DK160493B - Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK160493B DK160493B DK011886A DK11886A DK160493B DK 160493 B DK160493 B DK 160493B DK 011886 A DK011886 A DK 011886A DK 11886 A DK11886 A DK 11886A DK 160493 B DK160493 B DK 160493B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetic acid
- preparing
- solution
- thiourea
- mercaptotetra
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDEVXRIFJZNMKM-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethoxy)propane Chemical compound CC(C)OCOC(C)C WDEVXRIFJZNMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000656 Annexin A6 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 Volume 1 Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N (6r)-7-[[2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,2,4-thiadiazole-5-thione Chemical compound CC1=NSC(S)=N1 QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXPGVGNTLPQIY-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound OCC1=NN=C(S)S1 MLXPGVGNTLPQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960005349 sulfur Drugs 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 160493B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en alkalisk opløsning af 5-mercaptotetrazolyl-l-eddikesyre, der anvendes som mellemprodukt ved den kemiske fremstilling af antibakterielle midler.
5 5-Mercaptotetrazolyl-l-eddikesyre (l-carboxymethyl-5-mercaptotetra- zol) er 3-substituenten i temmelig mange aktive antibiotika af cephalo-sporin-klassen, fx. ceforanid
2 C02H CHgCOgH
15 Ceforanid, 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte- trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, er en kraftigt virkende injicerbar cephalosporin; den er også blevet betegnet BL-S786 i litteraturen. Den er fx. beskrevet i DS patentskrift nr. 4.100.346.
5-Mercaptotetrazolyl-l-eddikesyre er blevet fremstillet på følgende 20 måder: a) Butyl ithiation af 1-methyl-5-mercaptotetrazol efterfulgt af omsætning med carbondioxid og sur hydrolyse.
N—N n-butyl lithium CO~ 25 NNy^SH ^lT^SLi CH3 CHgll 30 J L -
^N'^SCOgLi N SH
CHgCOgLi iH2C02H
35 b) Omsætning af ethylglycinat, carbondisulfid og natriumazid.
c) Omsætning af 2-carboethoxymethylisothiocyanat og natriumazid.
Alle er beskrevet i detaljer i USA-patentskrift nr. 4.100.346.
Den foreliggende opfindelsen tilvejebringer en fremgangsmåde til 2
DK 160493 B
fremstilling af en alkalisk opløsning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddike-syre, som er væsensforskellig fra ovennævnte fremgangsmåder, og som desuden er let at gennemføre i industriel målestok med et meget tilfredsstillende udbytte.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i på hinanden følgende trin a) opvarmer 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel derfor i nærværelse af thiourinstof og derefter b) blander den resulterende blanding med natriumhydroxid eller ka- 10 liumhydroxid til frembringelse af en alkalisk opløsning af 5-mercaptotetrazolyl - 1 -eddi kesyre .
En kort redegørelse for fremstillingen af isothiouroniumsalte ud fra forskellige hal ogenider og deres omdannelse til thioler findes på side 186-191 i The Chemistry of the Thiol Group, del 1, udgivet af Saul 15 Patai, John Wiley and Sons, New York (1974). Krydsreference 94 på side 187 deri refererer til side 32-35 i E.E. Reid, Chemistry of Bivalent Sul fur, bind 1, Chemical Publishing Co., New York (1958) om samme emne.
5-Mercapto-3-methyl-l,2,4-thiadiazol er blevet fremstillet ved behandling af den tilsvarende 5-chlorforbindelse med thiourinstof (US pa- 20 tentskrift nr. 3.757.012, spalte 5-6) og 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thia-diazol og 2-mercapto-5-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol er blevet fremstillet ved behandling af de tilsvarende 5-bromforbindel ser med thiourinstof (US patentskrift nr. 3.907.786, spalte 16 og 23); andre fremstillinger er angivet for andre thioler.
25 Den som udgangsmateriale anvendte 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre er en kendt forbindelse, hvis fremstilling er beskrevet i US patentskrift nr. 3.468.874, spalte 16. Forbindelsen kan desuden fremstilles som beskrevet i stamansøgningen, DK patentansøgning nr. 2914/80, jvf. DK fremlæggelsesskrift nr. 157.298.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der fortrinsvis ækvimolære mængder af thiourinstof og 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre. Opløsningsmidlet er fortrinsvis en lavere alifatisk alkohol og særligt foretrukket isopropyl al kohol, methanol, ethanol, n-propylal kohol eller n-butylal kohol.
35 Den resulterende blanding blandes i trin b) fortrinsvis med for tyndet (fortrinsvis ca. 10%) vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, fortrinsvis under omrøring ca. ved stuetemperatur.
Den foreliggende opfindelse beskrives i det efterfølgende nærmere 3
DK 160493 B
ved eksempler.
Eksempel 5 Fremstilling af udgangsmateriale
Tetrazolyl-l-eddikesyre (beskrevet i US patentskrift nr. 3.468.874) bromeres først med molekylær brom (Brg) i en blanding af chloroform og eddikesyre ved tilbagesvalingstemperatur, hvilket selektivt giver 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyren (beskrevet i US patentskrift nr.
10 3.468.874). Det rå mellemprodukt udfældes ved fortynding med heptan og opsamles så ved filtrering og kagen vaskes med heptan til fjernelse af eddikesyre.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen 15 Den ovenfor fremstillede 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre omsættes med thiourinstof i isopropyl al kohol (IPA) ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af isothiuroniumsaltet. Med størsteparten af isopropyl al kohol en fjernet ved destillation, hydrolyseres isothiuroniumsaltet med fortyndet natriumhydroxid til dannelse af den ønskede alkaliske opløsning.
20 Af opløsningen kan man, om ønsket, isolere natriumsaltet som følger: Efter surgøring med fortyndet svovlsyre og carbonbehandling ekstra-heres 5-mercaptotetrazolyl-l-eddikesyre i ethyl acetat og isoleres som di natriumsalt ved tilsætning af to ækvivalenter natrium-2-ethylhexanoat (2-SEH). Det rå salt opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra 25 methanol-acetone.
30 35 4
DK 160493 B
Kemi N—tN Br2 v N—N sc(NHg)2 v μ u y // N\ t p λ p
5 CHCiyAcOH ^ N^jT-\r I?A
CH2C02H · CH2C02H
udgangsmateriale 10 Γ F—N "i Θ , // ^ __OH y opløsningen 2 .HBr ' ifølge op- 1 findel sen
k CHoC0oH J
15 22 H-0 + H-N 2-SEH N-Ή
.1.....> 1 \ EtOAo > J
SH NaS/x-N/JN
I I
CHoC0oH CHoC0oNa 20 2 2 2 2
Materialer Vægt eller volumen Mol 25 __
Tetrazolyl-1-eddikesyre 38,4 g 0,3
Brom 96,0 g 0,6
Iseddikesyre (AcOH) 231 ml
Chloroform 540 ml 30 Heptan 400 ml
Acetone 150 ml
Thiourinstof [SC(NH2)2] 22,8 g 0,3
Isopropyl al kohol (IPA) 600 ml
Natriumhydroxid (10% vandig) 250 ml 35 Svovlsyre (30% vandig) efter behov
Aktiveret trækul ("Darco KB") 4 g
Ethyl acetat (EtoAc) 1300 ml
Natrium-2-ethylhexanoat (2-SEH) 89,64 g .0,54 5
DK 160493 B
Natriumchlorid efter behov
Diatoméjord ("CELITE") efter behov
Vandfri natriumsulfat efter behov 5 Fremgangsmåde
Fremstilling af udgangsmateriale I. Udstyr en med omrører forsynet 2 1 trehal set kolbe med en ti 1 -drypningstragt og en kondenskøler.
10 2. Anbring 38,4 g tetrazolyl-l-eddikesyre, 231 ml iseddikesyre og 490 ml chloroform i kolben og bring blandingen til tilbagesvaling.
3. Indfør langsomt en opløsning af 96,0 g brom i 50 ml chloroform i løbet af 10 minutter^ og tilbagesval i 12 timer^.
4. Køl reaktionsblandingen til stuetemperatur og tilsæt 50 ml 15 acetone^.
5. Tilsæt 300 ml heptan efter at udfældning begynder at finde sted og køl til 0°C i ½ time under kraftig omrøring.
6. Opsaml forbindelsen ved filtrering og vask med 100 ml heptan.
20 Fremgangsmåde ifølge opfindelsen 7. Overfør den våde forbindelse sammen med 22,8 g thiourinstof og 600 ml isopropyl al kohol til en 1 1 trehalset kolbe forsynet med en·kondenskøler, en mekanisk omrører og nitrogentilgangs- og afgangsrør.
8. Tilbagesval i 2 timer^.
25 9. Koncentrer reaktionsblandingen til det minimale volumen af hensyn til omrøring eller til den bliver for tyktflydende til omrøring.
10. Tilsæt 250 ml 10% vandig natriumhydroxidopiøsning^ og omrør ved stuetemperatur i ½ time.
II. Gør sur med 30% svovlsyre til pH 1,0 og behandl med 4 g "Darco 30 KB" i 15 minutter.
12. Filtrer gennem et leje af "Celite" og vask filterlejet med 50 ml vand.
13. Mæt det kombinerede filtrat og vaskevand med natriumchlorid og ekstraher tre gange med ethyl acetat^ (hhv. 500 ml, 300 ml og 200 ml).
35 14. Tør ethyl acetatfasen over vandfri natriumsaulfat og koncentrer til det halve volumen.
15. Sæt dråbevis ethyl acetatopløsningen til en vandfri opløsning af 89,64 g 2-ethylhexansyrenatriumsalt i 300 ml ethylacetat under iskø- 6
DK 160493 B
ling^ og kraftig omrøring og omrør yderligere 2 timer ved stuetemperatur.
16. Opsaml kagen ved filtrering og vask den godt med 100 ml acetone. Udbytte, 50,7 g (83%) råt dinatriumsalt af 5-mercaptotetrazolyl-l- 5 eddikesyre. Efter omkrystalli sation^ fra methanol-acetone er det samlede udbytte af dinatriumsalt fra tetrazolyl-1-eddikesyre 68-70%.
17. Kontroller renhed ved HPLC under anvendelse af intern standard.
10 Noter: 1. Svagt eksoterm reaktion, når brom tilsættes.
2. Kontroller afslutning af omsætningen med NMR (brug dg-acetone som opløsningsmiddel, methylenprotoner skiftet fra 5,50 (S) til 5,58 ppm og bortfald af proton ved 9,33 ppm (S)).
15 3. Bromfarven vil være afgivet på 10-15 minutter efter tilsætning af acetone og udfældning følger så kort efter affarvning.
4. Udfældning kan finde sted og omsætningen kan overvåges ved NMR spektroskopi. dg-acetone som opløsningsmiddel, bortfald af top ved 5,88 ppm.
20 5. Kontroller reaktionsblandingens pH (bør være 13) og tilsæt me re base om nødvendigt.
6. Vær sikker på, at pH er 1,0 før ekstraktion.
7. Gummi kan dannes, men vil størkne gradvis. Dette problem kunne forebygges ved langsom tilsætning.
25 8. Det rå salt kan renses ved omkrystallisation fra methanol-ace tone som følger:
Opløs det rå salt i methanol (som en 10% opløsning) og filtrer gennem "Celite" til fjernelse af uklare, uopløselige materialer. Koncentrer methanol opløsningen, indtil udfældning finder sted, fortynd så med ace- 30 tone. Opsaml efter fuldstændig krystallisation ved filtrering og tør.
Fremgangsmåde til bestemmelse af l-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol (CPD I) i reaktionsblandinger Mængden af CPD I i rå reaktionsblandinger bestemmes ved HPLC. Kvan- 35 titation gennemføres ved hjælp af en intern standard (CPD II) og sammenligning med en CPD I referencestandardopløsning.
ί DK 160493 B
Udstvr og reagenser Søjle: "Waters Micro Bondapack C18" søjle (30 cm x 3,9 mm I.D.).
Mobil fase: 20% MeOH, 80% vand plus 0,005 M Pica reagens. Strømningshastighed: 60 ml/time.
5 Detektor: U.V. fikseret bølgelængde 254 mm Atc 0,16.
Registreret: 1 mu fuld brede. 0,5 cm/min.
Intern standard: 1-Methyl-5-mercaptotetrazol (CPD II).
Referencestandard: Renset 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol (CPD I).
10 Injektor: "Rheodyne loop injector", prøvestørrelse 30 mikroliter.
Pumpe: "Varian 8500".
Fremgangsmåde
En intern standard forrådsopløsning med slutkoncentration 40 mg/li-15 ter fremstilles ved afvejning af 1-methyl-5-mercaptotetrazol og fortynding til det ønskede volumen med mobil fase.
Prøven vejes (ca. 5 mg) og fortyndes med intern standard forrådsopløsning til der opnås en slutkoncentration på 5 mg/50 ml.
Omtrentlig retentionstid (min.): 20 1-methyl-5-mercaptotetrazol: 8 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol: 11
Beregninger
Procenter bestemmes ved hjælp af tophøjde.
25
Opfindelsen kan udnyttes industrielt.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en alkalisk opløsning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre, KENDETEGNET ved, at man i på hinanden 5 følgende trin a) opvarmer 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre under tilbagesvaling i et opløsningsmiddel derfor i nærværelse af thiourinstof og derefter 10 b) blander den resulterende blanding med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid til frembringelse af en alkalisk opløsning af 5-mercapto-tetrazolyl-1-eddikesyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der anvendes 15 ækvimolære mængder af thiourinstof og 5-bromtetrazolyl-l-eddikesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at opløsningsmidlet er en lavere alifatisk alkohol.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at den lavere alifatiske alkohol er isopropylal kohol, methanol, ethanol, n-propylal kohol eller n-butylal kohol. 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/054,743 US4374994A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Process for preparation of 5-mercaptotetrazolyl-1-acetic acid |
| US5474379 | 1979-07-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK11886A DK11886A (da) | 1986-01-10 |
| DK11886D0 DK11886D0 (da) | 1986-01-10 |
| DK160493B true DK160493B (da) | 1991-03-18 |
| DK160493C DK160493C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=21993217
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK291480A DK157298C (da) | 1979-07-05 | 1980-07-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre |
| DK011886A DK160493C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre |
| DK011986A DK160494C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyre |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK291480A DK157298C (da) | 1979-07-05 | 1980-07-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK011986A DK160494C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374994A (da) |
| JP (1) | JPS5610178A (da) |
| CA (1) | CA1145757A (da) |
| CH (2) | CH644852A5 (da) |
| DK (3) | DK157298C (da) |
| FI (1) | FI66855C (da) |
| GR (1) | GR69331B (da) |
| IT (2) | IT1145662B (da) |
| NL (1) | NL8003832A (da) |
| SE (2) | SE448463B (da) |
| YU (1) | YU42340B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627736B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-11-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4297489A (en) * | 1974-09-03 | 1981-10-27 | Bristol-Myers Company | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1979
- 1979-07-05 US US06/054,743 patent/US4374994A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352344A patent/CA1145757A/en not_active Expired
- 1980-05-28 GR GR62070A patent/GR69331B/el unknown
- 1980-06-06 YU YU1513/80A patent/YU42340B/xx unknown
- 1980-06-26 JP JP8599580A patent/JPS5610178A/ja active Granted
- 1980-06-27 IT IT49101/80A patent/IT1145662B/it active
- 1980-06-27 IT IT49102/80A patent/IT1145663B/it active
- 1980-07-02 NL NL8003832A patent/NL8003832A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 FI FI802127A patent/FI66855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SE SE8004981A patent/SE448463B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DK DK291480A patent/DK157298C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH517180A patent/CH644852A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 CH CH987/84A patent/CH648026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 SE SE8405750A patent/SE454694B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 DK DK011886A patent/DK160493C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DK DK011986A patent/DK160494C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11986A (da) | 1986-01-10 |
| SE8405750L (sv) | 1984-11-16 |
| JPH0337550B2 (da) | 1991-06-05 |
| CH644852A5 (de) | 1984-08-31 |
| CA1145757A (en) | 1983-05-03 |
| FI802127A7 (fi) | 1981-01-06 |
| SE8405750D0 (sv) | 1984-11-16 |
| CH648026A5 (de) | 1985-02-28 |
| DK160494C (da) | 1991-08-26 |
| SE8004981L (sv) | 1981-01-06 |
| SE454694B (sv) | 1988-05-24 |
| DK291480A (da) | 1981-01-06 |
| DK160494B (da) | 1991-03-18 |
| JPS5610178A (en) | 1981-02-02 |
| YU151380A (en) | 1983-02-28 |
| GR69331B (da) | 1982-05-17 |
| DK157298C (da) | 1990-05-07 |
| DK157298B (da) | 1989-12-04 |
| IT1145663B (it) | 1986-11-05 |
| DK11886A (da) | 1986-01-10 |
| US4374994A (en) | 1983-02-22 |
| IT1145662B (it) | 1986-11-05 |
| IT8049101A0 (it) | 1980-06-27 |
| DK160493C (da) | 1991-08-26 |
| YU42340B (en) | 1988-08-31 |
| FI66855B (fi) | 1984-08-31 |
| DK11886D0 (da) | 1986-01-10 |
| SE448463B (sv) | 1987-02-23 |
| DK11986D0 (da) | 1986-01-10 |
| IT8049102A0 (it) | 1980-06-27 |
| NL8003832A (nl) | 1981-01-07 |
| FI66855C (fi) | 1984-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110319608A1 (en) | Process for preparing a mixed salt of glucosamine sulfate and an alkali metal chloride | |
| DK160493B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre | |
| WO2019179286A2 (zh) | 一种苯氧乙酸酯的制备方法 | |
| US4076745A (en) | Process for calcium salts α-ketocarboxylic acids | |
| Schick et al. | Synthesis of taurine and N-methyltaurine | |
| EP0251904B1 (fr) | Procédé de préparation du maléate acide de lévomépromazine | |
| US3427306A (en) | Process for the manufacture of n-(5 - nitro - 2 - furfuryliden) - 1 - amino-hydantoin | |
| JP2931393B2 (ja) | ２−アミノベンゼン−１，４−ジスルホン酸の製法 | |
| US2785196A (en) | Method of preparing sulfamic acids from organic isocyanates | |
| JPH01258649A (ja) | ２，４−ジクロロ−３−アルキル−６−ニトロフェノールの製造方法 | |
| SU554813A3 (ru) | Способ получени производных тетразола или их солей | |
| JP3735914B2 (ja) | アミノエステル化合物の製造方法 | |
| SU453395A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N-ДИOKCИЭTИЛЭTИЛEHДИ- AMHH-N'.N'-AMVKCyCHOH КИСЛОТЫ | |
| CN121895228A (zh) | 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类化合物的工业化生产方法 | |
| SU1159920A1 (ru) | Способ получени 2-(2-окси-5-метилфенил)- @ -бензтриазола | |
| SU416355A1 (da) | ||
| RU2053217C1 (ru) | Способ получения 5-хлорсалициловой кислоты | |
| RU1803400C (ru) | Способ очистки низших гликолей от окрашивающих примесей | |
| CN117285446A (zh) | 4-氨基磺酰丁酸的合成方法 | |
| CH467245A (fr) | Procédé pour la préparation d'esters de la tétracycline, de la 7-chlorotétracycline et de la 5-hydroxytétracycline | |
| SU503408A1 (ru) | Способ получени симметричных незамещенных в цепи гекса- или гептакарбоцианиновых красителей | |
| SU1081158A1 (ru) | Способ получени 3,5-дихлорантраниловой кислоты | |
| KR950001685B1 (ko) | 반응성 염료 중간체로서의 안트라퀴논 유도체의 제조방법 | |
| SU1384583A1 (ru) | Способ получени фениламинометиленовых производных тионов пиразола или имидазола | |
| JPS62132876A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |