DK160310B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oe(cyclisk amino)ethylaminoaatetrahydrotriazolooe3,4-aaaphthalaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oe(cyclisk amino)ethylaminoaatetrahydrotriazolooe3,4-aaaphthalaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160310B
DK160310B DK404383A DK404383A DK160310B DK 160310 B DK160310 B DK 160310B DK 404383 A DK404383 A DK 404383A DK 404383 A DK404383 A DK 404383A DK 160310 B DK160310 B DK 160310B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
triazolo
tetrahydro
phthalazine
preparation
ethylamino
Prior art date
Application number
DK404383A
Other languages
English (en)
Other versions
DK404383A (da
DK160310C (da
DK404383D0 (da
Inventor
Norton Paul Peet
Catherine Ann Alexander
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of DK404383D0 publication Critical patent/DK404383D0/da
Publication of DK404383A publication Critical patent/DK404383A/da
Publication of DK160310B publication Critical patent/DK160310B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160310C publication Critical patent/DK160310C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

o i
DK 160310 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tetrahydro-triazolo[3,4-a]phthalaziner, som i 6-stillingen har en (cyclisk amino)ethylaminosubstituent, hvilke forbindel-5 ser har følgende almene formel 10 /~"\
(CH^)_ N-CH0-CH0-NH R
2n_y 2 2 «^m 15 hvori R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, m er 0 eller 1, n er 4 eller 5, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 an-20 givne.
De alkylgrupper, hvortil der henvises ovenfor, kan eksemplificeres ved sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl og butyl. Med valgene for m og n således som ovenfor anført indeholder de cycliske aminogrupper kun carbon 25 og et nitrogenatom, og de pågældende cycliske aminer er 1-pyrrolidinyl eller 1-piperidinyl, som begge eventuelt er substitueret med en methylgruppe.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er dem, hvori R er hydrogen.
30 Syreadditionssalte af aminerne fremstillet ifølge opfindelsen med farmaceutisk acceptable syrer er med hensyn til opfindelsens formål ækvivalente med aminerne. Illustrative for sådanne salte er saltene med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre og 35 lignende syrer, med organiske carboxylsyrer som f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrudruesyre, ma- o
DK 160310 B
2 lonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxy-maleinsyre, benzosyre, phenyleddikesyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroxybenzosyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 5 4-aminosalicylsyre, 2-phenoxybenzosyre, 2-acetoxybenzosyre, mandelsyre og lignende syrer og med organiske sulfonsyrer såsom methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Eksempler på forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er følgende: 10 6-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetra- hydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin.
6-[2-(3-Methyl-l-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10--tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin.
3-Methyl-6-[2-(l-rpiperidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-15 -tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin.
Også i EP-patentskrift nr. 29.130 er der beskrevet 6-(substitueret amino)-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalaziner, som har bronchodilatatorisk virkning; men 6-substituenten i disse kendte forbindelser har en anden 20 karakter end i forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, hvor der er tale om en 2-(cyclisk amino)-ethylgrup-pe som 6-substituent. Netop for denne substituenttype har det vist sig, at den specifikke struktur er meget afgørende for den biologiske aktivitet, og at selv små ændrin-25 ger kan føre til et væsentligt aktivitetstab.
De substituerede tetrahydrotriazolo [ 3,4-a] phthalaz in-forbindelser som ovenfor beskrevet udgør bronchodilatorer og er således anvendelige til behandlingen af bronchiale lidelser såsom bronchial asthma. Ved indgivelse af de ved frem-30 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede aktive forbindelser kan man således fremkalde bronchodilation.
Ved udøvelsen af denne metode indgives en effektiv bronchodilaterende mængde af 1 eller flere substituerede tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalaziner fremstillet ifølge op-35 findelsen internt til et pattedyr, som behøver sådan en påvirkning, ad en vej, hvor forbindelsen effektivt bringes i kontakt med bronchievævene og tracheal-vævene hos pattedyret. Indgivelsen kan gennemføres enten ad parenteral vej såsom
O
3
DK 160310 B
intravenøst, intraperitonealt eller ved intramuskulær injektion eller ved indførelse i mave-tarmvejen via oral eller rektal indgift, f.eks. til fremkaldelse af en sådan kontakt via blodstrømmen eller ved intracheal indgivelse, ved in-5 halation af en opløsning i form af en sprøjteforstøvning eller ved inhalation af et aerosolpræparat.
Den effektive bronchodilaterende mængde af forbindelsen er en sådan mængde, som er tilstrækkelig til at in-hibere eller lindre bronchial krampe, hvilket afhænger af for-10 skellige faktorer såsom dyrets størrelse, type og alder, den til behandling anvendte særlige forbindelse eller det hertil anvendte farmakologisk acceptable salt, indgivelsesvejen og -hyppigheden, alvorligheden af eventuelle spasmer samt det involverede sygdomsfremkaldende symptom såvel som 15 indgivelsestidspunktet. I et særligt tilfælde kan den dosis, som skal indgives, sikres ved en konventionel afprøvningsteknik, f.eks. ved at iagttage den bronchodilaterende aktivitet, som frembringes ved forskellige doseringsgrader. Mere specifikt kan forbindelserne indgives ved doseringsgrader vari-20 erende fra ca. 1 til ca. 200 mg substitueret tetrahydrotria- zolo[3,4-a]phthalazin-forbindelse pr. kg legemsvægt for det pågældende dyr, idet andre intervaller er fra ca. 1 til ca.
100 eller fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg. Det er i almindelighed ønskeligt at indgive individuelle doser ved den laveste mæng-25 de, som frembringer den ønskede beskyttelse mod bronchial-spasme, og som er i overensstemmelse med et hensigtmæssigt og passende doseringsskema. Dosisenheder, som kan indrettes på oral indgivelse, såsom tabletter, kapsler, halspastiller, eliksirer, sirupper og lignende, foretrækkes alminde-30 ligvis, og den aktive forbindelse kan bringes på præparat-form som kapsler eller tabletter med hensigtsmæssig tidsfrigivelsesmønster, skønt injicerbare sammensætninger eller sprøjtepræparater og/eller aerosoler til inhalation dog foretrækkes, når man ønsker hurtig virkning eller indsats.
35 Ved fremstillingen af sådanne præparater indkorpore- res den aktive bestanddel fortrinsvis i en sammensætning om-
O
DK 160310 B
4 fattende en farmaceutisk bærer og fra ca. 5 til ca. 90 vægtprocent af den substituerede tetrahydrotriazolo[3,4-a]-phthalazin-forbindelse eller et farmaceutisk acceptablet salt deraf. Udtrykket "farmaceutisk bærer" henfører til kend-5 te farmaceutiske strækkemidler, som er anvendelige ved præparationen af farmaceutisk aktive forbindelser til intern indgift til dyr, og som er praktisk talt udgiftige og upåvirkelige under brugsbetingelserne. Sammensætningerne kan fremstilles ved i og for sig kendt teknik til fremstilling 10 af tabletter, kapsler, halspastiller, dragéer, suppositorier, eliksirer, sirupper, emulsioner, dispersioner, fugtelige og brusefremkaldende pulvere, sterile injicerbare midler og opløsninger til sprøjtepræparater, og de kan indeholde hensigtsmæssige strækkemidler, som vides at være anvendelige 15 ved præparationen af den særlige type sammensætning, som ønskes. Hensigtsmæssige farmaceutiske bærere og hensigtsmæssige præparationsteknik findes i standardlærebøger, såsom Remington’s Pharmaceutical Sciences, udgivet af Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA.
20 Ved bedømmelsen af aktiviteten som bronchodilator indgives prøveforbindelserne til marsvin, enten oralt eller ved intraperitonealt injektion, og marsvinene udsættes for en histamin-aerosol, i almindelighed 1 time senere, selv om flere forskellige tidsrum dog kan benyttes. Ubehandlede dyr 25 falder sammen, når de udsættes for histaminaerosolen. Ved disse operationer iagttages dyrene, og tidspunktet indtil sammenfald konstateres. Tidsrummene indtil sammenfald (kollapstider) , som herved iagttages, sammenlignes dernæst statistisk med kontroldyr behandlet med vand alene, idet kon-30 trolgruppen sædvanligvis udgør en langtids kumulativ kontrol. Når forbindelserne afprøves ved ovennævnte teknik, viser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig at frembringe en bronchodilaterende virkning.
35 Et udvalg af forbindelser fremstillet ifølge op findelsen er blevet afprøvet ved ovenstående metode. Resultater af denne afprøvning er vist i nedenstående tabel,
DK 160310 B
O
5 som viser den dosis, ved hvilken forbindelserne frembringer en statistisk signifikant forlængelse af kollapstiden sammenlignet med kontroldyrene efter udsættelse for en histaminaerosol.
5
Forbindelse (indgiftsvej) Dosis, mg/kg 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethylamino]- 163 -7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-tria-zolo[3,4-a]phthalazin-dihydro-10 chlorid (oral) 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethylamino]- 48,8 -7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazo-lo[3,4-a]phthalazin-dihydrochlorid (intraperitoneal) 15 6-[2-(1-piperidinyl)ethylamino]- 42,4 -7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazo-lo[3,4-a]phthalazin (oral) 6-[2-(1-piperidinyl)ethylamino]- 16,6 -7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazo-lo[3,4-a]phthalazin-dihydrochlorid 2Q (intraperitoneal) 6-[2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)ethyl- 24,8 amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4--triazolo-[3,4-a]phthalazin-dihydro-chlorid-dihydrat (intraperitoneal) 25 Forbindelserne fremstilles ifølge opfindelsen be kvemt ved omsætning af en 6-halogen-7,8,9,10-tetrahydro--l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin med en passende amin med formlen 30 ^ <æ2 <®3>η hvor m og n er som ovenfor defineret. 6-Halogen-substi-35 tuenten er fortrinsvis chlor, men kan dog også være brom.
6
O
DK 160310 B
Denne 6-halogen-forbindelse omsættes med et overskud af aminen i et indifferent opløsningsmiddelmedium. Mere specifikt gennemføres .reaktionen ved opløsningsmidlets kogetemperatur under tilbagesvaling. Opløsningsmiddelmediet kan i virkelig-5 heden være et overskud af aminen, som anvendes ved reaktionen, eller være et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom 2-methoxyethanol. Produktet udvindes ved konventionelle metoder såsom koncentration under nedsat tryk eller ved at hælde reaktionsblandingen i isvand. Fremgangsmåden giver sæd-10 vanligvis produktet som den frie amin, og denne kan omdannes til syreadditionssaltene ved standardmetoder, f.eks. ved at opløse aminen i ethanol og tilsætte den vandfrie syre, hvorpå saltet udfælder.
Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af 15 den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1
En opløsning af 5,0 g 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro--1,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalazin og 10,0 g 1-(2-aminoethyl)-20 pyrrolidin' i 50 ml 2-methoxyethanol opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 15 timer. Opløsningen koncentreres derpå, og den fremkomne remanens opdeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og koncentreres.
25 Koncentratet udrives med ether, og det faste stof, som herved dannes, skilles fra ved filtrering, hvilket giver 6— £2— -(1-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4--triazolo[3,4-a]phthalazin med et smeltepunkt på ca. 160--162°C efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og 30 hexan. Denne forbindelse har følgende strukturformel: o
DK 160310 B
7
Eksempel 2
En ethanolopløsning af 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl-amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin behandles med et overskud af etherisk hydrogenchlorid. Bund-5 faldet, som herved dannes, skilles fra ved filtrering, hvilket giver 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro--1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-dihydrochlorid med et smeltepunkt på ca. 274-275°C.
En opløsning af 20,0 g 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl-10 amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin i 60 ml 2-propanol opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes langsomt 6 ml koncentreret saltsyre. En eksoterm reaktion finder sted, og der dannes umiddelbart et hvidt bundfald. Blandingen koges under tilbagesvaling i 30 minutter og 15 afkøles derpå. Det faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes grundigt med 2-propanol og tørres dernæst ved 50°C under nedsat tryk, hvilket giver 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl-amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin--hydrochlorid-hydrat.
20 Til en opløsning af 15,0 g 6-[2-(1-pyrrolidinyl)- ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin i 45 ml ethanol, som holdes ved kogning under tilbagesvaling, sættes langsomt en opløsning af 13,2 g phos-phorsyre i et lige så stort rumfang ethanol. En eksoterm 25 reaktion med voldsom skumning finder sted. Den herved fremkomne opslæmning holdes under tilbagesvaling i 1 time og afkøles derpå. Det faste stof skilles fra ved filtrering, vas-^ kes med ethanol og med absolut ethanol, hvorpå det tørres ved 50°C under nedsat tryk, hvilket giver 6-[2-(1-pyrrolidi-30 nyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]- phthalazin-diphosphat.
En opløsning af 522,5 g 6-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin i 2 liter ethanol opvarmes til 60°C og filtreres. Filtra-35 tet fortyndes med yderligere 1 liter ethanol og opvarmes derpå til tæt ved tilbagesvalingstemperatur. En blanding af
DK 160310 B
O
8 500 ml ethanol og 207 g 85,3%'s phosphorsyre dryppes derpå langsomt i opløsningen af aminen. Et fast stof krystalliserer ud, hvilket giver en tyk opslæmning. Denne opslæmning holdes under tilbagesvaling i 6 timer og afkøles derpå til stue-5 temperatur og filtreres. Det fraskilte faste stof vaskes 2 gange med ethanol og vakuumtørres derpå i 16 timer i en ovn ved 50°C, hvilket giver 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethylamino]--7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-mono-phosphat.
10
Eksempel 3
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages under anvendelse af 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3-4a]phthalazin og en passende amin. Det opnåede produkt omsættes 15 derpå med hydrogenchlorid ifølge den i første afsnit af eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, hvilket giver det tilsvarende salt. På denne måde fås følgende forbindelser: 6-[2-(1-Piperidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro--1,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalazin, der smelter ved ca. 182-20 -183°C efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og hexan.
6-[2-(1-Piperidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l ,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-dihydrochlorid, der smelter over 280°C.
25 6-[2-(2-Methyl-l-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10- -tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin, der smelter ved ca. 139-140°C.
6-[2-(2-Methyl-l-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10--tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-dihydrochlorid-30 -dihydrat, der smelter ved ca. 254-256°C.
Eksempel 4
En opløsning af 5,0 g 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro--1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin i 25 ml 1-(2-aminoethyl)-35 -4-methylpiperidin opvarmes til tilbagesvaling i 15 timer og hældes så i isvand. Det fremkomne ikke helt rent hvide faste
O
DK 160310 B
9 stof skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres fra toluen, hvilket giver 6-[2-(4-methyl-l-piperidinyl)ethyl-amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin, som smelter ved ca. 180-181°C.
5 Den som ovenfor anført fremstillede amin opløses i methylenchlorid og behandles så med et overskud af etherisk hydrogenchlorid. Det faste stof, som dannes, skilles fra ved filtrering, hvilket giver 6-[2-(4-methyl-l-piperidinyl)ethyl-amino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-10 -hydrochlorid-semihydrat, som smelter ved over 285°C.
Eksempel 5
En opløsning af 10,0 g 6-chlor-3-methyl-7,8,9,10--tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin og 12,8 g 1-15 -(2-aminoethyl)pyrrolidin i 50 ml 2-methoxyethanol opvarmes til tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen hældes i 150 ml koldt vand, og det herved dannede hvide bundfald skilles fra ved filtrering og lufttørres, hvilket giver 3-methyl--6-[2-(1-pyrrolidiny1)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-20 -triazolo[3,4-a]phthalazin, der smelter ved ca. 184-186°C.
Eksempel 6 (Fremstilling af udgangsmaterialer) 50 g (0,25 mol) l-Chlor-4-hydrazino-5,6,7,8-tetra-hydrophthalazin, der også kan kaldes 3-chlor-4,5-tetramethy-25 len-6-hydrazino-pyridazin, blandes med 250 ml myresyre. Blandingen opvarmes til kogetemperatur under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen koncentreres ved inddampning under nedsat tryk, og den olieagtige remanens blandes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Det herved fremkomne hvide faste 30 stof skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres i luft. 6-Chlor-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalazinproduktet omkrystalliseres fra alkohol/hexan og viser sig at smelte ved 124-125°C.
Når den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gentages un-35 der anvendelse af eddikesyre eller propionsyre i stedet for 10
DK 160310B
i o j myresyre, er de opnåede produkter hhv. 6-chlor-3-methyl--7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin og j 6-chlor-3-ethyl-7/8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalazin.
5 10 15 20 25 30 35

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-[(cyclisk amino)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a] -phthalaziner med formlen 5 Wn' ,ο AvnA (CH2>n , n-ch2ch2-nh R v~r (^3 >m hvori R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, m er 16 0 eller 1, og n er 4 eller 5, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 20 rV/ Ha/ ; 25 hvori Hal er chlor eller brom, omsættes med en amin med formlen <CH2/WN-CH2CH2-NH2 3° (CH3)m hvori R, m og n er som ovenfor defineret, eventuelt efterfulgt af omsætning med en passende farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende syresalt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til frem stilling af en forbindelse med formlen DK 160310B O rr^' 5 ^ /v«^N (CH,)„ N-CH,CH,-NH 2. i . 2 2 '-r '®3»π 10 hvori m er 0 eller 1, og n er 4 eller 5, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[3,4-a]phthalazin omsættes med en amin med formlen 15 VH/ <“3»« 20 hvori m og n er som ovenfor defineret, eventuelt efterfulgt af omsætning med en passende farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende syresalt.
3. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 25 6-[2-(1-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4- -triazolo[3,4-a]phthalazin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man J omsætter 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo[3,4-a]-phthalazin med 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin, eventuelt efter-30 fulgt af omsætning med en passende farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende syresalt.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-[2-(1-piperidinyl)ethylamino]-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4--triazolo[3,4-a]phthalazin, kendetegnet ved, at 35 man omsætter 6-chlor-7,8,9,10-tetrahydro-l,2,4-triazolo-[3,4-a]phthalazin med 1-(2-aminoethyl)piperidin. DK 160310 B O
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-[2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)ethylamino]-7,8,9,10--tetrahydro-lf2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin, kendetegnet ved, at man omsætter 6-chlor-7,8,9,10-tetra-5 hydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin med 1-(2-aminoethyl)--2-methylpyrrolidin. 10 15 20 25 30 35
DK404383A 1982-09-07 1983-09-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oe(cyclisk amino)ethylaminoaatetrahydrotriazolooe3,4-aaaphthalaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK160310C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/414,766 US4487930A (en) 1982-09-07 1982-09-07 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines
US41476682 1982-09-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK404383D0 DK404383D0 (da) 1983-09-06
DK404383A DK404383A (da) 1984-03-08
DK160310B true DK160310B (da) 1991-02-25
DK160310C DK160310C (da) 1991-07-29

Family

ID=23642869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK404383A DK160310C (da) 1982-09-07 1983-09-06 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oe(cyclisk amino)ethylaminoaatetrahydrotriazolooe3,4-aaaphthalaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4487930A (da)
EP (1) EP0104506B1 (da)
JP (1) JPS5965092A (da)
KR (1) KR880002685B1 (da)
AT (1) ATE23339T1 (da)
AU (1) AU555725B2 (da)
CA (1) CA1204753A (da)
DE (1) DE3367393D1 (da)
DK (1) DK160310C (da)
ES (1) ES8601985A1 (da)
GR (1) GR78970B (da)
IE (1) IE55908B1 (da)
IL (1) IL69659A (da)
NO (1) NO833181L (da)
NZ (1) NZ205493A (da)
PH (1) PH18334A (da)
ZA (1) ZA836551B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1194310B (it) * 1983-07-12 1988-09-14 Lepetit Spa Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
US5011835A (en) * 1990-02-07 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolopyridazines, pharmaceutical compositions and use
ES2194205T3 (es) 1996-07-25 2003-11-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de triazolo-piridazina sustituidos como ligandos para los receptores gaba.
US6989080B2 (en) * 2003-06-19 2006-01-24 Albany International Corp. Nonwoven neutral line dryer fabric
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA883836A (en) * 1971-10-19 H. De Ruiter Ernest Selective hydrogenation of tri- and tetrazoloisquinolines
US2484629A (en) * 1943-11-27 1949-10-11 Squibb & Sons Inc 2-sulfanilamido-4-alkoxymethyl-6-methyl-pyrimidines and their preparation
FR1248409A (fr) * 1957-06-13 1960-12-16 Bellon Labor Sa Roger Perfectionnements aux procédés de préparation de dérivés de la triazolo [4-3,b]pyridazine
US3096329A (en) * 1957-10-15 1963-07-02 Sterling Drug Inc Triazolo [b] pyridazines
US3079392A (en) * 1961-04-27 1963-02-26 Pesson Marcel Triazolo(4-3, b)pyridazines
NL128591C (da) * 1965-07-02
FR2068082A6 (da) * 1969-11-27 1971-08-20 Guinard Pompes
US3915968A (en) * 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
JPS5516450B2 (da) * 1974-08-16 1980-05-02
US4016162A (en) * 1974-08-27 1977-04-05 Gruppo Lepetit S.P.A. 6-Morpholino-3-substituted phenyl-S-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4136182A (en) * 1976-05-26 1979-01-23 The Dow Chemical Company Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms
CA1080712A (en) * 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
US4112095A (en) * 1976-10-07 1978-09-05 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
US4272535A (en) * 1978-07-31 1981-06-09 Schering Corporation 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents
GR70309B (da) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co

Also Published As

Publication number Publication date
NO833181L (no) 1984-03-08
KR840006247A (ko) 1984-11-22
ES525368A0 (es) 1985-12-01
EP0104506A1 (en) 1984-04-04
DK404383A (da) 1984-03-08
NZ205493A (en) 1985-09-13
DE3367393D1 (de) 1986-12-11
JPH0378396B2 (da) 1991-12-13
PH18334A (en) 1985-06-05
DK160310C (da) 1991-07-29
ATE23339T1 (de) 1986-11-15
GR78970B (da) 1984-10-02
KR880002685B1 (ko) 1988-12-20
EP0104506B1 (en) 1986-11-05
IE832096L (en) 1984-03-07
AU1871383A (en) 1984-03-15
ZA836551B (en) 1984-04-25
CA1204753A (en) 1986-05-20
AU555725B2 (en) 1986-10-09
ES8601985A1 (es) 1985-12-01
IL69659A0 (en) 1983-12-30
IE55908B1 (en) 1991-02-14
JPS5965092A (ja) 1984-04-13
US4487930A (en) 1984-12-11
DK404383D0 (da) 1983-09-06
IL69659A (en) 1986-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
DE69524598T2 (de) Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
PT93523B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados 4-fluoro-benzoicos
DK160310B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oe(cyclisk amino)ethylaminoaatetrahydrotriazolooe3,4-aaaphthalaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4391806A (en) Substituted tetrahydropyridazino-(1,6-A)benzimidazoles and use as bronchodilators
CS204032B2 (en) Method of producing novel imidazo-isoquinolidines
IE56231B1 (en) Isoindole derivatives,preparation,and uses
CA1199912A (en) Substituted tetrahydrotetrazolo[5,1-a]- phthalazines
EP0581767B1 (en) 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
KR900001885B1 (ko) 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
PT92494B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do indol
JPH04273821A (ja) 喘息治療剤
US5436262A (en) Pharmacologically active derivatives of 2-(benzimidazol-2-yl)-1,3-diaminopropane
EP0118205B1 (en) (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
US5633255A (en) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application
JPS6058989A (ja) アミノアルキル‐イミダゾチアジアゾール‐アルケンカルボン酸アミド類
JPS6145625B2 (da)
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
JP2562642B2 (ja) チオピラノジピラゾール類
PT91771B (pt) Processo para a preparacao de imidazo { 2,1-b }quinazolin-5(3h)-onas substituidas e de compostos triciclicos relacionados
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법
JPH0256465A (ja) アセトアミド化合物
JPS634556B2 (da)
MXPA97007843A (en) Compounds of 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-ciclohept

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed