DK157298B - Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK157298B DK157298B DK291480AA DK291480A DK157298B DK 157298 B DK157298 B DK 157298B DK 291480A A DK291480A A DK 291480AA DK 291480 A DK291480 A DK 291480A DK 157298 B DK157298 B DK 157298B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acetic acid
- tetrazolyl
- solution
- bromo
- solvent
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000656 Annexin A6 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 Volume 1 Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N (6r)-7-[[2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetyl]amino]-3-[[1-(carboxymethyl)tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMNEFHRVSVECB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromotetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1Br ZJMNEFHRVSVECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,2,4-thiadiazole-5-thione Chemical compound CC1=NSC(S)=N1 QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXPGVGNTLPQIY-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound OCC1=NN=C(S)S1 MLXPGVGNTLPQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBYPPLWGIVLOC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-phenyltetrazole Chemical compound BrC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 OKBYPPLWGIVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCC CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 157298 B
Den foreliggende opfindelse angar en særlig kemisk fremgangs-mâde til fremstilling af en alkalisk, vandig oplpsning af 5-mercapto-tetrazolyl-1-eddikesyre, der anvendes som mellemprodukt ved den kemiske fremstilling af antibakterielle midler.
05 5-MercaptotetrazolyM-eddikesyre (1-carboxymethyl-5-mercapto- tetrazol) er 3-substituenten i temmelig mange aktive antibiotika af cephalosporin-klassen, f.eks. ceforanid
C02H CHgCOgH
15
Ceforamid, 7-(2-amînomethylphenylacetamido)-3-(1 -carboxyme-thyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre er en kraftigt virkende injicerbar cephalosporin; den er ogsi blevet betegnet BL-S786 i litteraturen. Den er fx. beskrevet i USA-patentskrift nr.
20 4.100.346.
5-MercaptotetrazolyM-eddikesyre er blevet fremstillet p! fplg-ende mider: a) Butylithiation af 1-methyl-5-mercaptotetrazol efterfulgt af omsætning med carbondioxid og sur hydrolyse.
25 N—n-butyl lithium N“"N<r C0~ // A ................ // U 2»«« N SH N N*N'/^X SLi »
N—N ^ N—N
// w // u*
JNsN'^vSC0oLi NnN/AvSH
35 I ^ I
CH2C02Li CH2C02H
2
DK 157298 B
b) Omsætning af ethylglycinat, carbondîsulfid og natriumazîd.
c) Omsætning af 2-carboethoxymethylisothiocyanat og natrium-azid. Aile er beskrevet i detaljer i USA-patentskrift nr. 4.100.346.
Den foreliggende opfindeise tîlvejebringer en fremgangsmâde til 05 fremstîlling af en alkalisk, vandig opi0sning af 5-mercaptotetrazolyl- 1-eddikesyre, som er væsensforskellig fra ovennævnte fremgangsma-der, og som desuden er let at gennemf0re i industriel milestok med et meget tîlfredsstillende udbytte.
Den foreliggende opfindeise angar slledes en fremgangsmade til 10 fremstiliîng af en alkalisk, vandig opl0sning af 5-mercaptotetrazolyl- 1-eddikesyre, hvilken fremgangsmade er ejendommelig ved, at den omfatter, at man i pa hinanden f0lgende trin a) til en temperatur mellem 50 og 100°C opvarmer en opl0sning af tetrazolyl-1-eddi kesyre i chloroform eller carbontetrachlorid med 15 eddikesyre tilsat i tilstrækkelîg mængde til at bringe tetrazolyl-1-ed-dikesyren i oplpsning og et molært overskud af brom eller dets funk-tionelle ækvivalent som bromeringsmiddel til frembringelse af 5-brom-tetrazolyl-1-eddikesyre, b) udfælder 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyren som et fast stof 20 ved tilsætning af et ïkke-opl0sningsmiddel derfor, c) udvinder den faste 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyre og opvarmer den i et opl0sningsmiddel derfor i nærværelse af thiourînstof og derefter d) blander den resulterende blandîng med natriumhydroxid el-25 1er kaliumhydroxîd til frembringelse af en alkalisk opl0sning af 5- mercaptotetrazoly I -1 -eddi kesyre.
Bromerîng af 1-phenyltetrazol ï carbontetrachlorid til frembringelse af 5-brom-1-phenyltetrazoi er refereret af Stolle et al., (J.
Prakt. Chem., (2) 134, 282-309 (1932), se side 40 i Robert C. El-30 derfield "Heterocyclîc Compounds", bind 8, kapîtel 1, John Wiley &
Son. I begyndelsen fors0gte vi at bromere tetrazolyl-1-eddikesyre under anvendelse af de der beskrevne reaktionsbetïngelser; men det lykkedes ikke. Senere vîste det sig, at tetrazolyl-1-eddikesyre kan bromeres i chloroform eller carbontetrachlorid, hvortil der er sat 35 eddikesyre i tilstrækkelîg mængde til at bringe reaktanten i opl0s-nîng.
3
DK 157298 B
Bromeringen gennemf0res ved en temperatur mellem 50 og 100°C og indtræffer udelukkende i tetrazolens 5-stilling, hvilket er over-raskende, da der ogsa er to reaktive methylenprotoner i molekylet.
I USA-patentskrift nr. 3.468.874 beskrives fremstillingen af te-05 trazolyl-1-eddikesyre i spalte 10 og af 5-brom-l-tetrazolyleddikesyre ï spalte 6. 5-Bromtetrazolyleddikesyren fremstilles îmidlertid ikke ved bromerîng af tetrazolyM-eddikesyre.
En kort redeg0relse for fremstillingen af isothiouroniumsalte ud fra forskellige halogenider og deres omdannelse til thioler findes pi 10 side 186-191 i The Chemistry of the Thïol Group, del 1, udgivet af Saul Patai, John Wiley and Sons, New York (1974). Krydsreference 94 pa side 187 deri refererer til side 32-35 i E.E. Reid, Chemistry of Bivalent Sulfur, bind 1, Chemical Publishing Co., New York (1958) om samme emne.
15 5~Mercapto-3-methyl-1,2,4-thîadiazol er blevet fremstillet ved behandlïng af den tilsvarende 5-chlorforbïndelse med thiourinstof (USA-patentskrift nr. 3.757.012, spalte 5-6) og 2-mercapto-5-me-thyl-1,3,4-thiadiazol og 2-mercapto-5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol er blevet fremstillet ved behandling af de tilsvarende 5-bromforbind-20 elser med thiourinstof (USA-patentskrift nr. 3.907.786, spalte 16 og 23); andre fremstillinger er angîvet for andre thioler.
If0lge opfindelsen foretrækkes det at anvende thiourinstof î en mængde, som ca. er ækvimolær med 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyren, og at anvende ca. dobbelt sa mange mol af brom som af tetrazolyl-25 1-eddikesyre. Som ikke-opl0sningsmiddel for 5-bromtetrazolyl-1-ed- dikesyren anvendes fortrinsvis en flydende alkan eller en blanding af flydende alkaner, fx. petroleumsether eller heptan, og opvarm-ningen af 5-bromtetrazolyl-1-eddîkesyren med thiourinstof sker fortrinsvis til tilbagesvaling i en lavere alifatisk alkohol, fortrinsvis 30 isopropylalkohol, methanol, éthanol, n-propylalkohol eller n-butyl-alkohol. Den resulterende blanding blandes fortrinsvis med fortynd-et (fortrinsvis ca. 10%) vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid under omr0ring ca. ved stuetemperatur.
Den foreliggende opfindelse beskrives nærmere i det efterf0lg-35 ende eksempel.
4
DK 157298 B
Eksempel 5-Mercaptotetrazolyleddikesyre fremstilles ved tre kombinerede trin. Tetrazolyl-1-eddikesyre (USA-patentskrïft nr. 3.468.874) bro-meres f0rst med molekylær brom (Br^) i en blanding af chloroform 05 og eddikesyre ved tilbagesvalingstemperatur, hvilket selektivt giver 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyren (USA-patentskrift nr. 3.468.874).
Det ra mellemprodukt udfældes ved fortyndîng med heptan og opsam-les sa ved filtrering, og kagen vaskes med heptan til fjernelse af eddikesyre.
10 5-Bromtetrazolyl-1-eddikesyren omsættes sa med thiourinstof i isopropylalkohol (IPA) ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af isothiuroniumsaltet. Med st0rste parten af isopropylalkoholen fjernet ved destination, hydrolyseres isothiuroniumsaltet med fortyndet na-trïumhydroxid til dannelse af den 0nskede alkaliske, vandige opl0s-15 ning.
Af opl0sningen kan man, om 0nsket, isolere natriumsaltet som f0lger: Efter surg0ring med fortyndet svovlsyre og carbonbehandlïng ekstràheres 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre i ethylacetat og isolera som dinatrïumsalt ved tilsætning af to ækvivalenter natrium-2-ethyl-20 hexanoat (2-SEH). Det ra sait opsamles ved fîltrering og omkrystal-liseres fra methanol-acetone.
25 30 35
DK 157298 B
s
Kemi N — N- Br2 y N—N SC(NHg)p
05 CHCl^/AcOH ' ^ IPA
CH2C02H ch2co2h JT~\\ Μ Ί _°*P °PWB- 10 »v,Λ-< m2 .HBr ? œ * ^ opfind- elsen 15 H3° / ^ ËtOAc ^ y<£ \ —* SH NaS'^N'^ I i CH2C02H CH2C02Na
Materialer 20 Vægt eller volumen Mol
Tetrazolyl-T-eddikesyre 38,4 g 0,3
Brom 96,0 g 0,6
Iseddikesyre (AcOH) 231 ml 25 Chloroform 540 ml
Heptan 400 ml
Acetone 150 ml
Thiourinstof [SCXNH,,^] 22,8 g 0,3
Isopropylalkohol (IPA) 600 ml 30 Natriumhydroxid (10% vandig) 250 ml
Svovlsyre (30% vandig) efter behov
Aktiveret trækul ("Darco KB") 4 g
Ethylacetat (EtoAc) 1300 ml
Natrium-2-ethylhexanoat (2-SEH) 89,64 g 0,54 35 Natriumchlorid efter behov
Diatoméjord ("CELITE") efter behov
Vandfri natriumsulfat efter behov 6
DK 157298 B
Fremgangsmade I. Udstyr en med omrprer forsynet 2 I trehalset kolbe med en tildrypningstragt og en kondenskpler.
05 2. Anbring 38,4 g tetrazolyl-1-eddîkesyre, 231 ml iseddikesyre og 490 ml chloroform i kolben og brïng blandîngen til tilbagesvalîng.
3. Indf0r langsomt en opl0snîng af 96,0 g brom i 50 ml chloro- Π) (2) form i I0bet af 10 minutter og tilbagesval i 12 timer .
4. Κ0Ι reaktionsblandîngen tll stuetemperatur og tilsæt 50 ml 10 acetone^.
5. Tilsæt 300 ml heptan efter at udfældning begynder at fînde sted og k0l til 0°C î \ tîme under kraftîg omr0ring.
6. Opsaml forbïndelsen ved filtrering og vask med 100 ml heptan.
7. Overf0r den vade forbindelse sammen med 22,8 g thiourïnstof 15 og 600 ml isopropylalkohol til en 1 I trehalset kolbe forsynet med en kondensk0ler, en mekanisk omr0rer og nitrogentilgangs- og afgangs-r0r.
(4) 8. Tilbagesval i 2 timerv .
9. Koncentrer reaktionsblandîngen til det minimale volumen af 20 hensyn til omr0ring eller til den bliver for tyktflydende til omr0ring.
