DK160460B - Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet - Google Patents

Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet Download PDF

Info

Publication number
DK160460B
DK160460B DK642587A DK642587A DK160460B DK 160460 B DK160460 B DK 160460B DK 642587 A DK642587 A DK 642587A DK 642587 A DK642587 A DK 642587A DK 160460 B DK160460 B DK 160460B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
insulin
preparation
nasal
administration
des
Prior art date
Application number
DK642587A
Other languages
English (en)
Other versions
DK642587D0 (da
DK642587A (da
DK160460C (da
Inventor
Per Balschmidt
Finn Benned Hansen
Bente Rose Johansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Priority to DK642587A priority Critical patent/DK160460C/da
Publication of DK642587D0 publication Critical patent/DK642587D0/da
Publication of DK642587A publication Critical patent/DK642587A/da
Publication of DK160460B publication Critical patent/DK160460B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160460C publication Critical patent/DK160460C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

i
DK 160460 B
Den foreliggende opfindelse angår et insulinpræparat til nasal eller rektal administration samt anvendelse af des[ (B26-30)-pentapeptid ]insulin-B25-amid til fremstil-5 ling deraf.
Lige siden insulinets opdagelse og dets efterfølgende anvendelse til behandling af diabetes har den eneste praktisk anvendte administrationsform været subkutan eller intramuskulær injektion, oftest flere gange dagligt. Denne 10 administration medfører på trods af en stærk teknisk udvikling stadig en række ulemper, såsom smerte, infektionsrisiko samt mulighed for kroniske vævsskader. Der har derfor altid været et ønske om at indgive insulinet på anden måde end ved injektion, og således har især oral, 15 rektal, nasal samt ophthalmisk administration været undersøgt.
Den ophthalmiske administration af insulin er beskrevet i dansk patentskrift nr. 135.268, ifølge hvilket en insulin-holdig hydrogel anbringes under øjenlåget. Derved opnås en 20 optagelse på 5-20% af den administrerede insulin- mængde i organismen over en periode på adskillige timer.
Den orale administration kræver, at der foretages særlige beskyttelsesforanstaltninger for at hindre insulinet i at blive nedbrudt, før optagelsen kan ske gennem tarmens 25 slimhinde. Det kan ske f.eks. som anført i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1925/83 og nr. 2294/84, hvor der tilsættes enzyminhibitorer og eventuelt foretages indkapsling i et galdeopløseligt materiale. Oral administration giver kun en optagelse på 1-2% af den indgivne 30 insulinmængde, jf. Galloway et al., Diabetes 21 (1971), side 640-648, hvilket gør denne administrationsform uanvendelig i praksis.
Rektal insulinadministration er kendt fra f.eks. DE-offentliggørelsesskrift n. 2.641.819, US-patentskrift
DK 160460 B
2 nr. 4.164.573 og US-patentskrift nr. 4.442.090. Ved denne indgivelsesmåde indkapsles insulinet i form af et suppositorium, hvori tilstedeværelsen af en enzyminhibitor nor-5 malt ikke er nødvendig. Herved kan opnås en absorption af den administrerede insulinmængde på ca. 5%, hvilket er en økonomisk uacceptabel udnyttelsesgrad.
Ved de ovenfor omtalte administrationsformer benyttes i næsten alle tilfælde et overfladeaktivt tilsætningsstof 10 for at forøge absorptionshastigheden og -effektiviteten af insulinet gennem slimhinderne. Et eksempel på sådanne absorptionsfremmende hjælpestoffer er polyoxyethylenfedt-alkoholethere samt især galdesyrer eller salte deraf.
