DK148023B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)-(2r-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonat - Google Patents

Description

i 148023

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt salt af (2R-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonsyre, nemlig bis-(2-ammonium- 2-hydroxymethy1-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3-methyloxira-5 nyl)phosphonat med formlen / \®

/ HO-CBL \ CH

i ho-ch2-c-nh3 , >s— V H0-CH2 /2 (2R-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonsyre, hvis trivialnavn er fosfomycin (Merck Index - 9. udgave-4110), vil i det efterfølgende blive omtalt med dette navn. Fosfomy-cinnatrium- og -calciumsaltene anvendes i vid udstrækning 10 inden for den humane og veterinære medicin til at hæmme væksten af gram-positive og gram-negative pathogene bakterier.

Der kendes allerede visse aminsalte f.eks. 6-threo-l-phenyl-1,3-dihydroxy-2-propylaminsaltet af fosfomycin 15 (USA patentskrift nr. 3 914 231), der er et antibio tikum med samme virkning og opløselighedsforhold som de gængse salte af fosfomycin.

Det omhandlede fosfomycinsalt bis-(2-ammonium-2-hydroxy-methyl-1,3-propandiol)(2R-cis)-(3-methyloxiranyl)phos-20 phonat udmærker sig ved at have både en betydelig bedre accepterbarhed og biotilgængelighed end fosfomycinnatrium-og -calciumsaltene.

Selv om 2-hydroxymethyl-2-amino-l,3-propandiolsalte (Tham-salte) af visse lægemidler generelt er kendte for at 25 øge disses opløselighed i vand, er det ikke ensbetydende med, at biotilgængeligheden herved forbedres. Hvis sam- 148023 2 menhengen var så enkel, ville der eksistere en hel række handelstilgængelige Tham-salte af lægemidler, der udviste forbedret biotilgsngelighed.

Biotilgsngeligheden er imidlertid en følge af en hel 5 række parametre og således ikke alene afhængig af vand- opløseligheden (se f.eks. A. Valz - P. Martinetto et al., Giornale Italiano di chemioterapia, Vol 26, 1 -2, Jan. - Dec. 1979, 213 - 217).

Det er derfor overraskende af Tham-saltet af fosfomycin 10 udviser en betydelig bedre biotilgængelighed og en for bedret tolerance.

Mere specielt har biotilgængeligheden af det omhandlede fosfomycinsalt vist sig at være mindst 200°ό (dvs. dobbelt så stor) i forhold til biotilgængeligheden af de andre 15 fosfomycinsalte både udtrykt som kumulativ uringenud- vindelse af det aktive antiobiotikum og udtrykt som arealet under blodniveauet i forhold til tidskurven.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at (2R-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsyren eller et 20 salt heraf omsættes med 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-pro- pandiol eller et salt heraf. Fremgangsmåden kan f.eks. bestå i en dobbelt ombytningsreaktion mellem det mono-hydratiserede calciumsalt af (2R-cis)-(3-methyloxiranyl)-phosphonsyre og oxalatet af 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-25 propandiol.

Fremstillingen af det omhandlede salt er illustreret ved følgende eksempel.

EKSEMPEL

Til 105,9 g monohydratiseret calciumsalt af (2R-cis)-(3- 148023 3 methyloxiranyl)phosphonsyre opslsmmet i 320 ml vand ved 60 °C sættes gradvis under omrøring en opløsning, der består af 145 g 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propan-diol og 49 g oxalsyre i 270 ml vand.

5 Opslæmningen afkøles til stuetemperatur, medens man fortsætter med at omrøre i 7 timer.

Efter henstand natten over under omrøring ved 4 °C filtreres suspensionen i vakuum på "Theorite 5" (handelsnavn for Seitz-filtermateriale), og filtratet inddampes 10 til tørhed.

Remanensen behandles med 500 ml absolut ethanol, og der koges med tilbagesvaling under omrøring i 1 time.

Det hvide krystallinske produkt, der udskiller efter afkøling, opsamles ved filtrering i vakuum, og der tør-15 res i 10 timer ved 60 °C i vakuum.

Der fås på denne måde 185 g bis-(2-ammonium-2-hydroxy-methyl-l,3-propandiol)(2R-cis)-(3-methyloxiranyl)phos-phonat.

Smeltepunkt = 146 - 148 °C.

20 Elementær analyse gav følgende resultat:

C Η N

for C11H29N2°10P Fundet % 34,55 7,64 7,20

Beregnet % 34,74 7,69 7,37 [o-]*0 = -3,3° (C = 10¾).