CH631145A5 - Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH631145A5
CH631145A5 CH1453976A CH1453976A CH631145A5 CH 631145 A5 CH631145 A5 CH 631145A5 CH 1453976 A CH1453976 A CH 1453976A CH 1453976 A CH1453976 A CH 1453976A CH 631145 A5 CH631145 A5 CH 631145A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CH1453976A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Mishima
Akira Ogiso
Shinsaku Kobayashi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CH631145A5 publication Critical patent/CH631145A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/18—Acetic acid esters of trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/56—Crotonic acid esters; Vinyl acetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/614—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety of phenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfah-25 ren zur Herstellung von neuen Polyprenylderivaten der Formel:
ch 3
I 2
ck -c=ch-ch_•
30
ch -c=c3-ch -2 2
P ,
CH -C-CH-CH -oir i 2 2
(I)
ch,
IO + I Iii
(r )^p-ch2-ch2-ch2-c=ch-ch2-0r
(VIII)
worin R10 und X die obigen Bedeutungen haben und R14 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt und in der erhaltenen Verbindung der Formel:
12
ch.-c=ch-ck2-
Ch/3 j 2-c=ch-ch24^.1-
a ch.
1 I ' 1^ /TVx
■ch2-c=c-ch2-ch2-c=ch-ch2-0r (IX)
h-
2 und E
worin R12, R13, R14, A und n die obigen Bedeutungen haben, die Schutzgruppen von der Hydroxylgruppe und/oder der Formylgruppe entfernt und die Formylgruppe reduziert.
9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
CH.R
I 2
ch -c=ck-ch -3 2
CH R5
I 2
CH -C=CH-CH 2 2
■CH -C=4-Cä -CH -C=CH-CH OR (XV) n-1 2 2 2 2 v '
e worin R4, R5, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 8 gegebenen Formel VII, worin A eine geschützte Formylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der in Anspruch 8 gegebenen Formel VIII in Gegenwart einer Base umsetzt, die Schutzgruppe von der Formylgruppe entfernt, die erhaltene Verbindung der Formel:
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 35 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine araliphatische Acyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in 40 der 7-Stellung steht, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeutet und n eine 45 ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Polyprenylderivate der Formel I sind wertvoll als Arzneimittel für die Behand-50 lung von Ulcus pepticum.
In der obigen Formel I können R1 und R2 gleich oder verschieden sein und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, 55 Heptyloxy und Octyloxy, eine aliphatische Acyloxygruppe, wie eine Alkanoyloxygruppe, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pi-valoyloxy, Caproyloxy, 2-Methylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, 2-Äthylhexanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyl-60 oxy, Undecanoyloxy, n-Lauroyloxy, Myristoyloxy, Penta-decanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearoyloxy, oder eine Al-kenoyloxygruppe, z.B. Acryloyloxy, Crotonoyloxy, 3-Bute-noyloxy, Methacryloyloxy, Tigloyloxy, Sorboyloxy, 10-Un-decenoyloxy und Oleoyloxy, eine aromatische Acyloxygrup-65 pe, wie eine Benzoyloxygruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy,
631145
4
oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, substituiert sein kann, oder eine araliphatische Acyloxygruppe, wie Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy und Cinnamoyloxy, bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht.
In der obigen Formel I bedeutet R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, eine aliphatische Acylgruppe, z.B. eine Alkanoyl-gruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methyl-n-valeryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhexanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undeca-noyl, Lauroyl, Myristoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl, oder eine Alkenoylgruppe, wie Acryloyl, Methacry-loyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Tigloyl, Sorboyl, 10-Undece-noyl und Oleoyl, eine aromatische Acylgruppe, wie eine Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom und Fluor, substituiert sein kann, oder eine aromatisch-aliphatische Acylgruppe, wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Cinnamoyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I liegen je nach der Konfiguration der Doppelbindungen in einer Anzahl verschiedener geometrischer Isomerer vor. Im folgenden werden die Verbindungen nach der E,Z-Nomenklatur bezeichnet, die von IUP AC in The Journal of Organic Chemistry, Bd. 35, 2849 (1970) vorgeschlagen wurde. Die Isomeren und Mischungen von Isomeren werden in dieser Beschreibung der Einfachheit halber durch die einzige Formel I wiedergegeben, jedoch soll diese Formel den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
Aus dem Stande der Technik ist bekannt, dass Geranyl-farnesylacetat (Gefarnate) eine hohe Antigeschwüraktivität hat (E. Adami et al, Arch. int. Pharmacodyn., 1964,147, Nr. 1-2, 113). Jedoch besteht ein zunehmender Bedarf für ein neues und verbessertes Arzneimittel, das gegen eine grosse Vielzahl von Geschwüren, insbesondere Ulcus pepti-cum, wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, wirksam ist.
Es wurden viele Jahre darauf verwendet, durch Isolieren eines physiologisch aktiven Bestandteils aus Pflanzen neue Pharmazeutika zu finden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde eine Diterpendiolverbindung isoliert, nämlich (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatraen-l-ol, und zwar aus Pflanzen der Gattung Croton, insbesondere Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.), die in Thailand wachsen; es ist auch gelungen, diese Diterpendiolverbindung sowie ihre Homologen und Derivate chemisch zu synthetisieren. Als weiteres Ergebnis dieser Untersuchungen wurde unerwarteterweise gefunden, dass die oben genannte diterpenoide Verbindung und ihre Homologen und Derivate, d.h. die Verbindungen der Formel I, hochwirksam für die Behandlung von Ulcus pepticum und wenig toxisch sind.
Hauptziel der Erfindung ist es daher, eine neue Gruppe von Polyprenylderivaten der obigen Formel I mit starker Antigeschwüraktivität zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel für die Behandlung von Ulcus pepticum brauchbar sind.
Unter den Polyprenylderivaten der Formel I werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeuten, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei die Symbole R2 gleich oder verschieden sein können, wenn n = 2 oder 3 ist, und wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht.
Von den Polyprenylderivaten der Formel I werden diejenigen besonders bevorzugt, bei denen R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeutet, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 7-Stellung steht, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Von den Polyprenylderivaten der Formel I werden diejenigen am meisten bevorzugt, worin R1 Wasserstoff bedeutet, das Symbol R2 in der Seitenkette an der 7-Stellung der Formel I Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyloxy oder Cinnamoyloxy bedeutet, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder Cinnamoyl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Die Aktivitäten der vorliegenden Polyprenylderivate zur Unterdrückung von Geschwüren können aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsversuchen ersehen werden.
(1) Aktivität gegen durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von C. Blackmann, D. S. Campion und F. N. Fastier in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Bd. 14, 112 (1959) beschrieben wurde und folgendermassen ausgeführt wird:
Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (Stamm ddY, Körpergewicht 28 bis 33 g) verabreicht; 30 Minuten später wurde Reserpin in einer Dosis von 10 mg/kg subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reserpin-verabreichung wurden die Tiere getötet und der Magen isoliert. Der isolierte Magen wurde mit 2 ml 0,5%igem Formalin aufgeblasen und fixiert. Dann wurde der Magen geöffnet, indem man entlang der grösseren Krümmung aufschnitt, und die Geschwürfläche mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen, wobei die Geschwürfläche in mm2 sich aus der Summe der einzelnen Geschwürflächen (Länge X Breite) ergibt. Die Geschwürflächen der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet.
Testresultate
Die Aktivität gegen durch Reserpin hervorgerufene Geschwüre bei intraperitonealer Verabreichung der Testverbindung ist in Tabelle I angegeben.
5
to
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
631145
TABELLE I
Testverbindung
Dosis (mg/kg, i.p.)
Anzahl Mäuse
Hemmverhältnis (%)
Verbindung A
100
5
68,4
»
B
100
5
65,0
»
C
100
5
59,0
»
D
127
5
54,2
»
E
171
5
64,5
»
F
220
5
63,3
»
G
109
5
45,0
»
H
100
5
57,0
»
I
127
5
64,5
»
J
100
5
49,4
»
K
100
5
58,7
>
L
.100
5
55,3
»
M
77,8
5
60,1
»
N
105
5
64,5
»
0
122
5
74,2
»
P
150
5
45,7
»
Q
193
5
56,2
Gefarnate
100
5
10,0
Verbindung A:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen- l-ol Verbindung B:
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol Verbindung C:
(E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,Z,E)- und (Z,E,E)-7-Hydroxyme-thyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol Verbindung D:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-1 -ol-diacetat Verbindung E:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat Verbindung F:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol-dilaurat Verbindung G:
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dimethyläther Verbindung H:
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen- l-ol Verbindung I:
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol-diacetat Verbindung J:
(Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen- l-ol
Verbindung K:
(E,Z,Z)- und (E,E,Z)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trime-thyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol Verbindung L:
(E,Z)- und (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyI--2,6,10-dodecatrien-l-ol Verbindung M:
(E,Z,E,E)- und (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-3,ll--dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol Verbindung N:
(E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-7--Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eico sapentaen-1 -ol Verbindung O:
(E,E,E,E)- (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-7--Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eicosapentaen-1 -ol-diacetat Verbindung P:
(E,E,E,E)- (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-7--Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eicosapentaen-l-ol-dibenzoat.
(2) Aktivität gegen durch Stress hervorgerufene Geschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von K. Takagi und S. Okabe in The Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 18, 9 (1968) beschrieben wurde und fol-gendermassen ausgeführt wird:
Männliche Ratten (Stamm Donryu, Körpergewicht 200 bis 220 g) wurden unter Beschränkung ihrer Freiheit in einen Stresskäfig gebracht und bis zur Höhe des Schwertfortsatzes des Tieres vertikal in ein auf 23 ± 1°C gehaltenes Wasserbad getaucht. Nach 8stündigem Eintauchen unter Freiheitsbeschränkung wurden die Tiere getötet. Der Magen wurde mit Formalin fixiert und sein Ulcusindex bestimmt. Der Ulcusindex in mm ergibt sich als Summe der Längen der einzelnen linearen Geschwüre. Die Ulcusindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet. Die Testverbindung wurde 3 Tage vor und unmittelbar vor dem Eintauchen unter Freiheitsbeschränkung oral verabreicht.
Testergebnisse
Die Aktivität gegen durch Stress erzeugte Geschwüre, die bei oraler Verabreichung der Testverbindung festgestellt wurde, ist in Tabelle II angegeben.
TABELLE II
Testverbindung
Dosis (p.o. mg/kg/Tag X 4)
Anzahl Ratten
Ulcusindex
Hemmverhältnis
Blindversuch
—
16
22,3
—
Verbindung A
10
5
18,5
17
30
6
13,8
37*
100
11
12,7
43 *
Gefarnate
100
5
25,3
-13
300
11
35,0
-57
* Signifikante Hemmung mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631145
6
(3) Aktivität gegen durch Cysteamin hervorgerufene Zwölffingerdarmgeschwüre
Testverfahren
Der Test wurde nach dem Verfahren ausgeführt, das von H. Selye und S. Szabo in Nature, Bd. 244, 458 (1973) beschrieben wurde und folgendermassen ausgeführt wird.
Männliche Ratten (Stamm Donryu, Körpergewicht 200 bis 220 g) liess man über Nacht fasten, worauf sie oral mit 300 mg/kg Cysteamin behandelt wurden, um Zwölffingerdarmgeschwüre herbeizuführen. Die Testverbindungen wurden oral 4mal verabreicht, d.h. 2 Tage vor der Behandlung mit Cysteamin, unmittelbar davor und am nächsten Tag nach der Verabreichung von Cysteamin. Die Tiere wurden 2 Tage nach der Behandlung mit Cysteamin getötet und der Zwölffingerdarmgeschwürindex bestimmt. Die Zwölf-fingerdarmgeschwürindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe wurden verglichen und die Hemmverhältnisse berechnet.
Der Zwölffingerdarmgeschwürindex wurde durch Bewertung der Geschwüre der einzelnen Tiere nach den folgenden Kriterien bestimmt.
0. Keine Schädigung
1. hämorrhagische Stellen
2. Produkt aus Längs- und Querdurchmesser (S) 16 mm2
3. Produkt aus Längs- und Querdurchmesser 16 < (S) <; 25
4. Produkt aus Längs- und Querdurchmesser (S) > 25 mm2
5. perforiertes Geschwür.
Testergebnisse
Die Aktivität gegen durch Cysteamin hervorgerufene Zwölffingerdarmgeschwüre bei oraler Verabreichung der Verbindung ist in Tabelle III wiedergegeben.
TABELLE III
Testverbindung
Dosis (p.o. mg/kg/Tag X 4)
Anzahl Ratten
Zwölffingerdarmgeschwürindex
Hemmverhältnis
Blindversuch
—
20
2,45
—
Verbindung A
100
10
2,00
18
300
18
1,56
34*
Gefarnate
300
10
2,20
10
L-Glutamin
1000
10
1,70
31
* Signifikante Hemmung mit einer Wahrscheinlichkeit von weniger als 0,05.
Die akute Toxizität der Verbindung A ist in Tabelle IV wiedergegeben.
TABELLE IV
Wie aus den Tabellen ersichtlich ist, sind die Verbindungen der Formel I wertvoll als Arzneimittel für die Behandlung von Ulcus pepticum.
Diese Verbindungen können parenteral durch subkutane 5 oder intramuskuläre Injektion oder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern und dgl. verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosierung hängt von dem Zustand, dem Alter, dem Gewicht, der Art der Verabreichung und dgl. ab; gewöhnlich erhalten Erwachsene eine io Dosis von ca. 10 bis 1000 mg/Tag auf einmal oder in Form von 2 bis 4 Teilportionen.
Im folgenden werden repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel I angegeben.
(1) 7-Hydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-15 -l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
(2) 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol und dessen Diacetat, Dicaproat, Dilaurat, Dipalmitat, Dicrotonat, Dibenzoat, Bis-p-methylbenzoat, Bis-p-methoxybenzoat, Bis-p-chlorbenzoat, Bisphenylacetat
20 und Dicinnamat
(3) 7-Hydroxymethyl-3,l 1,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen- 1-ol-dimethyläther
(4) 7,15-Dihydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol und dessen Triacetat und Tribenzoat
25 (5) 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,-18-eicosapentaen-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat
(6) 7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19,23-pentamethyl-2,6,10-14,18,22-tetracosahexan-l-ol und dessen Diacetat und Dibenzoat.
30 Die obigen Beispiele von Verbindungen liegen je nach der Konfiguration der Doppelbindungen in einer Anzahl .verschiedener Isomere vor. Daher können die obigen Beispiele von Verbindungen in Form der unten angegebenen Isomere und Mischungen dieser Isomerer erhalten werden: Verbindung (1): (E,Z)- und (E,E)-Isomere
Verbindung (2) und (3): (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere
Verbindung (4): (E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und 40 (E,E,E,E)-Isomere
Verbindung (5): (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (Z,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-Isomere
Verbindung (6): (E,E,E,E,E)-, (E,Z,E,E,E)-, 45 (E,E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E,E)-, (Z,Z,E,E,E)-, (Z,E,Z,E,E)-, (Z,Z,Z,E,E)- und (E,Z,Z,E,E)-Isomere.
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol eine der Verbindungen der obigen Formel I, kann erhalten werden, indem man eine Pflanze 50 der Gattung Croton extrahiert und die gewünschte Verbindung aus dem Extrakt isoliert.
Das Pflanzenmaterial, das zur Extraktion geeignet ist, kann aus rohen Drogen bestehen, die aus Pflanzen der Gattung Croton, die in Thailand wachsen, stammen; Beispiele 55 dieser Pflanzen sind Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans, auch genannt Croton joufra Roxb.), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) and Plau-yai (Croton oblongi-folius Roxb.). Plau-noi wird bevorzugt.
- 35
Testtiere ddY-Stamm, männliche Mäuse
Donryu-Stamm, männliche Ratten
Oral verabreichte Dosis
5.000 mg/kg
1.000 mg/kg
Todesfälle/ Überlebende
0/5
0/5
60
Verfahren I
Eine Verbindung mit der oben erwähnten Formel I mit der 6Z-Konfiguration und einer 7-Hydroxymethylgruppe, nämlich die Verbindung der Formel:
65
CH R
I 2
CH_-C=CH-CH -
j a
CH-R5 I
CH -C=CH-CH -2 2
CH -C=C-CH -CH -C=CH-CH -OR
n-1 2 zi 2 2 2
(Ii)
7
631145
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wird erfindungsge-mäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
CH.K'
1 ®
CH -C«CH-CH -
CH,R I
CH -C=CH-CH -
——CH -CH -P(R ) X n-1 2 2 3
(III)
worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R10 einen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl und n-Butyl, bedeutet, X ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, bedeutet und n eine ganze Zahl 1 bis 4 ist, und eine Verbindung der Formel:
CH,
OHC-CH,-CH,-C=CH-CHo-OR9
(IV)
worin R9 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base mit Paraformaldehyd umsetzt und die Hydroxylgruppe der resultierenden Verbindung der Formel:
I 2
CHj-C-CH-CHJ
CHJ-OCH-CHJ-
(V)
worin R7, R8, R9 und n die obigen Bedeutungen haben, von der Schutzgruppe befreit.
Es gibt keine spezifischen Beschränkungen für die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, sofern die Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung der freien Hydroxylgruppe keine anderen Gruppen der Verbindung beeinträchtigt. Beispiele solcher Schutzgruppen sind 5- oder ógliedrige Gruppen mit Sauerstoff oder Schwefel im Ring, die durch Alkoxy substituiert sein können, wie 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetra-hydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Alkoxyniederalkylgrup-pen, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl und 1-Methoxy-l-methyl-äthyl, sowie Triniederalkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Triisopropylsilyl, Tri-n-butyl-silyl und Triisobutylsilyl. Besonders 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Methoxy-l-methyläthyl und Trimethylsilyl werden bevorzugt. Diese Beispiele sollen aber nicht einschränkend wirken.
Im vorliegenden Verfahren wird die Reaktion der Verbindung der Formel III und der Verbindung der Formel IV mit Paraformaldehyd zur Herstellung der Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels ausgeführt. Es bestehen keine spezifischen Beschränkungen für die zu verwendende Base, sofern sie zu den Basen gehört, die allgemein für die Wittigreaktion verwendet werden. Bevorzugt wird ein Lithiumalkyl, wie Lithium-n-butyl, Lithium--sek.-butyl und Lithium-tert.-butyl. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen bezüglich des zu verwendenden Lösungsmittels, sofern dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Äther, wie Äthyläther, Tetrahydro-furan, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, sowie aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und n-Hexan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise verhältnismässig niedrig und liegt insbesondere zwischen — 80°C und Raumtemperatur. Ferner wird die Reaktion vorzugsweise in einem Strom eines Inertgases, wie Stickstoff, Helium und Argon, 5 ausgeführt. Die am meisten bevorzugte Methode zur Ausführung dieser Reaktion ist die folgende. Die Verbindung der Formel III wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und die Lösung bei —5 bis 0°C in einem Strom eines Inertgases, wie Argon, mit einer Base, io wie Lithium-n-butyl, versetzt. Danach wird die Verbindung der Formel IV bei einer Temperatur um —78°C zugegeben, Lithium-sek.-butyl oder Lithium-tert.-butyl bei etwa — 50°C zugegeben und Paraformaldehyd bei zwischen — 10°C und Raumtemperatur zugegeben, wodurch die Reaktion eintritt. 15 Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt die Reaktionsdauer zwischen 2 und 6 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte 20 Verbindung der obigen Formel V aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Z.B. wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Die organische 25 Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Verfahren, wie durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromato-30 graphie, weiter gereinigt werden.
Die Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel II, die in der Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der Verbindung der obigen Formel V besteht, kann je nach der Art der Schutzgruppe gewählt 35 werden. Falls die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe beispielsweise eine heterocyclische Gruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl, oder eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, ist, lässt sich die Reaktion leicht ausführen, indem man die Verbindung der Formel V mit einer Säure in Berührung 40 bringt. Bevorzugte Säuren sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, und p-Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Jedoch wird vorzugsweise ein 45 Lösungsmittel verwendet, damit die Reaktion glatt verläuft. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol und Äthanol, sowie Gemische aus Wasser und einem dieser Alkohole. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber vorzugsweise so wird Raumtemperatur gewählt. Falls die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, ist, kann die Reaktion leicht ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel V mit Wasser oder einer wäss-rigen Lösung einer Säure oder Base in Berührung bringt. 55 Beispiele von Säuren und Basen sind Säuren, wie organische Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, oder anorganische Säuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie Alkali-60 metall- oder Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Es gibt keine spezifische Beschränkung für die Reaktionstemperatur, aber im allgemeinen wird Raumtemperatur bevorzugt. Die für die Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Zeit hängt von der Art der 65 Schutzgruppe ab.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel II in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Z.B. wird das Reaktions-
631145
8
gemisch nach Beendigung der Reaktion neutralisiert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren II
Eine Verbindung der obigen Formel I, die ein Gemisch der Z- und E-Isomeren in der 6-Stellung ist, nämlich eine Verbindung der Formel:
ch r' I 2
ch.-c=ch-ch-5 2
ch.r5
I 2
ch -c=ch-ch ■ 2 2
ch-.ok ch-
- ch2-c=c-ch2-ch^-c=ch-ch2-0r (v j)
h
Z und E
worin R4, R5, R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel:
ch2r
12
ch2r
I
13 1
ch,-c=ch-ch_ ch_-c=ch-ch„- - -ch -co-a (v11)
11-1 2
worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, A eine geschützte Hydroxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe bedeutet und n die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:
ch,
— io + 1 l'f x (r )5p-ch2-ch2-ch2-c=ch-ch2-0r (viii)
worin R10 und X die obigen Bedeutungen haben und R14 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel:
„12
c5_-c=ch-ch P 2
ch2r15 1 — ch-c-ch-chr-j— ,-i ain-lCH2-
a ch,
i \ P JA
•c=c-ch2-ch2-c=ch-ch2-or (ix)
H
Z und E
worin R12, R13, R14, A und n die obigen Bedeutungen haben; umsetzt, die Schutzgruppen von der Hydroxylgruppe und/ oder der Formylgruppe entfernt und die Formylgruppe reduziert.
Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann gleich sein wie in Verfahren I. Ausserdem kann die Schutzgruppe eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Benzoyl, sein. Besonders bevorzugt werden 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, Trimethylsilyl, Acetyl und Benzoyl.
Es gibt keine spezifische Beschränkung für die Schutzgruppen für die Formylgruppe, sofern sie zu den Gruppen gehört, die ein gewöhnliches Acetal zu bilden vermögen. Bevorzugt werden Gruppen, die Dimethoxymethyl-, Di-äthoxymethyl- und Äthylendioxymethylgruppen bilden.
Im vorliegenden Verfahren wird die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel VII und der Verbindung der Formel VIII zur Herstellung der Verbindung der Formel IX in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels ausgeführt. Es besteht keine spezifische Beschränkung für die zu verwendende Base, sofern sie zu den Basen gehört, 5 die allgemein für die Wittigreaktion verwendet werden. Bevorzugt werden Lithiumalkyle, wie Lithium-n-butyl, Li-thium-sek.-butyl und Lithium-tert.-butyl, Lithiumdialkyl-amide, wie Lithiumdiäthylamid und Lithiumdiisopropylamid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, io wie Natriumamid und Kaliumamid, und Alkalimetallalkoho-late, wie Kalium-tert.-butylat. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, 15 Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und n-Hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dialkylamide einer aliphatischen Säure, wie Dimethylformamid und Dimethyl-acetamid, sowie Dimethylsulfoxyd. Es gibt keine spezifischen 20 Beschränkungen für die Reaktionstemperatur. Jedoch wird vorzugsweise eine verhältnismässig niedrige Temperatur angewandt, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Am meisten wird es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen —20°C und Raumtemperatur und in einem Strom 25 eines Inertgases, wie Stickstoff, Helium und Argon, auszuführen. Das am meisten bevorzugte Verfahren für diese Reaktion verläuft folgendermassen: Die Verbindung der Formel VIII wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und diese Lösung bei —20°C bis 30 0CC in einem Strom eines Inertgases, wie Argon, mit einer Base, wie Lithium-n-butyl und Natriumhydrid, versetzt. Anschliessend wird die Verbindung der Formel VII unterhalb Raumtemperatur zugesetzt, wodurch die Reaktion eintritt. Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Art 35 der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich beträgt die Reaktionsdauer zwischen 2 und 8 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel IX aus dem Reaktionsgemisch in 40 herkömmlicher Weise gewonnen werden. Z.B. wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion mit Eiswasser versetzt und dieses Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Beim 45 Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
so Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel IX kann je nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe gewählt werden. Falls die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe z.B. eine Acylgruppe, wie Acetyl und Benzoyl, ist, kann die 55 Reaktion ausgeführt werden, indem man gewöhnliche Verfahren zum Hydrolysieren oder Alkoholysieren einer Estergruppe mit einer Base oder einer Säure anwendet. Bevorzugt wird ein Verfahren, bei dem die Verbindung der Formel IX mit einer Base in Berührung gebracht wird. Bevorzugte Ba-6o sen sind Hydroxyde von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Bariumhydroxyd, und Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise 65 in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol und n-Propanol, einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, oder einem Gemisch aus Wasser und einem der genannten organischen Lösungs-
9
631145
mittel ausgeführt. Es gibt keine spezifische Beschränkung für die Reaktionstemperatur, aber im allgemeinen werden Temperaturen um Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktion zur Entfernung von anderen Hydroxylschutzgruppen als den oben angegebenen kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden, wie in Verfahren II beschrieben wird, worin die Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel V hergestellt wird.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe von der Formylgruppe bei der Verbindung der Formel IX, worin das Symbol A eine geschützte Formylgruppe darstellt, kann in der Weise ausgeführt werden, die für die Hydrolyse von gewöhnlichen Acetalen angewandt wird. Bevorzugt wird ein Verfahren, bei dem man die Verbindung der Formel IX mit einer Säure in Berührung bringt. Für die Verwendung bevorzugte Säuren sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die vorliegende Reaktion kann in Wasser oder einem wässrigen organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Bevorzugte wässrige organische Lösungsmittel sind wässrige Alkohole, wie wässriges Methanol und wässriges Äthanol, sowie wässrige Äther, wie wässriges Tetrahydrofuran und wässriges Dioxan. Es gibt keine spezifische Beschränkung für die Reaktionstemperatur, aber im allgemeinen werden Temperaturen um Raumtemperatur bevorzugt.
Nach Beendigung der Reaktion kann die durch Entfernung der Schutzgruppe von der Formylgruppe erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Z.B. wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reduktion einer Verbindung mit einer Formylgruppe, die oben erhalten wird, kann ausgeführt werden, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Berührung bringt. Es gibt keine spezifische Beschränkung für das zu verwendende Reduktionsmittel, sofern es lediglich eine Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe zu reduzieren vermag, ohne andere Gruppen der Verbindung zu beeinflussen. Bevorzugt werden Komplexsalze von Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Ka-liumborhydrid, sowie Aluminiumtriisopropylat. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Wenn man ein Komplexsalz eines Alkalimetallhydrides verwendet, werden Alkohole, wie Methanol und Äthanol, bzw. Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt. Falls man Aluminiumtriisopropylat verwendet, kann Isopropanol verwendet werden. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur werden bevorzugt.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Z.B. wird überschüssiges Reagens nach Beendigung der Reaktion zersetzt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten.
Falls die durch die Reduktion erhaltene Verbindung eine restliche Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe trägt, kann die gewünschte Verbindung der obigen Formel VI erhalten werden, indem man die restliche Schutzgruppe in der oben beschriebenen Weise entfernt. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche
Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren III
5 Eine Verbindung der obigen Formel I, die in der 6-Stellung die E-Konfiguration hat und eine Hydroxymethylgruppe in der 7-Stellung enthält, nämlich eine Verbindung der Formel:
10 lt
OH, H
I
oh -c=ch-ch -3 2
ch r5
( 2
ch -c=ch-ch 2 2
CH.
ch -c={i-ch -ch -c=ch-ch ob6 (XV)
15 worin R4, R5, R6 und n die obigen Bedeutungen haben, wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine erhaltene Verbindung der Formel:
20 ch,e12
I
ch -c=ch-ch -3 2
„13
ch -c=ch-ck 2 2
cho ch,
I I J
ch -c=c-ck -c:; -c=ch-ch -or
2 2
(XVI)
Z und E
25
worin R12, R13, R14 und n die obigen Bedeutungen haben, isomerisiert zu einer Verbindung der Formel:
d12
30
ch_-c=ch-ch -3 2
faR'
13
cho i H
JA
b_1<^-c=c-ch2-ch2-c=ch-ch2-o«(xvii)
35 worin R12, R13, R14 und n die obigen Bedeutungen haben, und aus der oben erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe entfernt und die Formylgruppe reduziert.
Im vorliegenden Verfahren kann die Isomerisierung der 40 Verbindung der Formel XVI zu der Verbindung der Formel XVII unter Verwendung eines Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Katalysators, sofern er zu den Katalysa-45 toren gehört, die für die Isomerisierung von Doppelbindungen verwendet werden können. Bevorzugt wird eine Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder ein Alkalimetallalkoholat, wie Na-triummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat, eine so anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, eine organische Säure, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, eine Lewissäure, wie Borfluorid und Aluminiumchlorid, ferner Jod, metallisches Palladium und Initiatoren für radikalische Reaktionen, wie 2,2'-Azo-55 bisisobutyronitril und Benzoylperoxyd. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des gegebenenfalls zu verwendenden Lösungsmittels, sofern dieses nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Wasser, organische Lösungsmittel, z.B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol und n-60 Propanol, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und Gemische aus Wasser und einem dieser organischen Lösungsmittel. Es gibt gleichfalls keine spezifische Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber 65 Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels werden bevorzugt. Die Reaktionsdauer hängt hauptsächlich von der Art des Katalysators und der Reaktionstemperatur ab. Ge-
631145
10
wohnlich beträgt die Reaktionsdauer zwischén 2 und 12 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel XVII aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Z.B. kann die gewünschte Verbindung nach Beendigung der Reaktion, erforderlichenfalls nach Neutralisation des Reaktionsgemisches, in folgender Weise erhalten werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird die gewünschte Verbindung erhalten.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel XVII und die Reaktion zum Reduzieren der Formylgruppe können beide in der vorstehend erwähnten Weise ausgeführt werden. Jedoch kann die Schutzgruppe während der Isomerisierung oder Reduktion entfernt werden.
Die oben erhaltene gewünschte Verbindung der Formel XV kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Verfahren IV
Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide eine vorstehend definierte Acyloxygruppe darstellen und R3 eine vorstehend definierte Acylgruppe darstellt, wird erfin-dungsgemäss erhalten, indem man die Hydroxylgruppe einer der nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen acyliert.
Im vorliegenden Verfahren kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man die Hydroxylgruppen tragende Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Acylierungsmittel in Berührung bringt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der zu verwendenden Acylierungsmittel, sofern es sich um ein Acylierungsmittel handelt, das im allgemeinen für die Acylie-rung einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt werden Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäure-anhydrid und Capronsäureanhydrid, und Säurechloride, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlo-rid, Octanoylchlorid, Lauroylchlorid, Palmitoylchlorid, Cro-tonoylchlorid,Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, Phe-nylacetylchlorid und Cinnamoylchlorid. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele von solchen Basen sind organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin und Lutidin, und anorganische Basen, z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-hydroxyd und Kaliumhydroxyd, sowie Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallsalze einer organischen Säure, wie Natriumacetat und Kaliumacetat. Es gibt keine spezifische Beschränkung hinsichtlich des gegebenenfalls zu verwenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Wasser, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie heterocyclische Basen, wie Pyridin und Picolin. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur werden bevorzugt. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von dem Acylierungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zwischen 2 und 10 Stunden.
Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Z.B. wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion zu Eiswasser gegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Venfahren V
Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 beide Alkoxygruppen der oben definierten Art darstellen und R3 eine Alkylgruppe der oben definierten Art darstellt, wird erfindungsgemäss erhalten, indem man die Hydroxylgruppe einer der nach den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen alkyliert.
Im vorliegenden Verfahren kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man die Hydroxylgruppen tragende Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Alkylierungsmittel in Berührung bringt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Alkylierungsmittels, sofern es sich um ein Alkylierungsmittel handelt, das im allgemeinen für das Alkylieren einer Hydroxylgruppe verwendet wird. Bevorzugt verwendet man ein Alkylhalogenid und ein Halogenwasser-stoffabspaltungsmittel. Beispiele von Alkylhalogeniden sind Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butyljodid, Isobutyljodid, Hexyljodid und Octyljodid. Beispiele von Halogenwasser-stoffabspaltungsmitteln sind Metalloxyde, wie Silberoxyd, Calciumoxyd und Bariumoxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und Metallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des gegebenenfalls zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugt werden Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dialkylamide von aliphatischen Säuren, wie Dime-thylformamid und Dimethylacetamid, sowie Dimethylsulf-oxyd. Es gibt gleichfalls keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur, aber Temperaturen um Raumtemperatur werden bevorzugt. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von der Art des Alkylierungsmittels und dergleichen ab. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich zwischen 5 und 20 Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Z.B. wird der Überschuss des Al-kylhalogenides nach Beendigung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie n-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VII, die in dem vorstehenden Verfahren II als Ausgangsverbindungen verwendet werden, sind mit Ausnahme von Geranylaceton neue Verbindungen und können z.B. durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
(1) Eine Verbindung der Formel VII, worin A eine geschützte Formylgruppe bedeutet, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
631145
CH H12
I
CH-.-C=CH-CH~— ;> 2
CH S'J
I
CH2-C=CH-CH2
x (xviii)
worin R12, R13, X und n die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
ACOCH,COOR17
(XIX)
worin A eine geschützte Formylgruppe, wie Dimethoxy-methyl, Diäthoxymethyl und Äthylendioxymethyl, bedeutet und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt und die resultierende Verbindung der Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft.
Die vorliegende Reaktion wird in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels ausgeführt. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der zu verwendenden Base, sofern sie zu den Basen gehört, die im allgemeinen für das Alkylieren einer aktiven Methylengruppe verwendet werden. Bevorzugt werden Alkalimetallalkoholate, wie Na-5 triummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und Lithiumalkyle, wie Lithium-n-butyl, Lithium-sek.-butyl und Lithium-tert.-butyl.
Die Hydrolyse und Decarboxylierung der oben erhalte-10 nen Verbindungen werden unter den gleichen Bedingungen ausgeführt, wie sie bei der allgemeinen ketonischen Hydrolyse eines ß-Ketoesters angewandt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion ausgeführt, indem man die genannte Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium-15 hydroxyd und Kaliumhydroxyd, in einem wässrigen Alkohol, wie wässriges Methanol und wässriges Äthanol, zum Rück-fluss erhitzt.
(2) Eine Verbindung der Formel VII, worin A eine Acyloxymethylgruppe bedeutet, d.h. eine Verbindung mit 20 einer geschützten Hydroxymethylgruppe, kann durch die folgenden Stufen hergestellt werden:
chpr12
i ch3-c=ch-ch2-
ch„r13
i ch2-c=ch-ch2
—, choc00h n-1 2
(xx)
1. Stufe
2. Stufe
3. Stufe ch2r
12
-) ch3-c = ch-ch2 ch2-c = ch-ch2-
ch2r
13
n-1 2
ch„-c0x (xxi)
ch2r
12
} ch5-c=ch-ch2—ch2-c=ch-ch2
ch„r12
i
-=> ch3"c = ch-ch2-
ch2r
13
ch2r13 -ch2-c = ch-ch2-
^ch2cochn2 (xxii)
ch„c0a (xxiii)
n-1 2
In den obigen Formeln haben R12, R13, X und n die obigen Bedeutungen, und A bedeutet eine Acyloxymethylgruppe, wie Acetyloxymethyl und Propionyloxymethyl, d.h. eine geschützte Hydroxymethylgruppe.
55 Die erste Stufe bezieht sich auf die Herstellung des Carbonsäurehalogenidderivates der Formel XXI und wird ausgeführt, indem man ein Carbonsäurederivat der Formel XX mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Es gibt keine spe-go zifischen Beschränkungen hinsichtlich des Halogenierungs-mittels, sofern es sich um ein Halogenierungsmittel handelt, das im allgemeinen für die Herstellung von Säurehalogeni-den verwendet wird. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phos-65 phortribromid und Oxalylchlorid.
Die zweite Stufe bezieht sich auf die Herstellung des Diazoketons der Formel XXII und wird ausgeführt, indem man das Säurehalogenid der Formel XXI in Gegenwart eines
631145
12
Lösungsmittels mit Diazomethan umsetzt.
Die dritte Stufe bezieht sich auf die Herstellung der Verbindung der Formel XXIII, worin A eine Acyloxymethyl-gruppe bedeutet, und wird ausgeführt, indem man ein Di-azoketon der Formel XXII mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure, erhitzt.
Referenzbeispiel
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-1 -ol (Pflanzenextraktionsverfahren)
28 kg einer zerkleinerten, rohen Droge von Plau-noi, wie sie in Thailand wächst, wurde unter Rückfluss mit 3 Portionen von jeweils 20 l Methanol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 672 g eines Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 5 ml 90%igem Methanol gelöst und mit n-Hexan gewaschen. Dann wurde das Methanol verdampft, wobei man zu einem Rückstand gelangte, welcher hierauf in 3 l Wasser suspendiert und anschliessend mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5%ig) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf zur Trockne eingedampft, wobei man 117 g eines Öls erhielt. Das so erhaltene Öl wurde einer Kieselgelsäule (1,5 kg) zugegeben. Das Eluieren erfolgte zuerst mit 10% Äthylacetat enthaltendem Benzol und hierauf mit 30% Äthylacetat enthaltendem Benzol. Die das gewünschte Material enthaltenden eluierten Portionen wurden aus den Eluaten, welche mit dem 30% Äthylacetat enthaltenden Benzol eluiert worden waren, gewonnen und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 17 g des gewünschten Produktes.
Beispiel 1
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3 ,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol
In 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 9,0 g (E)-5,9-Dimethyl-4,8-decadien-l-yltriphenylphosphonium-jodid [R. M. Coates und W. H. Robinson, J. Am. Chem. Soc., 93, 1785 (1971)] suspendiert. Diese Suspension wurde hierauf tropfenweise mit der äquimolaren Menge einer n-Butyllithium-Hexanlösung bei — 5°C bis 0°C in einer Argonatmosphäre versetzt. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf —78°C gekühlt und dieses Gemisch hierauf tropfenweise mit 3,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexenal in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt und auf —50°C gekühlt, worauf man dieses Gemisch mit einer äquimolaren Menge einer sek.-Butyllithium-Pentan-Lösung versetzte. Die Temperatur wurde hierauf langsam auf — 10°C erhöht, worauf man unmittelbar 1,5 g trockenes Paraformaldehyd hinzugab. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach der Zugabe von Eiswasser mit n-Hexan extrahiert. Aus dem n-Hexan-extrakt wurden 7,2 g eines Öls erhalten, welches hierauf über 20 g einer Kieselgelsäule chromatographiert wurde. 5,8 g des so erhaltenen Öls wurden in 50 ml einer Methanollösung, welche 100 mg p-ToluolsuIfonsäure enthielt, gelöst und dann über Nacht stehengelassen. Hierauf wurde das Gemisch nach der Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht gewonnene, rohe Produkt wurde hierauf durch Kieselgelsäulenchromatographie (30 g) gereinigt, wobei man 1,8 g des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum S ppm (CC14):
1,58 (6H, s), 1,66 (6H, s), 1,9-2,3 (12H, m), 3,94 (2H, s), 3,97 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3300, 1665, 1440, 1380, 1000.
Beispiel 2
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
(1) In 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 58,6 g (Ë)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l--yl-triphenylphosphoniumjodid [R. Tschesche und J. Reden, Ann 853 (1974)] suspendiert. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung einer äquimolaren Menge von n-Butyllithium in Hexan bei —20°C in einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch gerührt und hierauf mit 25,4 g (E)-l,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-un-decadien-2-on (erhalten gemäss Beispiel A) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit n-Hexan extrahiert. Das so erhaltene rohe Öl wurde in 300 ml einer 50%igen Essigsäurelösung suspendiert und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Auf diese Weise erhielt man aus dem n-Hexanextrakt 28,0 g 7-Formyl-3,ll,15-tri-methyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -ol-tetrahydropyranyl-äther. Das so erhaltene Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 g Natriumborhydrid während 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit n-Hexan extrahiert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde hierauf mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und die erhaltene Lösung über Nacht stehengelassen und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt. Nach dem Verdampfen des Methanols wurde der Rückstand mit Äther extrahiert und aus dem Extrakt ein Öl gewonnen. Das so erhaltene Öl wurde hierauf über Kieselgel chromatographiert, wobei man 18,2 g eines Gemisches von (E,Z,E)- und (E,E,E)-Isomeren von 7-Hydroxy-methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,58 (6H, s), 1,66 (6H, s), 1,9-2,3 (12H, m), 3,94 (2H, s), 3,97 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3300, 1665,1440, 1380, 1000, 840.
(2) 5,4 g (E)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yl-triphenyl-phosphoniumjodid wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf man der Suspension tropfenweise 2 Mol Äquivalente einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei —20°C in einer Stickstoffatmosphäre hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden bei — 20°C gerührt und hierauf mit 2,5 g (E)-6,10-Dimethyl-2-oxo-5,9-unde-cadien-l-ol-acetat (erhalten gemäss Beispiel B) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde erneut bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und nach der Zugabe von Eiswasser mit Äther extrahiert und aus dem Extrakt ein Öl gewonnen. Das so erhaltene, rohe Öl wurde in 25 ml einer 5% igen Kalium-hydroxyd-Äthanol-Lösung unter Eiskühlung gelöst und dann während 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert und in üblicher Weise behandelt. Das erhaltene Produkt wurde hierauf über Kieselgel chromatographiert, wobei man 0,95 g des gewünschten Produktes erhielt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
631145
Beispiel 3
(E,Z,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,E,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl--3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
10,78 g einer Mischung der (E)- und (Z)-Isomeren von 4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yltriphenyl-phosphoniumbromid (E : Z = 7 : 3) wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf man diese Suspension tropfenweise mit einer äquimolaren Menge einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei — 20°C in einer Stickstoffatmosphäre versetzte. Hierauf wurde das Gemisch während einer weiteren Stunde bei — 20°C gerührt. Anschliessend wurde mit 5,0 g (E)-l,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-un-decadien-2-on in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(l) behandelt, wobei man 3,0 g des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,58, 1,64 (12H), 1,9-2,3 (12H), 3,95, 4,02, 4,08 (4H, m), 5,9-6,6 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3325, 1665, 1440, 1380, 1000.
Beispiel 4
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diacetat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung nach der Zugabe von 2 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur stehenliess. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen Natrium-hydrogencarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen erhielt man 1,1 g des gewünschten Diacetats.
NMR-Spektrum 5 ppm (CDC13):
1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,70 (6H, s), 2,07 (6H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,60 (2H, d), 4,67 (2H, s), 4,9-5,6 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1740, 1445, 1370, 1235, 1025, 960.
Beispiel 5
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 1,0 ml Benzoyl-chlorid versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 4 bezüglich des Diacetats beschrieben wurde, behandelt, wobei man 1,5 g des Diben-zoats erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,53 (6H, s), 1,60 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,69 (2H, d), 4,76 (2H, s), 5,0-5,4 (4H, m), 7,2-7,4 (6H, m), 8,0 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1720, 1603, 1590, 1450, 1380, 1315, 1270, 1175, 1105, 1070, 1030, 940, 710, 685.
Beispiel 6
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen -1 -ol-dilaurat
5 In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 1,0 g 7-Hydroxy-methyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 2 ml Lauroylchlo-rid versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen io Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 1,8 g des Di-laurates erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
0,85 (6H, m), 1,2 (40H, m), 1,55 (12H, s), 1,8-2,4 15 (12H, m), 4,35 (2H, d), 4,42 (2H, s), 4,9-5,4 (4H, m).
IR-Spektrum y cnr1 (flüssig):
1738, 1670, 1460, 1380, 1160, 1108, 960.
20 Beispiel 7
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-di-n-caproat
In 5 ml wasserfreiem Pyridin löste man 300 mg 7-25 -Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-en-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,5 ml n-Capronsäureanhydrid versetzte. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. 3o Der Extrakt wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Di-n-caproats erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
0,86 (6H, t), 1,3 (8H, m), 1,48 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,60 35 (3H, s), 4,35 (2H, d), 4,40 (2H, s), 4,8-5,3 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1740, 1670, 1450, 1380, 1310, 1270, 1240, 1170, 1105, 1090, 980, 840.
40 Beispiel 8
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicrotonat
43 In 2 ml Pyridin löste man 300 mg 7-Hydroxymethyl--3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man dieser Lösung 0,5 ml Crotonsäureanhydrid hinzugab. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde hierauf in der glei-
50
chen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 100 mg des gewünschten Dicrotonates erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,59 (6H, s), 1,65 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,89 (6H, d), 55 4,0 (2H, s), 4,53 (2H, d), 5,0 (4H, m), 5,73 (2H, d), 6,85 (2H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1720, 1700, 1660, 1440, 1380, 1310, 1295, 1260, 1180, 1100, 1005, 970, 840, 785, 760.
60
Beispiel 9
(E,Z,E)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicinnamat
65
In 2 ml Pyiridin löste man 300 mg 7-Hydroxymethyl--3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,5 ml Cinnamoylchlorid
631145
14
versetzte. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit n-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Dicinnamates erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,49 (6H, s), 1,55 (3H, s), 1,67 (3H, s), 4,55 (2H, d), 4,6 (2H, s), 5,0 (2H, m), 5,3 (2H, m), 6,25 (2H, d), 7,2 ((10H, m), 7,5 (2H, d).
IR-Spektrum y cm4 (flüssig):
1710, 1640, 1580, 1500, 1450, 1380, 1325, 1305, 1280, 1250, 1200, 1160, 1100, 1070, 1000, 980, 860, 765, 708, 680.
Beispiel 10
(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol-dimethyläther
In 10 ml N,N-Dimethylformamid löste man 1 g 7-Hy-droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1--ol. Diese Lösung wurde mit 2 ml Methyljodid und 3 g Silberoxyd versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig rührte. Ein Überschuss an Methyljodid wurde abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl über Kieselgel chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man 900 mg des gewünschten Dimethyl-äthers.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,56 (6H, s), 1,64 (6H, s), 1,8-2,3 (12H, m), 3,26 (6H, s), 3,85 (2H, s), 3,86 (2H, d), 4,8-5,4 (4H, m).
IR-Spektrum y cm"1 (flüssig):
1680, 1455, 1390, 1100, 960, 920.
Beispiel 11
(E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
In 100 ml Methanol löste man 10,0 g 7-Formyl-3,ll,15--trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranyl-äther, erhalten gemäss Beispiel 2-(l). Diese Lösung wurde hierauf mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-lösung neutralisiert. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht erhaltene (E,E,E)-7-Formyl-3,ll,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol wurde in 60 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 5,5 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung wurde die Lösung während 2 Stunden kräftig gerührt. Dann wurde das Gemisch mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Das aus der ätherischen Schicht erhaltene Öl wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 6,6 g des gewünschten (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15--trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- 1-ols erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,51 (6H, s), 1,58 (6H, s), 1,8-2,2 (12H, m), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3300, 1670, 1440, 1380, 1000, 840.
Beispiel 12
(E,E,E)-7 -Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexa-decatetraen-l-ol-diacetat
Die in Beispiel 4 erwähnte Acetylierung wurde wiederholt, und zwar unter Verwendung von 1 g (E,E,E)-7-Hy-droxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l--ol. Auf diese Weise erhielt man 1,0 g des gewünschten Diacetats.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,60 (6H, s), 1,66 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,9-2,2 (12H, m), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, d), 4,9-5,5 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1750, 1680, 1445, 1385, 1375, 1240, 1030, 960.
Beispiel 13
(Z,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol
In 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendierte man 37,2 g (Z)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yltriphenyl-phosphoniumjodid. Diese Suspension wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2 Mol Äquivalenten n-Butyllithium in Hexan bei — 20°C in einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Dann wurde das erhaltene Gemisch während 1 Stunde bei —20°C gerührt, worauf man 19,0 g (E)-ll-Diäthoxy-6,10--dimethyl-5,9-undecadien-2-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugab. Das Gemisch wurde hierauf während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach Zugabe von Eiswasser mit n-Hexan extrahiert und aus dem Extrakt ein Öl gewonnen. Das so erhaltene, rohe Öl wurde mit einer 5 %igen alkoholischen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert und dann bei Zimmertemperatur während 2 Stunden mit 50%iger Essigsäure behandelt. Das so erhaltene Produkt wurde in 100 ml n-Hexan gelöst und nach Zugabe von 100 g Calciumchlorid kräftig bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das so entstandene Calciumchlorid-Addukt wurde mit Wasser versetzt und mit n-Hexan extrahiert, wobei man (Z,E,E)--7-Formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol erhielt. Dieses Produkt wurde in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde hierauf mit verdünnter Essigsäure behandelt und nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde durch Säulenchromatographie mit 120 g Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man 5,8 g des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,50 (6H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,8-2,2 (12H, m), 3,85 (2H, s), 3,91 (2H, d), 5,0-5,3 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3300, 1665, 1440, 1380, 1000, 840.
Beispiel 14
(E,Z,Z)- und (E,E,Z)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl--2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
In 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendierte man 18 g (E)-4-Methyl-6-acetoxy-4-hexen-l-yltriphenyl-phosphoniumjodid. Diese Suspension wurde tropfenweise mit 2 Moläquivalenten einer n-Butyllithium-Hexan-Lösung bei —20°C in einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann während 1 Stunde bei — 20°C gerührt und hierauf das Reaktionsgemisch mit 8,4 g (Z)-l,l-Di-äthoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on (erhalten gemäss
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
631145
Beispiel C) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde hierauf während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend nach Zugabe von Eiswasser mit n-Hexan extrahiert. Aus dem Extrakt erhielt man ein Öl. Dieses Öl wurde mit einer Natriumhydroxyd-lòsung und Essigsäure behandelt und dann mit 150 mg Natriumborhydrid in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 reduziert, wobei man 3,0 g eines Gemisches des (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomeren erhielt.
NMR-Spektrum S ppm (CDC13):
1,73 (3H, s), 1,78 (9H, s), 1,8-2,4 (12H, m), 4,18 (2H, s), 4,25 (2H, d), 5,2-5,5 (4H, m).
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
3350, 1670, 1450, 1385, 1005, 830.
Beispiel 15
(E,Z,E,E)- und (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,1 0,14-hexadecatetraen-l-ol
Die übliche Acylierung erfolgte mit ll,ll-Diäthoxy-2,6--dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien-l-ol, erhalten nach dem in Beispiel F beschriebenen Verfahren. 9 g des so erhaltenen Acetats wurden mit 16,3 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydro-pyranyloxy)-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumjodid, welches zuvor mit n-Butyllithium in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt worden war, behandelt. Hierauf wurde das Produkt mit 1 g Natriumcarbonat in Methanol hydrolysiert und bei Zimmertemperatur in 80 ml 50%iger Essigsäure während 3 Stunden gerührt, wodurch die Hydrolyse des Ace-tals erfolgte. Das so erhaltene, eine Formylgruppe enthaltende Produkt wurde mit 200 mg Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol reduziert. Hierauf erfolgte die Abspaltung der Te-trahydropyranylgruppe im erhaltenen Produkt durch Behandeln mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol und dies in üblicher Weise. 2,4 g des so erhaltenen Öls wurden durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 1,0 g des gewünschten Triols erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,65 (9H, s), 2,1 (12H, m), 4,0-4,2 (6H, m), 5,1-5,4 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3350, 1670, 1440, 1380, 1230, 1060, 1000, 940.
Beispiel 16
7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eicosapentaen-l-ol
Gemäss den Angaben in Beispiel 2-(l) wurden 5,8 g (E)-4-Methyl-6-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-tri-phenylphosphoniumjodid mit n-Butyllithium in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Hierauf wurde das erhaltene Reaktionsgemisch mit 3,2 g l,l-Dimethoxy-6,10,-14-trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-on, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel G, behandelt. Das so entstandene Öl wurde mit 40 ml einer 50%igen Essigsäurelösung behandelt, wobei man 4,2 g 7-Formyl-3,ll,15,19--tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-tetrahydropy-ranyläther erhielt. Dieses Produkt wurde mit 150 mg Natriumborhydrid reduziert und mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, reduziert und hierauf durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,6 g des gewünschten Produktes, welches aus einer Mischung der (E,E,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,Z,E,E)- und (E,E,Z,E)-Isomeren bestand.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,50 (9H, s), 1,58 (6H, s), 1,8-2,7 (16H, m), 3,98 (2H, s), 4,00 (2H, d), 4,9-5,4 (5H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
î 3350, 1670, 1445, 1380, 1000, 830.
Beispiel 17
In 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 500 mg 7-Hydroxy-methyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen--l-ol mittels 0,5 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Das so erhaltene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in 15 Beispiel 4 behandelt, wobei man 300 mg des gewünschten Diacetats erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,50-1,61 (15H, s), 1,90 (3H, s), 1,92 (3H, s), 1,8-2,4 (16H, m), 4,34 (2H, s), 4,41 (2H, d), 4,8-5,4 (5H, m).
20
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1750, 1690, 1390, 1385, 1238, 1025, 960, 840.
Beispiel 18
In 5 ml wasserfreiem Pyridin wurden 230 mg 7-Hydroxy-methyI-3,11,15,19-tetramethyI-2,6,10,14,18-eicosapentaen-30 -l-ol mit 0,5 ml Benzoylchlorid benzoyliert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 280 mg des gewünschten Dibenzoats erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CCI4):
35 1,55 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,9-2,2 (16H, m), 4,70 (2H, d), 4,77 (2H, s), 5,0-5,4 (5H, m), 7,3 (6H, m), 7,90 (4H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1725, 1680, 1610, 1590, 1455, 1390, 1320, 1275, 1180, 40 1110, 1075, 1030, 950, 940, 840, 710, 690.
Herstellung von Ausgangsstoffen Beispiel A
In 350 ml wasserfreiem Äthanol wurden 17,4 g metallisches Natrium gelöst, worauf diese Lösung tropfenweise mit 160 g 4,4-Dimethoxyacetoessigsäuremethylester unter 50 Rühren bei Zimmertemperatur versetzt wurde. Nach Ablauf von 1 Stunde wurde aus 130 g Geraniol hergestelltes Ge-ranylbromid tropfenweise unter Eiskühlung dem nach den obigen Angaben erhaltenen Gemisch zugegeben. Hierauf wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur 55 stehengelassen und anschliessend während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das so erhaltene Reaktionsgemisch mit 42 g Natriumhydroxyd in einer Mischung von 1,4 l. Äthanol und 1,8 l Wasser versetzt und anschliessend unter Rückfluss während 6 Stunden erhitzt und schliesslich mit n-Hexan extrahiert. Der n-Hexanextrakt
60
wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man
134 g des gewünschten Produktes, Sdp. 92-95°C/0,05 mmHg,
erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
65 1,58 (6H, s), 1,62 (3H, s), 1,8-2,7 (8H, m), 3,35 (6H, s), 4,39 (1H, s), 5,05 (2H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
1735, 1075, 1000.
7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-io -eicosapentaen-l-ol-diacetat
45 (E)-l,l-Dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on
25 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eicosapentaen-l-ol-dibenzoat
631145
16
Beispiel B
(E)-6,I0-Dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien-l-ol-acetat
19,6 g Geranylessigsäure wurden mit 32 g Oxalylchlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um das überschüssige Reaktionsmittel zu entfernen. Das erhaltene Säurechlorid wurde in 100 ml Äther gelöst und tropfenweise einer ätherischen Lösung, welche 0,2 Mol Diazomethan enthielt, unter Eiskühlung zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wurde der Äther durch Verdampfen entfernt. Das entstandene Diazoketon wurde in 100 ml Essigsäure gelöst und während 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das zurückbleibende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 15,0 g des gewünschten Produktes, Sdp. 132°C/0,02 mmHg, erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,56 (9H, s), 2,05 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,8-5,3 (2H, s).
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
1755, 1740, 1375, 1230, 1060.
Beispiel C
(Z)-l,l-Diäthoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on
Durch Umsetzung von aus 31g Nerol erhaltenem Ne-rylbromid mit 41,5 g 4,4-Diäthoxyacetoessigsäureäthylester in analoger Weise wie in Beispiel A erhielt man 20 g des gewünschten Produktes vom Sdp. 122°C/0,02 mmHg.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,32 (6H, t), 1,65 (3H, s), 1,74 (6H, s), 1,8-2,7 (8H, m), 3,71 (4H, m), 4,61 (1H, s), 5,19 (2H, m).
IR-Spektrum v cmJ (flüssig):
1735, 1075, 1000.
Beispiel D
l,l-Dicithoxy-6-methyl-5-hepten-2-on
Beim Arbeiten nach den Angaben gemäss Beispiel A durch Umsetzung von 7,3 g 4,4-Diäthoxyacetoessigsäure-äthylester mit 4,0 g 3-Methyl-2-butenylchlorid in Gegenwart von Natriumäthoxyd und durch anschliessende Decarboxylierung mittels alkoholischem Natriumhydroxyd erhielt man 4,1 g des gewünschten Produktes, Sdp. 102-103°C/1 mmHg.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1,19 (3H, t), 1,60 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,42 (4H, m), 3,55 (4H, m), 4,31 (1H, s), 5,02 (1H, t).
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
1730, 1445, 1400, 1380, 1315, 1150, 1100, 1060, 900, 830, 745.
Beispiel E
(E)- und (Z)-6-Acetoxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien-2-on
In 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendierte man 38,5 g 4,4-Äthylendioxypentan-l-yl-triphenylphospho-niumbromid. Diese Suspension wurde mit einer Lösung einer äquimolaren Menge von n-Butyllithium in Hexan bei —20°C in einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch während 1 Stunde gerührt und auf
—60°C gekühlt. Dann wurde die Lösung mit 14,5 g 1,1-Di-äthoxy-6-methyl-5-hepten-2-on versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch nach Zugabe von Eiswasser mit n-Hexan extrahiert und aus dem Extrakt ein Öl gewonnen. Das so erhaltene Öl wurde in 250 ml einer 50% igen Essigsäurelösung suspendiert und bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Bei der Extraktion mit n-Hexan erhaltenes, nicht gereinigtes 2,2-Äthylendioxy-6-for-myl-10-methyl-5,9-undecadien wurde in 100 ml Äthanol durch Reaktion mit 500 mg Natriumborhydrid reduziert. Das so erhaltene Produkt wurde über 100 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 7,3 g 2,2--Äthylendioxy-6-hydroxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1.19 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,75 (4H, s), 3,91 (2H, s), 5,0-5,3 (2H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
3450, 1680.
7,2 g des so erhaltenen Alkohols wurden mit einer wasserfreien Pyridin-Essigsäureanhydrid-Mischung in bekannter Weise acetyliert und in 70 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 70 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt und anschliessend mit n-Hexan extrahiert. Auf diese Weise erhielt man 7,2 g des gewünschten Produktes.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,50 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 4,32 und 4,47 (E und Z) (2H, s), 5,0-5,3 (2H, m).
IR-Spektrum v cmJ (flüssig):
1740, 1720, 1440, 1370,1230, 1160, 1050,1025, 960, 830.
Beispiel F
(E,E)-ll,ll-Diäthoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien--l-ol
In 70 ml 95%igem Äthanol löste man 7,4 g 1,1-Di-äthoxy-6,10-dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien. Dann wurden 1,7 g Selenoxyd der so erhaltenen Lösung hinzugegeben und das Gemisch hierauf während 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Äthanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf durch Verdampfen entfernt, wobei ein Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man 3,0 g des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CC14):
1.20 (6H, t), 1,50 (6H, s), 3,5 (4H, m), 3,80 (2H, br. s), 4,32 (1H, s), 5,0-5,3 (2H, m).
IR-Spektrum v cm-1 (flüssig):
3500,1740,1450,1380,1325,1250, 1160,1105,1070, 1020, 900.
Beispiel G
(E,E)- und (Z,E)-l,l-Dimethoxy-6,10,14-trimethyl-5,9,13--pentadecatrien-2-on
Man arbeitete nach den Angaben gemäss Beispiel A, wobei man Farnesylbromid, welches aus 22 g Nerolidol er5
10
15
20
25
30
35
40
45
'50
55
60
65
17
631145
halten worden war, mit 19 g 4,4-Dimethoxyacetoessigsäure-methylester umsetzte. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf über Kieselgel (200 g) der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 12,8 g des gewünschten Produktes erhielt.
NMR-Spektrum 8 ppm (CDC13):
1,47 (9H, s), 1,54 (3H, s), 1,8-2,7 (12H, m), 3,28 (6H, s), 4,30 (1H, s), 4,98 (3H, m).
IR-Spektrum y cm-1 (flüssig):
5 1742, 1460, 1390, 1230, 1200, 1118, 1080, 1000, 960, 845.
v

Claims (15)

  1. 631145
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    chs i 2
  2. ch.-0=ch-gho—fch2-c=ch-ch2"
    CI^R5
    n^TCH2
    •c=c-ch -
    Z| 2
    h
  3. OH.
    I P 6
    -c=ch-ch-oe
    (II)
    worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 3 oder 4 bedeutet, und mindestens eines der Symbole R4 und R5 Hydroxyl oder eine CrC8-Alkoxygruppe bedeutet, wenn n die Zahl 1 oder 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    CH_R
    1 2
    CH -C=CH-CH -5 2
    ch2-c=ch-ch£
    —r-CH -CH -P(R ), X~ n-1 2 2 p
    (HD
    worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R10 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und eine Verbindung der Formel:
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
    5 n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 7-Hydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol, 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-
    10 tetraen-l-ol,
    7,15-Dihydroxymethyl-3,1 l-dimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol,
    7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18--eicosapentaen-l-ol,
    15 (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (E,Z,Z)-, (E,E,Z)- und (Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14--hexadecatetraen-l-ol,
    (E,Z)- und (E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10--dodecatrien-l-ol,
    20 (E,Z,E,E)- und (E,E,E,E)-7,15-Dihydroxymethyl-3,ll-di-methyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- l-ol,
    (E,E,E,E)-, (E,Z,E,E)-, (E,E,Z,E)- und (E,Z,Z,E)-7-Hydroxy-methyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen--l-ol.
    25 6. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    CH R
    1 2
    CH_-C=CH-CH -30 5 2
    ch -c=ch-ch -2 2
    - CH -C=CK-CH -OlP Q 2 2
    (D
    CH,
    OHC-CH,-CHo-C=CH-CHo-OR9
    (IV)
    worin R9 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer Base mit Paraformaldehyd umsetzt und die Hydroxylgruppe(n) der erhaltenen Verbindung der Formel:
    cho-och-ch:
  6. ch.-c-ch-ch,
  7. ch.oh ch,
    I 2 | 3
    —t-ch,-c=c-ch,-ch.-c=ch-ch,->or9 (V)
    Û-1 e. \ ti c. e.
    worin R7, R8, R9 und n die obigen Bedeutungen haben, von der Schutzgruppe befreit.
  8. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und RB gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von
    1 bis 3 bedeuten, wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 3 bedeutet, und mindestens eines der Symbole R4 und R5 Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn n die Zahl 1 oder 2 darstellt.
  9. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff, Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R6 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, wobei das Symbol RB Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, sofern n die Zahl 2 bedeutet, und die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können, wenn n die Zahl 3 darstellt.
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Koh-35 lenstoffatome'n, eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acyloxygruppe oder eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff ist, wenn die Gruppe -CH2R2 in der 40 7-Stellung steht, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe oder eine araliphatische Acylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Acylrest bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II herstellt und die Hydroxyl-50 gruppe(n) der erhaltenen Verbindung entsprechend der Bedeutung der Acylgruppen in den Symbolen R1, R2 und R3 acyliert.
  10. 7. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    55
    45
    CHpP.
    I
    CH_-C=CH-CH - CH -C=CK-CH.
    ,2 a
    CH -C=CH-CH -OR l 2 2
    (IA)
    60
    worin Rla und R2a gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2a nicht Wasserstoff 65 ist, wenn die Gruppe -CH2R2a in der 7-Stellung steht, R3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Symbole R2a gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können,
    3
    631145
    wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel II herstellt und die Hydroxylgruppe(n) der erhaltenen Verbindung mit einem eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen abgebenden Mittel alkyliert.
  11. 8. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
    CH K I 2
  12. CH.E5
    I 2
    ch,ok
  13. CH. I '
    CH,-C=CH-CH - CH -C=CH-CH •— CH -C=C-CH -CH -C=CH-CH -OR ^ ** n-1 2 g 2 2 2
    H
    Z und E
    (VI)
    worin R4, R5, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    chpr
    I
    12
    ch2r
    13
    ch„-c=ch-ch_— ■ch_-c=ch-ch„- - -ch -co-a (vii)
    n-1 2
    worin R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, A eine geschützte Hydroxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe bedeutet und n die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:
    CH -C=CH-CH -3 2
    *13
    CH -C=CH-CH 2 2
    CH -C-C-CH -CH -C=CH-CH -OR1''(XVI) 12^22 2
    H
    Z und E
    worin R12, R13, R14 und n die obigen Bedeutungen haben, isomerisiert zu einer Verbindung der Formel:
    10
    I 2 '
  14. CH.-C=CH-CH
    *13
    cho
    I H
  15. CH.
    I J Vt n_1CH2-c=C-CH2-C:!2-C=CH-CH2-CR (XVII)
    e
    IS
    worin R12, R13, R14 und n die obigen Bedeutungen haben, und aus der oben erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe entfernt und die Formylgruppe reduziert.
    20
CH1453976A 1975-11-18 1976-11-18 Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten. CH631145A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/633,097 US4059641A (en) 1975-11-18 1975-11-18 Polyprenyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH631145A5 true CH631145A5 (de) 1982-07-30

Family

ID=24538267

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1453976A CH631145A5 (de) 1975-11-18 1976-11-18 Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
CH863280A CH629471A5 (de) 1975-11-18 1980-11-21 Verfahren zur herstellung neuer polyprenylderivate.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH863280A CH629471A5 (de) 1975-11-18 1980-11-21 Verfahren zur herstellung neuer polyprenylderivate.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4059641A (de)
JP (1) JPS5820933B2 (de)
CH (2) CH631145A5 (de)
DE (2) DE2660851C2 (de)
DK (1) DK145492C (de)
ES (2) ES453455A1 (de)
FR (1) FR2332009A1 (de)
GB (1) GB1533377A (de)
PH (1) PH13382A (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52131507A (en) * 1976-04-24 1977-11-04 Sankyo Co Ltd Polyprenyl derivatives
US4175139A (en) * 1977-08-10 1979-11-20 Eisai Co. Ltd. Hypertension treating agent containing polyprenyl alcohol
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4158096A (en) * 1978-03-13 1979-06-12 Zoecon Corporation Intermediates for insect pheromone
FR2420523A1 (fr) * 1978-03-23 1979-10-19 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux derives acides et esters et leur application comme agents antiulcere
US4483871A (en) * 1978-03-23 1984-11-20 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4738801A (en) * 1978-03-23 1988-04-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4642314A (en) * 1978-03-23 1987-02-10 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Antiulcer compounds
US4267363A (en) * 1978-06-26 1981-05-12 Zoecon Corporation Intermediates for a sex pheramone for yellow scale
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS56113718A (en) * 1980-01-12 1981-09-07 Agency Of Ind Science & Technol Bifunctional terpenoid, its preparation, and ulcer preventive agent comprising it
JPS5742643A (en) * 1980-08-29 1982-03-10 Eisai Co Ltd 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraene-2-ol
JPS57154123A (en) * 1981-03-17 1982-09-22 Sankyo Co Ltd Remedial promotor for wound
JPS5815940A (ja) * 1981-07-23 1983-01-29 Eisai Co Ltd ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5658958A (en) * 1982-05-28 1997-08-19 Eisai Co., Ltd. β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
US5280048A (en) * 1982-05-28 1994-01-18 Eisai Co., Ltd. β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
JPS60158126A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd シス型イソプレノイド
GB2216003B (en) * 1988-02-18 1992-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Hair restorer
JPH0639449B2 (ja) * 1989-04-10 1994-05-25 エーザイ株式会社 ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬
US5399724A (en) * 1989-11-29 1995-03-21 Mitsubishi Kasei Corporation Acyclic terpene compound
US5298655A (en) * 1991-09-27 1994-03-29 Merck & Co., Inc. Farnesyl pyrophosphate analogs
WO1994001097A1 (fr) * 1992-07-01 1994-01-20 Sankyo Company, Limited Composition pour application bucale, contenant un derive de polyprenyle comme ingredient actif
CA2177966A1 (en) * 1993-12-01 1995-06-08 Sankyo Company, Limited Inflammatory cytokine production inhibitor containing polyprenyl derivative as active ingredient
JP2002205939A (ja) * 2001-01-05 2002-07-23 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤組成物
US9872867B2 (en) * 2008-06-06 2018-01-23 Tanya Kuritz Methods and compositions for modulation of innate immunity
EP2423177A1 (de) * 2010-08-25 2012-02-29 Nyken Holding B.V. Analoga von Geranylgeranylaceton
WO2013130654A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Gga and gga derivatives, compositions thereof and methods for treating neurodegenerative diseases including paralysis including them
WO2014055440A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Preparation of gga and derivatives thereof and their co-crystallization with urea or thiourea
US9119808B1 (en) 2012-10-08 2015-09-01 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2850539A (en) * 1953-12-16 1958-09-02 Nat Distillers Chem Corp Synthesis of glycols from conjugated aliphatic diolefins
CH376898A (de) * 1958-08-07 1964-04-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinonen-(1,4) bzw.-benzochinonen-(1,4)
US3080384A (en) * 1958-12-31 1963-03-05 Hoffmann La Roche Substituted benzoquinones and preparation thereof
US3449407A (en) * 1966-01-11 1969-06-10 Int Flavors & Fragrances Inc Lactic acid esters of polyisoprenoid alcohols
DE2019835C3 (de) * 1969-04-24 1974-08-15 Nisshin Flour Milling Co. Ltd., Tokio Verfahren zur Gewinnung von Solanesol
US3939202A (en) * 1973-01-31 1976-02-17 Teikoku Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing polyene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK145492B (da) 1982-11-29
DK145492C (da) 1983-05-02
ES453455A1 (es) 1978-02-16
JPS5262213A (en) 1977-05-23
ES465099A1 (es) 1978-10-01
JPS5820933B2 (ja) 1983-04-26
CH629471A5 (de) 1982-04-30
DK518176A (da) 1977-05-19
FR2332009B1 (de) 1981-08-14
DE2652256C2 (de) 1985-10-31
DE2660851C2 (de) 1986-02-13
GB1533377A (en) 1978-11-22
DE2652256A1 (de) 1977-06-02
PH13382A (en) 1980-03-25
US4059641A (en) 1977-11-22
FR2332009A1 (fr) 1977-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH631145A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
CH636606A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostensaeuren und -alkylestern.
DE2423155A1 (de) 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
DE2717990C2 (de)
CH618968A5 (de)
DE2460990A1 (de) Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
US4260551A (en) Polyprenyl derivatives
JPS6140662B2 (de)
EP0130142B1 (de) Neue Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4192953A (en) Polyprenyl derivatives
DE68910774T2 (de) Cyclopentanheptencarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0038131B1 (de) Bicyclooctan-Verbindungen, ihre Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre pharmazeutische Anwendung
CH629769A5 (de) Verfahren zur herstellung von fluorprostaglandinen.
DD140745A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinen
DE2739770C3 (de) 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2731459A1 (de) Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2627422A1 (de) 16,16-dimethyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH625213A5 (de)
DE2463432C2 (de)
US5177251A (en) Halogenated tetraenyl prostaglandin derivatives
DE2704960A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
DE68912933T2 (de) Flourierte Abkömmlinge von Archidsäuren.

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased