CH629471A5 - Verfahren zur herstellung neuer polyprenylderivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer polyprenylderivate. Download PDF

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CH629471A5
CH629471A5 CH863280A CH863280A CH629471A5 CH 629471 A5 CH629471 A5 CH 629471A5 CH 863280 A CH863280 A CH 863280A CH 863280 A CH863280 A CH 863280A CH 629471 A5 CH629471 A5 CH 629471A5
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hydrogen
hydroxymethyl
compound
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Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
Shinsaku Kobayashi
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Sankyo Co
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Description

so Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyprenylderivaten der Formel:
Ca3
- ch -c=ch-ch -or'' (i)
n 2 2
eine araliphatische Acylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffato-6o men im aliphatischen Acylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Polyprenylderivate ss der Formel I sind wertvoll als Arzneimittel für die Behandlung von Ulcus pepticum.
In der obigen Formel I können R1 und R2 gleich oder verschieden sein und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine ck2k'
,2 a
-•ch —c=ch-ch -2 2
ch2r
-ch —c=ch-ce -2 2
629471
Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Iso-propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy und Octyloxy, eine aliphatische Acyloxygruppe, wie eine Alkanoyloxygruppe, z.B. Acetoxy, Pro-pionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Iso-valeryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy, 2-Methylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, 2-Äthylhexanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, n-Lauroyl-oxy, Myristoyloxy, Pentadecanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, oder eine Alkenoyloxygruppe, z.B. Acryloyl-oxy, Crotonoyloxy, 3-Butenoyloxy, Methacryloyloxy, Tigloyloxy, Sorboyloxy, 10-Undecenoyloxy und Oleoyloxy, eine aromatische Acyloxygruppe, wie eine Benzoyloxy-gruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, substituiert sein kann, oder eine araliphatische Acyloxygruppe, wie Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy und Cinnamoyloxy, bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht.
In der obigen Formel I bedeutet R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Oc-tyl, eine aliphatische Acylgruppe, z.B. eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Iso-valeryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methyl-n-valeryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhexanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undeca-noyl, Lauroyl, Myristoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl, oder eine Alkenoylgruppe, wie Acryloyl, Meth-acryloyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Tigloyl, Sorboyl, IO-Undecenoyl und Oleoyl, eine aromatische Acylgruppe, wie eine Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-men, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom und Fluor, substituiert sein kann, oder eine aromatisch-aliphatische Acylgruppe, wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Cinnamoyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I liegen je nach der Konfiguration der Doppelbindungen in einer Anzahl verschiedener geometrischer Isomerer vor. Im folgenden werden die Verbindungen nach der E,Z-Nomenklatur bezeichnet, die von IUPAC in The Journal of Organic Chemistry, Bd. 35,2849 (1970) vorgeschlagen wurde. Die Isomeren und Mischungen von Isomeren werden in dieser Beschreibung der Einfachheit halber durch die einzige Formel I wiedergegeben, jedoch soll diese Formel den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
Aus dem Stande der Technik ist bekannt, dass Geranyl-farnesylacetat (Gefarnate) eine hohe Antigeschwüraktivität hat (E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1964,147, Nr. 1-2,113). Jedoch besteht ein zunehmender Bedarf für ein neues und verbessertes Arzneimittel, das gegen eine grosse Vielzahl von Geschwüren, insbesondere Ulcus pepticum, wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, wirksam ist.
Es wurden viele Jahre darauf verwendet, durch Isolieren eines physiologisch aktiven Bestandteils aus Pflanzen neue Pharmazeutika zu finden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde eine Diterpendiolverbindung isoliert, nämlich (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatraen-l-ol, und zwar aus Pflanzen der Gattung Croton, insbesondere Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Rosb.), die in Thailand wachsen; es ist auch gelungen, diese Diterpendiolverbindung sowie ihre Homologen und Derivate chemisch zu synthetisieren. Als weiteres Ergebnis dieser Untersuchungen wurde unerwarteterweise gefunden, dass die oben genannte diterpenoide Verbindung und ihre Homologen und Derivate, d.h. die Verbindungen der Formel I, hochwirksam für die Behandlung von s Ulcus pepticum und wenig toxisch sind.
Hauptziel der Erfindung ist es daher, eine neue Gruppe von Polyprenylderivaten der obigen Formel I mit starker Antigeschwüraktivität zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel für die Behandlung von Ulcus pepticum brauchbar io sind.
Unter den Polyprenylderivaten der Formel I werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 15 eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeuten, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und 20 n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei die Symbole R2 gleich oder verschieden sein können, wenn n — 2 oder 3 ist, und wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht.
Von den Polyprenylderivaten der Formel I werden dieje-25 nigen besonders bevorzugt, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeutet, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, 30 wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
35 Von den Polyprenylderivaten der Formel I werden diejenigen am meisten bevorzugt, worin R1 Wasserstoff bedeutet, das Symbol R2 in der Seitenkette an der 7-Stellung der Formel I Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 40 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeutet, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
45 Die Aktivitäten der vorliegenden Polyprenylderivate zur Unterdrückung von Geschwüren können aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsversuchen ersehen werden.
(1) Aktivität gegen durch Reserpin hervorgerufene so Geschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von C.Blackmann, D. S. Campion und F.N. Fastier in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. 14,112 55 (1959) beschrieben wurde und folgendermassen ausgeführt wird:
Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (Stamm ddY, Körpergewicht 28 bis 33 g) verabreicht; 30 Minuten später wurde Reserpin in einer Dosis von 60 10 mg/kg subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reser-pinverabreichung wurden die Tiere getötet und der Magen isoliert. Der isolierte Magen wurde mit 2 ml 0,5%igem For-malin aufgeblasen und fixiert. Dann wurde der Magen geöffnet, indem man entlang der grösseren Krümmung auf-65 schnitt, und die Geschwürfläche mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen, wobei die Geschwürfläche in mm2 sich aus der Summe der einzelnen Geschwürflächen (Länge x Breite) ergibt. Die Geschwürflächen der behandel
5
629471
ten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet.
Testresultate
Die Aktivität gegen durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre bei intraperitonealer Verabreichung der Testverbindung ist in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Testverbindung
Dosis
Anzahl
Hemm
(mg/kg, i.p.)
Mäuse verhältnis (%)
Verbindung A
100
5
68,4
Verbindung B
100
5
65,0
Verbindung C
100
5
59,0
Verbindung D
127
5
54,2
Verbindung E
171
5
64,5
Verbindung F
220
5
63,3
Verbindung G
109
5
45,0
Verbindung H
100
5
57,0
Verbindung I
127
5
64,5
Verbindung J
100
5
49,4
Verbindung K
100
5
58,7
Verbindung L
100
5
55,3
Verbindung M
77,8
5
60,1
Verbindung N
105
5
64,5
Verbindung O
122
5
74,2
Verbindung P
150
5
45,7
Verbindung Q
193
5
56,2
Gefarnate
100
5
10,0
Verbindung A:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol Verbindung B:
(E,Z,E)- & (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol Verbindung C:
(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- & (Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol Verbindung D:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-diacetat Verbindung E:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-dibenzoat Verbindung F:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-dilaurat Verbindung G:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l -ol-dimethyläther Verbindung H:
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-oI Verbindung I:
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l -ol-diacetat Verbindung J:
(Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol Verbindung K:
(E,Z,Z)- & (E,E,Z)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol
Verbindung L:
(E,Z)- & (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol ■
Verbindung M:
(E,Z,E,E)- & (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-61 3,1 -dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol Verbindung N:
(E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- & (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l -ol Verbindung O:
(E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- & (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,14,18-eicosapentaen-l-ol-diacetat Verbindung P:
(E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E> & (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1 -ol-dibenzoat
(2) Aktivität gegen durch Stress hervorgerufene Geschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von K. Takagi und S. Okabe in The Japanese Journal of Phar-macology, Bd. 18, 9 (1968) beschrieben wurde und folgen-dermassen ausgeführt wird:
Männliche Ratten (Stamm Donryu, Körpergewicht 200 bis 220 g) wurden unter Beschränkung ihrer Freiheit in einen Stresskäfig gebracht und bis zur Höhe des Schwertfortsatzes des Tieres vertikal in ein auf 23 +1 °C gehaltenes Wasserbad getaucht. Nach 8stündigem Eintauchen unter Freiheitsbeschränkung wurden die Tiere getötet. Der Magen wurde mit Formalin fixiert und sein Ulcusindex bestimmt. Der Ulcusindex in mm ergibt sich als Summe der Längen der einzelnen linearen Geschwüre. Die Ulcusindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet. Die Testverbindung wurde 3 Tage vor und unmittelbar vor dem Eintauchen unter Freiheitsbeschränkung oral verabreicht.
Testergebnisse
Die Aktivität gegen durch Stress erzeugte Geschwüre, die bei oraler Verabreichung der Testverbindung festgestellt wurde, ist in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Testverbindung Dosis (p.o. Anzahl Ulcusindex Hemm-mg/kg/Tagx4) Ratten Verhältnis
Blindversuch
16
22,3
Verbindung A
10
5
18,5
! 7
30
6
13,8
37*
100
11
12,7
43*
Gefarnate
100
5
25,3
-13
300
11
35,0
-57
* Signifikante Hemmung mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
(3) Aktivität gegen durch Cysteamin hervorgerufene Zwölffingerdarmgeschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von H. Selye und S. Szabo in Nature, Bd. 244,458 (1973) beschrieben wurde und folgendennassen ausgeführt wird.
Männliche Ratten (Stamm Donryu, Körpergewicht 200 bis 220 g) Hess man über Nacht fasten, worauf sie oral mit 300 mg/kg Cysteamin behandelt wurden, um Zwölffinger5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629 471
darmgeschwüre herbeizuführen. Die Testverbindungen wurden oral 4mal verabreicht, d.h. 2 Tage vor der Behandlung mit Cysteamin, unmittelbar davor und am nächsten Tag nach der Verabreichung von Cysteamin. Die Tiere wurden 2 Tage nach der Behandlung mit Cysteamin getötet und der Zwölffingerdarmgeschwürindex bestimmt. Die Zwölffinger-darmgeschwürindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet.
Der Zwölffingerdarmgeschwürindex wurde durch Bewertung der Geschwüre der einzelnen Tiere nach den folgenden Kriterien bestimmt.
0: keine Schädigung 1: hämorrhagische Stellen
2: Produkt aus Längs- und Querdurchmesser
(S) ^ 16 mm2 3: Produkt aus Längs- und Querdurchmesser
16 < (S) ^ 25 4: Produkt aus Längs- und Querdurchmesser
(S) > 25 mm2 5: perforiertes Geschwür
Testergebnisse
Die Aktivität gegen durch Cysteamin hervorgerufene Zwölffingerdarmgeschwüre bei oraler Verabreichung der Verbindung ist in Tabelle III wiedergegeben.
15
Tabelle III
Testverbindung
Dosis (p.o. mg/kg/Tag x 4)
Anzahl Ratten
Zwölffingerdarm-geschwürindex
Hemmverhältnis
Blindversuch Verbindung A
Gefarnate L-Glutamin
100 300 300 1000
20 10 18 10 10
2,45 2,00 1,56 2,20 1,70
18 34* 10 31
* Signifikante Hemmung mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
Die akute Toxizität der Verbindung A ist in Tabelle IV wiedergegeben.
Tabelle IV
Testtiere
Oral verabreichte Dosis
Todesfälle/ Überlebende ddY-Stamm, männliche Mäuse Donryu-Stamm, männliche Ratten
5000 mg/kg 1000 mg/kg
0/5 0/5
Wie aus den Tabellen ersichtlich ist, sind die Verbindungen der Formel I wertvoll als Arzneimittèl für die Behandlung von Ulcus pepticum.
Diese Verbindungen können parenteral durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern u.dgl. verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosierung hängt von dem Zustand, dem Alter, dem Gewicht, der Art der Verabreichung u.dgl. ab; gewöhnlich erhalten Erwachsene eine Dosis von ca. 10 bis 1000 mg/Tag auf einmal oder in Form von 2 bis 4 Teilportionen.
Im folgenden werden repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel I angegeben:
(1) 7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
(2) 7-Hydroxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-
2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und dessen Diacetat, Dica-proat, Dilaurat, Dipalmitat, Dicrotonat, Dibenzoat, Bis-p-methylbenzoat, Bis-p-methoxybenzoat, Bis-p-chlorbenzoat, Bisphenylacetat und Dicinnamat
(3) 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-dimethyläther
(4) 7,15-Dihydroxymethyl-3,l 1-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol und dessen Triacetat und Tribenzoat
(5) 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
(6) 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19,23-pentamethyI-30 2,6,10,14,18,22-tetracosahexan-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat.
Die obigen Beispiele von Verbindungen liegen je nach der Konfiguration der Doppelbindungen in einer Anzahl verschiedener Isomere vor. Daher können die obigen Bei-35 spiele von Verbindungen in Form der unten angegebenen Isomere und Mischungen dieser Isomerer erhalten werden: Verbindung (1):
(E,Z)- und (E,E)-Isomere Verbindungen (2) und (3):
40 (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere Verbindimg (4):
(E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und 45 (E,E,E,E)-Isomere Verbindung (5):
(E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (Z,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E> und (E,Z,Z,E)-Isomere so Verbindung (6):
(E,E,E,E,E)-, (E,Z,E,E,E)-, (E,E,Z,E,E>, (Z,E,E,E,E)-, (Z,Z,E,E,E)-, (Z,E,Z,E,E)-, (Z,Z,Z,E,E)- und (E,Z,Z,E,E)-Isomere.
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-55 2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, eine der Verbindungen der obigen Formel I, kann erhalten werden, indem man eine Pflanze der Gattung Croton extrahiert und die gewünschte Verbindung aus dem Extrakt isoliert.
Das Pflanzenmaterial, das zur Extraktion geeignet ist, 60 kann aus rohen Drogen bestehen, die aus Pflanzen der Gattung Croton, die in Thailand wachsen, stammen; Beispiele dieser Pflanzen sind Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans, auch genannt Croton joufra Roxb.), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblon-65 gifolius Roxb.). Plau-noi wird bevorzugt.
Verfahren I
Eine Verbindung der obigen Formel I, die ein Gemisch
7
629 471
aus den Z- und E-Isomeren an der 6-SteIlung darstellt und eine Hydroxymethylgruppe in der 7-Stellung enthält, nämliche eine Verbindung der Formel:
ch r 1 2
ch„-c=ch-ch -3 2
ch ch2oh
CH,
. ;>
ch -c=ch-ch -- -ch -c=c-ch^-ch^-c=ch-ch„gr ~ n-1 2
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, wenn n die Zahl 3 oder 4 darstellt, und mindestens eines der Symbole R4 und R5 Hydroxyl oder eine Cx-Cg-Alkoxy-gruppe bedeutet, wenn n die Zahl 1 oder 2 darstellt, wird er-findungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
(X)
H
Z und E
worin R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine 15 Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, X ein Halogenatom darstellt und n die obige Bedeutung hat, und eine Verbindung der Formel:
(R160)2P0CH2C00R15
(XII)
20
ck s12
12
ch -c=ch-ch -3 2
CHS
1 2
13
ch -c=ch-ch -2 2
——r—CH X n-1 2
(XI)
worin R15 und R26 gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:
VH3
OHC-CH2-CH2-C=CH-CH2OR14 (XIII)
worin R14 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in 30 Gegenwart einer Base umsetzt, um eine Verbindung der Formel:
CH S i 2
12
cr„-c=ch-ch — -ch -c =ch~ch
CHpR
I
13
COOK'
,15
CH-
l * I lk
, CK -C=C-CH -CH -C=CE—CH -OR 2jn-l 2 | 2. 2 2
. H
Z und E
(xiv)
worin R12, R13, R14, R15 und n die obigen Bedeutungen haben, herzustellen, und die erhaltene Verbindung einer Reduktion und der Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
Im vorliegenden Verfahren wird die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel XI, der Verbindung der Formel XII und der Verbindung der Formel XIII zur Herstellung der Verbindung der Formel XIV in Gegenwart einer Base und zweckmässigerweise eines Lösungsmittels ausgeführt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der zu verwendenden Base, sofern sie zu den Basen gehört, die für die Wittigreaktion verwendet wird [W.S. Wadsworth and W.D. Emmons, J. Am. Chem. Soc., Bd. 83,1733 (1961)]. Bevorzugt werden Lithiumalkyle, wie Lithium-n-bu-tyl und Lithium-tert.-butyl, Hydride von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid und Calcium-hydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kalium-amid, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Calcium-tert.-butylat. Es gibt keine spezifische Beschränkung hinsichtlich der zu verwendenden Lösungsmittel, sofern sie nicht an der Reaktion teilnehmen. Bevorzugt werden Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und n-Hexan, halogenier-te Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylendichlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und tert.-Butanol, Di-
alkylamide aliphatischer Säuren, wie Dimethylformamid und Diäthylformamid, sowie Dimethylsulfoxyd. Ein geeignetes Lösungsmittel wird im Hinblick auf die verwendete 45 Base gewählt. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur. Vorzugsweise wird die Reaktion bei annähernd 0 bis 70 °C in einem Strom eines Inertgases, wie Stickstoff, Helium und Argon, ausgeführt. Das am meisten bevorzugte Verfahren wird wie folgt so ausgeführt. Die Verbindung der Formel XII wird in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, gelöst und diese Lösung in einem Strom eines Inertgases, wie Argon, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur mit einer Base versetzt und dann mit der Verbindung der 55 Formel XI bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 °C versetzt. Danach wird wiederum die oben erwähnte Base bei einer Temperatur um 0°C zugegeben, worauf die Verbindung der Formel XIII bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 °C zugesetzt wird. Die Reaktions-6o dauer hängt hauptsächlich von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt die Reaktionsdauer zwischen 2 und 5 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel XIV aus dem Reaktionsgemisch in 65 herkömmlicher Weise gewonnen werden, z.B. wird dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion Eiswasser zugesetzt und dieses Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Die organische Lö
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sungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Verfahren, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Reaktion zur Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel XIV wird zweckmässig ausgeführt, indem man die genannte Verbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Reduktionsmittels, sofern es lediglich eine Estergruppe zu einer Hydroxymethylgruppe zu reduzieren vermag, ohne andere Gruppen der Verbindung zu beeinträchtigen. Bevorzugt wird ein Aluminiumhydrid, wie Aluminiumhydrid selbst, Lithiumaluminiummonoäthoxy-hydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und n-Hexan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und To-luol. Es gibt keine spezifische Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber Temperaturen zwischen — 10°C und Raumtemperatur werden bevorzugt.
Es gibt keine spezifische Beschränkungen für die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, sofern die Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung der freien Hydroxylgruppe keine anderen Gruppen der Verbindung beeinträchtigt. Beispiele solcher Schutzgruppen sind 5- oder ógliedrige Gruppen mit Sauerstoff oder Schwefel im Ring, die durch Alkoxy substituiert sein können, wie 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetra-hydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothio-pyranyl und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Alkoxynieder-alkylgruppen, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethjjl, n-Butoxymethyl, Iso-butoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl und
1-Methoxy-l-methyläthyl, sowie Triniederalkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Triiso-propylsilyl, Tri-n-butylsilyl und Triisobutylsilyl. Besonders
2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Methoxy-l-methyläthyl und Trimethylsilyl werden bevorzugt.
Falls die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise heterocyclische Gruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl, oder eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, ist lässt sich die Reaktion leicht ausführen, indem man die Verbindung mit einer Säure in Berührung bringt. Bevorzugte Säuren sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, und p-Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet, damit die Reaktion glatt verläuft. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, sowie Gemische aus Wasser und einem dieser Alkohole. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber vorzugsweise wird Raumtemperatur gewählt. Falls die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, ist, kann die Reaktion leicht ausgeführt werden, indem man die Verbindung mit Wasser oder einer wässrigen Lösung einer Säure oder Base in Berührung bringt. Beispiele von Säuren und Basen sind Säuren, wie organische Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, oder anorganische Säuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Es gibt keine spezifische Beschränkung für die Reaktionstemperatur, aber im allgemeinen wird Raumtemperatur bevorzugt. Die für die Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Zeit hängt von der Art der Schutzgruppe ab.
5 Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe jedoch eine Acylgruppe, wie Acetyl und Benzoyl, ist, kann die genannte Schutzgruppe zweckmässig während der oben erwähnten Reduktion entfernt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die durch Reduk-lo tion und Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe erhaltene gewünschte Verbindung der Formel X aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion mit Äthylacetat versetzt, um den i5 Überschuss des Reduktionsmittels zu zersetzen, worauf der resultierende Niederschlag abfiltriert wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Me-20 thoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren II
Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide 25 eine vorstehend definierte Acyloxygruppe darstellen und R3 eine vorstehend definierte Acylgruppe darstellt, wird er-findungsgemäss erhalten, indem man die Hydroxylgruppe einer nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindung acyliert.
30 Im vorliegenden Verfahren kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man die Hydroxylgruppen tragende Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Acylierungsmittel in Berührung bringt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der zu 35 verwendenden Acylierungsmittel, sofern es sich um ein Acylierungsmittel handelt, das im allgemeinen für die Acylierung einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt werden Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäure-anhydrid und Capronsäureanhydrid, und Säurechloride, wie 40 Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyryl-chlorid, Octanoylchlorid, Lauroylchlorid, Palmitoylchlorid, Crotonoylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoyl-chlorid, Phenylacetylchlorid und Cinnamoylchlorid. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer 45 Base ausgeführt. Beispiele von solchen Basen sind organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Lutidin, und anorganische Basen, z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, sowie AlkaÙ-metallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kalium-50 carbonat, oder Alkalimetallsalze einer organischen Säure, wie Natriumacetat und Kaliumacetat. Es gibt keine spezifische Beschränkung hinsichtlich des gegebenenfalls zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Wasser, Äther, wie Äthyläther, 55 Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie heterocyclische Basen, wie Pyridin und Picolin. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reak-6o tionstemperatur, aber Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur werden bevorzugt. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von dem Acylierungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zwischen 2 und 10 Stunden.
65 Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Zum Beispiel wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion zu Eiswasser gege-
ben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren III
Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide Alkoxygruppen der oben definierten Art darstellen und R3 eine Alkylgruppe der oben definierten Art darstellt, wird erfindungsgemäss erhalten, indem man die Hydroxylgruppe einer nach dem vorstehenden Verfahren I hergestellten Verbindung alkyliert.
Im vorliegenden Verfahren kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man die Hydroxylgruppen tragende Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Alkylierungsmittel in Berührung bringt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Alkylierungsmittels, sofern es sich um ein Alkylierungsmittel handelt, das im allgemeinen für das Alkylie-ren einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt verwendet man ein Alkylhalogenid und ein Halogen-wasserstoffabspaltungsmittel. Beispiele von Alkyl-halogeniden sind Methylchlorid, Methylbromid, Methyl-jodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyl-jodid, Isobutyljodid, Hexyljodid und Octyljodid. Beispiele von Halogenwasserstoffabspaltungsmitteln sind Metalloxyde, wie Silberoxyd, Calciumoxyd und Bariumoxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und Metallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des gegebenenfalls zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dialkylamide von aliphatischen Säuren, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, sowie Dimethylsulfoxyd. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber Temperaturen um Raumtemperatur werden bevorzugt. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von der Art des Alkylierungsmittels und dergleichen ab. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zwischen 5 und 20 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Zum Beispiel wird der Überschuss des Alkylhalogenides nach Beendigung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-He-xan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Beispiel 1
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l -ol
0,75 g 50%iges Natriumhydrid wurden in 10 ml Di-äthoxyäthan suspendiert und die Suspension hierauf nach der Zugabe von 4,5 g Phosphonoessigsäuretriäthylester während 30 Minuten gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 5,6 g Homogeranyljodid versetzt und die Umsetzung wäh-
9 629471
rend 2 Stunden bei 50 °C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf 0 bis 5°C gekühlt und nach Zugabe von 0,75 g einer 50%igen Natriumhydridlösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Ge-s misch mit 3,4 g (E)-6-Acetoxy-4-methyl-4-heptenal versetzt und die Umsetzung während einer weiteren Stunde bei 50 °C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach Zugabe von Wasser mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man
10 4,7g7-Carbäthoxy-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol-acetat erhielt.
Der so erhaltene Ester wurde mittels Aluminiumhydrid (erhalten aus 760 mg Lithiumaluminiumhydrid und 880 mg Aluminiumchlorid) in 7 ml Äther reduziert. Nach beendeter i5 Umsetzung wurde Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 3,5 g des gewünschten Produktes erhielt.
Beispiel 2
20 (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-
3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-diacetat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, 25 worauf man die so erhaltene Lösung nach der Zugabe von 2 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur stehenliess. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogen-30 carbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen erhielt man 1,1 g des gewünschten Diacetats.
NMR-Spektrum 6 ppm (CDC13):
1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,70 (6H, s), 2,07 (6H, s), 35 1,8-2,4 (12H, m), 4,60 (2H, d), 4,67 (2H, s), 4,9-5,6 (4H, m) IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1740,1445,1370,1235,1025,960.
Beispiel 3
4o (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-
3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-dibenzoat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l -ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 1,0 ml Benzoyl-chlorid versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 2 bezüglich des Diacetats beschrieben wurde, behandelt, wobei man 1,5 g des Dibenzoats erhielt.
50 NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,53 (6H, s), 1,60 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,69 (2H, d), 4,76 (2H, s), 5,0-5,4 (4H, m), 7,2-7,4 (6H, m), 8,0 (4H, m)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 55 1720,1603,1590,1450,1380,1315,1270,1175,1105, 1070,1030,940,710, 685.
Beispiel 4
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-60 3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-
dilaurat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 2 ml Lauroyl-65 chlorid versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 1,8 g des Dilaurats erhielt.
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10
NMR-Spektrum 5 ppm (CC14):
0,85 (6H, m), 1,2 (40H, m), 1,55 (12H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,35 (2H, d), 4,42 (2H, s), 4,9-5,4 (4H, m)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1738,1670,1460,1380,1160,1108, 960.
Beispiel 5
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-di-n-caproat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 300 mg 7-Hy-droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,5 ml n-Ca-pronsäureanhydrid versetzte. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Di-n-capro-ats erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
0,86 (6H, t), 1,3 (8H, m), 1,48 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,60 (3H, s), 4,35 (2H, d), 4,40 (2H, s), 4,8-5,3 (4H, m) IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1740, 1670,1450,1380,1310, 1270,1240, 1170,1105, 1090,980, 840.
Beispiel 6
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol-dicrotonat
In 2 ml Pyridin löste man 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,1 l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man dieser Lösung 0,5 ml Crotonsäureanhydrid hinzugab. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 100 mg des gewünschten Dicronates erhielt.
NMR-Spektrum ô ppm (CCI*):
1,59 (6H, s), 1,65 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,89 (6H, d), 4,0 (2H, s), 4,53 (2H, d), 5,0 (4H, m), 5,73 (2H, d), 6,85 (2H, m) IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1720,1700,1660,1440,1380,1310,1295,1260,1180, 1100,1005,970, 840, 785, 760.
Beispiel 7
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-dicinnamat
In 2 ml Pyridin löste man 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,1 l,I5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,5 ml Cinnamoylchlorid versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Dicinnamates erhielt. NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,49 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,67 (3H, s), 4,55 (2H, d), 4,6 (2H, s), 5,0 (2H, m), 5,3 (2H, m), 6,25 (2H, d), 7,2 (10H, m), 7,5 (2H, d)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1710,1640,1580,1500,1450,1380,1325,1305,1280, 1250,1200,1160,1100,1070,1000, 980, 860, 765, 708, 680.
Beispiel 8
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l -ol-dimethyläther In 10 ml N,N-Dimethylformamid löste man 1 g 7-Hy-
droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1—ol. Diese Lösung wurde mit 2 ml Methyljodid und 3 g Silberoxyd versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig rührte. Ein Überschuss an Methyljodid wurde abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl über Kieselgel chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man 900 mg des gewünschten Di-methyläthers.
NMR-Spektrum S ppm (CDC13):
1,56 (6H, s), 1,64 (6H, s), 1,8-2,3 (12H, m), 3,26 (6H, s), 3,85 (2H, s), 3,86 (2H, d), 4,8-5,4 (4H, m)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
1680,1455,1390,1100, 960, 920.
Beispiel 9
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- 1-ol-diacetat Die in Beispiel 2 erwähnte Acetylierung wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von 1 g (E,E,E)-7-Hy-droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol. Auf diese Weise erhielt man 1,0 g des gewünschten Diacetats.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,60 (6H, s), 1,66 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,9-2,2 (12H, m), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, d), 4,9-5,5 (4H,m)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
1750,1680,1445,1385,1375,1240,1030,960. -
Beispiel 10
(E,Z)- und (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,l 1-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol In 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurden 1,5 g 50%igem Natriumhydrid suspendiert und die Suspension hierauf nach Zugabe von 8,9 g Phosphonoessigsäuretriäthyl-ester während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde alsdann mit 6,5 g 4-Methyl-3-pentenyl-bromid versetzt und die Umsetzung während 3 Stunden bei 50 °C durchgeführt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C gekühlt und nach Zugabe von 1,5 g 50%igem Natriumhydrid während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurden dem Reaktionsgemisch 6,8 g (E)-6-Acetoxy-4-methyI-4-hexenal hinzugegeben und die Reaktion während 1 Stunde durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von Wasser mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei man 2,2 g 7-Carbäthoxy-3,l l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol-acetat erhielt.
Der so erhaltene Ester wurde mit Aluminiumhydrid (erhalten aus 380 mg Lithiumaluminiumhydrid und 440 mg Aluminiumchlorid) in Äther reduziert, wobei man 780 mg des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,60 (3H, s), 1,68 (6H, s), 2,1 (8H, m), 4,08 (2H, s), 4,10 (2H, d), 5,2-5,4 (3H, m)
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 3350, 1670,1375,1240,1000, 830.
Beispiel 11
7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-diacetat In 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 500 mg 7-Hydroxy-methyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol mittels 0,5 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Das so erhaltene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
629 471
2 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Diacetats erhielt.
NMR-Spektrum 5 ppm (CC14):
1,50-1,61 (15H, s), 1,90 (3H, s), 1,92 (3H, s), 1,8-2,4 (16H, m), 4,34 (2H, s), 4,41 (2H, d), 4,8-5,4 (5H, m) IR-Spektrum v cm-1 (flüssig): 1750,1690,1390,1385,1238, 1025,960, 840.
Beispiel 12 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapéntaen-1 -ol-dibenzoat In 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 230 mg 7-Hydroxy-
methyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol mit 0,5 ml Benzoylchlorid benzoyliert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 280 mg des gewünschten s Dibenzoats erhielt.
NMR-Spektrum 5 ppm (CC14):
1,55 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,9-2,2 (16H, m), 4,70 (2H, d), 4,77 (2H, s), 5,0-5,4 (5H, m), 7,3 (6H, m), 7,90 (4H, m)
io IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
1725, 1680,1610,1590,1455,1390,1320,1275,1180, 1110,1075, 1030,950,940, 840, 710, 690.

Claims (10)

  1. 629 471
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Polyprenylderivate der Formel:
    ch0r I 2
    10 ch,-c = ch-ch0-D £
    ch0r"
    1 2
    ;h2-c=ch-ch2-
    ch2oh n-l~CH2
    if h
  2. ch.. I 5
    ch2-ch2-c=ch-ch2or
    6
    Z und E
    (X)
    worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Symbole Rs gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können,
    wenn n die Zahl 3 oder 4 darstellt, und mindestens eines der Symbole R4 und R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, wenn n die Zahl 1 oder 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    worin R12 und R13 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, X i5 ein Halogenatom darstellt und n die obige Bedeutung hat, und eine Verbindung der Formel:
    (R160)2P0CH2C00R15 (XII)
    worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und jeweils 20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:
    ch e12
    I 2
    ch -c=ch-ch -3 2
    ch2r'
    13
    ch -c=ch-ch -2 2
    25
    ch3
    OHC-CH2-CH2-C=CH20R14
    (XIII)
    12
    ch r
    I 2
    ch -c=ch-ch 2 2
    —ï—chx n-1 2
    (ix)
    13
    worin R14 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel:
    ch2r"
    s -c=ch-ch 2
    cook'
    ,15
    ch5
    „ —-ch-c=c-ch -ch-c=ch-ch -or 2_ n-1 2^22 2
    h l*r
    Z und E
    (xiv)
    einer Reduktion und der Entfernung der Schutzgruppe(n) unterwirft.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 3 bedeutet, und mindestens eines der Symbole R4 und
    R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn n die Zahl 1 oder 2 darstellt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, wobei das Symbol R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, sofern n die Zahl 2 bedeutet, und die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 3 darstellt.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder eine Al-
    40 kylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol,
    45 7-Hydroxymethyl-3,l l,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol,
    7,15-Dihydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10,14-hexa-
    decatetraen-l-ol, 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl~2,6,10,14,18-50 eicosapentaen-l-ol,
    (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (E,Z,Z)-, (E,E,Z)- und (Z,Z,E)-7-HydroxymethyI-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-
    hexadecatetraen-l-ol,
    (E,Z)- und (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-55 2,6,10-dodecatrien-l-ol,
    (E,Z,E,E)- und (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-3,11 -dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol, (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-
    7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-60 eicosapentaen-l-ol.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    ch r I 2
    ch -c=ch-ch -3 2
    CHpR » ^
    ch —c=ch-ch -2 2
    ch-,
    I 3
    -ch -c=ch-ch -or n 2 2
    ;>
    (I)
    3
    629 471
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel X herstellt und die Hydroxylgruppe(n) der erhaltenen Verbindung entsprechend der Bedeutung der Acyl-gruppen in den Symbolen R1, R2 und R3 acyliert.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die Benzoyloxygruppe oder Cinnamoyloxy-gruppe bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische ch s13-
    I 2
    ch -c=ch-ch -3 2
    worin Rla und R2a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2a nicht Wasserstoff ist," wenn die Gruppe -CH2R2a in der 7-Stellung steht, R3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Symbole R2a gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel X herstellt und die Hydroxylgruppe(n) der erhaltenen Verbindung mit einem eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen abgebenden Mittel alkyliert.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Rla und R2a gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2a nicht Wasserstoff ist,
    ch h1
    I 2
    ch -c=ch-ch ■
    3 2
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder
    Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-gruppe oder Cinnamoylgruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, wobei die Symbole R2 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 2 s oder 3 bedeutet.
  10. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 7-Hydroxymethyl-3,11 -dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1 -ol-diacetat oder -dibenzoat; io 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-
    2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diacetat, -dicaproat, -di-laurat, -dipalmitat, -dibenzoat, -dicrotonat, -bis-p-me-thylbenzoat, -bis-p-methoxybenzoat, -bis-p-chlorbenzo-at, -bis-phenylacetat oder -dicinnamat; 15 7,15-Dihydroxymethyl-3,11 -dimethyl-
    2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-triacetat oder -tribenzoat; 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-
    2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-diacetat oder -dibenzoat; (E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-20 2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diacetat, -dicrotonat, -di-caproat, -dicinnamat, -dibenzoat oder -dilaurat, (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-diacetat oder -dibenzoat. 25 9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    ch-| ^
    - ch -c=ch-ch -0epa (ia)
    n 2 2
    35 wenn die Gruppe -CH2R2a in der 7-Stellung steht, R3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, wobei die Symbole R2a gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
    40 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dimethyläther oder (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-1 -ol-dimethyläther herstellt.
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