Sådanne tilsætningsstoffer er særligt effektive ved nasal 15 administration af insulin, jf. GB-patentskrift nr. 1.527.605 og nr. 1.554.157, og teknikken er nærmere beskrevet af S. Hirai et al., Diabetes 27 (1978), side 296-299, og G. S. Gordon et al., PNAS 82 (1985), side 7419-7423. Ved denne administrationsform indgives insu-20 linet i opløsning som dråber eller bedre i forstøvet form i næsehulen, hvorefter optagelsen over næseslimhinden sker så hurtigt, at den maksimale insulinkoncentration allerede opnås efter 10-30 minutter. Denne hurtigt indtrædende optagelse har særlig terapeutisk betydning, idet den 25 maksimale insulinkoncentration ved normal subkutan injektion af opløst insulin først indtræder efter 30-60 minutters forløb, hvilket kan medføre problemer i en meget benyttet diabetesterapi, hvori der indgives injektioner af hurtigtvirkende insulin umiddelbart før hovedmåltiderne.
30. Ved den nasale administrationsform har man imidlertid efter nogen tids forløb kunnet vise en uheldig indvirkning på slimhinderne af de tilsatte absorptionsfremmende hjælpestoffer, jf. S. Hirai et al., Int. J. Pharm. £ (1981), side 173-184, men dette problem angives at være 35 løst ved anvendelse af visse fusidinsyre- eller cephalo-
DK 160460 B
3 sporinderivater som hjælpestoffer, jf. beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 128.831. Andelen af absorberet insulin ved nasal indgivelse i opløst og forstøvet 5 form angives i de ovenfor anførte skrifter at være op til ca. 20%.
En udførelsesform af den nasale administration, hvorved anvendelsen af overfladeaktive hjælpestoffer kan undgås, er kendt fra europæisk patentansøgning nr. 122.036. Denne 10 består i indgivelse af insulinet på pulverform, idet der anvendes et vanduopløseligt, men vandabsorberende bærestof, f.eks. krystallinsk cellulose. Partiklerne hæfter herved til næseslimhinden, og der optages fugtighed, som bevirker, at insulinet opnår intens kontakt med slimhinden 15 og derved kan optages med høj effektivitet.
Ved alle de kendte insulinpræparater til administration på anden måde end ved injektion anvendes et konventionelt kommercielt tilgængeligt insulin som basis i formuleringen. Når et sådant insulin opløses ved fysiologisk 20 pH-værdi, indstiller der sig en koncentrationsafhængig ligevægt mellem monomert, dimert, hexamert og polymert insulin. Selvassociationsgraden kan bestemmes ved f.eks. ultracentrifugering eller ved gelfiltreringsmetoder, jf. f.eks. R. Valdes Jr. og G.A. Ackers, "Methods in enzymolo-25 gy", bind 61 (Enzyme Structure, part H, edt.: Hirs &
Timasheff), Academic Press 1979, side 125-142. I konventionelle, kommercielle opløste insulinpræparater foreligger en meget stor del af insulinet som hexamerer.
Ved anvendelse af des[(B26-30)-pentapeptid ]insulin-B25-30 amid, der i opløsning i det fysiologiske pH-område i overvejende grad foreligger på monomer form, i insulinpræparater til nasal eller rektal administration opnås en endnu hurtigere optagelse af den administrerede insulinaktivitet, idet maximal koncentration i serum opnås 35 allerede efter 5-10 minutter. Der opnås en udnyttelsesgrad
DK 160460 B
4 på ca. 25%. Det fysiologiske pH-område omfatter pH-værdier fra ca. 6,5 til ca. 8,5.
Insulinpræparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, 5 at det indeholder des[ (B26-30)-pentapeptid ]insulin-B25-amid, som i opløsning i det fysiologiske pH-område i overvejende grad foreligger på monomer form, og gængse additiver samt eventuelt et konventionelt insulin og eventuelt et eller flere absorptionsfremmende stoffer.
10 Opfindelsen angår især insulinpræparater til nasal administration .
Nasale insulinpræparater kan f.eks. doseres fra en flaske udstyret med en manuel forstøvningsanordning beregnet til at afgive et bestemt volumen insulinopløsning pr. dosis.
15 Flaskens dyse føres således op i et næsebor før forstøvningen, som eventuelt gentages i det andet næsebor.
Des[(B26-30)-pentapeptid ]insulin-B25-amid kan fremstilles ved kondensering af des[(B23-30)-octapeptid ]insulin og gly-phe-phe-NH2 ved trypsin-støttet peptidbindingsdannelse 20 (W.H. Fischer et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 366 (1985), side 521-525). Det som udgangsmateriale anvendte des[(B23-30)-octapeptidJinsulin kan fremstilles ved spaltning af insulin med pepsin (H.G. Gattner: Hoppe-
Seylers Z. Physiol. Chem. 356 (1975), side 1397-1404).
25 Anvendelige absorptionsfremmende stoffer er overfladeaktive forbindelser, som f.eks. fedtalkyl- eller fedt-acylsubstitueret polyethylenglycol, blokcopolymere af polyethylenglycol og polypropylenglycol, salte af galdesyrer, som f.eks. taurocholsyre, deoxycholsyre og glyco- 30 deoxycholsyre, salte af N-acyl-aminosyrer, som f.eks. lauroylsarkosin og palmitoylglutaminsyre, samt derivater af fusidinsyre og cephalosporin. Særligt egnede er sådanne stoffer, som giver mindst mulig vævsirritation.
DK 160460 B
5
Som puffere kan anvendes fysiologisk acceptable syrer eller baser med pH-værdier i nærheden af det fysiologiske pH-område, f.eks. phosphater, tris(hydroxymethyl)- 5 aminomethan (TRIS) og glycylglycin. Som isotonika kan anvendes fysiologisk acceptable salte eller polyhydroxy-forbindelser, som f.eks. natriumchlorid, glycerol eller mannitol. Nyttige konserveringsmidler omfatter phenol eller benzylalkohol eller lignende stoffer, som er 10 aktive i det fysiologiske pH-område.
Nyttige suppositoriehjælpestoffer i præparater til rektal administration er forblandede syntetiske fedtstoffer, f.eks. "Witepsol"® (suppositoriemasse på basis af modificerede triglycerider af mættede plantefedtsyrer) eller 15 delvis spaltede vegetabilske olier og fedtstoffer eller polyethy1englycoler.
I pulverpræparater til nasal administration kan der som bærestoffer benyttes tørrede vandabsorberende, men vanduopløselige stoffer, f.eks. tværbundet polyvinylpyr-20 rolidon eller især krystallinsk cellulose med en partikelstørrelse mellem 20 og 200 μια.
Vandige præparater beregnet til nasal administration indeholder oftest 40-500 I.U. insulinaktivitet pr. ml, fortrinsvis fra 80 til 300 I.U./ml. Indholdet af over-25 fladeaktive absorptionsfremmende stoffer ligger sædvanligvis i området 0,1-10%, og der foretrækkes et indhold på 0,5-5%. Præparatets pH bør ligge nær det fysiologiske pH-område, og der foretrækkes et pH-område mellem 7 og 8.
Pulverformige præparater til nasal administration inde-30 holder oftest 0,5-10 I.U. insulinaktivtet pr. mg, fortrinsvis 1-8 I.U./mg. Insulinet eller insulinderivatet anvendt i disse præparater bør være fremstillet i umiddelbar vandopløselig form, fortrinsvis ved lyofilisering fra opløsninger med en pH-værdi mellem 6,5 og 8,5.
6
DK 160460B
Rektale insulinpræparater i form af suppositorier indeholder oftest 2-200 I.U. insulinaktivitet pr. g, fortrinsvis 5-100 I.U./g. Det absorptionsfremmende stof 5 tilsættes sædvanligvis i en mængde på 0,1-25% vægt-%, og der foretrækkes 0,5-10% (v/v). Præparaterne udstøbes oftest som suppositorier på 0,5-3 g, fortrinsvis 1-2,5 g.
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksemp ler.
10 Eksempel 1
Fremstilling af et præparat til rektal administration.
82,5 mg des[ (B26-30)-pentapeptid ]svineinsulin-B25-amid og 1,0 g natriumcholat blandes grundigt op i 100 ml smeltet "Witepsol"® H ved 36°C, og den resulterende masse udstøbes 15 i forme til suppositorier å 2 ml, hver indeholdende 20 I.U. insulinaktivitet.
Eksempel 2
Fremstilling af præparat til nasal administration.
75 mg des[ (B26-30)-pentapeptid ]svineinsulin-B25-amid oplø-20 ses i 3 ml vand ved hjælp af lidt saltsyre, hvorpå der tilsættes 5 ml 0,02 M natriumdihydrogenphosphat i 1% phenol. pH justeres til 7,5 med natriumhydroxid, og der tilsættes vand til 10 ml. Denne opløsning blandes nu med 10 ml af en friskfremstillet 2% opløsning af natriumglyco-25 deoxycholat i 0,25 M natriumchlorid, justeret til pH 7,5 med saltsyre og fyldes derpå i en flaske, som lukkes med en manuel forstøvningsanordning, der afgiver et bestemt volumen opløsning pr. pust. Med et doseringsvolumen på 100 μΐ administreres således 10 I.U. insulinaktivitet ved et 30 enkelt pust.
7
DK 160460B
Eksempel 3
Fremstilling af præparat til nasal administration.
100 mg des[ (B26-30)-pentapeptid ]svineinsulin-B25-amid op-5 løses i 20 ml vand ved justering af pH til 7,5 med natriumhydroxid, hvorpå opløsningen frysetørres. Det resulterende insulinpulver blandes omhyggeligt i en morter med 800 mg krystallinsk cellulose, så der opnås en ensartet pulversammensætning indeholdende 3 I.U. insulinaktivitet 10 pr. mg.
Nasalpulveret kan derpå administreres til den nasale slimhinde ved hjælp af en insufflator, som kan være udformet således, at pulveret administreres som et doseret lægemiddel i form af en gelatinekapsel, der perforeres umiddel-15 bart før indblæsningen.
Eksempel 4
Fremstilling af des[ (B26-30)-pentapeptid ]svineinsulin-B25-amid.
500 mg des[ (B23-30)-octapeptid ]svineinsulin, fremstillet 20 på kendt måde ved trypsinnedbrydning af svineinsulin, og 1000 mg gly-phe-phe-NH2, fremstillet på kendt måde ved Merrifield-syntese, opløses i en blanding af 6 ml dime-thylformamid og 3 ml vand, og pH justeret til 6,5 med triethylamin eller eddikesyre. Under omrøring tilsættes en 25 opløsning af 25 mg trypsin i 500 μΐ 0,001 M calciumacetat, og reaktionsblandingen henstår ved 20°C i 4 timer. Proteinerne udfældes derpå af opløsningen ved tilsætning af 100 ml acetone og fracentrifugeres. Bundfaldet genopløses i 20 ml 1 M eddikesyre, 7 M urinstof og gelfil-30 treres på en 5 x 85 cm søjle af "Sephadex"®G50 Superfine i 1 M eddikesyre. Fraktionerne indeholdende proteinhoved-fraktionen hældes sammen og frysetørres.
8
DK 160460B
Det frysetørrede protein genopløses i 40 ral 7 M urinstof, idet pH justeret til 8,1 med 1 M TRIS, og sættes på en 2,6 x 20 cm søjle af DEAE-cellulose ("Whatman"®DE-52), som er 5 pakket og ækvilibreret i 0,02 M Tris/saltsyre, 7 M urinstof pH 8,1. Søjlen elueres derpå ved 4°C med en natriumchloridgradient fra 0-0,1 M i samme buffer over 48 timer med et flow på 40 ml pr. time. Fraktionerne indeholdende den først eluerede proteinhovedtop hældes sammen og 10 af saltes på "Sephadex"®G25 Fine i 1 M eddikesyre. Den proteinholdige blanding frysetørres. Udbytte: 260 mg des-[ (B26-30)-pentapeptid ]svineinsulin-B25-amid.
Eksempel 5
In vivo-forsøg.
15 6 uger gamle hanrotter (Wistar, 150 ± 5 g), som er gjort diabetiske 3 dage forinden ved intravenøs injektion af streptozotocin (65 mg/kg), anæstetiseres intraperitonealt med pentobarbital (50 mg/kg), og polyethylenkatetre indsættes i en halspulsåre til udtagning af blodprøver. En 20 luftrørskanyle indsættes i rotterne inden den intranasale insulin administration.
Grupper på 4 rotter indgives intranasalt til tidspunktet 0 10 /ti af et af nedenstående præparater: A. 250 I.U./ml Zn-insulin (human) 25 1/75 M natriumphosphat 1,6% (r/r) glycerol 1,0% (v/r) natriumglycodeoxycholat B. 250 I.U./ml des[ (B26-30)-pentapeptidJsvineinsulin-B25-amid 30 1/75 M natriumphosphat 1,6% (r/r) glycerol 1,0% (v/r) natriumglycodeoxycholat
DK 160460 B
9 C. 1/75 M natriumphosphat 1,6% (r/r) glycerol 1,0% (v/r) natriumglycodeoxycholat 5 Blodprøver på 250 μΐ udtages i heparinbehandlede isafkølede glas til tidspunkterne -5, 10, 20, 40, 60, 90 og 120 minutter, og plasmaprøverne fryses efter centrifugering til senere insulinbestemmelse ved radioimmunanalyse.
X den efterfølgende tabel I er plasmainsulinkoncentra-10 tionerne (gennemsnitsværdier og S.E.M) anført ved de forskellige prøvetagningstidspunkter. Detektionsgrænsen er 0,05 nmol/1. Tegningen viser en grafisk afbildning af de tilsvarende værdier.
Det fremgår af resultaterne, at det monomere des-pentapep-15 tid-insulinamid (B) absorberes hurtigere og mere reproducerbart end det konventionelt anvendte hexamere insulin (A), se også kurverne på tegningen.
DK 160460B
ίο o rH Tf cd co σι cm cm ro σι cm ο I—i »· *» V *. »
H O O O O
+1 +1 V
O Η σ» CM CD 00
σ> CM C* Tf Tf O
»» K >k h.
CO O H o o
+ 1 +1 V
o r·' r- co Γ" m '—' CD σ i—I 00 iH i—1 rH < *· ·* v
\ LO CM CO rH O
rH
O +1 +1 V
S S
'-'O o CM CM COCO ID
Ή 'a* co 'i* H oo o G -P - - *· OG ID ID Γ' H o
Η P rH
-P -P +1 +1 V
cd tn Η P -H
•p c H fi H O Tf f' ID'S* Γ- (1) O E CM 1-H 00 Tf t" o ΛϋΌ * * - < * G G G co id σ cm o
EH 0 rH r-H
44 5h .+ 1 +1 V
G Φ •Η -P r- Η σι m oo H m O 00 CO CM o d(0o i ^ k ω η oo ίο σ> Tf o
G P rH LO rH
•h q) +i +i v
id -P
£ -P m o m tn 3 o h o
G G
Η η in o o o ft £ i
V V V
·· ·· ·· « · ·
S g S
IX H IK m IX w • · · οι οι οι
+1 +1 +1 P
H (U td -P
-P -P Tf «;f Tf
G O
< p
G
•H .*—<* «—1 ^ P 3 -H 0
td cn £ ,Q
P G g g
G ·Η I O
ft <J I PQ H UG « G ft rH
P tsi Q ft ft www

Claims (4)

1. Insulinpræparat til nasal eller rektal admini stration, kendetegnet ved, at det indeholder des[ (B26-5 30)-pentapeptid ]insulin-B25-amid, som i opløsning i det fysiologiske pH-område i overvejende grad foreligger på monomer form, og gængse additiver samt eventuelt et konventionelt insulin og eventuelt et eller flere absorptionsfremmende stoffer.
2. Insulinpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det som den overvejende insulinaktive komponent indeholder des[(B26-30)-pentapeptid ]insulin-B25-amid.
3. Insulinpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et præparat til nasal administration.
4. Anvendelse af des[(B26-30)-pentapeptid ]insulin- B25-amid til fremstilling af insulinpræparater ifølge krav 1-3.
DK642587A 1986-04-18 1987-12-08 Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet DK160460C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK642587A DK160460C (da) 1986-04-18 1987-12-08 Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK179286A DK179286D0 (da) 1986-04-18 1986-04-18 Insulinpraeparat
DK179286 1986-04-18
DK8700038 1987-04-14
PCT/DK1987/000038 WO1987006137A1 (en) 1986-04-18 1987-04-14 An insulin preparation for non-parenteral administration
DK642587A DK160460C (da) 1986-04-18 1987-12-08 Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet
DK642587 1987-12-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK642587D0 DK642587D0 (da) 1987-12-08
DK642587A DK642587A (da) 1987-12-08
DK160460B true DK160460B (da) 1991-03-18
DK160460C DK160460C (da) 1991-08-26

Family

ID=8108089

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK179286A DK179286D0 (da) 1986-04-18 1986-04-18 Insulinpraeparat
DK642587A DK160460C (da) 1986-04-18 1987-12-08 Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK179286A DK179286D0 (da) 1986-04-18 1986-04-18 Insulinpraeparat

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5053389A (da)
EP (1) EP0267208B1 (da)
JP (1) JPH01500116A (da)
AT (1) ATE66614T1 (da)
AU (1) AU598543B2 (da)
CA (1) CA1283358C (da)
DE (1) DE3772521D1 (da)
DK (2) DK179286D0 (da)
ES (1) ES2007607A6 (da)
FI (1) FI87529C (da)
IL (1) IL82209A0 (da)
NO (1) NO875299L (da)
WO (1) WO1987006137A1 (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2062227T3 (es) * 1989-08-21 1994-12-16 Hoffmann La Roche Composiciones farmaceuticas no parenterales para la insulina.
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
FR2686899B1 (fr) * 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1607086A1 (en) * 1993-01-29 2005-12-21 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
TW360548B (en) * 1993-04-08 1999-06-11 Powderject Res Ltd Products for therapeutic use
US6893664B1 (en) 1996-06-17 2005-05-17 Powderject Research Limited Particle delivery techniques
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
AR012894A1 (es) 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
DK1283051T3 (da) * 1997-06-13 2006-10-16 Lilly Co Eli Stabile insulinformuleringer
US20010007853A1 (en) * 1998-01-08 2001-07-12 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin analogs
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6451286B1 (en) 1998-12-21 2002-09-17 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
US6350432B1 (en) 1999-03-19 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition
US6485706B1 (en) 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
GB2355009A (en) * 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
EP2213743A1 (en) 2000-04-12 2010-08-04 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US8061006B2 (en) 2001-07-26 2011-11-22 Powderject Research Limited Particle cassette, method and kit therefor
AU2002364586A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Delta Biotechnology Limited Albumin fusion proteins
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US8147426B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-03 Nipro Diagnostics, Inc. Integrated diagnostic test system
US20090099064A1 (en) * 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
EP3050568B1 (en) 2007-03-13 2020-12-02 JDS Therapeutics, LLC Methods and compositions for the sustained release of chromium
JP5496082B2 (ja) * 2007-04-30 2014-05-21 ノボ・ノルデイスク・エー／エス タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
JP5763053B2 (ja) 2009-05-18 2015-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アダプタ、吸入器具及びアトマイザ
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
BR112012012475B1 (pt) 2009-11-25 2020-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizador
WO2011064163A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP4070801A1 (en) 2011-03-01 2022-10-12 Nutrition 21, LLC Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
CN116036425A (zh) 2014-05-07 2023-05-02 勃林格殷格翰国际有限公司 喷雾器、指示器装置及容器
IL247927B (en) 2014-05-07 2022-09-01 Boehringer Ingelheim Int Container, a device that turns a liquid into a fine spray and use
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CA3014308A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Nutrition 21, Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1381273A (en) * 1971-01-28 1975-01-22 Nat Res Dev Insulin derivatives
IE36225B1 (en) * 1971-01-28 1976-09-15 Nat Res Dev Improvements relating to insulin derivatives
GB1381274A (en) * 1971-01-28 1975-01-22 Nat Res Dev Insulin derivatives
DK135268A (da) * 1973-02-09
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4164573A (en) * 1975-06-13 1979-08-14 Galinsky Alvin M Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal
GB1554157A (en) * 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
JPS58189118A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経鼻投与製剤
DE3382112D1 (de) * 1982-04-30 1991-02-21 Ajinomoto Kk Pharmazeutische zusammensetzung.
US4534894A (en) * 1982-11-17 1985-08-13 The Rockefeller University Process for sulphation and phosphorylation of proteins and peptides
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IL68769A (en) * 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4746508A (en) * 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
JPS60224616A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE66614T1 (de) 1991-09-15
IL82209A0 (en) 1987-10-30
DK642587D0 (da) 1987-12-08
WO1987006137A1 (en) 1987-10-22
DK642587A (da) 1987-12-08
EP0267208B1 (en) 1991-08-28
FI875533L (fi) 1987-12-16
US5053389A (en) 1991-10-01
AU7356187A (en) 1987-11-09
DK160460C (da) 1991-08-26
NO875299D0 (no) 1987-12-17
FI87529C (fi) 1993-01-25
AU598543B2 (en) 1990-06-28
EP0267208A1 (en) 1988-05-18
NO875299L (no) 1987-12-17
JPH01500116A (ja) 1989-01-19
CA1283358C (en) 1991-04-23
FI87529B (fi) 1992-10-15
FI875533A0 (fi) 1987-12-16
DE3772521D1 (de) 1991-10-02
DK179286D0 (da) 1986-04-18
ES2007607A6 (es) 1989-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160460B (da) Insulinpraeparat til nasal eller rektal administration og anvendelse af et insulinderivat til fremstilling af praeparatet
JP2606915B2 (ja) 新規インシュリン誘導体
JP3576170B2 (ja) 生物学的活性が増加したキメラ脂肪体プロｇｒｆ類似体
JPH09506873A (ja) 成長ホルモン放出性を有する化合物
IE60581B1 (en) New polypeptides with an anticoagulant action, a process to prepare or obtain them, their use and agents containing them
JP2009024017A (ja) 長期持続性成長ホルモン放出因子誘導体
JPH07500315A (ja) 骨成長因子の標的送達
AU738413B2 (en) Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition
PT639079E (pt) Composicao para tratamento de doencas mediadas por interleuquina-1 e factor de necrose tumoral
JPS6218560B2 (da)
JPS58116444A (ja) 環状−オクタペプチド及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬製剤
JP2001500893A (ja) インスリンｃ―ペプチド
JPWO2003064462A1 (ja) Ｐｅｇ結合ｐｔｈ又はｐｅｇ結合ｐｔｈ誘導体
AU616131B2 (en) Superactive human insulin analogues
CA2072253A1 (en) Anti-inflammatory peptides and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues
JPH0273022A (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子を用いた薬学的製剤
JPH06234653A (ja) 歯周組織再生促進剤および材料
PT101135A (pt) Composicoes farmaceuticas contendo proteinas ou susbtancias peptidicas que intesificam a biodisponibilidade de agentes terapeuticos proteoliticamente labeis
US4829051A (en) N-substituted derivatives of 1-desaminovasopressin
US6103691A (en) Utilisation of angiogenin and/or α1 -microglobulin and/or complement factor D in order to inhibit the secretion of proteins
JPS61145122A (ja) 利尿作用を有する医薬
JPH08109140A (ja) 高血圧症予防治療剤
JP2002504517A (ja) 低用量の細胞傷害性タンパク質の経口組成物
AU2012300181B2 (en) Peptides for use in the treatment of IL-1 related diseases and conditions
JP6980874B2 (ja) ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed