende forbindelser med formlenl:
Eksempel 2 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methylamino-P-l-arabinopyranosyl-( 1-*6)-0-[ 2-amino-6-meth.ylamino-6-C-meth.yl-2,3,4» 6-tetrahydroxy-a-E-erythro-glucopyranosyl-( 1-»4)]epistreptami.n (C.M. i forhold til gentamicin-C^ s System 1 = 0,59, System 2 = 0,63); 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methylamino-P-l-arabinopyranosyl-( 1-*6) -0-[ 2,6-diamino-6-C-methyl-2,3,4» 6-tetradeoxy-oc-D-erythro-glueopyranosyl-(1-M-)]epistreptamin; og 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methylamino-P-Ii-arabinopyranosyl-( 1 ->6)- 0-[2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-(1-*4)]-epistreptamin opnået ved anvendelse af epistreptamin i stedet for streptamin ved gæringsproceduren.
Eksempel 3 0-3-deoxy-4-0-methyl-5-methylamino-p-Ii-arabinopyranosyl-( 1-»6)-0-[2-amino-6-methylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-(l-H) ]-2,5-dideoxystreptamin (C.M. i forhold til gen-tamicin-C^: System 1 = 0,95» System 2 = 0,98); 0-3-deoxy-4-C-methyl- 3-methylamino-p-l-arabinopyranosyl-(1-*6)-0-[2,6-diamino-6-C-methyl-2,3»4»6-tetradeoxy-oc-E-erythro-glucopyranosyl-( 1-*4)]-2,5-cLideoxy-streptamin (C.M. i forhold til gentamicin-C^: System 1 = 0,66,
System 2 = 0,73); og 0-3-deoxy-4“C-methyl-3-methylamino-p-L-arabino-pyranosyl-(l-»6)-0-/2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-gluco-pyranosyl-(1-^4)1-2,5-dideoxystreptamin opnået ved anvendelse af di-deoxystrepamin i stedet for streptamin ved gæringsproceduren.
13 143111
Det samme 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methylamino-P-L-arabinopyranosyl-( 1-j6 )-0-/S-amino-6-methylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythroglucopyranosyl-(144)7-2,5-dideoxystreptamin og 0-3-deoxy- 4- C-methyl-3-methylamino-P-L-arabinopyranosyl-(1^6)-0-/5,6-diamino- 6-C-methyl-2,3»4,6-tetradeoxy-oc-D-erythro-glucopyranosyl-(144 )]- 2,5-dideoxystreptamin som beskrevet ovenfor og med de samme C.M. værdier som angivet ovenfor blev opnået ved anvendelse af 6,7* diazabicyclo[-3.2,l]octan-2,4-diol(exo,exo) 1 stedet for strep-tamin ved gæringsproceduren.
SYNTESE AE AMINO-HYDROXY-MVERE-ÅltKANPYL-DERIYATER
Eksempel 4
En opløsning af 270 mg (0,54 milllmol) 0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methyl-amino-β-L-arablnopyrano syl-(1-+6)-0-[2-amino-6-methylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-<x-D-erythro-glucopyranosyl-( 1-H-) ]-D-strep-tamin, fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 1 (komponent 1), opløst i 5 ml 50 % vandigt tetrahydrofuran blev afkølet til 5°C i et isbad og behandlet med 208 mg (0,59 millimol) af N-hydroxysuccinimid-esteren af S-(-)-Y-(N-benzyloxycarbonyl)amino-a-hydroxysmørsyre (Koni-shi et al US patentskrift nr. 3 780 018), og blandingen blev omrørt ved 5°C i 20 timer. Blandingen blev derpå koncentreret til 10 ml i vakuum. Der tilsattes 25 ml n-butanol og 10 ml vand, og lagene blev adskilt.
Det vandige lag blev vasket igen med 10 ml n-butanol. De kombinerede organiske lag blev inddampet og efterlod en remanens på 513 mg råt produkt, som blev stillet til side.
Det vandige lag blev inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 304 mg remanens, som blev opløst i 25 ml 50 # vandigt tetrahydrofuran og behandlet med yderligere 208 mg af N-hydroxysuccinimidesteren af 5- (_)-Y-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-cc-hydroxysmørsyre som før. Oparbejdning af reaktionsblandingen gav yderligere 435 mg råt produkt, som blev kombineret med de tidligere opnåede 513 mg og kro-matograferet på syv 1 mm tykke silicagelplader på 40 x 20 cm. Systemet blev udviklet med et opløsningssystem bestående af den nedre fase af en blanding af chloroform/methanol/koncentreret (28 $) ammoniumhydroxid (3:1*1). Syv passager i dette opløsningsmiddelsystem var nødvendige, og efter eluering af produktbåndet, som var 143111 14 ultravioletsynligt, blev der opnået 229,5 mg af en rå blanding af de tre monoacylerede produkter.
Blandingen af acylerede produkter blev sat på'tre 1 mm tykke silica-gelplader på 40 x 20 cm, og pladerne blev udviklet fem gange med den nedre fase af chloroform/isopropanol/koncentreret (28 f) ammoniumhydroxid (4:1:1), to gange med den nedre fase af chloroform/iso-propanol/koncentreret (28 fo) ammoniumhydroxid (3:1:1) og ni gange med den nedre fase af chloroform-methanol/koncentreret (28 fo) ammoniumhydroxid (4:1:1). Der blev opnået tre adskilte bånd, som var synlige under ultraviolet bestråling, og som blev udskåret separat og elueret fra silicagelen med den nedre fase af chloroform/methanol/ koncentreret (28 fo) ammoniumhydroxid (1:1:1), hvorved der blev opnået tre komponenter: A 90,9 mg; B 59,1 mg; og C 48,5 mg, som er 5- (-)-Y-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-a-hydroxysmørsyreamid-deriva-teme i henholdsvis 2'-, 1- og 3-Stilling af 0-3-deoxy-4-C-methyl- 3-methylamino-P-Ii-arabinopyranosyl-( 1->6)-0-[ 2-amino-6-methylamino- 6- C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-( 1Ή) ] -D-streptamin. R^-vssrdierne for komponent A, B og C efter udvikling fem gange på silicagel med den nedre fase af et system bestående af chloroform/methanol/koncentreret (28 f) ammoniumhydroxid (4:1:1) var: A - 0,48 B - 0,62 C - 0,70
Komponent B (1-amidet,56,1 mg) opløst i 25 ml 50 fo vandigt ethanol og tilsat 20 mg 10 fo palladium-på-kul blev rystet på en Parr-ryster, idet den blev holdt ved et hydrogentryk på 3,85 kp/cm2 i 5 1/2 time, hvorefter katalysatoren blev fjernet ved filtrering igennem filterhjælpemiddel. Afdampning af opløsningsmidlet gav 34,3 mg af et hvidt glasagtigt stof, som blev opløst i 2,5 ml vand og behandlet med 11,4 mg svovlsyre i 0,1 ml vand. Tilsætning af 10 ml ethanol udfældede 1-[S-(-)-Y-amino-o:-hydroxybutyryl]-0-3-deoxy-4-C-methyl-3 -me thylamin o - β -1-arabino pyr ano sy 1- (1->6) —0—[ 2-amino-6-methylamino- 6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-( 1Ή) ] - 15 143111 D-streptamin som pentasulfatsaltet (32 mg), smp. 230 - 235°C (dekomp,); tyndtlagskromatografi, R^ = 0,18 (silicagel; chloro-form/methanol/koncentreret (28 ¢) ammoniumhydroxid/vand (1:4:2:1); gentamicin-C^-standard =0,73.
Analyse teregnet for C25H50°10N6*5H2S04: C 27,67 - H 5,57 - N 7,75
Rundet: C 27,50 - H 5,58 - N 7,42.
Komponent A og C blev behandlet på samme måde. A gav 47 mg 2'-[S-(_)_Y_amlno-a-hydroxybutyryl]-0-3-deoxy-4-C-methyl-3-methylamlno-P-l-arabinopyranosyl-( 1-»6)-0-[ 2-amlno-6-me thylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosyl-( 1-»4) ]-D-streptamin som bis-base*tetrasulfat ·heptahydratet, smp. 237 - 241°C (dekomp.); tyndtlagskromatografi, Rf = 0,33 (silicagel; chloroform/methanol/ koncentreret (28 ¢) ammoniumhydroxid/Tand (1:4:2:1); R^ gentand.cin--standard =0,75).
Analyse beregnet for (C2^H^0Ng0.j0)2*4H2S0^· H20: B 35,16 - H 7,20 - N 9,84
Rundet: C 35,38 - Ξ 7,08 - N 9,49.
Komponent C gav 26 mg 3-[ S-(-) -γ-amino-oc-hydroxybutyryl] -0-3-deoxy- 4-C-methyl-3-methylamlno-p-L-arabinopyranosyl-( 1->6)-0-[ 2-amino-6-methylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-erythro-glucopyranosy l-( 1->4) ] -D-streptamin som bis-base .pentasulfat*trihydratet, smp.
220 - 230°C (dekomp.); tyndtlagskromatografi, Rf = 0,30 [silicagel; chloroform/methanol/koncentreret (28 $) ammoniumhydroxid/vand (1:4:2:1); R^ gentamicin-C1-standard = 0,73].
Analyse beregnet for (Cr^H^øNgO.^),,·5H2SO^· 350,0: C 34,64 - H 6,74 - N 9,67 Rundet: C 34,35 - H 6,38 - N 8,60.
16 163111
ANTIBAKTERIELLE PRØVNINGSRESULTATER
De ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelser 2-hydroxygentamicin-C^_, 2-hydroxygentamicin-Cg og 2-hydroxygentamicin-C-jyCg-komplex (i det følgende betegnet henholdsvis Oxy-C-^, Oxy-Cg og Oxy-C^/Cg) og de ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelser 5-deoxygentamicin-og 5-deoxygentamicin-C1/C2/C2_a-komplex (i det følgende betegnet henholdsvis Deoxy-C^ og Deoxy-C-, /Cg/C-j ) blev prøvet i sammenligning med gentamicin-C^, gentamicin-Cg og gentamicin-C-^/C2/Cla-komplex (i det følgende betegnet henholdsvis G-C·^, G-Cg og G-C-^/Cg/C^a) over for et antal mikroorganismer efter den følgende procedure.
lageropløsninger af hver forbindelse indeholdende 200 μg/ml base blev fremstillet i destilleret vand og filtersteriliseret. Kulturer af prøveorganismerne blev dyrket i 24 timer ved 37°C i 10 ml glas med tryptosephosphat eller Miller-Hinton-væske. Hver kultur blev indstillet med væske til optisk tæthed 0,1 på en Spectronic
O
20 (tilnærmelsesvis 10 celler/ml). De indstillede kulturer blev fortyndet 1:500 i væske til brug som podemateriale (endelig celle-
C
koncentration tilnærmelsesvis 2 x 103 celler/ml). Prøveforbindelserne blev prøvet for antibakteriel aktivitet ved en enkelt række fortyndingsmetoder. Dobbeltfortyndingsrækker blev fremstillet i væske fra lageropløsningerne, og 0,2 ml af hver antibioticumkoncen-tration blev anbragt i 17 13 x 100 mm glas. Alle glas blev podet med 0,2 ml af den passende fortyndede kultur (endelig cellekoncentration pr. glas = 105 celler/ml). Minimale inhiberende koncentrationer (laveste antibioticumkoncentration, som ikke viste nogen synlig vækst) blev aflæst efter 16 timers inkubation ved 37°C.
Resultaterne er anført i tabel III nedenfor. Forbindelserne blev betragtet som inaktive ved inhiberende koncentrationer på over 100 jag/ml.
17 143111 i to >, σι vo to to oo co to _ vo w h m - ·» c— c— cm o to o » oc\j cm 10 - - o in - o
ΦΗ OH I ItOHlHCMOOtOCMVOHHI I
P o cd
H
o to „ l\ <Tt VO to CO VO lhio od
>, CM H LO OJ O- to * * O
w o „ <D - in to » * to C\l C\l o · o'-'v oh i i in to icmcmohcmhhho i i
Φ H PO
CM CO o to VO COM3 O O tO tfl CO
rj CM ΙΟ Ο ΙΟ ΙΟ 0--IOO O O LO LO ΟΙ ·> *s H ·> Ο O *>tOO ““OOHH ·*·*·*
O OH\HlOlOHCMtoOHHlO^ HHO
—I (TifOOfO vo vovooooototovo
o tOHOH OlO lOlOOOOOHHiO
I .. ·> H “OO *>tOO ·* ·* Η Η Η H
Ο ΟίΟΛίΟΙΟΗΗΟΙΙΟΗΗ^Λ,Λ tOfOH
Cd
-I H
a! \ CTttOOVO VO VO to O CTt
<! dj foHOto to lOlOOOOOfO
ha q ·> “ H “OO " to to “ “HOOO *
3j \ OfOA.HlOlOHC\IC\IHH/\HHHOl I
Cd —( H
w i O
Η ·Ι I
Η ΟΙ O
H Cl
Ol • J ,Μ I CM „
Μ I I o coto to to tOfOlOIOtrt VO
rq CD I r'l'''. 0-H LO CM tOHOJHCMO to <i* π-j i bd --a * μ O ·* LfN ·*·»·*·*·»000 ·“
H Cl OO OlOlOHVOOJHfOVOlOVOHtOiO I Η I I
Oil Cl ΦΙ »O I
£j! i c^ro voto to to to vo vo oororovo ω
Ή| >, hr\ Η Ο ΙΟ ·> to Ctl CM ΙΟ to OOHHtO
•HI li Ctl ·» ·> O » (t| O “ “ " “ “OtOHH ·>““ CQ
I OO OIOHHHlOHVOVOHHlOOl/v, fOfOH § HI >
a! I rn tO ΙΛ to fOfOtOIOtOOO O to to to P
5! >, O-H HCMOHHCM.HCMOO OCMCMCM Φ rji bd H * * Ο * ·» O *·»·*λ*ΗΗΟΗ * A-* •HI OO Λ.ΙΓ\ \0 \Q ft
Sl g
-C
ft i -C t>- Η Φ o vo o\ ot -d- ra vo to ω go ζτ- c\i Λ| o (Ti VO to Η O o o i ^ p O O <T I CM CM CM K . ft VO (Ti CM CM tD C I I I O r· ** rj vo (Μ I I (ΤΟ<'ί<1<<2ϋ> c
Φ p h> vooJCroS vo P
s ·Η Cd cm o HHcdcdcdcdcd
o3 H . Ha)(UQ5tt1·^ CQ CQ CQ CQ CQ H
•h cocDtsiovocnscdcdcdHPcdogogo
r* Jrf)[s.|r\^0I)W ΟΉτΙΗ IhH ϋ (η ΰ Ih β *P
cd cq o vo tf οί D< Η δ C Ch cd ο·η·ητ)·η·η φ
§) ^|>^HHHWOOOPCCbDbpbpbpbp X
U φ Hi|cdP©CCCCC C
O ίπ *rl *H ·Η ·Η *H Ή O Η Η W ^ μ CHHr_|HHH ΦΦ·Η .ΗΦΦΦΦΦ P cd o o o o o o · cCS>>cdcdcdcdcd
ooooooPftft ·οο..... 'O
.......C · »CCCCQCQtQCQCQ Cd 18 143111
Inden for antibioticum-området, hvor mikroorganismer udvikler resi·? stens over for antibioticum-terapi ved mutation, måles fremskridt ved nye antibioticas evne til at bekæmpe mikroorganismer, som af en eller anden grund er resistente over for'kendte antibiotica. Sammenligninger af prøvningsresultaterne i den ovenstående tabel III mellem henholdsvis 2-hydroxygentamicin-C-^ og gentamicin-C-^, 2-hydroxygentamic in-C^ og gentamicin-C^, 2-hydr oxygentamic in-C-^/C2-komplex og gentamiGin-C-^/C^/C^-komplex, 5-deoxygentamicin-C^ og gentamicin-C^ samt 5-deoxygentamicin-C-j /Op/C·^-komplex og gentami-cin-C^/C2/Cla~komplex viser, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aktive over for fra 4 til 8 mikroorganismer, som er resistente over for den tilsvarende gentamicin. Disse sammenligninger er sammenfattet i den nedenstående tabel III-A, hvor de i tabel III anførte organismer er nummereret i rækkefølge og identificeret ved de således tildelte numre, og hvor bedre aktivitet for en bestemt angivet 2-hydroxy- eller 5-de oxygentamic in eller komplex deraf i sammenligning med den tilsvarende gentamicin eller komplex deraf er angivet ved +.
19 143111
Organisme OxyC1 Oxy-C2 Oxy-c^/C., Deoxy-c^ Deoxy-c^/CVC, 2 3++4- 4 5 + + 4- 6 + 7 8 + + 4- 4- 9 + + + + 10 11 12 + + 4- 4- 13 + + 4. + 14 + + + 4.
15 + 16 • 17 18
Den samme komponent 1 som beskrevet ovenfor i eksempel 1, 0-3-de-ozy-4-C-methyl-3-methylamino-P-L-arabinopyranosyl-(1-*6)-0-[2-amino- 6-methylamino-6-C-methyl-2,3,4,6-t e tradeoxy-cc-D-ery thro-glucopyrano-syl-(1-*4)]-D-streptamin, blev prøvet i sammenligning med gentamicin-kompleks (C^ C2 og G^a) og gentamicin-C1; og 1-, 3- og 2'-[S-(-)-Y-amino-a-hydroxy-butyryl]amiderne af komponent 1, beskrevet ovenfor i eksempel 4 og betegnet henholdsvis komponent 1 (1-HABA), komponent 1 (3-HABA) og komponent 1 (2’-HABA), blev prøvet i sammenligning med de tilsvarende 1-, 3- og 2,-[S-(-)-Y-amino-a-hydroxybu-tyryl]amider af gentamicin-C1 (alle beskrevet af Konishi et al. i 20 143111 US patentskrift nr. 3 780 018, udstedt den 18. december 1973), betegnet henholdsvis (1-HABA), (3-HABA) og (2'-HABA).
Disse resultater er anført i tabel IY nedenfor, hvor prøveorganis-meme 1, 2, 3, 4, 5 og 6 identificerer henholdsvis B. subtilis ATCC 6633, S. aureus Smith, E. coli JR 76.2, Ent. cloacae A-20960, K. pneumoniae A-20636 og Ps. aeruginosa A-20987.
TABEL· 17*
Prøveorganismer
Eorbindelse 1 23456
Gentamicin-C^, -Cg, -C^& 0,024 0,39 50 12,5 25 >100
Gentami cin-C,] 0,049 0,78 50 12,5 25 >100
Komponent 1 0,098 1,56 6,25 0,78 3,15 25 C1 (1-HABA) 0,39 3,13 12,5 3,13 6,25 >100
Komponent 1 (1-HABA) 0,78 6,25 12,5 6,25 12,5 >100 01 (3-ΞΑΒΑ) 3,13 25 >100 100 >100 >100
Komponent 1 (3-HABA) 6,25 50 100 50 50 >100 01 (21 -HABA) 6,25 50 100 25 50 >100
Komponent 1 (2'-HABA) 1,56 25 50 25 50 >100 * Dyrket i Mueller-Hinton-væske.
Claims (2)
1. K CH-NH-Rb tS RO -NH >4 n . NH-R5 _~~r2 R-5 >A-- (y H—NH-R1 -n\ CH3NH —ch3 OH .... I Ί ~T Q Ί hvori R , og R enten alle betyder hydrogen, eller én af R , k s R^ og R betyder en ω-amino-a-hydroxy-alkanoylgruppe med formlen H2N-CH2(CH2)n-OH-0- OH 0 ...III Ί Ύ o hvor n er 0 eller 1, og de andre to af R , R-' og R betyder hy- O C drogen, R og R3 betyder hydrogen eller hydroxy, undtagen at når 2 ς R er hydrogen, er R^ ikke hydroxy i cis-stilling til aminogrupper- fi 7 ne i 1- og 3-stilling, og R og R' hver for sig betyder hydrogen eller methyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet 22 143111 ved, at man i et næringsmedium indeholdende cartohhydrater, en kilde for assimilertart nitrogen, nødvendige salte og en tilsvarende tilsat aminocyclitol med formlen HO-. NH-R5 * ,YV -7\\ HO ^_NH-r1- ...II 1» 3 r hvori R og R betyder hydrogen eller tilsammen danner en enkelt- 2 <5 binding, som forbinder de to nitrogenatomer, og R og R^ har den ovenstående betydning, dyrker en mutantmikroorganisme af arten Mi-cromonospora purpurea, som er ude af stand til at syntetisere den nævnte aminocyclitol selv, men er i stand til at inkorporere den i forbindelsen med formlen I under de nævnte betingelser, dog ikke Micromonospora purpurea ATCC 31164, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori r\ R^ og R® alle er hydrogen, og R2, R^, R^ og R har den ovenstående betydning, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, omsættes med en N-hydroxysuccinimidester med formlen: /Λ ft Λί (/ \\_CH20-C-NHCH2(CH2)nCH0HC0-0-N ^ ...IV hvori n er 0 eller 1, og benzyloxycarbonylgruppen i den resulterende forbindelse underkastes hydrogenolyse med hydrogen over en katalysator til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori en af R , R-1 og R er en ω -amino-a-hydroxy-alkanoylgruppe med formlen III, og, om ønsket, en dannet fri base overføres i et syreadditionssalt deraf.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af aminocyclitol-forbindel-ser med den almene formel: r7
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mikroorganismestammen er Micromonospora purpurea ATCC 31119· Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af 0-3-deoxy-4-C-methyl-3- (methylamino )-β -L-arabinopyranosyl- (l->6) -0-[2-amino-6-(methylamino)-6-C-methyl-2,3,4,6-tetradeoxy-a-D-e-rythro-glucopyranosyl-(lVi-) ]-D-streptamin, 0-3-deoxy-4-C-methyl-
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK177279A DK143413C (da) | 1975-09-22 | 1979-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclitol-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
| DK177179A DK143607C (da) | 1975-09-22 | 1979-04-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclitol-antibiotica eller syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55027375 | 1975-02-18 | ||
| US05/550,273 US3972930A (en) | 1975-02-18 | 1975-02-18 | Aminocyclitol antibiotics |
| US61559375 | 1975-09-22 | ||
| US05/615,593 US3982996A (en) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Process for preparing aminocyclitol antibiotics |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63176A DK63176A (da) | 1976-08-19 |
| DK143111B true DK143111B (da) | 1981-03-30 |
| DK143111C DK143111C (da) | 1981-11-16 |
Family
ID=27069389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK63176A DK143111C (da) | 1975-02-18 | 1976-02-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclitol-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51108041A (da) |
| AR (3) | AR221027A1 (da) |
| AU (1) | AU503105B2 (da) |
| CA (1) | CA1061731A (da) |
| CH (3) | CH617964A5 (da) |
| DE (1) | DE2606517A1 (da) |
| DK (1) | DK143111C (da) |
| EG (1) | EG12994A (da) |
| ES (1) | ES445274A1 (da) |
| FI (1) | FI56026C (da) |
| FR (1) | FR2301265A1 (da) |
| GB (1) | GB1529376A (da) |
| GR (1) | GR60050B (da) |
| IE (1) | IE42807B1 (da) |
| IL (1) | IL49053A (da) |
| IN (2) | IN147046B (da) |
| NL (1) | NL7601655A (da) |
| NO (3) | NO147308C (da) |
| NZ (1) | NZ180036A (da) |
| PT (1) | PT64816B (da) |
| SE (2) | SE7601810L (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE476970A (da) * | 1946-10-24 | |||
| UA97245C2 (en) | 2006-06-02 | 2012-01-25 | Меиджи Сеика Фарма Ко., Лтд. | Aminoglycoside antibiotics |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606434A5 (da) * | 1973-08-06 | 1978-10-31 | Scherico Ltd |
-
1976
- 1976-02-09 GB GB4973/76A patent/GB1529376A/en not_active Expired
- 1976-02-13 NO NO760472A patent/NO147308C/no unknown
- 1976-02-17 NZ NZ180036A patent/NZ180036A/xx unknown
- 1976-02-17 DK DK63176A patent/DK143111C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 IE IE311/76A patent/IE42807B1/en unknown
- 1976-02-17 FI FI760387A patent/FI56026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 CA CA245,916A patent/CA1061731A/en not_active Expired
- 1976-02-17 FR FR7604291A patent/FR2301265A1/fr active Granted
- 1976-02-17 AU AU11177/76A patent/AU503105B2/en not_active Ceased
- 1976-02-17 GR GR50077A patent/GR60050B/el unknown
- 1976-02-17 CH CH193476A patent/CH617964A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-02-17 IL IL49053A patent/IL49053A/xx unknown
- 1976-02-17 SE SE7601810A patent/SE7601810L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-18 ES ES445274A patent/ES445274A1/es not_active Expired
- 1976-02-18 AR AR262294A patent/AR221027A1/es active
- 1976-02-18 EG EG100/76A patent/EG12994A/xx active
- 1976-02-18 PT PT64816A patent/PT64816B/pt unknown
- 1976-02-18 DE DE19762606517 patent/DE2606517A1/de not_active Ceased
- 1976-02-18 JP JP51016876A patent/JPS51108041A/ja active Pending
- 1976-02-18 NL NL7601655A patent/NL7601655A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-02-10 AR AR266507A patent/AR227266A1/es active
- 1977-02-10 AR AR266506A patent/AR217417A1/es active
- 1977-09-20 IN IN1416/CAL/77A patent/IN147046B/en unknown
-
1978
- 1978-11-01 CH CH1126678A patent/CH618214A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-01 CH CH1126778A patent/CH618215A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-07-20 IN IN525/DEL/79A patent/IN149240B/en unknown
-
1980
- 1980-10-24 NO NO803185A patent/NO146811C/no unknown
- 1980-10-27 SE SE8007540A patent/SE8007540L/sv not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-02-24 NO NO820574A patent/NO148298C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO124883B (da) | ||
| EP1751272B1 (en) | Production of tacrolimus (fk-506) using new streptomyces species | |
| JPH08511785A (ja) | プロテインキナーゼｃ阻害剤として有用なインドロカルバゾール | |
| DK170778B1 (da) | BU-3608 N-alkylderivater, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt BU-3608 mellemprodukter | |
| NO160011B (no) | Mikrobiologisk fremgangsmaate for fremstilling av antracyklin-derivater. | |
| US3972930A (en) | Aminocyclitol antibiotics | |
| NO155780B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et antitumor- og antibiotisk kompleks. | |
| DK158739B (da) | Svovlholdige antibiotiske og cytotoxiske forbindelser, betegnet cl-1577d og cl-1577e, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK143111B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclotolforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DK170892B1 (da) | 14-Oxa-1,11-diazatetracyclo[7.4.1.02,7.010,12]tetra-deca-2,4,6-trien-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske præparater der indeholder forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler og en kultur af mikroorganismen Streptomyces sandaensis | |
| US4018972A (en) | Antibacterial agents cis-BM123γ1 and cis-BM123γ2 | |
| DK170671B1 (da) | Svovlholdigt antitumorantibiotikum betegnet BBM-1675D, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende BBM-1675D | |
| US4028188A (en) | Aminocyclitol antibiotics | |
| NO146141B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av aminocyklitolantibiotika | |
| US4183920A (en) | 4-N-Acyl, 2'-N-acyl and 4,2'-N,N'-diacylfortimicin E derivatives | |
| NO803356L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av macrolidantibiotika | |
| RU2739825C1 (ru) | Способ получения антибиотика амикумацин А | |
| EP0276485A2 (en) | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics | |
| US4942155A (en) | Biosynthetic anthracyclines related to daunorubicin | |
| EP0206138B1 (en) | Anthracycline compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DK143413B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af aminocyclitolforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| NO164038B (no) | Mikrobiologisk frete for fremstilling av antracykl inderivater ved fermentering av streptomyces purpurascenshpl y-11472, dsm 2658. | |
| Wang et al. | 31-Homorifamycin W, a novel metabolite from Amycolatopsis mediterranei | |
| DK161338B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxyaclacinomycin a, b og n eller syreadditionssalte deraf samt en rekombinant mikroorganisme til anvendelse derved | |
| JPH05286990A (ja) | 新規マクロライド抗生物質および微生物変換を利用したマクロライド抗生物質の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |