DK154501B - 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-amid-derivater og deres salte med roentgenkontrastsyrer - Google Patents
5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-amid-derivater og deres salte med roentgenkontrastsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK154501B DK154501B DK300680AA DK300680A DK154501B DK 154501 B DK154501 B DK 154501B DK 300680A A DK300680A A DK 300680AA DK 300680 A DK300680 A DK 300680A DK 154501 B DK154501 B DK 154501B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- diamide
- triiododisophthalic
- acid bis
- dihydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical class CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960000929 iotalamic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 abstract description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 11
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 8
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUOXCOHIWKJOMU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-aminoacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I FUOXCOHIWKJOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C(C(=O)Cl)=C(I)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYOOHKHKCXPMGS-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)O)=C(I)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I VYOOHKHKCXPMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPDMSMMXVNTHLC-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[[2-(methylamino)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I CPDMSMMXVNTHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBMNHCGXAPZGV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-2-oxoethyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCC(Cl)=O WUBMNHCGXAPZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAHYQMPCKOTUFX-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O KAHYQMPCKOTUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIDRTDEJPAXHY-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1I PBIDRTDEJPAXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLPKHRSZQWPON-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(O)CO OWLPKHRSZQWPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASBGVYOIJLROJS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloroacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CCl)=C(I)C(C(O)=O)=C1I ASBGVYOIJLROJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMFOEZLMVUKAN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)O)=C(I)C(NC(=O)CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I WEMFOEZLMVUKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUPMMZALFLJOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 JBUPMMZALFLJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXXCTSBMNYHHS-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 WJXXCTSBMNYHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PLEYMHVQEIZYKJ-YFKPBYRVSA-N NCCCC[C@@H](C(O)=O)NNN Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NNN PLEYMHVQEIZYKJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N O-Acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)OCCN HBVZRPAKZOLBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710173835 Penton protein Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- REOLHJDOUUORKY-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O REOLHJDOUUORKY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical class N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- HHFIATHHSBFCBY-UHFFFAOYSA-N ioglicic acid Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I HHFIATHHSBFCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004877 ioglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N iooxitalamic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I OLAOYPRJVHUHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083604 sodium iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WCIMWHNSWLLELS-ZMWPDAOESA-M sodium;3-acetamido-2,6-bis(iodanyl)-4-iodo-5-(methylcarbamoyl)benzoate Chemical compound [Na+].CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C([125I])C(C([O-])=O)=C1[125I] WCIMWHNSWLLELS-ZMWPDAOESA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 1 5450 1 B
Den foreliggende opfindelse omfatter hidtil ukendte 5-amino- 2,4,δ-trijodisophtalsyre-bis-amid-derivater og deres salte med kontrastmidde1 syrer samt røntgenkontrastmidler.
5 Til fuldstændig røntgenologi sk fremstilling af f.eks. væsentlige dele af karsystemet, som f.eks. aorta, eller den fuldstændige fremstilling af de afledende urinveje skal kontrastmi ddelopløsninger anvendes i høje koncentrationer for at opnå en god kontrast i systemet, der skal undersøges. De høje kon-10 trastmiddelkoncentrationer kræver, at kontrastmidlerne har en meget god vandopløselighed ved samtidig lav toksicitet og god tå 1e1ighed.
Det er kendt, at den almene tålelighed af røntgenkontrastmid-15 ler er afhængig af deres hydrofile karakter (P.K. Konefel, radiokontrast agents , Vol.Pergamon Press 1971, side 133 ff), og at den elektriske ladning af kationen og anionen i en væsentlig grad bidrager til formindskelse af de lipofil-toksiske virkninger specielt af trijoderede aromater.
20
Ved de for tiden sædvanlige røntgenkontrastmiddel-saltopløs-ninger er anionen den jodholdige kontrastgivende del, medens kationen ikke opfylder nogen for røntgenfremstillingen nødvendig opgave. Af de anvendte kationer udgår derimod en ræk-25 ke uønskede virkninger: Således bidrager alle ioner til det osmotiske tryk af rønt-genkontrastmiddel-saltopløsningerne i forhold til deres molære koncentration, dvs. f.ekS/ati saltene af de substituere-30 de trijodbenzoensyrer stammer halvdelen af det osmotiske tryk af den jodfri og dermed kontrastvirkningsløse kation. Det høje osmotiske tryk af koncentrerede røntgenkontrastmiddel-opløsninger er ansvarlig · for en række uønskede farmakologiske virkninger, såsom f.eks. for vasodilation, smerte samt for 35 diuretisk virkning og dermed fortyndelse af det udskilte kontrastmiddel i urografien. Desuden forhøjer de sædvanlige kationer af jodfrie baser med høj molekylvægt, såsom f.eks. meglumin, glucamin, lysin, arginin og andre, konstrastmiddel-opløsningernes viskositet.
2
DK 154501 B
Kationer med ringe molekylvægt forhøjer ganske vist kun kon-trastmiddelopløsningernes viskositet en smule, men virker til gengæld toksisk. Således beskrives en beskadigelse af blod-li jer ne-gr æns en og udløsningen af kar smerte ved hjælp af na-5 triumioner og en højere toksicitet af ethanolamin (EVTLL, C.A. og G.T. BENNESS: Metrizamide as a non-ionic urographic agent, a comparison with sodium iothalamate and its dimer, Invest Radiol 9: 434-437 (1974), HILAL, S.K.: Trends in preparation og new Angiographic contrast media with special emphasis on 10 polymeric derivatives, Invest Radiol 5^: 458-468 (1970)).
Fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.547.789 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.726.196 kendes trijodisophthalsyrederiva- ter til brug som røntgenkontrastmidler. Disse forbindelser er 15 imidlertid alle ikke-ioniske og hører derfor til en helt anden stofklasse end forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Forbindelserne ifølge disse to tyske skrifter har et lavere jodindhold end saltene ifølge den foreliggende opfindelse og nødvendiggør derfor en større koncentration af midlet, 20 hvilket som nævnt ovenfor er en stor ulempe. Endvidere er viskositeten af sammenligneligt koncentrerede opløsninger højere for opløsninger af forbindelserne ifølge disse skrifter end for opløsninger af forbindelser ifølge opfindelsen.
f\ C
De til kationdannelsen egnede forbindelser ifølge opfindelsen udviser på den ene side fordelene ved de sammenlignelige hidtil til kationdannelsaaanvendte forbindelser og undgår på den anden side disses ulemper. De udmærker sig ved følgende egenskaber : 30
Den elektriske ladning, som bærer for hydrofile egenskaber og som årsag for den overordentlige gode opløselighed af tri= jodaranaterne, bibeholdes. 1 5
Det osmotiske tryk af kontrastmiddelopløsningerne reduceres væsentligt, medens den fra den kontrastløse kation stammende andel af osmotisk tryk falder bort.
DK 154501 B
3
Viskositeten reduceres væsentligt, da saltkoncentrationen ved den samme jodkoncentration bliver sænket betydeligt. Dette tillader fremstillingen af højkoncentrerede og dog meget lidt viskose opløsninger. En ringere viskositet af opløsningerne 5 letter deres applikation og virker for så vidt gunstigt i den selektive angiografi, da mikrocirkulationen bliver påvirket i ringere grad end ved hjælp af viskose opløsninger.
2,4,6-trijodisophthalsyrederivaterne ifølge opfindelsen udvi -ser den krævede lave toksicitet og er egnede til med kontrast-middelsyrer at danne let vandopløselige salte.
5-amino-2,4,6-trijod isophthalsyre-bis-amid-derivaterne ifølge opfindelsen har den almene formel I 15 /r4 co„n/^ _
20 J I XR
x XV «·
N-X-CO-N
R1 V
u 25 hvori X betegner en lavere alkylenrest, 30 r^ betegner hydrogen eller en lavere alkylrest, R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, 3 R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, 35 betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, 4
DK 154501 B
5 R betegner en lavere mono- eller polyhydroxyalkylrest, g R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, 7 R betegner en lavere mono- eller polyhydroxyalkylrest og 5 danner salte med kontrastmiddelsyrer.
De lavere alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer. Methylresten foretrækkes. Alkylgrupper, såsom f.eks. ethyl-", n-propyl- eller iso-pro= pylgruppen,kommer imidlertid også på tale.
Såfremt de er hydroxysubstitueret, kan de også være ligekædede eller forgrenede. De indeholder 2-4 fortrinsvis 2-3 carbonatomer og 1-3 fortrinsvis 2 hydroxylgrupper i alkyl= resten. Som egnede hydroxyalkylrester skal f.eks. nævnes: 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2.3- dihydroxybutyl, 2,4-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, 2.3- dihydroxymethylpropyl, (trishydroxymethy1)-methyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 1,3,4-trihydroxybutyl og fortrinsvis 2-hy= droxyethyl, 1,3-dihydroxyisobutyl og 2,3-dihydroxypropyl.
12 12
Ammoacylresten R , R .N-X-CO- (R .og R har de ovenfor anførte betydninger) er afledt af i og for sig kendte syntetiske og naturlige aminosyrer. X betegner således en ligekædet eller forgrenet alkylenrest, som eventuelt kan være substitueret med en hydroxy-, methoxy- eller aminogruppe. Foretrukne rester R er ligekædede eller forgrenede lavere alkylrester med 1-4 fortrinsvis 1-2 carbonatomer, såsom f.eks. methylen, ethylen, propylen, butylen, methylmethylen, methylethylen, 3 0 methylpropylen, methyIbutylen og ethylpropylen, hydroxyethy= len, hydroxymethylmethylen, methoxymethylmethylen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I anvendes til at overføre røntgenkontrastmiddelsyrer i deres salte. Saltene 35 kan anvendes i røntgenkontrastmidlet ifølge opfindelsen, der er ejendommeligt ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.
DK 154501 B
5
Til saltdannelsen egner sig principielt alle kendte intravenøst anvendelige kontrastmiddelsyrer. De for tiden til uro-og angiografien og fremstillingen af legemeshulrum sædvanlige jodholdige kontrastmiddelsyrer skal fortrinsvis nævnes såsom
C
enkernede trijoderede benzoesyrer, såsom amidtr-izoesyre , jodamid, iothalamsyre , ioxithalamsyre, ioglicinsyre og andre, tokernede hexajoderede monocarboxylsyrer, såsom f .eks. ioxaglicinsyre og andre,og tokernede hexajoderede dicarboxyl= syre, såsom f.eks. iocarminsyre og andre.
10
Saltene ifølge opfindelsen, som består af en trijoderet kation med formlen I og en kendt joderet kontrastmiddelsyreanion, udmærker sig ved den for saltopløsninger kendte stabilitet og en fremragende fysiologisk forligelighed.
15 20 25 30 35 Γ"
. JJ CO I I
' cd o\o o Ln ω .3 o r- - * "
S N ID O Γ'- H
g ^ ft H £ 0 bO η
Is I
ti S 2 CD π o 2
N ^ rG
-Η σι o
H o\o lo oo i H H
0 ^ *· -r
Td · m oo o •Η Td 1 ° i 1-1 ® tji s o ^ o σο σ ro st< r* m r~ i i td , .p 00 H 00 o\° CM r- - “ g
Ce r— - «. VO0 -I » --¾
§ lo ^ X
as - ω Θ.
G ·
+j (!) -P
a H-2 h r- +j ε nj oo £ \
r* o\° Γ~~ Γ- Ο Ο -Η H
4J o *> * *· * ε
0 LO CM O 00 Γ" P
.2 Q) CM
1 +>
Id 3 (!) ft P Ό ε 0)
CD rC
jj -P tn (d ω Ή g -^r (!) +) § „ Λ “ H oo lo td td o\° ** "" !> Æ
r! CO *> ο Ο O CD CO
Ij Ln CM r—1 H r—! G
0 ΙΛ ΙΛ Λ 5 T <i) -μ rfl -P Λ 0 το u g
•H
- &l
H-l Td Ή Td o G
Ϊ id ® S 4-) CD Ή 0)
Td i \ <0 i ω o -P Td ft Td cj , 3¾ --o a) &1O 0 -P t n Ο P -P tn -p £ -ro O) G το Ο) CO tr> -P 8 ω Td -ri -η -H +> -H -p 0 p C _ ,
H -P 1—I raGtJl -HGtn-H g^tD P &> (T> ft P
0) C C CD g CP P CO g Η &Ά! ® H - -P -G ·©· cd«.\ Ο \ Οθ\ 0&1
m HTd to h 0 0 MHoH mo Td mo Td m G
n tdG Ή ftoh OftoO P1CM0 PH 0 iG-H
id ‘ i W-H >00000 Song Q'— to Q-'-roQG
7
DK 154S01 B
Således viser den ovennævnte tabel 1, at de hidtil ukendte salte, f.eks. 5-aminoacetamid-2f4,6-trijod-isophthalsyre-bis-(2-hydroxyethy1)am id - iothalamat (A-iothalamat) ifølge opfindelsen og 5-amidoacetamido-2,4,6-isophthalsyre-bis-(N-rne-5 thyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid-amidotrizoat (B-amidotrizoat) ifølge opfindelsen udmærker sig ved et særligt højt jodindhold, som ellers kun bliver opnået for de mindre godt tålelige natriumsalte. Det fremgår desuden, at viskositeten af en opløsning af saltene ifølge opfindelsen er særlig ringe, og at 10 molariteten og dermed de osmotiske tryk af saltopløsningen er væsentlig ringere end molariteten og det osmotiske tryk af natrium- og meg 1 umi nsal topiøsninger . Ligeledes er tål el igheden af forbindelserne ifølge opfindelsen hos mus og rotter entydigt bedre end for de kendte natrium- og meglumi nsal te.
15
Den udmærkede tålelighed af de hidtil ukendte salte i forbindelse med deres lave viskositet gør det muligt at fremstille højkoncentrerede og dog let injicerebare røntgenkontrastmid-delopløsninger. Ifølge opfindelsen kan skyggegivende stoffer 20 finde anvendelse i form af deres saltopløsninger i koncentrationer på 20-500 mg J/ml opløsning.
Forbi ndelserne med den almene formel I kan fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde 25
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
/r4 CO-nCr5 30 (II) li
Hal-X-CO-lSK CO-N
'3 ΐ XR7
R
35
hvor r3-r7 og X har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betegner et chlor- eller bromatom, med en am in med den almene formel III
8
DK 154501 B
r!r2N-H (III) hvor Ri og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller
5 b) på i og for sig kendt måde underkaster en forbindelse med den almene formel IV
/r4 CO-N^r5
10 ^ Å J'rY
rA ya / I N-X-CO-N J CON ?
A A. / 13 I A
li J
15 11 o hvor X og R^-R2 har de ovenfor anførte betydninger, hydrazino-1ysen, 20 og den således opnåede base, om nødvendigt derpå, eventuelt under forbigående beskyttelse af frie hydroxy 1 grupper, N-alky-leres og/eller med en røntgenkontrastmiddelsyre overføres i saltet.
25
Omsætningen af udgangsproduktet med den almene formel II med aminen med formlen III (fremgangsmådevariant a) sker ifølge i og for sig kendte metoder i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel ved 0-100°C, fortrinsvis ved 0-60°C. Reaktions-temperaturen bestemmes i det væsentlige af den anvendte amins fysiske egenskaber. Såfremt aminen er let flygtig, omsætter man hensigtmæssigt ved stuetemperatur eller under stuetemperatur. Såfremt den anvendte amin er mindre flygtig, kan omsætningen også ske ved højere reaktionstemperatur. Egnede
o C
opløsningsmidler er specielt polære opløsningsmidler som f.eks. vand, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, lavere alkoholer såsom f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og andre, og deres blandinger.
9
DK 154501 B
Forbindelser med formlen I, hvor Ri og R2 samtidig betegner hydrogen, fås fordelagtigt ifølge fremgangsmådevariant b) af forbindelser med den almene formel IV ved hydrazinolyse. Gennemførelsen af hydrazinolysen sker ifølge almindeligt kendte 5 metoder [jf. f.eks. DE offentliggørelsesskrift nr. 2.523,567, J.Am:Chem.Soc. 71 1856 (1949), J.Chem.Soc. 2343, 1926, Chem.
Ber. 83, 244 (1959)]. Dertil bliver udgangsproduktet med den almene formel IV opløst f.eks. i et organisk fortrinsvis med vand blandbart opløsningsmiddel (f.eks. methanol eller etha= 10 nol) og bragt til reaktion med hydrazin i fortrinsvis alkoholisk opløsning, hvorved hydrazinet hensigtsmæssigt bliver anvendt i overskud. Den efterfølgende indføring af en alkyl- 3 eller hydroxysubstitueret alkylgruppe R sker ligeledes ifølge de for fagfolk i og for sig kendte N-alkyleringsmetoder, 1® f.eks. ved at man omsætter i alkalisk opløsning med det tilsvarende alkylsulfat eller alkylhalogenid fortrinsvis bromid ved stuetemperatur.
Såfremt det er nødvendigt for reaktionsforløbet forbigåen-20 de at beskytte i molekylet tilstedeværende frie hydroxylgrup-per før N-alkyleringen, sker dette ifølge sædvanlige metoder ved hjælp af let reversible grupper. Indføringen af sådanne beskyttelsesgrupper kan f.eks. ske ved forestring (f.eks. indføring af en fortrinsvis acetylrest eller benzylrest) eller 2® forethring (f.eks. indføring af triphenylmethylresten).
Hydroxylgruppebeskyttelsen kan også opnås ved ketalisering eller acetalisering, f.eks. ved hjælp af acetaldehyd, acetone eller dihydropyran.
30
Den senere afspaltning af de intermediært indførte beskyttelsesgrupper under frilægning af de til sidst ønskede hydroxyl= grupper sker ligeledes ifølge metoder, som er almindelig kendt for fagfolk. Således kan afspaltningen af beskyttel-sesgrupperne ske· uden særlige reaktionstrin med oparbejdningen og isoleringen af reaktionsprodukterne. Den kan imidlertid også gennemføres på sædvanlig måde i et særskilt reaktionstrin. Acylbeskyttelsesgrupper kan f.eks. afspaltes ved 10
DK 154501 B
alkalisk hydrolyse og acetal-, ketal- eller etherbeskyttelses-grupper ved hjælp af sur hydrolyse.
Fremstillingen af de ifølge opfindelsen beskrevne salte sker på i og for sig kendt måde, ved at man f.eks. omsætter den 5 jodholdige organiske syre med basen i vand i ækvivalente vægt forhold. Af den vandige opløsning kan saltene ifølge opfindelsen isoleres ifølge de sædvanlige metoder som f.eks. ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved fældning ved hjælp af organiske opløsningsmidler.
10 De hidtil ukendte udgangsforbindelser med den almene formel II eller IV fremstilles hensigtsmæssigt af de kendte 5-amino- eller 5-alkylamino-2,4,6-trijodisophthalsyredichlorid (alkyl = CH3) ifølge i og for sig kendte metoder.
3 I det første reaktionstrin bliver 5-(R -amino)-2,4,6-trijod= 15 isophthalsyredihalogenidet på sædvanlig måde N-acyleret med dettilsvarende halogenfedtsyrechlorid Hal.X.COCl (hvori Hal og X har den ovenfor anførte betydning).
I det andet reaktionstrin sker så amideringen af de to carb= 4 5 oxylgrupper ved omsætningen af syrechloridet med HN.R R el-6 7 20 ler HN.R R ifølge i og for sig kendte metoder. Således sker de f.eks. /to amideringsreaktioner i et egnet opløsningsmiddel ved 0-100°C fortrinsvis ved 20-80°C. Egnede opløsningsmidler er blandt andet polære opløsningsmidler såsom f.eks. vand, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacet= 25 amid, hexametapol og andre og deres blandinger. Da amide-rinsreaktionen forløber eksotermt, er det i givet fald hensigtsmæssigt at afkøle reaktionsblandingen let for at kunne holde reaktionstemperaturen på ca. 50-60°C. Det under amideringsreaktionen frigjorte hydrogenchlorid bliver en- 4 5 30 ten bundet gennem et tilsvarende overskud af base HN.R R 6 7 eller HNR R eller ved tilsætning af en sædvanlig protonac-ceptor. Som protonacceptorer anvendes fortrinsvis tertiære aminer, såsom f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyri= din.
11
DK 154501 B
De under reaktionsforløbet dannede uorganiske eller organiske salte frasepareres på kendt måde fordelagtigt f.eks. ved hjælp af sædvanlige ionbyttersøjler eller ved filtrering over kendte adsorbtionsmidler/ såsom f.eks. diaion eller amberlite 5 XAD-2 og 4.
Fremstillingen af udgangsproduktet med formlen II belyses i enkeltheder f.eks. for fremstillingen af 5-chloracetamid-2,4, 6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid :
Til en opløsning af 119,1 g (0,2 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-10 isophthalsyredichlorid i 400 ml dimethylacetamid tildryppes der ved maksimal 10°C i løbet af 20 minutter under omrøring 67,7 g (0,6 mol) chloracetylchlorid, og der omrøres yderligere 1 time under iskøling og derpå natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles så med 6 liter vand, 15 det dannede bundfald suges fra, og dette opløses i 3,5 liter eddikeester. Eddikeesteropløsningen vaskes neutral med 400 ml mættet NaHCO^-opløsning og 2 gange med vand, tørres med Na2SO^ og inddampes i vakuum. Resten behandles med 800 ml ether og tørres i vakuum ved 50°C. Således fås 100,8 g (75% 20 af det teoretisk udbytte) 5-chloracetamid-2,4,6-trijodisoph= thalsyredichlorid med smeltepunkt 254-256°C (dekomponering).
Til en opløsning af 490,7 g (0,73 mol) 5-chloracetamid-2,4,6-trijod-isophthalsyredichlorid i 5,8 liter dioxan tildryppes under omrøring ved stuetemperatur i løbet af 40 minutter, 25 322,3 g (3,07 mol) N-methylaminopropan-2,3-diol i 1,46 liter dioxan og derpå omrøres yderligere natten over. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet, resten vaskes to gange med dio= xan, opløses i 1,1 liter vand og filtreres over en kation= bytter og en anionbytter. Efter behandlingen af den vandige 30 fraktion med aktiv carbon indampes i vakuum,og resten tørres ved 50°C i vakuum. Således fås 396 g (67%) 5-chloracetamid- 2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid med smeltepunkt«~290°C (dekomponering).
12 DK 154501 B
Fremstillingen af udgangsproduktet af den almene formel IV
3 sker ligeledes af 5-(R -amino)-2,4,6-trijodisophthalsyredi= chlorid ved acylering af den 5-stillede aromatiske aminogrup-pe med det tilsvarende N-phthaloyl-X-COCl (X har den ovenfor 5 anførte betydning) ifølge i og for sig kendte metoder og ef terfølgende amidering af de 1- og 3-stillede syrechloridgrup-per som beskrevet ovenfor. I enkeltheder belyses fremstillingen af udgangsproduktet af den almene formel IV, f.eks. fremstillingen af 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacetamido-iso= 10 phthalsyre-bis(N-methyl-2,3-hydroxypropyl)-diamid:
Til en iskølet opløsning af 119,1 g (0,2 mol) 5-aminoisophthal= syredichlorid i 0,5 liter dimethylacetamid tilføres under omrøring portionsvis 178,9 g N-phthaloylglycinchlorid og omrøres nogle timer under iskøling og derpå natten over ved stue-15 temperatur. Derpå røres reaktionsopløsningen langsomt i ca.
10 liter vand, og der efterrøres i 45 minutter, hvorpå bundfaldet suges fra, og dette eftervaskes med vand og optages i 3 liter eddikeester.
i
Den filtrerede eddikeesterfase vaskes med halvmættet natrium= 20 bicarbonatopløsning og to gange med vand, tørres med natrium= .derpå sulfater, inddampes i vakuum. Resten behandles/med ether og tørres i vakuum ved 50°C. Således fås 127,3 g (81%) 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacetamidoisophthalsyredichlorid af smel-tepunkt-’wv255°C (dekomponering) .
25 Til en til 50°C opvarmet opløsning af 78,3 g (0,1 mol) 2,4,6- trijod-5-phthalimidoacetamidoisophthalsyredichlorid i 0,25 liter dimethylacetamid tildryppes under omrøring langsomt en opløsning af 31,5 g N-methylaminopropan-2,3-diol i 0,15 liter dimethylacetamid. Efter afklingning af varmetoningen til-30 sættes 71,3 ml tributylamin, og der omrøres yderligere 1 time ved 50°C. Efter afkøling til stuetemperatur inddampes opløsningen i vakuum, behandles resten i 1 time med 2 liter methylenchlorid, fraskilles bundfaldet, eftervaskes med me-thylenchlorid, efterbehandles endnu engang med 2 liter me= 35 thylenchlorid, frasuges stoffet og tørres i vakuum ved 50°C.
Råproduktet opvarmes så under omrøring med vand, hvorved krystallisation indtræder. Efter afkøling under omrøring frasuges bundfaldet, eftervaskes med vand og tørres ved 50°C
13
DK 154501 B
i vakuum. Således fås 66,0 g (72%) 2,4,6-trijod-5-phthalimido= acetamidoisophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-hydroxypropyl)-diamid, smeltepunkt 303°C (dekomponering).
Definitionsmæssigt kan substituenterne -C0-N.R4R5 og -C0NR6R7 5 også være forskellige i forbindelserne I ifølge opfindelsen. I dette tilfælde sker amideringen af de 1- og 3-sti-llede -COCl-grupper ligeledes ifølge de ovenfor anførte arbejdsmetoder, men dog trinvist, dvs. først med basen HN-R4R5 og derpå med den herfra forskellige base HN-R6R7, og eksempelvis skal anfø-10 res fremstillingen af 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacetamidoiso-phthalsyre-[2,3-dihydroxypropyl)-(N-methyl-2,3-dihydroxypro-pyl]-diamid i enkeltheder:
Til en til 60°C opvarmet opløsning af 42,1 g (0,4 mol) N-15 methylaminopropan-2,3-diol i 1 liter dioxan tilsættes under omrøring 156,6 g (0,2 mol) 2,4,6-trijod-5-phthalimodoacet= amidoisophthalsyredichlorid, og der omrøres videre i 3 timer ved 60°C, filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Resten omrøres så i 30 minutter med 2,5 liter vand, det fraskilte 20 bundfald i 3 liter eddikeester udrystes med 1 liter mættet NaHCO^-opløsning og 1 liter vand, tørres med Na2S0^ og inddampes i vakuum. Resten efterbehandles med ether. Efter tørring i vakuum ved 50°C fås således 108,4 g (64%) 2,4,6-tri jod-5-phthalimidoacetamidoisbphthalsyre- (N-methyl-2,3-25 dihydroxypropyl)-amidchlorid, smeltepunkt 268-272°C.(dekom-ponering).
Til en til 60°C opvarmet opløsning af 68,0 g 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacetamidoisophthalsyre-(N-methyl-2,3-dihydroxypro= pyl)-amidchlorid i 1,5 liter dimethylacetamid tilsættes under 30 omrøring dråbevis 18,2 g l-amino-2,3-propandiol i 100 ml di= methylacetamid, og der efterrøres i 2 timer ved 50OC,og dime= thylacetamidet fjernes i vakuum. Resten behandles to gange med methylenchlorid, suges fra og tørres i vakuum ved 50°C. Således fås 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacetamidoisophthalsyre-35 [(2,3-dihydorxypropyl)-(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)]-diamid, udbytte: 38,3 g (56%), smeltepunkt 286-289°C (under dekompone-
DK 154501 B
14
Eksempel 1 5-aminoacetamido-2,4,6-t-ri jodisophthalsyre-bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid 50,0 g 5-chloracetamida-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2,3-dihydroxypropyl)-diamid (smeltepunkt 290°C under dekompo- 5 nering) omrøres i 370 ml 25%-ig ammoniak under tilsætning af 250 ml vand i 7 dage ved stuetemperatur. Derpå inddampes opløsningen, efterdestilleres flere gange med vand, optages resten i 130 ml vand, ledes opløsningen gennem en ionbytter, behandles filtratet med aktivt carbon og inddampes i vakuum.
10 Efter efterdestillation flere gange med vand, tørres præparatet i vakuum ved 50°C. Udbytte: 41,9 g (86%), smeltepunkt •^259°C (under dekomponering).
På analog måde blev fremstillet: a) 5-(aminoacetamido-N-methyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre- 15 bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid. Udbytte 95% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 235°C (under de-komponering), af 5-(chloracetamido-N-methyl)-2,4,6-trijod= isophthalsyre-bis (N-methy 1-2,3-dihydroxypropyl) -diamid, smeltepunkt 305°C (dekomponering) 20 b) 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2,3-di= hydroxypropy1)-diamid, udbytte 68% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 244-246°C (dekomponering), af 5-chlor= acetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypro= pyl)-diamid, smeltepunkt 313°C (dekomponering) 25 c) 5-(aminoacetamido-N-methyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre- bis (2, 3-dihydroxypropyl) -diamid, udbytte 91% af det teoretisk udbytte, smeltepunkt 235°C (dekomponering)t af
X DK 154501 B
15 5-(chloracetamido-N-methyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis (2,3-dihydroxypropyl)-diamid, smeltepunkt 235°C (dekomponer ing) d) 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2-hydroxy- 5 1-hydroxymethylethyl)-diamid, udbytte 81% af det teore tiske udbytte, smeltepunkt 280°C (dekomponering)/ af 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-diamid, smeltepunkt 300°C (dekompo-nering)
10 e) 5-(2-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-diamid, udbytte 39% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 278°C (dekomponering), af 5-(2-chlorpropionamido)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis [2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl]-diamid, smeltepunkt 314°C
15 (dekomponering) f) 5-(3-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis (N-methy1-2,3-dihydroxypropyl)-diamid, smeltepunkt 275°C (dekomponering), af 5-(3-chlorpropionamido)-2,4,6-trijod= isophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid, 20 smeltepunkt 252°C (dekomponering) g) 5-(aminoacetamido-N-methyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-diamid, udbytte 57% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 263°C (dekomponering), af 5-(chloracetamido-N-methyl)-2,4,6-trijodisophthalsyre- 25 bis(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-diamid, smeltepunkt 320°C (dekomponering).
Eksempel 2 2,4,6-trijbd-5-methylamihoacetamidolsbphthalsyre-bis(N-me== thyl-2,3-dihydroxypropylj -diamid V:" 30 40,5 g (0,05 mol) 5-chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalsy=
16 DK 154501 B
re-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid (smeltepunkt 290°C, dekomponering) omrøres med 300 ml 40%-ig vandig methylaminoop-løsning og tilsætning af 200 ml vand i 7 dage ved stuetemperatur. Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskre- 5 vet i eksempel 1. Udbytte 24,2 g (60%), smeltepunkt ·λ^245Ο0 (under dekomponering).
På tilsvarende måde blev fremstillet: a) 2,4,6-trijod-5-methylaminoacetamidoisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid, udbytte 73% af det teoretiske ud- 10 bytte, smeltepunkt 265°C (dekomponering), af 5-chloracet= amido-2,4,6-trijodisophthaisyre-bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid, smeltepunkt 313°C (dekomponering) b) 2,4,6-tri jod-5-methylaminoacetamido-:N-methylisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid, udbytte 67% af det teo- 15 retiske udbytte, smeltepunkt 265°C (dekomponering), af 5- chloracetamido-N-methyl)-2,4,6-trijod-isophthalsyre-bis (2,3-dihydroxypropyl)-diamid, smeltepunkt 305°C (dekomponering) .
Eksempel 3 20 5-hydroxyethylaminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis— (2-hydroxyethylj-diamid I en opløsning af 348,9 ml ethanolamin i 375 ml methanol indføres under omrøring 36,1 g 5-chloracetamido-2,4,6-tri= jodisophthalsyre-bis(2-hydroxyethyl)-diamid (hverken smeltet 25 eller dekomponeret ved 320°C), og der omrøres i 48 timer ved stuetemperatur. Derpå inddampes- i vakuum, og den olieagtige rest omrøres med 187 ml vand natten over, hvorpå bundfaldet suges fra og tørres i vakuum ved 50°C. Udbytte 19,5 g (52%)., smeltepunkt 242-244°C (under dekomponering) .
17
DK 154501 B
Eksempel 4 5-hydr oxy e thy lamlnoacetaiaido- 2,4,6 - tri jodisophthalsyr e-bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid
Til en opløsning af 40,5 g 5-chloracetamido-2,4,6-trijod= 5 isophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid (smel tepunkt 290°C, dekomponering) i 300 ml methanol tilsættes 299,5 ml ethanolamin, og der omrøres i 48 timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes så i vakuum, resten opløses i 250 ml vand, opløsningens pH-værdi indstilles på 7 med for-10 tyndet saltsyre og til afsaltningen filtreres over amberlite XAD-4/ og den saltfrie opløsning inddampes i vakuum efter behandling med aktivt carbon. Resten tørres ved 50°C i vakuum. Udbytte: 18,0 g (43%), smeltepunkt ca. 250°C (under dekomponer ing) .
15 Eksempel 5 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2-hydroxy-ethyl)-diamid 50,4 g = 50 mmol 5-Br-acetømido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(Br-acetoxyethylamid) suspenderes i 500 ml 8N ammoniak.
20 Efter omrøring flere timer inddampes opløsningen til tørhed i vakuum, behandles med 150 ml vand, indstilles pH-værdien på 8-9 med fortyndet ammoniak og omrøres i 1-2 dage indtil fuldstændig udfældning. Udbytte af titelforbindelsen efter fra-sugning, vaskning og tørring er 25,5 g = 72,6% af odet teore-25 tiske udbytte. Dekomponering under jodafspaltning fra 270°C.
Eksempel 6 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- - 2,3-dihydroxypropyl·)-diamid
Til en suspention af 92,0 g 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacet= 30 amidoisophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid 18
DK 154501 B
(smeltepunkt ~~303°C, dekomponering) i 600 ml ethanol tildryp-pes ved stuetemperatur under omrøring 18,2 ml 80%-ig hydra= zinhydrat, og derpå opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkølingen sættes der til reaktionsblandingen 300 ml 5 IN saltsyre. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur, bundfaldet suges fra,filtratet befries fra ethanol i vakuum og den tilbageblevne vandige opløsning filtreres over en basisk ionbytter. Filtratet inddampes så i vakuum, resten omrøres med 300 ml n-butanol under opvarmning og 10 tilbagesvaling og efterrøres ved stuetemperatur. Bundfaldet suges fra, efterbehandles med kold n-butanol og tørres i vakuum ved 50°C. Udbytte: 62,4 g (79% af det teoretiske udbytte) , smeltepunkt^263°C (under dekomponering).
På analog måde blev fremstillet: 15 a) 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-[(2,3-dihydroxy= propyl)-(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)]-diamid, smeltepunkt 251°C (dekomponering), af 2,4,6-trijod-5-phthalimidoacet= amidoisophthalsyre- [ (2,3-dihydroxypropyl) (N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)]-diamid, smeltepunkt 286-289°C (dekompo-20 nering).
b) 5-(2-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid, udbytte 49% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt: 248°C (dekomponering), af 2,4,6-trijod-5-phthalimidopropionamidoisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypro= 25 pyl)-diamid, smeltepunkt: -~~298°C (dekomponering), c) 5-(3-aminopropionamido)-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis- (2,3-dihydroxypropyl)-diamid, udbytte 26% af det teoretiske, smeltepunkt: 278-281°C (dekomponering),af 2,4,6-trijod-5-phthalimidopropionamidoisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxy= 30 propyl)-diamid, smeltepunkt: 298-300°C (dekomponering) d) 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyretetrakis-(2-hydroxyethyl)-diamid, udbytte 44% af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 262-263°C (dekomponering), af 2,4,6-trijod- 19
DK 154501 B
5-phthalimidoacetamidoisophthalsyre-tetrakis(2-hydroxy= ethyl)-diamid, smeltepunkt: 283-285°C (dekomponering).
Eksempel 7 5-aminoaoetamido-2,4,6-trij odisophthalsyre-bis(M-methyl-5 2,3 -d ihyd-r oxy pr opy 1) -di amidsalt af iothalaictsyre 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)diamid '394,3 g 5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalsyremonomethylamid (iothalamsyre) 306,4 g 10 calciumdinatriumadetat 0,1 g bidestilleret vand til 1000 ml Før opfyldningen indstilles opløsningens pH-værdi eventuelt ved tilsætningen af en ringe mængde af den tilsvarende syre eller base til pH 6,5-7,5,opløsningen filtreres 15 gennem et bakteriefilter, aftappes og steriliseres. Den indeholder 380 mg J/ml.
Eksempel 8 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)-diamidsalt af 5,5 * -(3,6-dioxaoctan= 20 dioyldiimino)-bis[2,4,6-trijod-3-(2-methoxy-l-methylcar= bamoylethyl)-isophthalamsyre 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)-diamid 39,4 g 5,5'-(3,6-dioxaoctandioyl-diimino)-bis[2,4,6-trijod-3- 25 (2-methoxy-l-methylcarbamoylethyl)-isophthalamsyre 37,1 g calciumdinatriumdetat 0,01 g bedestilleret vand til 100 ml Før opfyldningen indstilles opløsningens pH-værdi eventuelt ved tilsætningen af en ringe mængde af den tilsvaren-30 de syre eller base til pH 6,5-7,5, opløsningen filtreres 20
DK 154501 B
gennem et bakteriefilter, aftappes og sterilliseres. Den indeholder 380 ml J/ml.
Eksempel 9 2.4.6- trijod-5-methylaminoacetamidoisophthalsyre-bis(N-methyl- 5 2,3-dihydroxypropyl )-d'iamidsait af iothalamsyre 2.4.6- trijod-5-methylaminoacetamidoisophthalsyre-bis(N-methyl- 2,3-dihydroxypropyl)-diamid 31,7 g 5-acetamido-2,4,6-trijodisophthaisyremonomethylamid (Iotha= lamsyre) 24,2 g 10 calciumdinatriumedetat 0,01 g bedestilleret vand til 100 ml Før opfyldningen indstilles opløsningens pH-værdi eventuelt ved tilsætningen af en ringe mængde af den tilsvarende syre eller base til pH 6,5-7,5, opløsningen filtreres gennem et 15 bakteriefilter, aftappes og sterilliseres. Den indeholder 300 mg J/ml.
Eksempel 10 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2-hydroxy-ethyl)diamidsalte af iothalamsyre 20 5-amihoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-(2-hydroxy- ethyl)-diamid 27,7 g 5-acetamido-2,4,6-trijodisophthalsyremonomethylamid (iothalamsyre) 24,2 g calciumdinatriumedetat 10 mg 25 bidestilleret vand til 100 ml.
Før opfyldningen indstilles opløsningens pH-værdi eventuelt ved tilsætning af en ringe mængde af den tilsvarende syre eller base til pH 6,5-7,5. Derpå filtreres opløsningen over et bakteriefilter, aftappes og steriliseres. Den in-30 deholder 300 mg J/ml opløsning.
21
DK 154501 B
5-aminoacetamido-2,4,6-trijo'd-isophthalsyre-bis (N-methy1- 2,3-dihydroxypropy1j -diamid-sail: af amidotrizoesyre.
Som beskrevet i eksempel 8 opnår man ud fra 5-aminoacetamido- 2,4,6-trijod-isophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihydroxypropyl)-diamid og amidotrizoesyre den tilsvarende kontrastmiddelop-løsning med et jodindhold på 380 mg J/ml.
Sammen 1iqni nasforsøg a) I det følgende sammenlignes jodindholdet i forbindelser fremstillet ud fra kationerne ifølge opfindelsen og kontrastmid-delsyrer, nemlig forbindelserne A-jothalamat og B-amidotrizoat med jodindholdet i forbindelser ifølge tysk offentliggørelses-skrift nr. 2.726.196 og tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.547.789, nemlig henholdsvis Johexol og Jopamidol.
Forbindelse_Jodindhold (%)
Johexol 46,4
Jopamidol 49,0 A-jothalamat 58,0 B-ami dotrizoat 54,0
Det ses således, at jodindholdet i forbindelser fremstillet ud fra kationerne ifølge opfindelsen og kontrastmiddelsyrer er mellem 10 og 25% højere end i forbindelser fra den kendte teknik.
b)
Viskositeten af sammenligneligt koncentrerede opløsninger blev sammenlignet. Resultaterne er vist i den efterfølgende tabel:
Claims (6)
- 22 DK 154501 B Viskositet af opløsning med 300 mg jod/ml ved Forbindelse _____37°C (cP)_
- 5 Johexol 6,1 Jopamidol 4,5 A-jothalamat 2,4 B-amidotrizoat 3,5
- 10 Det ses, at viskositeten af opløsninger af forbindelser fremstillet ud fra kationerne ifølge opfindelsen og kontrastmid-delsyrer er væsentligt mindre end viskositeten af opløsninger af forbindelser fra den kendte teknik, hvilket som nævnt i beskrivelsesindledningen er af stor betydning. 15 1. 5-aminO“2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-amider med den almene formel I 20 /R4 CO-Nx 5
- 25. J < i R6 <*> N-X-CO-N V CO-N / * 1 \ 7 r2 r3 j 30 hvori X betegner en lavere alkylenrest, R^ betegner hydrogen eller en lavere alkylrest, 2 R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere 3 5 alkylrest, 3 R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, 23 DK 154501 B R4 betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere alkylrest, R5 betegner en lavere mono- eller polyhydroxyalkylrest, C R betegner hydrogen eller en eventuelt hydroxyleret lavere 5 alkylrest, 7 R betegner en lavere mono- eller polyhydroxyalkylrest, og deres salte med kontrastmiddelsyrer. 2. 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(2-hy= 10 droxyethyl)-diamid. 3. 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)-diamid. I·5 4. 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis (2- hydroxyethyl.) -diamidsalte af iothalamsyre. 5. 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)-diamidsalte af iothalamsyre. 20 6. 5-aminoacetamido-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis(N-methyl- 2.3- dihydroxypropyl)-diamidsalt af amidotrizoesyre.
- 7. Røntgenkontrastmiddel kendetegnet ved, at det som skyggegivende stof indeholder salte af forbindelser med formlen I ifølge krav 1 med kontrastmiddelsyrer.
- 8. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det som skyggegivende stof indeholder mindst én for- _ bindelse ifølge krav 1 til 6. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2928417 | 1979-07-12 | ||
| DE19792928417 DE2928417A1 (de) | 1979-07-12 | 1979-07-12 | Trijodierte basen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300680A DK300680A (da) | 1981-01-13 |
| DK154501B true DK154501B (da) | 1988-11-21 |
| DK154501C DK154501C (da) | 1989-04-10 |
Family
ID=6075678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300680A DK154501C (da) | 1979-07-12 | 1980-07-11 | 5-amino-2,4,6-trijodisophthalsyre-bis-amid-derivater og deres salte med roentgenkontrastsyrer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283381A (da) |
| EP (1) | EP0022744B1 (da) |
| JP (1) | JPS5659717A (da) |
| AT (1) | ATE2834T1 (da) |
| AU (1) | AU536426B2 (da) |
| CA (1) | CA1129438A (da) |
| CS (1) | CS214834B2 (da) |
| DE (2) | DE2928417A1 (da) |
| DK (1) | DK154501C (da) |
| EG (1) | EG14884A (da) |
| ES (2) | ES8104791A1 (da) |
| FI (1) | FI68042C (da) |
| GR (1) | GR69303B (da) |
| HU (1) | HU182154B (da) |
| IE (1) | IE50064B1 (da) |
| IL (1) | IL60517A (da) |
| NO (1) | NO150719C (da) |
| PH (1) | PH16651A (da) |
| PT (1) | PT71547A (da) |
| YU (1) | YU177980A (da) |
| ZA (1) | ZA804192B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL96324A (en) * | 1989-11-29 | 1995-01-24 | Squibb & Sons Inc | 5-Amino-2, 4, 6-triiodo-1, 3-benzenecarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, and methods utilizing them as contrast agents |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| CA2200495A1 (en) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Guerbet S.A. | Polyiodo compounds, their preparation and their use in x-ray radiology |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| IT1312569B1 (it) * | 1999-05-21 | 2002-04-22 | Raffaele Ansovini | Uso dell'enzima gssg reduttasi per il trattamento terapeutico e laprofilassi di pazienti infettati da hiv. |
| US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
| CN101654417B (zh) * | 2009-09-01 | 2012-06-20 | 江苏省原子医学研究所 | X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
| CN105461581A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-04-06 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 |
| CN115806498B (zh) * | 2021-09-15 | 2024-09-10 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成方法 |
| CN116925381A (zh) * | 2023-08-23 | 2023-10-24 | 闽南科技学院 | 一种双金属mof材料及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547789A1 (de) * | 1974-12-13 | 1976-06-24 | Savac Ag | Leicht wasserloesliche, nicht ionische roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2726196A1 (de) * | 1976-06-11 | 1977-12-22 | Nyegaard & Co As | Jodhaltige isophthalamidderivate, deren herstellung und radiologische mittel |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776241A (en) * | 1952-08-06 | 1957-01-01 | Schering Ag | Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid |
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US3701771A (en) * | 1969-06-27 | 1972-10-31 | Nyegaard & Co As | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines |
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| BE795555A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Schering Ag | Amides de triiodo-isophtaloyl-monoamino-acide, leur procede de preparation et leur utilisation |
| US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
-
1979
- 1979-07-12 DE DE19792928417 patent/DE2928417A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-06-27 EP EP80730043A patent/EP0022744B1/de not_active Expired
- 1980-06-27 DE DE8080730043T patent/DE3062428D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 AT AT80730043T patent/ATE2834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-08 IL IL60517A patent/IL60517A/xx unknown
- 1980-07-10 PH PH24273A patent/PH16651A/en unknown
- 1980-07-10 CS CS804924A patent/CS214834B2/cs unknown
- 1980-07-10 YU YU01779/80A patent/YU177980A/xx unknown
- 1980-07-10 CA CA355,900A patent/CA1129438A/en not_active Expired
- 1980-07-10 GR GR62426A patent/GR69303B/el unknown
- 1980-07-10 AU AU60294/80A patent/AU536426B2/en not_active Ceased
- 1980-07-10 FI FI802215A patent/FI68042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 JP JP9406480A patent/JPS5659717A/ja active Pending
- 1980-07-11 PT PT71547A patent/PT71547A/pt unknown
- 1980-07-11 ES ES493301A patent/ES8104791A1/es not_active Expired
- 1980-07-11 HU HU801748A patent/HU182154B/hu unknown
- 1980-07-11 IE IE1441/80A patent/IE50064B1/en unknown
- 1980-07-11 ZA ZA00804192A patent/ZA804192B/xx unknown
- 1980-07-11 ES ES493302A patent/ES8104792A1/es not_active Expired
- 1980-07-11 US US06/167,597 patent/US4283381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-11 DK DK300680A patent/DK154501C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 NO NO802102A patent/NO150719C/no unknown
- 1980-07-12 EG EG412/80A patent/EG14884A/xx active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547789A1 (de) * | 1974-12-13 | 1976-06-24 | Savac Ag | Leicht wasserloesliche, nicht ionische roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2726196A1 (de) * | 1976-06-11 | 1977-12-22 | Nyegaard & Co As | Jodhaltige isophthalamidderivate, deren herstellung und radiologische mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE2834T1 (de) | 1983-04-15 |
| FI68042C (fi) | 1985-07-10 |
| NO150719B (no) | 1984-08-27 |
| IL60517A (en) | 1984-06-29 |
| AU6029480A (en) | 1981-01-15 |
| EP0022744A3 (en) | 1981-03-11 |
| ES493302A0 (es) | 1981-05-16 |
| NO802102L (no) | 1981-01-13 |
| DK300680A (da) | 1981-01-13 |
| DE3062428D1 (en) | 1983-04-28 |
| NO150719C (no) | 1984-12-05 |
| CS214834B2 (en) | 1982-06-25 |
| GR69303B (da) | 1982-05-14 |
| HU182154B (en) | 1983-12-28 |
| DE2928417A1 (de) | 1981-01-29 |
| DK154501C (da) | 1989-04-10 |
| FI802215A7 (fi) | 1981-01-13 |
| US4283381A (en) | 1981-08-11 |
| PH16651A (en) | 1983-12-06 |
| EP0022744A2 (de) | 1981-01-21 |
| EP0022744B1 (de) | 1983-03-23 |
| FI68042B (fi) | 1985-03-29 |
| ES493301A0 (es) | 1981-05-16 |
| AU536426B2 (en) | 1984-05-10 |
| ES8104792A1 (es) | 1981-05-16 |
| IE801441L (en) | 1981-01-12 |
| ZA804192B (en) | 1981-07-29 |
| JPS5659717A (en) | 1981-05-23 |
| IE50064B1 (en) | 1986-02-05 |
| IL60517A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES8104791A1 (es) | 1981-05-16 |
| CA1129438A (en) | 1982-08-10 |
| PT71547A (en) | 1980-08-01 |
| YU177980A (en) | 1983-12-31 |
| EG14884A (en) | 1985-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5075502A (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| DK159772B (da) | Trijod-isophthalsyrediamider og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser | |
| FI68042C (fi) | 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat foer anvaendning i roentgenkontrastmedel | |
| JPS6355509B2 (da) | ||
| US4329556A (en) | N-Azidosulfonylaryl-maleinimides | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
| JP2568166B2 (ja) | Ｘ線造影剤 | |
| US5191120A (en) | Process for preparing nonionic X-ray contrast agents | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| JPS6058742B2 (ja) | 新規沃素化イソフタラム酸誘導体，その製法及び該誘導体を含有するｘ線造影剤 | |
| US4264572A (en) | X-ray contrast media | |
| JPH0225456A (ja) | 新規なヨー素化非イオン性トリヨードベンゼン化合物 | |
| JPH0625094B2 (ja) | 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法 | |
| FR2541676A1 (fr) | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant | |
| CA2145035A1 (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| DK174745B1 (da) | Ikke-ioniske kontrastmedier ud fra ioniske kontrastmedier | |
| US3772376A (en) | X-ray contrast agents | |
| US4107286A (en) | Polyiods benzene derivatives and X-ray contrast media containing the same | |
| EP1084712B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| JPH07501809A (ja) | 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法 | |
| HUT70943A (en) | Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same | |
| NO180297B (no) | Ikke-ioniske joderte forbindelser og kontrastmidler inneholdende de samme | |
| CS214835B2 (cs) | Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové | |
| WO1994022810A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |