DK149023B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tiazolidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af tiazolidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK149023B
DK149023B DK325079AA DK325079A DK149023B DK 149023 B DK149023 B DK 149023B DK 325079A A DK325079A A DK 325079AA DK 325079 A DK325079 A DK 325079A DK 149023 B DK149023 B DK 149023B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
compound
alkyl
Prior art date
Application number
DK325079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK325079A (da
DK149023C (da
Inventor
Yutaka Kawamatsu
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14144012&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149023(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK325079A publication Critical patent/DK325079A/da
Publication of DK149023B publication Critical patent/DK149023B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149023C publication Critical patent/DK149023C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

i 149023
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrerrgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tiazolidinderivater med hypo-lipidæmisk og hypoglycæmisk virkning samt lav toxicitet. Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af tiazolidinderivater med den almene formel L1 __.
l2-c-r2-o-^</ V-ch^-ch—c=o
l* / i L
Ύ 12 1 2 hvor R , R , L og L har de i krav l's indledning angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
I den almene formel 1 kan en alkylgruppe R"*" således være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 kulstofatomer, såsom metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl. En cyploalkylgruppe R3, kan være en cykloalkylgruppe med 3-7 kulstofatomer såsom cyklo-propyl, cyklopentyl, cyklohexyl og cykloheptyl. En fenylalkyl-gruppe R1 kan være en fenylalkylgruppe med 7-11 kulstofatomer såsom benzyl og fenætyl. Den heterocykliske gruppe R3- kan være en 5- eller 6-leddet gruppe med et eller to heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, såsom pyridyl, tienyl,' furyl eller tiazolyl. Når R1 er en gruppe med formlen R3 ^'N- kan alkylgrupperne R3 og- R4 hver være en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, såsom metyl, ætyl, n-propyl, 3 4 isopropyl og n-butyl. Når R og R er forenet til hinanden til dannelse af en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe taget sammen med det naboliggende N-atom, dvs. i form af R3 ^ N-R4^ 149023 2 kan denne heterocykliske gruppe yderligere indbefatte et hete-roatom valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, eksemplificeret med piperidino, morfolino, pyrrolidino og piperazino.
o
Alkylengruppen R kan indeholde 1-3 kulstofatomer og kan 2 således fx være metylen, ætylen eller trimetylen. R kan som nævnt betegne en kemisk binding, i hvilket tilfælde den almene formel I repræsenteres med følgende almene formel L1 ______
L2-(!>0-_/r \yjCH„-CH-C=0 II
i1 i ig
Y
2 Når R er en binding er dens naboatomer til begge sider således direkte bundet til hinanden.
1 2
Alkylgrupperne L og L kan være alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer, såsom metyl og ætyl. Den alkylengruppe der dannes ved 1 2 at L og L er bundet til hinanden er en gruppe med formlen ~^CH2^n"’ ^vor n er et helt tal fra 2 til 6). De ovennævnte cykliske grupper, dvs. cykloalkylgruppen, fenylalkylgruppen, fenylgruppen og de heterocykliske grupper såvel som den heterocykliske gruppe med formlen R3 kan have 1-3 substituenter i vilkårlige stillinger i de respektive ringe. Disse substituenter kan vælges blandt metyl, ætyl, metoxy, ætoxy, halogen (fx klor eller brom) og hydroxyl. Inden for rammerne af den almene formel I*s omfang ligger også den mulighed at en metylendioxygruppe er bundet til to naboliggende kulstofatomer på ringen til dannelse af en yderligere ring.
De omhandlede forbindelser kan omdannes til forskellige salte ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Fx, når den heterocykliske gruppe R indbefatter et tertiært nitrogenatom, eller R1 er en gruppe med formlen 149023 3 N- kan forbindelsen med formel I omdannes til syresalte med syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, eddikesyre eller oxalsyre. Når R^ ikke indbefatter et tertiært nitrogenatom kan forbindelsen omdannes til salte med kationer såsom natriumion, kaliumion, kalciumion eller ammoniumion.
De omhandlede tiazolidinderivater med den almene formel I har sænkende virkning på blodets sukkerniveau og tri-glyceridniveau hos mus (KKAy) med spontan diabetes og de kan forventes at være værdifulde ved behandling af hyperl.ipæmi, diabetes og disse sygdommes ledsagende komplikationer hos pattedyr indbefattet mennesker. Forbindelserne med formel I har lav toxicitet. Fx er LD^q-værdien for 5-[4-(1-metylcyklohexyl-metyloxy)-benzyl]tiazolidin-2,4-dion hos rotter større end 10 g/kg p.o. Forbindelsen I kan indgives oralt i sådanne dosisformer som tabletter, kapsler, pulvere eller granulater, eller ad andre indgiftsveje i sådanne former som injektionsopløsninger, suppositorier eller piller. Idet behandlingen af hyperlipæmi tages som et eksempel kan forbindelsen indgives oralt eller ad anden vej i et normalt dagligt dosisniveau på 50 mg til 1 g til et voksent menneske. Til behandling af diabetes kan forbindelsen med formel I indgives oralt eller på anden måde i en normal daglig dosis på 10 mg til 1 g til et voksent menneske.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte og beskrives nærmere i det følgende, a) en forbindelse med den almene formel
L2 -C-R2-0_V_XH,CH-COZ III
Il / ]l
12 12 1 hvor R , R , L og L har de ovenfor angivne betydninger, X
er halogen (fx klor eller brom), alkylsulfonyloxy (fx metyl- sulfonyloxy) eller arylsulfonyloxy (fx toluensulfonyloxy), 149023 4 Z er metoxy, ætoxy, hydroxyl, amino eller en gruppe med formlen -OM (hvor M er et alkalimetalatom, fx Na eller K,eller NH^}, omsættes med tiourinstof, hvorefter man hydrolyserer det vundne 2-iminotiazolidinderivat med den almene formel L·1 --, L2-C-R2-0—C \_CH0-CH-C=0 TT7 I.
II
NH
12 12 hvor R, R , L og L har de ovenfor angivne betydninger.
Forbindelsen med formel IV kan antage den nedenfor viste tautomere form: I·1 »-v l2-c-r2-o_^ \__ch2-ch-C=0 Iv,
* KJ
T
NH2 12 1 2 hvor R , R , L og L har de Ovenfor angivne betydninger. Forbindelsen med formeln IV1 er også indbefattet inden for rammerne af den foreliggende opfindelse. I nærværende beskrivelse er nomenklaturen og formlen for disse forbindelser som en helhed beskrevet som henholdsvis 2-iminotiazolidinderivater og som formel IV.
Omsætningen mellem en forbindelse med formel III og tiourinstof gennemføres normalt i et opløsningsmiddel. Som eksempler på sådanne opløsningsmidler kan nævnes alkoholer (fx metanol, ætanol, propanol, butanol eller ætylenglykolmonometyl-æter), ætere (fx tetrahydrofuran eller dioxan), acetone, dlme-tylsulfoxyd, sulfolan eller dimetylformamid. Idet det ikke er nødvendigt at kontrollere de relative mængder af udgangsmaterialer kritisk, er det normalt ønskeligt at anvende et lille overskud af tiourinstof i forhold til forbindelsen med formel III. Således anvendes der fortrinsvis 1-2 mol ækvivalenter tiourinstof i forhold til forbindelsen med formel III. Idet reaktionsbetingelser såsom reaktionstemperatur og reaktionstid afhænger af sådanne faktorer som udgangsmateriale, opløs- 149023 5 ningsmiddel osv. gennemføres denne reaktion normalt ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel eller ved 100-130°C i få til godt 10 timer. Den svagt opløselige iminoforbindelse med formel IV fremstilles på den ovenfor beskrevne måde. Denne iminoforbindelse med formel IV kan isoleres før det efterfølgende hydrolysetrin eller man kan direkte hydrolysere den reaktionsblanding som indeholder forbindelsen IV. I hydrolysetrinnet opvarmes iminoforbindelsen IV i et passende opløsningsmiddel (fx sulfolan) og i nærværelse af vand og mineralsyre.
Denne syre tilsættes normalt i en mængde på 0,1-10 mol ækvivalenter, fortrinsvis 0,2-3 ækvivalenter, beregnet i forhold til forbindelsen III, mens der normalt anvendes vand i et stort overskud i forhold til forbindelsen III. Opvarmningstiden ligger normalt fra få timer til godt 10 timer, b) Det omhandlede tiazolidinderivat med formel I fremstilles ifølge fremgangsmåde b) ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen L1 __
L2-i-r2-o_/^ V_ch2ch-coor5 V
j[i \ Icn 12 1 2 hvor L , L , R og R har de ovenfor angivne betydninger og 5 R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer (fx metyl, ætyl, n-propyl, n-butyl eller t-butyl), aryl med 6-8 kulstofato-mer (fx tolyl) eller aralkyl med 7-8 kulstofatomer (fx benzyl) . Denne ringslutningsreaktion gennemføres normalt ved at hydrolysere en forbindelse med formel V med vand. Hydrolysen gennemføres normalt i nærværelse af en katalysator, hvor eksempler på denne katalysator indbefatter hydrogenhalogenider (fx hydrogenklorid eller hydrogenbromid), mineralsyrer såsom saltsyre eller svovlsyre. Katalysatoren kan generelt anvendes i en mængde på 20-50 mol ækvivalenter i forhold til forbindelsen med formlen V. Denne reaktion kan gennemføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel såsom alkohol (fx metanol eller ætanol). Idet reaktionstemperaturen varierer med den anvendte type katalysator kan reaktionen generelt gennemføres ved en temperatur på mellem 50 og 150°C. Reaktionstiden vil sædvanligvis ligge mellem 2-30 timer.
6 14 90 2 3 c) De omhandlede tiazolidinderivater med formlen I fremstilles ifølge fremgangsmåde c) ved, at man omsætter en forbindelse med formlen •Ott'
T
med en forbindelse med formlen L·1 9 I 2 2
L -C-R-X VII
12 1 2 hvor L , L , R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom såsom klor eller brom, i nærværelse af en base. Som base kan nævnes' natriumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroxyd eller natriumhydroxyd. Denne reaktion gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel. Som et passende opløsningsmiddel kan nævnes dimetylformamid eller dimetylsulfoxyd. Reaktionstemperaturen kan ligge mellem stuetemperatur og 100°C.
Det vundne tiazolidinderivat med formlen I kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer såsom koncentrering ved atmosfærisk tryk eller ved overtryk, opløsningsmiddelekstraktion, krystallisation, omkrystallisation, faseoverføring eller kromatografi.
Forbindelsen med formel III, som anvendes som udgangsmateriale ved den ovennævnte fremgangsmåde (a) kan fx fremstilles ved diazotering af den tilsvarende anilinforbindelse hvorefter den vundne diazoforbindelse underkastes Meerwein-arylering.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af et referenceeksempel, der viser fremstillingen af udgangsmateriale, samt nogle udførelseseksempler.
149023 7
Referenceeksempel 1 I 200 ml metanol opløses 19,0 g 4-[2-(Ν,Ν-dibutylamino)-ætyloxy]-nitrobenzen og efter tilsætning af 3 g 10%s Pd-C (fugtighed 50%) gennemføres der katalytisk reduktion ved atmosfærisk temperatur og tryk. Reaktionssystemet absorberer ca.
4,4 liter hydrogen på 75 minutter. Derpå filtreres katalysatoren fra, filtratet koncentreres under nedsat tryk og den olie-agtige remanens opløses i en blanding af 100 ml metanol og 100 ml acetone. Efter tilsætning af 21,5 ml koncentreret saltsyre afkøles opløsningen til 0°C og en opløsning af 4,9 g natriumnitrit i 10 ml vand tilsættes dråbevis ved en temperatur som ikke overskrider 5°C. Blandingen omrøres ved 5°C i 20 minutter efter hvilket tidsrums afslutning der tilsættes 33,3 g (34,9 ml) metylakrylat. Reaktionsblandingen opvarmes til 35°C og 1 g kuprooxyd tilsættes i små portioner hvorved reaktions-systemets temperatur stiger til 44°C under udvikling af nitrogengas. Blandingen omrøres i 1 time og efter at temperaturen er faldet til stuetemperatur henstår blandingen natten over. Derefter sidestilleres opløsningsmidlet under nedsat tryk og remanensen gøres kraftigt basisk med koncentreret ammoniakvand. Efter tilsætning af vand gennemføres der derpå ekstraktion med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og destilleres til fjernelse af ætylacetatet. Den olie-agtige remanens kromatograferes på en kolonne med 200 g sili-kagel og der udføres eluering med en blanding af æter og n-hexan i forholdet 1:4. På denne måde vindes 10,7 g (44,8%) metyl-2-klor-3-(4-[2-(Ν,Ν-dibutylamino)-ætyloxy]-fenyl)-pro-pionat.
IR (væskefilm) ν™χ : 2945, 2850, 1745, 1605, 1505, 1250, 1170, 1030.
NMR 6 ppm CDC13: 0,93 (6H, t), 1,2-1,8 (8H, m), 2,52 (4H, t), 2,83 (2H, t), 3,0-3,5 (2H, m), 3,7 (3H, s), 4,0 (2H, t), 4,4 (IH, t), 6,75-7,30 (4H, kv).
Eksempel 1 a) En blanding af 3,6 g ætyl-2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenyl-propyloxy)-fenyl]-propionat, 0,73 g tiourinstof og 3 ml sul-folan opvarmes til 120°C i 4 timer og efter afkøling tilsæt- 149023 8 tes der 15 ml vand. Olien skilles fra, der sættes æter til olien og. de krystallinske uopløselige bestanddele (a) skilles fra opløsningen (b) ved filtrering. Filtratet (b) destilleres til fjernelse af opløsningsmidlet og remanensen overføres til en kolonne med 100 g silikagel og der gennemføres eluering med kloroform. Ved denne fremgangsmåde vindes 1,7 g 5—[4—(2— metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C (benzen/ligroin).
Desuden omkrystalliseres krystallerne (a) fra ætanol/ acetone (3:1) hvorved der vindes 1 g 2-imino-5-[4-(2-metyl- 2-fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-4-on som har sønderdelings-punkt ved 210-212°C. En fraktion på 300 mg af dette krystallinske produkt koges med 2 ml sulfolan og 2 ml 6N HC1 ved 110°C i 5 timer. Efter afkøling tilsættes der 50 ml vand og de resulterende krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin.
Ved denne fremgangsmåde vindes der 250 mg 5-[4-(2-metyl-2-fe-nylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion.
Eksempel 2
En blanding af 27 g ætyl-2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenyl-propyloxy)-fenyl]-propionat, 11 g tiourinstof og 60 ml sulfolan opvarmes til 110°C i 6 timer hvorefter det koges med 10 ml 2N svovlsyre (eller 2 ml 6N HCl) i 16 timer. Efter afkøling tilsættes der 1 liter vand og olien skilles fra og får lov til at stå et stykke tid hvorved der udskiller sig krystaller. Disse krystaller omkrystalliseres fra benzen/ligroin.
Ved denne fremgangsmåde vindes der 19,9 g 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C.
Eksempel 3 a) 333 mg 2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-fenyl]-propionsyre og 150 mg tiourinstof opvarmes med 2 ml sulfolan til 120°C i 1 1/2 time hvorefter der tilsættes 2 ml 6N HCl hvorefter blandingen yderligere opvarmes i 5 timer, og ved slutningen af dette tidsrum tilsættes der 10 ml vand. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering. Ved denne fremgangsmåde vindes 310 mg 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl]tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C.
149023 9 b) Den samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor under eksempel 3 a) gentages med den forskel at der anvendes 355 mg natrium-2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-fenyl]-propio-nat. Ved denne fremgangsmåde vindes 310 mg 5-[4-(2-metyl-2- fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C.
c) Man gentager samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 3 a) bortset fra at der anvendes 332 mg 2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-fenyl]-propionamid. Ved denne fremgangsmåde vindes 340 mg 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl] -tiazolidin-2,4-dion. smp. 107-108°C.
d) I 10 ml ætanol opløses 1,8 g ammonium-2-klor-3-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-fenyl]-prppionat og 0,8 g tiourinstof og opløsningen opvarmes i 5 timer, hvorefter der tilsættes 50 ml vand.
Ved denne fremgangsmåde vindes der 1,6 g 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion med smp. 107-108°C.
Eksempel 4 I 2 ml dimetylsulfoxyd opløses 200 mg 2-brom-3-[4-(4-klorbenzyloxy)-fenyl]-propionsyre og 100 mg tiourinstof og opløsningen opvarmes til 110°C i 3 timer. Efter tilsætning af 0,5 ml vand opvarmes opløsningen derpå i yderligere 5 timer. Derpå tilsættes der 10 ml vand og de resulterende krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ben-zen/n-hexan (1:1). Ved denne fremgangsmåde vindes 170 mg 5-[4-(4-klorbenzyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Smp.
135-136°C.
Eksempel 5 1,9 g ætyl-3-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-fenyl]-2-tiocyanatopropionat opløses i 20 ml ætanol og der sættes 20 ml 6N saltsyre til opløsningen. Blandingen koges under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling sættes der vand til blandingen. Blandingen underkastes ekstraktion med æter. Ekstrakten vaskes med vand og tørres. Efter afdestillering af æteren krystalliseres remanensen fra æter/n-hexan hvorved der 149023 ίο vindes 730 mg 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C.
Eksempel 6 2,1 g ætyl-2-metansulfonyloxy-3-[4-(2-metyl-2-fenyl-propyloxy)-fenyl]-propionat og 0,76 g tiourinstof sættes til 20 ml sulfolan og blandingen opvarmes til 120°C under omrøring i 1 time. Efter tilsætning af 10 ml 2N saltsyre opvarmes blandingen til 100°C i 8 timer. Efter afkøling sættes der vand til blandingen og blandingen underkastes ekstraktion med æter. Ekstrakten vaskes med vand og tørres. Æteren afdestilleres hvorved der vindes 1,3 g 5-[4-(2-metyl-2-fenylpropyloxy)-benzyl] -tiazolidin-2,4-dion. Smp. 107-108°C.
Eksempel 7 2,0 g ætyl-2-metansulfonyloxy-3-[4-(1-metylcyklohexyl-metyloxy)-fenyl]-propionat og 760 mg tiourinstof sættes til 20 ml ætanol. Blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer.
Til blandingen sættes der 10 ml saltsyre og blandingen koges under tilbagesvaling i yderligere 16 timer. Efter afkøling sættes der vand til blandingen. Blandingen underkastes ekstraktion med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres. Ætylacetat afdestilleres hvorved der vindes 1,4 g 5-[4-(1-metylcyklohexylmetyloxy)-benzyl]-tiazolidin-2,4-dion. Krystallisation fra 85%s ætanol giver krystaller med smp. 130-131°C.
Eksempel 8 I 12 ml dimetylsulfoxyd opløses 1,12 g 5-(4-hydroxy-benzyl)-tiazolidin-2,4-dion og 480 mg 50%s natriumhydrid i olie sættes til opløsningen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter hvorefter der tilsættes 0,81 g 4-klorben-zylklorid. Hele blandingen omrøres ved 50°C i 4 timer. Der sættes vand til blandingen som syrnes med 2N saltsyre. Blandinger underkastes ekstraktion med æter. Ekstrakten vaskes med vand og tørres. Æteren afdestilleres hvorved der vindes en olieagtig substans. Den olieagtige substans underkastes søjlekromatografi på 30 g silikagel idet eluering gennemføres 149023 11 med cyklohexan/ætylacetat (2:1). Ved den ovennævnte fremgangsmåde vindes der 425 mg 5-[4-(4-klorbenzyloxy)-benzyl]-tiazoli-din-2,4-dion. Smp. 135-136°C.
Eksempel 9
Ved fremgangsmåder analoge med dem der er beskrevet ovenfor i eksemplerne 1-4 syntetiseredes følgende forbindelser.
A-Q—Z' 'V-CH -CH-C=0
I JL
H9023
Forbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- °C med eks.
nr. A ningsmiddel nr.
12 .—benzen/n- 85-86 1,4 1 / \-XH2~ hexan 2 C1-J~\CE2- benzen/ 135-136 1 \=/ cyklohexan CH, I 3 3 CH,-C-CH2- benzen/ 156-158 1,3 CH3 ligroin CH, I 3 4 C2H5-C-CH2- isopropyl- 128-129 1 CH æter ΪΗ3 5 n-C3H7-C-CH2- æter/n-hexan 103-104 1,2 ia3 |H3 6 n-C^Hg-Cjl-CH2- cyklohexan 102-103 1 ch3 CH, I 3 7 n-CgH^-C-CI^- cyklohexan 101-102 2 CH, <fH3 8 n-CgH^3-(^-CH2- cyklohexan 101-102 2 CH3 |H3 9 n-C7H^j.-(j:-CH2- cyklohexan 101-102 2 CH3 CH, , I 3 10 CH3~(|-CH2CH2- æter/n-hexan 101-102 1,2 ch3 <f2H5 11 n-C3H7-C^-CH2- n-hexan 69-70 2 C2H5 12 V-CH--CH,- benzen/ 93-94 1,3 v=/ ligroin
Forbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- °C med eks.
nr. A ningsmiddel nr.
13 1A9023 13 /~V_CH7CH CH,- ætylacetat/ 79-80 1 \=/ cyklohexan 14 /_\_CH2CH2CH2CH2- ætylacetat/ 82-83 1 \=/ cyklohexan 15 CH3-^^~”V-CH2CH2- ætylacetat/ 130-131 2 \=/ n-hexan 16 C2H^ —^ CH2CH2- æter/n-hexan 87-88 2 17 Cl-^~y-CH2CH2- ætylacetat 148-149 2 18 CH,0-/_\_CH7CH_- ætylacetat/ 104-105 2 V=/ n-hexan cch3 19 ^^\_CH2CH2- æter/n-hexan 72-73 2 20 C2H5-0_/~\jCH2CH2- ætylacetat/ 102-103 2 \=y n-hexan
CH3V
21 CH30 ~y^yjZE2CH2- æter/n-hexan 110-111 2 C2H5°\ 2J1« -1.
\—, IR (cm ) 22 \_CH9CH9- 3200, 1750, 2 Λ W/ 1700, 1240 væskefilm /CH3 23 CH_-y_\-CH,CH9- ætylacetat/ 92-93 2 J \=J * n-hexan ch3° 24 CH-O-f VjCH9CH - ætylacetat/ 108,5- 2 n-hexan 109,5 __55a?_ jForbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- oc med eks.
nr. A ningsmiddel nr.
149023 14 ^°\^/CH2CH2~ 25 CH_ j j] ætylacetat/ 132-133 2 æter CH3 26 ^ CH^H- æter/n-hexan 84-85 1 ^h3 27 ^~y_CH-CH2- æter/n-hexan 66-67 1,3 ch3 28 /~\_CH2C-CH2- æter/n-hexan 107-108 1 ch3 ch3 29 CH3_^/ V_C-CH2- cyklohexan 106-107 2 ch3 CH3 30 C2E5^y^-CE2- æter/n-hexan 104-105 2 CH3 - CH3 31 CH30_/~\_C-CH2 æter/n-hexan 107-108 2 W CH3 CH3°X CH-
Viv. i 3 32 ς' y_(j-CH2- æter/n-hexan 68-69 2 - ch3 CH,0 3 I CH-.—i i 3 33 / A^(j:-CH2- æter/n-hexan 116-117 2 W CH3 CH3 34 C2H50_/ Vc-CH2- æter/n-hexan ".87-88 2
Wch3 CH, » » f ^ 35 HO_/ \_C-CH_- . ,rn \ _/ t 3 æter 157-158 2 _ άΗ3 __.
Forbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- o med eks.
nr. A ningsmiddel nr.
149023 15 CH <D ΓΗ ^ V I 3 36 CH^O—C-CH2~ æter/n-hexan 106-197 2 W ch3 37 ^^_CH2- metanol 183-184 1 38 r^Y-CH CH - kloroform/ 175-176 1,2 \\\ metanol 39 ri^Y-CH2CH2CH2- kloroform/ 176-177 2 I J metanol 40 DMF/H20 209-210 1,2 ^n-^ch2ch2- CH-CH- V 2 41 metanol 167-168 2 y 42 ætylacetat/ 103-104 2 ! jl n-hexan CH3 CH2CH2- 43 j—. æter/n-hexan 73-74 2 ^s-^ch2ch2- 44 ,-, æter/n-hexan 62-64 2
FjL ' 'k-0'^CH2CH2-
CH
45 N-j/ J ætanol 193-194,5 1 ^s^ch2ch2- 46 ^ CH2CH2~ cyklohexan 82-83 1 149023 16
Forbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- °C med eks.
nr. A ningsmiddel nr.
47 (~yCH2- n-propanol 121-122 1,2 48 benzen/ligroin 137-138 1,2 L/\Ch3 I 49 cyklohexan 124-125 1,5 LVv CH3 50 / \/ 2 ligroin 88-89 1 \_/ xch2ch3 51 / 2 n-hexan 68-69 1
Wxch2ch2ch3 52 benzen/ligroin 136-137 1 L/^CH2- u 53 . æter/n-hexan 88-89 2 |>ch2- 54 . ^ycu2- aeter/n-hexan 110-111 2 ' ------------- --------- ----- 149023 17
Eksempel 10
En blanding af 10,0 g metyl-2-klor-3-[4-(2-raorfolino-ætyloxy)-fenyl]-propionat og 4,64 g tiourinstof opvarmes i nærværelse af 100 ml sulfolan til 120°C i 4 timer. Efter af-5 køling tilsættes der en mættet vandig natriumhydrogenkarbonat-opløsning og blandingen ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og destilleres til fjernelse af ætylacetatet hvorved der vindes 4,1.g (40,2%) 2-imino-5-[4-(2-morfolinoætyloxy)-benzyl]-tiazolidin-4-on som 10 krystaller. Disse krystaller omkrystalliseres fra ætylacetat/ metanol. Farveløse nåle med smp. 189-190°C.
I 50 ml 2N HC1 opløses de i 4,1 g af det ovenfor vund-ne 2-imino-5-[4-(2-morfolinoætyloxy)-benzyl]-tiazolidin-4-on og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Ef-15 ter afkøling neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og destilleres til fjernelse af ætylacetat hvorved der vindes 3,8 g (92,7%) 5-[4-(2-morfolinoætyloxy)-ben-20 zyl]-tiazolidin-2,4-dion som krystaller. Disse krystaller omkrystalliseres fra dimetylformamid/vand. Farveløse prismer med smp. 188-189°C.
Eksempel 11
En blanding af 9,0 g metyl-2-klor-3-[4-[2-(N,N-diiso-25 propylamino)-ætyloxy]-fenyl)-propionat og 2,4 g tiourinstof opvarmes i nærværelse af 100 ml n-butanol til 100°C i 15 timer. Efter afkøling afdestilleres n-butanol under nedsat tryk, der sættes 100 ml 2N HC1 til remanensen og blandingen opvarmes til 100°C i 6 timer. Efter afkøling neutraliseres reakti-30 onsblandingen med mættet vandig natriumhydrogenkarbonatopløs-ning og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over Na2S04 og destilleres til fjernelse af ætylacetatet hvorved der vindes 6,0 g (65,2%) 5-(4-[2-(N,N-diisopropyl-amino)-ætyloxy]-benzyl)-tiazolidin-2,4-dion som krystaller.
35 Disse krystaller omkrystalliseres fra ætanol. Farveløse pris- 149023 18 mer med smp. 134-135°C.
Eksempel 12
Ved fremgangsmåder analoge med dem der er beskrevet i eksempel 10 eller 11 syntetiseredes følgende forbindelser.
B—CH0CH·.-O—CH —CH-C=O
1 I
_[1_
Forbin- Omkrystalli- Smp. Analogt delse sationsopløs- o_ med eks.
nr. B ningsmiddel nr.
1 CH3 ^N-,HC1 ætanol 208-209 10,11 c*/ 2 ('2H5 ætanol 146-147 10,11 'S>'N- ,HC1 C2H5^ 3 n-C~H_ ætanol 124-125 11 3 7\n- n-C3H7^ 4 i-C-H_ ætanol 134-135 11 J '^N- i-C3H7^ 5 n-C4Hg ætanol 98-99 10,11 ^N- n-C4H9-^ 6 metanol 232-234 11 ]^N-,HC1 7 ^~\-,HCl metanol 244-245 11 149023 19
Forsøgsresultater
Som forsøgsdyr anvendtes genetisk meget fede og diabetiske mus, yellow KK^ (hanner, 9 uger gamle). Efter forudgående fodring med et laboratorlefoder (CE-2, CLEA Japan) i tre dage blev de fordelt i forsøgsgrupper med 5 mus i hver gruppe på en sådan måde at den gennemsnitlige blodglukose i hver gruppe var den samme. De under afprøvning værende forbindelser blandedes omhyggeligt ved koncentrationer på 0,1% eller 0,02% i den pulverformige CE-2 diæt. Musene fodredes med forsøgsdiæten og vand ad libitum i 4 dage. Der blev udtaget blodprøver fra orbitalvenen. Blodglukose og plasmatri- 2) glycerid bestemtes ved henholdsvis glukoseoxidase-metoden 3) og Fletchers metode . Det maxiraale fald i niveauerne for blodglukose og plasmatriglycerid beregnedes som procentuel ændring i forhold til kontrolværdien.
1) H. Iwatsuka, S. Taketomi, T. Matsuo og Z. Suzuoki, Diabetologia, 10, 611 (1974).
2) A. Hugget og D.A. Nixon, Lancet, 273,368 (1957).
3) M.J. Fletcher, Clin. Chim. Acta, 22, 393 1968).
Resultaterne fremgår af følgende tabel, hvor de undersøgte forbindelser er tiazolidin-2,4-dion-derivater med den almene formel A-0 \^-CH2 -CH-C=0
V
Forbindelse Dosis Blod- Plasma- A (% i diæt) glukos^ triglvcerid 149023 20 CH3
o4 -CH2- 0,1 3 3 I
CH3 CH-, _ I 3 CH3-^-G-CH2~ 0,1 2 2 CH3 c-ch2- ' O'1 3 2 I 2 CH3 __ CH0
_ I
^-C-CH2- 0,1 3 2 CHjO CH3 CH, CI^G^-C-CH2- 0,1 1 2 CH3 CH-, _ I 3 C2H5-<S>-Cj:-CH2- M 3 2 ch3 CH-, „ I 3 C2H50-AVc-CH2- 0,1 3 3 CH3 149023 21 ' -— — " -.11 ' »" ....... "ρ· ' Ί " \
Forbindelse Dosis Blod- Plasma- („% i diæt) glukose* triglycerid * CH-.
i 3 H0-/jVe-CHo- 0,1 1 3 i CH3 ch3o ch3 CH30-^~C-CH|- 0,02 1 1 k3 ^-CH2CH2- 0,1 3 4 CHiO“CH2CH2" 0,1 3 2 ^-CH2CH2- 0,1 3 4
Moch3 CH30-^-CH2CH2- 0,1 3 3 C2H5'^0~CH2CH2" 0,1 3 4
Forbindelse Dosis jBlod- Plasma- &- (% i diæt) [glukose* triglycerid* 149023 22 ί c2H5°-^-CH2CH2- 0,1 j 3 4 t ____________i_^ . i i C1-@_CH2CH2- 0,1 ; 3 3 i { i i och3 ! CH3-^-CH2CH2- 0,1 I 3 1 j
CH30 S
ch3o-^-ch2ch2- 0,1 I 3 4 «30.
CH3<>-^--CH2CH2- 0,1 I 3 2 CH-0 i •J i i <^5-CH2CH2- 0,1 I 3 3 {
i I
@~CH2CH2CH2- j 0,1 2 1 » ; _I i__
Forbindelse Dosis Blod- Plasma- (% i diæt) glykose* triglycerid* 149023 23 0-CH2CH2CH2CH2- Oil 2 1 ?H3 <2^ch-ch2- 0,1 3 2 ΪΗ3 O- CH2-CH- 0fl 3 3 CH_ I 3 0- CH2-C-CH2- 0,1 3 2 0H3 __ CL^Q-CH^ o,l 2 2 0~CH2- 0,1 3 2 ____ i
CH, I
I 3 i
CH--C—CH - 0.,1 2 3 I
Ί \ * < i CH ! ___ i 149023 24
Forbindelse Dosis Blod- Plasma- A (% i diæt) glukose* triglycerid* CH, I 3 CH3CH2-C-CH2- 0,1 3 1 ch3 ci!Z I 3 n-C3H7-C-CH2- 0,1 2 2 0H3 CH,
I J
n-C4H9-C-CH2- 0,1 3 2 ch3 CH0 I 3 n-Cj-H,, -C-CH-- 0,1 2 2 5 11 i 2 ' ’ CH3 |>CH2- 0,1 3 1 Q-CH2- 0,1 2 3 i j
<^}-CH2CH2- 0,1 2 2 I
i i i __i 149023 25
Forbindelse Dosis Blod- Plasma— A- (% i diæt) glukose* triglycerid* r\yCH 3
Of2"3 M 2 x CH2- 0<"Λ I ·, . i .
CH2~ * - - ^—— — ^_^-CH2- 0,1 3 3 ^^-CH2CH2- 0,1 3 2 pXcH2ca2- 0,1 3 4 CH3 Q-CH2CH2- 0,02 3 2 149023 26 I- i--ί j Forbindelse j Dosis Blod- Plasma- j i (% i diæt) glukose1 triglycerid 1 ·;
VcH CH CH - 0,1 3 2 \J 2 2 2 l j.
i O-1 3 2 2 2 j_!_ ! 0 1 2 2 i 0 ΌΗ CH - ' i 2 2 i . i
t/”3 ! M
-i 2 2 i I il ί i i ! i i I ! j o&T j 0,1 I 3 I 1 __I_I_I_j η-°3Η7χ j >-CH CH - i 0.1 2 1 / 2 2 ;
n-C3H7 I
_i___ i-CaHy j ^N-CH2CH2-| 0,02 1 2 «317 ! j
Forbindelse Dosis Blod- Plasma- ^ (% i diæt) glukose* triglycerid * 149023 27 θΛ-CH CH - 0, 02 3 2 '—' 2 2 f/\ I yi-CH2CH2- 0,1 3 3 O -CH^CH^ 0,1 3 4 i 1
Maximale reduktioner i niveauerne for blodglukose og plasmatriglycerid ved dosis på 0,1% eller 0,02% (vægt/vægt) i diæten beregnedes i procent i forhold til kontrolværdien; 70-89% reduktion = 4, 50-59% reduktion = 3, 30-49% reduktion = 2, 10-29% reduktion = 2, mindre end 9% reduktion = 0.

Claims (2)

149023
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tiazolidinde-rivater med den almene formel L·1 --. L2-C-R2-0_/^ ^-CHo-CH-C=0 I i1 \—/ I 1 K N/ S- NH II o hvor R1 er alkyl med 1-10 kulstofatomer, cykloalkyl med 3-7 kulstofatomer, fenylalkyl med 7-11 kulstofatomer, fenyl, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med et eller to hetero-atomer valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, eller en gruppe med formlen o R-* ^ N- hvor R2 og R4, som er ens eller forskellige, hver er en alkyl- 3 4 gruppe med 1-4 kulstofatomer eller hvor R og R er bundet til hinanden enten direkte eller afbrudt af et heteroatom valgt blandt nitrogen, oxygen og svovl, til dannelse af en 5- eller 6-leddet ring, idet cykloalkylgruppen, fenylalkyl-gruppen, fenylgruppen, de 5- eller 6-leddede heterocykliske p3 grupper og gruppen, med formlen ~ kan have 1-3 substi- R^ tuenter valgt blandt alkyl med 1-2 kulstofatomer, alkoxy med 1-2 kulstofatomer, halogen, hydroxyl og metylendioxy i 2 valgfrie stillinger i de respektive ringe, R er en binding 1 2 eller en alkylengruppe med 1-3 kulstofatomer, L og L , som er ens eller forskellige, hver er alkyl med 1-3 kulstofato-1 2 mer eller L og L tilsammen danner en alkylengruppe med 2-6 kulstofatomer, med det forbehold at når R1 er forskellig 1 2 fra alkyl, kan L og L desuden være hydrogen, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel L2-C-R2-0-/^ CH.CH-COZ III i1 i1 149023 12 12 1 hvor R , R , L og L har de ovenfor angivne betydninger, X er halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy og Z er alkoxy med 1-2 kulstofatomer, hydroxyl, amino eller en gruppe med formlen -OM, hvor M er et alkalimetal eller NH^, med tiourinstof, hvorefter man hydrolyserer det vundne 2-imino-tiazolidinderivat med formlen l2-c-r2-o_/^ \_ch_-ch— c=o TV . l> Λ_/^ι l, Ύ 12 1 2 hvor R , R , L og L har de ovenfor angivne betydninger, eller b) ringslutter en forbindelse med formlen L1 --- L2-C-R2-0^/^ NSr-CH^H-COOR5 V ^1 \=y SCN 12 1 2 hvor L , L , R og R har de ovenfor angivne betydninger og 5 R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en arylgruppe med 6-8 kulstofatomer eller en aralkylgruppe med 7-8 kulstofatomer, eller c) omsætter en forbindelse med formlen H0_X \_CH,-CH-^ 2 i Γ VI S NH med en forbindelse med formlen t1 2 2
2 L -C-R -X^ VII V 12 1 2 hvor L , L , R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er halogen, i nærværelse af en base, hvorefter den vundne forbindelse om Ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller om ønsket frigøres fra et vundet salt.
DK325079A 1978-08-04 1979-08-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tiazolidinderivater DK149023C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9567378 1978-08-04
JP9567378A JPS5522636A (en) 1978-08-04 1978-08-04 Thiazoliding derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK325079A DK325079A (da) 1980-02-05
DK149023B true DK149023B (da) 1985-12-23
DK149023C DK149023C (da) 1986-10-13

Family

ID=14144012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK325079A DK149023C (da) 1978-08-04 1979-08-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tiazolidinderivater

Country Status (7)

Country Link
US (4) US4287200A (da)
EP (1) EP0008203B1 (da)
JP (1) JPS5522636A (da)
CA (1) CA1131644A (da)
DE (1) DE2963585D1 (da)
DK (1) DK149023C (da)
ES (1) ES483077A0 (da)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
AU6610081A (en) * 1980-01-24 1981-07-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
WO1985004170A1 (fr) * 1984-03-21 1985-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et compositions medicinales les contenant
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
JPS6143114A (ja) * 1984-08-03 1986-03-01 Takeda Chem Ind Ltd 虹彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
WO1986002073A1 (fr) * 1984-10-03 1986-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de thiazolidinedione, procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US4738972A (en) * 1985-05-21 1988-04-19 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5691367A (en) * 1985-08-09 1997-11-25 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
US5356917A (en) * 1985-08-09 1994-10-18 Eli Lilly And Company Aryl-substituted rhodanine derivatives
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
JPS63230689A (ja) * 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
WO1988009661A1 (en) * 1987-06-10 1988-12-15 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US5646169A (en) * 1987-09-04 1997-07-08 Beecham Group P.L.C. Compounds for treating eating disorders in which blood glucose levels are raised
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5120754A (en) * 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) * 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US5330998A (en) * 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5143930A (en) * 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
DK0514452T4 (da) * 1990-02-09 2000-09-18 Upjohn Co Anvendelse af insulin-sensibiliserende midler til behandling af hypertension
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP0839812A1 (en) * 1990-04-27 1998-05-06 Sankyo Company Limited Preparation of benzylthiazolidine derivatives
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5334604A (en) * 1990-08-23 1994-08-02 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
JPH0445604U (da) * 1990-08-24 1992-04-17
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
JP3053490B2 (ja) * 1991-02-25 2000-06-19 杏林製薬株式会社 チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
WO1992018501A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-29 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
TW222626B (da) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
NO302471B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-09 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat
NO302519B1 (no) * 1991-12-26 1998-03-16 Sankyo Co Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
EP0590793B1 (en) * 1992-08-31 1999-10-13 Sankyo Company Limited Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW245716B (da) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DK0719140T3 (da) * 1993-09-15 2008-03-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Anvendelse af thiazolidindioner til forebyggelse eller forsinkelse af indtræden af NIDDM
AU749416B2 (en) * 1993-09-15 2002-06-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
US5401761A (en) * 1993-12-09 1995-03-28 Pfizer, Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
TW363959B (en) * 1994-03-23 1999-07-11 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5703096A (en) * 1994-10-07 1997-12-30 Sankyo Company, Limited Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH09136877A (ja) * 1995-06-16 1997-05-27 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及び用途
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
WO1997018811A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Warner-Lambert Company A method of treating myotonic dystrophy
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
KR20000005224A (ko) * 1996-04-04 2000-01-25 가와무라 요시부미 페닐알킬카르복실산 유도체_
JPH09323930A (ja) 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
FR2749583B1 (fr) 1996-06-07 1998-08-21 Lipha Nouveaux derives de thiazolidine -2,4- dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
BR9711098B1 (pt) 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
USRE39266E1 (en) 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP0923580A1 (en) * 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5814647A (en) 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
EP1006794B1 (en) * 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE19711617A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE9702305D0 (sv) * 1997-06-17 1997-06-17 Astra Ab New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives
DE69837089T2 (de) * 1997-06-18 2007-06-21 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Behandlung der diabetes mit thiazolidindion und sulfonylharnstoff
EP1787646A3 (en) * 1997-06-18 2007-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP0003881A3 (en) 1997-10-02 2001-04-28 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
GB9723295D0 (en) 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
CZ20011629A3 (cs) 1998-11-12 2001-12-12 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostředek pro upravené uvolňování senzitizéru inzulínu a jiných antidiabetických přípravků
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US5968960A (en) * 1999-01-14 1999-10-19 The Regents Of The University Of California Use of thiazolidinediones to ameliorate the adverse consequences of myocardial ischemia on myocardial function and metabolism
WO2000043007A1 (en) * 1999-01-19 2000-07-27 Sankyo Company, Limited Troglitazone-containing medicinal compositions for inhibiting apoptosis
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
IL145712A0 (en) 1999-04-01 2002-07-25 Esperion Therapeutics Inc Ether compounds, compositions, and uses thereof
US6214842B1 (en) 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2377246A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Ranjit C. Desai Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
AU6340600A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US6878749B2 (en) * 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US6723506B2 (en) 2000-01-20 2004-04-20 Brigham And Women's Hospital Method of identifying PAX8-PPAR gamma-nucleic acid molecules
DK1248604T4 (da) 2000-01-21 2012-05-21 Novartis Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US6784199B2 (en) * 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2002211666A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US6713507B2 (en) 2000-10-11 2004-03-30 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
IL155246A0 (en) 2000-10-11 2003-11-23 Esperion Therapeutics Inc Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
EP1385549A2 (en) * 2001-03-12 2004-02-04 Novartis AG Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
JP4152641B2 (ja) * 2001-08-07 2008-09-17 クラシエ製薬株式会社 チアゾリジン誘導体の副作用軽減剤
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
EP1495034A2 (en) * 2002-04-10 2005-01-12 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
BR0312426A (pt) * 2002-07-03 2005-12-06 Esperion Therapeutics Inc Composição farmacêutica, métodos para tratar, prevenir ou controlar um colesterol, dislipidemia ou distúrbio relacionado, para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com monoterapia de pantetina e para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com monoterapia de segundo agente ativo, e, kit
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
AU2003272072A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Cadila Healthcare Limited A process to prepare pioglitazone via several intermediates.
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US20040048910A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-11 Bove Susan Elizabeth Method of treating osteoarthritis
CA2513660C (en) * 2003-01-23 2012-05-08 Esperion Therapeutics, Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
WO2005002557A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions including an ether and selective cox-2 inhibitor and uses thereof
US7390504B2 (en) * 2003-11-07 2008-06-24 Jj Pharma, Inc. HDL-boosting combination therapy complexes
US20050192347A1 (en) * 2003-12-23 2005-09-01 Dasseux Jean-Louis H. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2005068412A1 (en) 2003-12-24 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
UY28953A1 (es) * 2004-06-09 2006-01-31 Avanir Pharmaceuticals Derivados heterocíclicos para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades relacionadas
EP1753782A1 (en) * 2004-06-09 2007-02-21 Avanir Pharmaceuticals Mediators of reverse cholesterol transport for the treatment of hypercholesterolemia
WO2005123700A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Avanir Pharmaceuticals Small molecules for treatment of hypercholesterolemia and related diseases
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
CA2646207C (en) 2006-03-16 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
ES2388555T3 (es) 2006-03-16 2012-10-16 Metabolic Solutions Development Company Llc Análogos de tiazolidindiona
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
KR101476472B1 (ko) * 2007-03-30 2015-01-05 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도
PL2167069T3 (pl) 2007-05-23 2012-04-30 Amcol International Corp Krzemiany warstwowe oddziałujące z cholesterolem oraz sposoby zmniejszania hipercholesterolemii u ssaka
NZ597381A (en) * 2007-09-14 2013-03-28 Metabolic Solutions Dev Co Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of diabetes and inflammatory diseases
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
KR101172638B1 (ko) * 2008-12-30 2012-08-08 조선대학교산학협력단 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도
DK2473605T3 (da) 2009-09-03 2018-05-28 Pfizer Vaccines Llc Pcsk9-vaccine
CN102655866B (zh) 2009-11-13 2013-11-13 东丽株式会社 糖尿病的治疗或预防药
HUE038042T2 (hu) 2009-12-15 2018-09-28 Cirius Therapeutics Inc PPAR helyettesítõ tiazolidindion sók metabolikus betegségek kezelésére
WO2011091134A2 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
AU2011242844A1 (en) * 2010-04-21 2012-11-01 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2012131504A1 (en) 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
US9623015B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Commissariat À L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
WO2015123291A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
BR112017008157A2 (pt) 2014-10-24 2017-12-19 Bristol Myers Squibb Co polipeptídeos de fgf-21 modificados e usos dos mesmos
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
EP4438114A3 (en) 2019-06-21 2024-12-25 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of making bempedoic acid and compositions of the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825587A (en) * 1970-05-05 1974-07-23 Rorer Inc William H Substituted phenylacetic acid compounds
US3825553A (en) * 1970-05-05 1974-07-23 Rorer Inc William H Certain 5-arylthiazolidines
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Uniroyal Ltd. Thiazoles, and their use as insecticides
SU480711A1 (ru) * 1973-07-02 1975-08-15 Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени производных 3-оксиметилтиазолиндиона-2,4
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ES8102107A1 (es) 1980-12-16
US4444779A (en) 1984-04-24
EP0008203B1 (en) 1982-08-25
ES483077A0 (es) 1980-12-16
DK325079A (da) 1980-02-05
DK149023C (da) 1986-10-13
DE2963585D1 (en) 1982-10-21
US4438141A (en) 1984-03-20
JPS5522636A (en) 1980-02-18
EP0008203A1 (en) 1980-02-20
US4340605A (en) 1982-07-20
CA1131644A (en) 1982-09-14
JPS6242903B2 (da) 1987-09-10
US4287200A (en) 1981-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4287200A (en) Thiazolidine derivatives
CA1263114A (en) Derivatives of 1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1- dioxides as histamine h2-antagonists
CA1190224A (en) Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
SE451017B (sv) Cinnamylmoranolin-derivat
NZ239265A (en) Heterocyclically-substituted oxazolidinedione derivatives, preparation and
DD233374A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0783496A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
US4374843A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
NZ299242A (en) N-phenyl-n&#39;-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives
FI87777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tiazoler och oxazoler
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
US4672063A (en) Antiallergic 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds
CA1087617A (en) Phenyl piperazines
US3274208A (en) Processes for preparing 2-thiazolylbenzimidazole compounds
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
PL71273B1 (da)
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
DE3882619T2 (de) Leukotrien-Antagonisten.
DK156059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater
Fathalla et al. New domino‐reaction for the synthesis of N4‐(5‐aryl‐1, 3‐oxathiol‐2‐yliden)‐2‐phenylquinazolin‐4‐amines and 4‐[4‐aryl‐5‐(2‐phenylquinazolin‐4‐yl)‐1, 3‐thiazol‐2‐yl] morpholine
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
JPS59225186A (ja) 新規なグアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired