DK145492B - Fremgangsmaade til fremstilling af (e,z,e)-isomere polyprenylderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af (e,z,e)-isomere polyprenylderivater Download PDF

Info

Publication number
DK145492B
DK145492B DK518176AA DK518176A DK145492B DK 145492 B DK145492 B DK 145492B DK 518176A A DK518176A A DK 518176AA DK 518176 A DK518176 A DK 518176A DK 145492 B DK145492 B DK 145492B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
chloride
compound
lauro
solvent
plau
Prior art date
Application number
DK518176AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK145492C (da
DK518176A (da
Inventor
H Mishima
A Ogiso
S Kobayashi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK518176A publication Critical patent/DK518176A/da
Priority to DK425681A priority Critical patent/DK157486C/da
Publication of DK145492B publication Critical patent/DK145492B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145492C publication Critical patent/DK145492C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/18—Acetic acid esters of trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

© (12) FREMUEGGELSESSKRIFT od U5492 B
(19) DANMARK
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5l8l/76 (51) int.CI.® C 07 C 33/02 (22) Jndleveringsdag 1 7 · nov. 1976 C 07 C 29/76 (24) Løbedag 17· nov. 1976 C 07 C 43/15 (41) Aim. tilgængelig 19· maj 1977 q |J7 C 69/007 (44) Fremlagt 29 · nov * 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 18. nov. 1975# 655097, US
(71) Ansøger SANKYO COMPANY LIMITED, Tokyo, JP.
(72) Opfinder Hiroshi Mishima, JP: Akira Ogiso, JP: Shinsaku Ko= bayashi, JP.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af (Ε,Ζ,Ε)-isomere polyprenylderivater.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (Ε,Ζ,Ε)-isomere polyprenylderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel, hvilke forbindelser er anvendelige som lægemidler til behandling af peptiske ulcera.
Det er blevet rapporteret, at gefarnatum (international farmaceutisk navn for geranylfarnesylacetat), en polyprenylforbindelse, er aktiv imod ulcera £e. Adami et al, Arch. Int. Pharmacodyn.,
D
vi r> t -) t i 3 2 145492 147, No. 1-2, 113(1964)]; men der er et stigende behov for nye og forbedrede lægemidler til behandling af en lang række forskellige ulcera, især peptiske ulcera, såsom gastriske ulcera eller duodenale ulcera.
Det har nu overraskende vist sig, at en diterpendiol-forbindelse, som kan isoleres fra planter af slægten Croton [især Plau-noi (Croton Sublyratus Kurs;, Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) og Plau-yai (Croton oblongi-folius Roxb.), som vokser i Thailand] har en lav toxicitet og er højeffektiv til behandling af peptiske ulcera. Denne diterpendiol-forbindelse og visse estere og ethere deraf, som også har vist sig at være nyttige til behandling af peptiske ulcera, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Den isolerede forbindelse er (E, Z, E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol. Denne forbindelse har flere dobbeltbindinger og kan således eksistere i form af forskellige geometriske isomere; disse isomere er navngivet ifølge E,Z-konventionen, som er foreslået af the International Union of Pure and Applied Chemistry i J. Org. Chem. 2849 (1970).
Når R og/eller R1 betyder alkyl med 1-8 carbonatomer, kan den for eksempel være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl. Når R og/eller R1 betyder alifatisk acyl med 2-18 carbonatomer, kan den for eksempel være en alkanoylgruppe, f.eks. acetyl, propionyl, buty-ryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, caproyl, 2-me-thyl-n-valeryl, heptanoyl, octanoyl, 2-ethylhexanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, lauroyl, myristoyl, pentadecanoyl, palmi-toyl eller stearoyl, eller en alkenoylgruppe, f.eks. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, 3-butenoyl, tigloyl, sorboyl, 10-undece-noyl eller oleoyl. Når R og/eller R1 betyder aromatisk acyl, kan den for eksempel være en benzoylgruppe, som er usubstitueret eller har en eller flere substituenter, f.eks. alkyl med 1-3 carbonatomer (såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl), alk-oxy med 1-3 carbonatomer (såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy eller isopropoxy), eller halogen (såsom chlor, brom eller fluor). Når 3 U5492 R og/eller R' betyder aralifatisk acyl med 2 eller 3 carbonatomer i dens alifatiske acyldel, kan den for eksempel være phenylacetyl, phenylpropionyl eller cinnamoyl.
En foretrukken underklasse af polyprenylderivater med den i krav l's indledning angivne formel er de forbindelser, hvori R og R' er ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatoiner, fortrinsvis methyl eller ethyl, alifatisk acyl med 2-12 carbonatomer, benzoyl eller cinnamoyl.
Repræsentative eksempler på polyprenylderivater som kan opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er følgende: (1) (E,z,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol og dens diacetat, dicaproat, dilaurat, dipalmitat, dicrotonat, dibenzoat, bis-p-methylbenzoat, bis-p-methoxy-benzoat, bis-p-chlorbenzoat, bisphenylacetat og dicinnamat.
(2) (E,Z,E)-l-methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- -hexadecatetraen
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres som følger: ...
(E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traen-l-ol fremstilles ved opløsningsmiddelekstraktion af plantemateriale fra planter af slægten Croton; forbindelsen selv kan derpå udskilles fra ekstrakten.
De anvendte planter er af slægten Croton og vokser i Thailand; ·. . eksempler på diese planter er Plau-noi (Croton Sublyratus lurz eller Croton Columnaris Airy Shans, også kendt· som Croton jøu-; fra Roxb.), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) og Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.). Plau-noi foretrækkes. Det plantemateriale, som ekstraheres, er fortrinsvis i form af de såkaldte "crude drugs" produceret ved simpel vaskning og tørring af planten.
Der er ingen særlig begrænsning på arten af det opløsningsmiddel, som anvendes til ekstraktionen, og ethvert opløsningsmiddel, som 4 145492 almindeligvis anvendes til ekstraktion af lægemidler fra planter, og som er i stand til at opløse den ønskede forbindelse, kan anvendes. Eksempler på opløsningsmidler er vand, alkoholer, såsom methanol og ethanol, ethere, såsom diethylether og diisopropyl-ether, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og chloroform, estere af eddikesyre, såsom methylacetat og ethyl-acetat, lavere-alkylketoner, såsom acetone og methylethylketon, og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen.
Efter ekstraktionen kan den ønskede forbindelse isoleres fra ekstrakten ved den konventionelle procedure til udvinding af neutrale ingredienser, f.eks. pulverisering af råmaterialet, ekstraktion af det resulterende pulver med et egnet opløsningsmiddel, og udskillelse af forbindelsen fra ekstrakten; desuden kan der anvendes enten søjlekromatografi eller krystallisation af et derivat af forbindelsen til at isolere forbindelsen. Den procedure, der anvendes til isolering, kan for eksempel være som følger:
En ekstrakt fremstillet som beskrevet ovenfor eller en vandig suspension af ekstrakten vaskes først med et carbonhydrid (såsom n-hexan) for at fjerne lipideme, og ekstraheres derpå med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom benzen eller diethylether. Den resulterende organiske ekstrakt vaskes med en vandig opløsning indeholdende en base, f.eks. et alkalimetalhydrogencar-bonat (såsom natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbo-nat), et alkalimetalcarbonat (såsom natriumearbonat eller kalium-carbonat) eller et alkalimetalhydroxid (såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) for at fjerne de sure materialer. Den resulterende organiske opløsning fyldes derefter på en søjle bestående af for eksempel silicagel, aluminiumoxid eller kiselsyre, og elueres med et organisk opløsningsmiddel (f.eks. diethylether, benzen, chloroform, ethylacetat eller acetone, en blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler eller en blanding af et eller flere af disse opløsningsmidler med et eller flere alkan-opløsningsmidler, såsom n-pentan eller n-hexan). Den ønskede forbindelse kan derpå opnås ved afdampning af opløsningsmidlet fra eluatet.
Den således opnåede forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle metoder, såsom dannelse af et derivat ,r' · i* ' <" 5 145492 eller destillation under formindsket tryk*
Hvis forbindelsen skal renees ved fremstilling af et derivat, behandles den neutrale ingrediens opnået ud fra planteekstrakten med et reagens, som almindeligvis anvendes til at fremstille krystallinske derivater af alkoholer (såsom 5,5-dinitrobenzoylehlo-rid, phenylisocyanat eller phthalsyreanhydrid) for at udvinde det krystallinske derivat, som dérpå hydrolyseres til dannelse af den _ ønskede forbindelse i ren form.
En forbindelse, hvori R og R begge er acyloxy, fremstilles ved at acylere hydroxygrupperne i den ekstraherede forbindelse.
Denne acylering kan gennemføres simpelt ved at bringe forbindelsen indeholdende hydroxygrupperne i kontakt med et acyleringsmiddel i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er .ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte acyleringsmiddel, og enhver type acyleringsmiddel, som almindeligvis anvendes til:acy~ lering af hydroxygrupper, kan anvendes. Der foretrækkes især: syreanhydrider, såsom eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid. eller capronsyreanhydrid, eller syrechlorider, såsom acetylohlo-rid, acetylbromid, butyrylchlorid, isobutyrylchlorid, octanoyl-. chlorid, lauroylchlorid, palmitoylchlorid, crctonoylchlorid,!- t, benzoylchlorid, p-methoxybenzoylchlorid, phenacetylchlorid eller cinnamoylchlorid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. en organisk base, såsom triethylamin, pyridin, picolin eller lutidin; en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal-hydroxid (såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller et alkalimetalcarbonat (såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat); : eller et alkalimetalsalt af en organisk syre, såsom natriumacetat eller kaliumacetat. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, arder ingen særlig begrænsning for dets art, blot det ikke skader reaktionen; foretrukne opløsningsmidler er: vand; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid eller chloroform; aromati-ske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen; og heteroeycli- : ske baser, såsom pyridin eller picolin. Der er ligeledes ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes at anvende en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.
Den tid, som kræves for reaktionen, vil hovedsageligt afhænge af · 6 Η 5492 acyleringsmidlets art og af reaktionstemperaturen, men den er normalt mellem 2 og 10 timer.
Efter fuldførelse af reaktionen kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. Eor eksempel sættes reaktionsblandingen til isvand og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether. Een organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet af-dampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Eenne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
En forbindelse, hvori R og R' begge er alkoxy, fremstilles ved at alkylere hydroxygrupperne i den ekstraherede forbindelse. Denne alkyleringsreaktion kan gennemføres ved at bringe den hydroxygruppeholdige forbindelse i kontakt med et alkyleringsmiddel i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte alkyleringsmiddel, og enhver type alkyleringsmiddel, som almindeligvis anvendes til alkylering af hydroxygrupper, kan anvendes. Det foretrækkes især at anvende et alkylhalogenid i forbindelse med et dehydrohalogeneringsmiddel. Eksempler på alkylhalo-genider, som kan anvendes er methylchlorid, methylbromid, methylio-did, ethyliodid, n-propyliodid, isopropyliodid, n-butyliodid, iso-butyliodid, hexyliodid og oxtyliodid. Eksempler på dehydrohalogene-ringsmidler er metaloxider, såsom sølvoxid, calciumoxid eller barium-oxid; methylhydrider, såsom natriumhydrid eller calciumhydrid; og metalamider, såsom natriumamid eller kaliumamid. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, er der ingen særlig begrænsning på dets art, blot det ikke skader reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er: ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen eller toluen; dialkylalifatiske syreamider, såsom dime-thylformamid eller dimethylacetamid; og dime thylsulf oxid. Eer er heller ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men det foretrækkes at anvende en temperatur omkring stuetemperatur. Een tid, som kræves for reaktionen, vil variere hovedsageligt afhængigt af alkyleringsmidlets art og temperaturen, men vil almindeligvis være mellem 5 og 20 timer.
Efter fuldførelse af reaktionen kan den ønskede forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. Eor 7 145492 eksempel fjernes ethver overskud af alkylhalogenid først fra reaktionsblandingen ved inddampning. Derpå sættes vand til remanensen, og den resulterende ’blanding ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel (såsom n-hexan). Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om ønsket renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.
De her omhandlede polyprenylderivater har ulcus-under-trykkende aktivitet som påvist ved de følgende farmakologiske prøvningsdata.
(1) lDbiberin2_af_resergin-induceret_ulceration_hos_mus
Den metode, som anvendtes til frembringelsen og bedømmelsen af reserpin-inducerede ulcera, var i hovedsagen den, som er beskrevet af 0. Blaekmann, D.S, Campion og E.N. Pastier i British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 112 (1959). Eksperimentet blev udført på hanmus af ddY-stammen med en legemsvægt på 28-33 g. Musene blev injiceret intraperitonealt med prøveforbinde lseh i den dosering, som er angivet i tabel 1; 30 minutter se nere blev der indgivet reserpin subcutant i en dosis på 10 mg/kg.
18 timer efter indgivningen af reserpinet blev dyrene aflivet og mavesækken udtaget. Mavesækken blev oppumpet med 2 ml 0,5 pot. formalin og fikseret. Den blev derpå åbnet ved et snit langs . v den største kurve, og det totale ulcererede areal blev målt ved hjælp af et stereoskopisk mikroskop. Det totale ulcererede are-al (mm ) var summen af arealerne (længde x bredde) af hver ulcus De ulcererede arealer for den behandlede gruppe og for en kontrolgruppe blev sammenlignet, og inhiberingsforholdene blev udregnet. Resultaterne er anført i tabel 1.
145492
O
TABEL· 1
Prøve- _ Inhiberings- forbindelse Dosis (mg/kg) Antal mus forhold ($) A 100 5 68,4 B 100 5 65,0 C 100 5 59,0 D 127 5 54,2 E 171 5 64,5 F 220 5 63,3 a 109 5 45,0
De prøveforbindelser, som anvendtes i dette eksperiment og er angivet i tabel 1, identificeres som følger:
Forbindelse A: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraen-1-ol
Forbindelse B: (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2, 6, 10,14-hexadecatetraen-1-ol
Forbindelse 0: (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε) & (Z,Ε,Ε)-7-hydroxy methyl- 3 :11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecate-traen-1-ol
Forbindelse D: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol-diacetat
Forbindelse E: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraen-1-ol-dibenzoat
Forbindelse F: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11, 15-trimethyl-2,6,10,14-- hexadecatetraen-1-ol-dilaurat
Forbindelse G: (E,Z,E)-1-metho2y-7-methoxymethyl-3,11,15-tri- methyl-2,6,10,14-hexadecatetraen (2) Inhibering_af_stress-induceret_ulceration_hos_rotter
Den metode, som anvendtes til frembringelse og bedømmelse af stress-inducerede ulcera, var i hovedsagen den, som er beskrevet af E, Takagi and S. Okabe i The Japanese Journal of Pharmacology, 1_8, 9 (1967) i hvor der anvendes hunrotter af Donryu-stammen med en legemsvægt på 200-220 g. Dyrene blev anbragt fast-• spændt i et stress-bur og nedsænket lodret op til niveauet af deres xiphisternum i et vandbad holdt ved 23 ί 1°C i 8 timer.
Efter denne stress-periode blev dyrene aflivet. Deres mavesække blev udtaget og fikseret med formalin. Mavesækkene blev derpå 9 145492 åbnet og undersøgt for læsioner. "Ulcus-indekset" blev udregnet som summen af længden af de fundne læsioner. Den ulcus-inhi-berende virkning af de i tabel 2 angivne midler blev bedømt ved indgivning af dem oralt til prøvedyrene i de doseringer, som er anført i tabel 2, tre dage før og umiddelbart før dyrene blev underkastet stress. Som kontrol blev lignende forsøg udført uden indgivning af noget ulcus-inhibei^ende middel og under anvendelse af det kendte middel gefarnat.
TABEL· 2
Prøve- Antal Ulcus- Inhiberings- forbindelse Dosis (mg/kg/dag x 4) rotter index forhold
Kontrol - 16 22,3 -
Forbindelse A 10 5 18,5 17 30 6 13,8 57* 100 11 12,7 43*
Gefarnat 100 5 25,3 -13 300 11 35,0 -57 *: Væsentlig inhibering ved en sandsynlighed på mindre end 0,05.
(3) Jnhibering_af_CYsteamin-induceret_duodenal_ulceration_hos rotter
Den metode, som anvendtes til frembringelse og bedømmelse af cys-teamin-inducerede duodenale ulcera, var i hovedsagen den, som er beskrevet af H. Selye and S. Szabo i Nature, 244, 458 (1973).
Eksperimentet blev gennemført på hanrotter af Donryu-stammSh ined.....
en legemsvægt på 200-220 g, som var blevet fastet natten over før eksperimentets start. 300 mg/kg cysteamin blev indgivet oralt til rotterne for at inducere duodenal ulceration. Hver prøveforbindelse blev indgivet rotterne oralt fire gange 2 dage og dagen før, umiddelbart før og dagen efter behandlingen med cycteamin. To dage efter indgivningen af cysteamin blev 10 145/,92 dyrene aflivet, og det duodenale ulcus-indeks blev bestemt. Et lignende eksperiment blev gennemført på en kontrolgruppe, som ikke var blevet indgivet noget ulcus-inducerende middel, og grupper behandlet med kendte ulcus-inhibernede midler.
Det duodenale ulcus-indeks for hvert dyr blev bedømt efter de følgende kriterier, og resultaterne blev udregnet som gennemsnit for hver gruppe (S er produktet af længste og korteste diameter for hver ulcus): 0 = ingen læsioner 1 = blødningspletter 2 = S ^ 16 mm^ 3 = 16 < S < 25 4 = S < 25 mm^ 5 = perforerede ulcera
De opnåede resultater er anført i tabel 3.
TABEL· 5
Prøve- Dosis Antal Duodenal Inhiberings- forbindelse (mg/kg/dag x 4) rotter ulcer-index forhold
Eontrol - 20 2,45
Forbindelse A 100 10 2,00 18
Forbindelse A 500 18 1,56 34*
Gefamat 300 10 2,20 10 L-glutamin 1000 10 1,70 31 Væsentlig inhibering ved en sandsynlighed på mindre end 0,05.
Den akutte toxicitet af forbindelse A er som anført i tabel 4.
11 U5492 TABEL 4-
Prøvet dyr Indgivet dosis Bøde/overlevende
Hanmus af ddY-stamme 5000 mg/kg 0/5
Hanrotte af Donryu-stamme 1000 mg/kg 0/5
Som det fremgår af tabellerne, er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser af værdi til behandling af peptiske ulcera.
Farmaceutiske præparater indeholdende disse aktive forbindelser kan sammensættes på den konventionelle måde under anvendelse af faste eller flydende farmaceutiske bærere eller fortyndingsmidler og eventuelt også farmaceutiske tilsætningsstoffer af en type, som er egnet for den påtænkte indgivningsmåde. Forbindelserne kan indgives parenteralt (ved subcutan eller intramusculær injektion) eller oralt i form af for eksempel tabletter, kapsler, granulater eller pulvere. Den dosis, som skal indgives, vil afhænge af patientens tilstand, alder og vægt og af indgivningsmåden, men doseringen for voksne er fortrinsvis 10-1000 mg pr. dag, indgivet i opdelte doser 2-4 gange pr. dag.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 i?i5A?2r2zi}2!^S222Sei^Zi-2jLll2iSri^å52i^Ziz2j.6i10iil4;;-hexadecate- traen-1-ol 28 kg stødt råmateriale fra planten Plau-noi (som vokser i Thailand) blev ekstraheret under tilbagesvaling med tre 20 liter portioner methanol. Ekstrakterne blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af 672 g af en remanens. Denne rema 12 145492 nens blev opløst i 5 liter 90 volumenprocent methanol og vasket med n-hexan. Methanolet "blev afdampet og efterlod en remanens, som derpå blev suspenderet 1 3 liter vand og ekstraheret med di-ethylether. Etherekstrakten blev vasket med 5 volumenprocent vandig natriumearbonatopløsning og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Den tørrede ekstrakt blev inddampet til tørhed og efterlod 117 g af en olie. Olien blev fyldt på en silicagel-søjle indeholdende 1,5 kg silica-gel og elueret først med benzen indeholdende 10 volumenprocent ethylacetat og derpå med benzen indeholdende 30 volumenprocent ethylacetat. Den ønskede forbindelse viste sig i portioner af eluatet, elueret med benzen indeholdende 30 volumenprocent ethylacetat. Disse portioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet, hvorved der blev efterladt 17 g af det ønskede produkt.
NMR-spektrum δ ppm (CDCl^); 1,58 (3Ξ, singlet) 1,62 (3H, singlet) 1,70 (6H, singlet) 2.07 (6H, singlet) 1.8 - 2,4 (12H, multiplet) 4,60 (2H, dublet) 4,67 (2H, singlet) 4,9-5,6 (4H, multiplet) IR-spektrum Vom" (væske): 1740, 1445, 1370, 1235, 1025, 960 EKSEMPEL· 2 i§'.5iE2i7-hYdroxYmethyl-3illi15-triniethYl-2i6,10,14;hexadecate-traen-l-ol-diacetat 1,0 g (Ε,Ζ,Ε)-7-hydroxymethyl-3,11,l5-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol opløstes i 5 ml vandfrit pyridin, og derpå tilsattes 2 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen fik derefter lov at stå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i isvand og ekstraheret med diethylether. Etherlaget blev vasket successivt 145492 13 med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, fortyndet saltsyre og vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev der opnået 1.1 g af det ønskede diacetat. NMR- og IR-spektrene var de samme som for produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 3 iEiZiEl-V-hYdroxYmethYl-S^ll^lS-trimethyl^g^Gji^lO^l^-hexadecate- 1,0 g (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol- blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, hvorefter der sattes 1,0 ml benzoylchlorid til denne opløsning. Efter at opløsningen havde fået lov at stå natten over ved stuetempeatur, blev den behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 1,5 g af dibenzoatet.
NMR-spektrum δ PPm (001^): 1,55 (6H, singlet) 1,60 (3H, singlet) 1,80 (3H, singlet) 1,8 - 2,4 (12H, multiplet) 4,69 (2H, dublet) 4,76 (2H, singlet) 5.0 - 5,4 (4H, multiplet) 7.2 - 7,4 (6H, multiplet) 8.0 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm”^ (væske): 1720, 1603, 1590, 1450, 1380, 1315, 1270 1175, 1105, 1070, 1030, 940, 710, 685 EKSEMPEL 4 XEi^iEI-V-hYdroxymethYl-^llilS-trimethYl-l,SrlO^l^-hexadecate-PP222lil2lldilaurat 1.0 g (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca- 14 145492 tetraen-l-ol opløstes i 5 ml vandfrit pyridin, hvorefter der sattes 2 ml lauroylchlorid til denne opløsning. Efter at blandingen havde fået lov at stå ved stuetemperatur natten over, blev den behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 1,8 g af det-ønskede dilaurat.
NMR-spektrum δ ppm (CCl^): 0,85 (6H, multiplet) 1.2 (40H, multiplet) 1.55 (12H, singlet) 1.8 - 2,4 (12H, multiplet) 4.35 (2Ξ, dublet) 4,42 (2H, singlet) 4.9 - 5,4 (4H, multiplet) IR-spektrum Ϋ cm (væske): 1738, 1670, 1460, 1380, 1160, 1108, 960.
EKSEMPEL 5 i§i5i5izZl^Yd£oxymethyl-3illi15;trimethYl-2i6i10i14-hexadecate- traen-l-ol^di-n-cagroat -300 mg (E,Z,E)-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol blev opløst i 5 ml vandfrit pyridin, hvorefter der tilsattes 0,5 ml n-capronsyreanhydrid til denne opløsning. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt i isvand og ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 300 mg af det ønskede di-n-caproat.
NM-spektrum δ ppm (CCl^): 0,86 (6H, triplet) 1.3 (8Π, multiplet) 1,48 (6H, singlet) 1.55 (3Ξ, singlet) 1,60 (3H, singlet) 4.35 (2Ξ, dublet) 15 145492 4,40 (2H, singlet) 4,8 -5,3 (4H, multiplet) i IR-spektrum V cm” (væske); 1740, 1670, 1450, 1380, 1310, 1270, 1240, 1170, 1105, 1090, 980, 840.
EKSEMPEL 6 (ELZiEHT-hYdroxYmethYl^S^ll^lS-trimethYl-g^G^lO^l^-hexadecate-t£§§2zli9liåi9£9tonat 3Q0 mg (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol blev opløst i 2 ml pyridin, hvorefter der tilsat- '1 tes 0,5 ml crotonsyreanhydrid. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt i isvand og derpå ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 100 mg af det ønskede dicrotonat.
NMR-spektrum δ ppm (CCl^): 1,59 (6H, singlet) 1,65 (3H, singlet) 1,71 (3H, singlet) 1,89 (6H, dublet) 4.0 (2H, singlet) 4,53 (2H, dublet) 5.0 (4H, multiplet) 5,73 (2H, dublet) 6,85 (2H, multiplet) IR-spektrum y) cm~ (væske); 1720, 1700, 1660, 1440, 1380, 1310, 1295* 1260, 1180, 1100, 1005, 970, 840, 785, 760.
16 U5A92 EKSEMPEL 7 ί5'.5χ5ΐΐΖΐίΐΥ^£2?Ε2ϊ§ίΐΐΥΐΐ3Ιι11ί_15-^Γίπι§1ϊιγ1;2Ι_62_10^14-ϊΐθΧ5άβα3^§- traen-l-ol-dicinnamat 300 mg (E, Z, E) - 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol blev opløst i 2 ml pyridin, og der sattes 0,5 ml einnamoylchlorid til opløsningen. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt ud i isvand og ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 300 mg af det ønskede dicinnamat.
NMR-spektrum δ ppm (CCl^): 1,49 (6H, singlet) 1.55 (3H, singlet) 1,67 (3H, singlet) 4.55 (2Ξ, dublet) 4,6 (2H, singlet) 5,0 (2H, multiplet) 5.5 (2H, multiplet) 6,25 (2H, dublet) 7,2 (10H, multiplet) 7.5 (2H, dublet) IR-spektrum y cm” (væske): 1710, 1640, 1580, 1500, 1450, 1380, 1325, 1305, 1280, 1250, 1200, 1160, 1100, 1070, 1000, 980, 860, 765, 708, 680.
EKSEMPEL 8 ί &2^zZrme thoxgme thjl-^i 11 15=tr ime th^l-2^6^ 10 A14-hexadecatetraen 1 g (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traen-l-ol blev opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Til opløsningen sattes 2 ml methyliodid og 3 g sølvoxid, og den resulterende 17 U5492 blanding blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 16 timer.
Efter dette tidsrum blev overskuddet af methyliodid afdestille-ret, og efter tilsætning af vand blev remanensen ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilleret, og den reeterende olie blev kromatograferet igennem silica-gel, hvorved der blev opnået 900 mg af den ønskede forbindelse.
NMR-spektrum $ ppm (CECl^): 1,56 (6H, singlet) 1,64 (6H, singlet) 1.8 - 2,3 (12H, multiplet) 3,26 (6H, singlet) 3.85 (2H, singlet) 3.86 (2H, dublet) 4.8 - 5,4 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm“ (væske): 1680, 1455, 1390, 1100, 960, 920.

Claims (6)

18 145492 P a t e n t k r a v_ :
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (E,Z,E)-isomere polyprenyl-derivater med den almene formel: CH3 CH3 CH2OR' CH3 CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2-CH2-C=CH-CH2OR hvor R og R1 er ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-18 carbonatomer, aromatisk acyl eller aralifatisk acyl med 2 eller 3 carbonatomer i dens alifatiske acyldel, kendetegnet ved, at (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol ekstraheres fra plantemateriale fra en plante af slægten Croton med et opløsningsmiddel, og at denne forbindelse eventuelt derefter acyleres eller alkyleres til dannelse af en ester eller ether af den i kravets indledning angivne art.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at planten er Plau-noi, Plau-luat eller Plau-yai.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddel til ekstraktionen anvendes vand, en alkohol, en ether, et halogeneret carbonhydrid, en eddikesyreester, en lavere-alkylketon eller et aromatisk carbonhydrid.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav,‘kendetegnet ved, at acyleringen udføres ved hjælp af eddi-kesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, capronsyreanhydrid, acetyl-chlorid, acetylbromid, butyrylchlorid, isobutyrylchlorid, octa-noylchlorid, lauroylchlorid, palmitoylchlorid, crotonoylchlorid, benzoylchlorid, p-methoxybenzoylchlorid, phenylacetylchlorid eller cinnamoylchlorid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at acyleringen gennemføres ved en temperatur på fra 0 °C til stuetemperatur.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at alkyleringen gennemføres ved hjælp af et
DK518176A 1975-11-18 1976-11-17 Fremgangsmaade til fremstilling af (e,z,e)-isomere polyprenylderivater DK145492C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK425681A DK157486C (da) 1975-11-18 1981-09-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63309775 1975-11-18
US05/633,097 US4059641A (en) 1975-11-18 1975-11-18 Polyprenyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK518176A DK518176A (da) 1977-05-19
DK145492B true DK145492B (da) 1982-11-29
DK145492C DK145492C (da) 1983-05-02

Family

ID=24538267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK518176A DK145492C (da) 1975-11-18 1976-11-17 Fremgangsmaade til fremstilling af (e,z,e)-isomere polyprenylderivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4059641A (da)
JP (1) JPS5820933B2 (da)
CH (2) CH631145A5 (da)
DE (2) DE2660851C2 (da)
DK (1) DK145492C (da)
ES (2) ES453455A1 (da)
FR (1) FR2332009A1 (da)
GB (1) GB1533377A (da)
PH (1) PH13382A (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4158096A (en) * 1978-03-13 1979-06-12 Zoecon Corporation Intermediates for insect pheromone
FR2420523A1 (fr) * 1978-03-23 1979-10-19 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux derives acides et esters et leur application comme agents antiulcere
US4483871A (en) * 1978-03-23 1984-11-20 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4738801A (en) * 1978-03-23 1988-04-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4642314A (en) * 1978-03-23 1987-02-10 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4267363A (en) * 1978-06-26 1981-05-12 Zoecon Corporation Intermediates for a sex pheramone for yellow scale
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JPS5742643A (en) * 1980-08-29 1982-03-10 Eisai Co Ltd 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraene-2-ol
JPS57154123A (en) * 1981-03-17 1982-09-22 Sankyo Co Ltd Remedial promotor for wound
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5658958A (en) * 1982-05-28 1997-08-19 Eisai Co., Ltd. β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
US5280048A (en) * 1982-05-28 1994-01-18 Eisai Co., Ltd. β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
GB2216003B (en) * 1988-02-18 1992-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Hair restorer
JPH0639449B2 (ja) * 1989-04-10 1994-05-25 エーザイ株式会社 ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
WO1994001097A1 (fr) * 1992-07-01 1994-01-20 Sankyo Company, Limited Composition pour application bucale, contenant un derive de polyprenyle comme ingredient actif
CA2177966A1 (en) * 1993-12-01 1995-06-08 Sankyo Company, Limited Inflammatory cytokine production inhibitor containing polyprenyl derivative as active ingredient
JP2002205939A (ja) * 2001-01-05 2002-07-23 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤組成物
US9872867B2 (en) * 2008-06-06 2018-01-23 Tanya Kuritz Methods and compositions for modulation of innate immunity
EP2423177A1 (en) * 2010-08-25 2012-02-29 Nyken Holding B.V. Analogs of geranylgeranylacetone (GGA)
WO2013130654A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Gga and gga derivatives, compositions thereof and methods for treating neurodegenerative diseases including paralysis including them
WO2014055440A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Preparation of gga and derivatives thereof and their co-crystallization with urea or thiourea
US9119808B1 (en) 2012-10-08 2015-09-01 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850539A (en) * 1953-12-16 1958-09-02 Nat Distillers Chem Corp Synthesis of glycols from conjugated aliphatic diolefins
CH376898A (de) * 1958-08-07 1964-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinonen-(1,4) bzw.-benzochinonen-(1,4)
US3080384A (en) * 1958-12-31 1963-03-05 Hoffmann La Roche Substituted benzoquinones and preparation thereof
US3449407A (en) * 1966-01-11 1969-06-10 Int Flavors & Fragrances Inc Lactic acid esters of polyisoprenoid alcohols
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
US3939202A (en) * 1973-01-31 1976-02-17 Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing polyene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK145492C (da) 1983-05-02
ES453455A1 (es) 1978-02-16
JPS5262213A (en) 1977-05-23
ES465099A1 (es) 1978-10-01
JPS5820933B2 (ja) 1983-04-26
CH629471A5 (de) 1982-04-30
CH631145A5 (de) 1982-07-30
DK518176A (da) 1977-05-19
FR2332009B1 (da) 1981-08-14
DE2652256C2 (de) 1985-10-31
DE2660851C2 (de) 1986-02-13
GB1533377A (en) 1978-11-22
DE2652256A1 (de) 1977-06-02
PH13382A (en) 1980-03-25
US4059641A (en) 1977-11-22
FR2332009A1 (fr) 1977-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145492B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af (e,z,e)-isomere polyprenylderivater
NO172343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater
CH637409A5 (fr) Steroides, leur preparation et composition therapeutique les contenant.
US4988732A (en) 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata
Folkers et al. Erythrina alkaloids. III. Isolation and characterization of a new alkaloid, erythramine
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
CA2178479C (en) Chroman derivatives
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
US3562312A (en) Manufacture of 2-substituted resorcinol derivatives
JPS58198467A (ja) 新規プロスタグランデイン誘導体類
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
US4260551A (en) Polyprenyl derivatives
US3856829A (en) 16{62 -hydrocarbon substituted estrane compounds
US4091015A (en) 15-Substituted prostanoic acids
US4560703A (en) Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds
US4192953A (en) Polyprenyl derivatives
US2838552A (en) New chloramphenicol esters and method of synthesizing same
JPS6224432B2 (da)
US2606913A (en) Aromatic b ring steroids
NO121308B (da)
US6071898A (en) Asiatic acid derivatives having modified A-ring
JPH0222071B2 (da)
US3382251A (en) Benzylidenic derivatives of substituted gamma-lactones and their process of preparation
US3519677A (en) Anthrasteroids and process for their manufacture
JP3976890B2 (ja) 新規化合物又はその薬理上許容される塩並びにそれらを有効成分とする抗酸化剤