(5) 10. Tilsæt 250 ml 10% vandig natriumhydroxidopl0sning og omr0r ved stuetemperatur i \ time.
II. G0r sur med 30% svovlsyre til pH 1,0 og behandl med 4 g "Darco KB" î 15 minutter.
25 12. Filtrer gennem et leje af "Celite" og vask filterlejet med 50 ml vand.
13. Mæt det kombinerede filtrat og vaskevand med natriumchlo- f g Λ rid og ekstraher tre gange med ethylacetat'" ^ (hhv. 500 ml, 300 ml og 200 ml).
30 14. T0r ethylacetatfasen over vandfri natriumsaulfat og koncen trer til det halve volumen.
15. Sæt drabevis ethylacetatop!0sningen til en vandfri opl0sning af 89,64 g 2-ethylhexansyrenatrïumsalt i 300 ml ethylacetat under (7) isk0ling og kraftig omr0ring og omr0r yderligere 2 timer ved stue-35 temperatur.
16. Opsaml kagen ved filtrering og vask den godt med 100 ml acetone. Udbytte, 50,7 g (83%) rat dinatriumsalt af 5-mercaptotetra- (8) zolyl-1-eddikesyre. Efter omkrystallisation^ J fra methanol-acetone 7
DK 157298 B
er det samlede udbytte af dinatriumsalt fra tetrazolyi-1-eddikesyre 68-70%.
17. Kontroller renhed ved HPLC under anvendelse af intern standard.
05
Noter: 1. Svagt eksoterm reaktion, nar brom tilsættes.
2. Kontroller afslutning af omsætningen med NMR (brug dg-ace-tone som opl0sningsmiddel, methylenprotoner skiftet fra 5,50 (S) 10 tll 5,58 ppm og bortfald af proton ved 9,33 ppm (S)).
3. Bromfarven vîl være afgivet pa 10-15 minutter efter tilsæt-nlng af acetone og udfældnïng f0lger sa kort efter affarvning.
4. Udfældnïng kan finde sted og omsætningen kan overvages ved NMR spektroskopi. dg-acetone som opl0snïngsmiddel, bortfald af 15 top ved 5,88 ppm.
5. Kontroller reaktionsblandingens pH (b0r være 13) og tilsæt mere base om n0dvendîgt.
6. Vær sikker pi, at pH er 1,0 f0r ekstraktion.
7. Gummi kan dannes, men vil st0rkne gradvis. Dette problem 20 kunne forebygges ved langsom tilsætning.
8. Det ra sait kan renses ved omkrystallisatîon fra methanol-acetone som f0lger:
Opl0s det ra sait i methanol (som en 10% opl0sning) og filtrer gennem "Celite" til fjernelse af uklare, uopl^selïge materialer. Kon- 25 centrer methanolopl0snîngen indtil udfældnïng finder sted, fortynd sa med acetone. Opsaml efter fuldstændïg krystallisatïon ved filtre-ring og t0r.
Fremgangsmade til bestemmelse af 1-carboxymethyl-5-mercapto- 30 tetrazol (CPD I) i reaktionsblandinger.
Mængden af CPD I i râ reaktionsblandinger bestemmes ved HPLC. Kvantitation gennemf0res ved hjælp af en intern standard (CPD II) og sammenligning med en CPD I referencestandardopl0sning.
35 Udstyr og reagenser S0jle: "Waters Micro Bondapack C^g" s0jle (30 cm x 3,9 mm I.D.).
Mobil fase: 20% MeOH, 80% vand plus 0,005 M Pica reagens.
8
DK 157298 B
Str0mningshastighed: 60 ml/time.
Detektor: U.V. fikseret b0lgelaengde 254 mm Atc 0,16.
Registreret: 1 mu fuld brede. 0,5 cm/min.
Intern standard: 1-Methyl-5-mercaptotetrazol (CPD II).
05 Referencestandard: Renset 1-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol (CPD I).
Injektor: “Rheodyne loop injector", pr0vest0rrelse 30 mikrolîter. Pumpe: "Varian 8500".
10 Fremgangsmâde
En intern standard forradsopl0sning med slutkoncentration 40 mg/liter fremstilles ved afvejning af 1-methyl-5-mercaptotetrazol og fortynding til det 0nskede volumen med mobil fase.
Pr0ven vejes (ca. 5 mg) og fortyndes med intern standard for-15 radsopl0sning til der opnas en slutkoncentration pa 5 mg/50 ml.
Omtrentlig retentionstïd (min.): 1-methyl-5-mercaptotetrazol: 8 1 -carboxymethyl-5-mercaptotetrazol : 11 20 Beregninger
Procenter bestemmes ved hjælp af tophpjde.
Opfindelsen kan udnyttes industrîelt.
25 30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmade til fremstilling af en alkalisk, vandîg opl0s-ning af 5-mercaptotetrazolyM-e&3ikesyre, KENDETEGNET ved, at 05 den omfatter, at man i pa hinanden f0lgende trin a) til en temperatur mellem 50 og 100°C opvarmer en opl0sning af tetrazolyl-1-eddikesyre i chloroform eller carbontetrachlorid med eddikesyre tilsat i tilstrækkelig mængde tîl at bringe tetrazolyl-1 -eddikesyfen î opl0sning og et molsert oversfcud af brom eller dets 10 funktionelle ækvivalent som bromeringsmiddel til frembringelse af 5-bromtetrazolyl-1 -eddikesyre, b) udfaelder 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyren som et fast stof ved tilsætning af et ikke-opl0snîngsmiddel derfor, c) udvinder den faste 5-bromtetrazolyM-eddikesyre og opvar-15 mer den ï et oplpsningsmiddel derfor i nærvserelse af thiourinstof og derefter d) blander den resulterende blanding med natriumhydroxid eller kalîumhydroxid til frembringelse af en alkalisk opl0sning af 5-mercaptotetrazoly l -1 -eddi kesy re.
2. Fremgangsmade ïf0lge krav 1, KENDETEGNET ved, at thio urinstof under trin c) anvendes i en mængde, som ca. er ækvimolær med 5-bromtetrazolyI-1 -eddikesyren.
3. Fremgangsmade ifplge krav 2, KENDETEGNET ved, at opl0s-ningsmidlet, der anvendes under trin c), er en lavere alifatisk alko- 25 hol.
4. Fremgangsmade if0lge krav 3, KENDETEGNET ved, at der under trin a) anvendes ca. dobbelt sa mange mol af brom som af tetrazolyl-1 -eddikesyre.
5. Fremgangsmade if0lge krav 4, KENDETEGNET ved, at op-30 varmningen under trin c) sker til tilbagesvaling og at blandingen under trin d) foretages med fortyndet vandîg natriumhydroxid eller kalîumhydroxid under omr0ring ca. ved stuetemperatur. 35 DK 157298 B
6. Fremgangsmâde lf0lge krav 5, KENDETEGNET ved, at ikke-opl0sningsmîdlet under trin b) er en flydende alkan eller en bland-ing af flydende alkaner. 05 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/054,743 US4374994A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Process for preparation of 5-mercaptotetrazolyl-1-acetic acid |
| US5474379 | 1979-07-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK291480A DK291480A (da) | 1981-01-06 |
| DK157298B true DK157298B (da) | 1989-12-04 |
| DK157298C DK157298C (da) | 1990-05-07 |
Family
ID=21993217
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK291480A DK157298C (da) | 1979-07-05 | 1980-07-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre |
| DK011886A DK160493C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre |
| DK011986A DK160494C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyre |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK011886A DK160493C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk oploesning af 5-mercaptotetra-zolyl-1-edikkesyre |
| DK011986A DK160494C (da) | 1979-07-05 | 1986-01-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-bromtetrazolyl-1-eddikesyre |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374994A (da) |
| JP (1) | JPS5610178A (da) |
| CA (1) | CA1145757A (da) |
| CH (2) | CH644852A5 (da) |
| DK (3) | DK157298C (da) |
| FI (1) | FI66855C (da) |
| GR (1) | GR69331B (da) |
| IT (2) | IT1145662B (da) |
| NL (1) | NL8003832A (da) |
| SE (2) | SE448463B (da) |
| YU (1) | YU42340B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627736B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-11-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2538804A1 (de) * | 1974-09-03 | 1976-07-15 | Bristol Myers Co | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel |
-
1979
- 1979-07-05 US US06/054,743 patent/US4374994A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352344A patent/CA1145757A/en not_active Expired
- 1980-05-28 GR GR62070A patent/GR69331B/el unknown
- 1980-06-06 YU YU1513/80A patent/YU42340B/xx unknown
- 1980-06-26 JP JP8599580A patent/JPS5610178A/ja active Granted
- 1980-06-27 IT IT49101/80A patent/IT1145662B/it active
- 1980-06-27 IT IT49102/80A patent/IT1145663B/it active
- 1980-07-02 NL NL8003832A patent/NL8003832A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 FI FI802127A patent/FI66855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SE SE8004981A patent/SE448463B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DK DK291480A patent/DK157298C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH517180A patent/CH644852A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 CH CH987/84A patent/CH648026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 SE SE8405750A patent/SE454694B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 DK DK011886A patent/DK160493C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DK DK011986A patent/DK160494C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2538804A1 (de) * | 1974-09-03 | 1976-07-15 | Bristol Myers Co | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11986A (da) | 1986-01-10 |
| SE8405750L (sv) | 1984-11-16 |
| JPH0337550B2 (da) | 1991-06-05 |
| CH644852A5 (de) | 1984-08-31 |
| CA1145757A (en) | 1983-05-03 |
| FI802127A7 (fi) | 1981-01-06 |
| SE8405750D0 (sv) | 1984-11-16 |
| CH648026A5 (de) | 1985-02-28 |
| DK160494C (da) | 1991-08-26 |
| SE8004981L (sv) | 1981-01-06 |
| SE454694B (sv) | 1988-05-24 |
| DK291480A (da) | 1981-01-06 |
| DK160494B (da) | 1991-03-18 |
| JPS5610178A (en) | 1981-02-02 |
| YU151380A (en) | 1983-02-28 |
| GR69331B (da) | 1982-05-17 |
| DK157298C (da) | 1990-05-07 |
| IT1145663B (it) | 1986-11-05 |
| DK11886A (da) | 1986-01-10 |
| US4374994A (en) | 1983-02-22 |
| IT1145662B (it) | 1986-11-05 |
| IT8049101A0 (it) | 1980-06-27 |
| DK160493C (da) | 1991-08-26 |
| YU42340B (en) | 1988-08-31 |
| DK160493B (da) | 1991-03-18 |
| FI66855B (fi) | 1984-08-31 |
| DK11886D0 (da) | 1986-01-10 |
| SE448463B (sv) | 1987-02-23 |
| DK11986D0 (da) | 1986-01-10 |
| IT8049102A0 (it) | 1980-06-27 |
| NL8003832A (nl) | 1981-01-07 |
| FI66855C (fi) | 1984-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157298B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en alkalisk, vandig oploesning af 5-mercaptotetrazolyl-1-eddikesyre | |
| KR0146349B1 (ko) | 5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드의 제조방법 | |
| US4374818A (en) | Process for the preparation of alkali metal salts of imidodisulfonic acid | |
| Corwin et al. | The structure of diphenylthiocarbazone (dithizone) | |
| Thorn et al. | Synthesis of the potentially cytotoxic compound 5-[bis (2-chloroethyl) amino]-1, 3-phenylene biscarbamate | |
| US3689502A (en) | Preparation of n-(2-alkylthioethyl) nitroimidazoles | |
| JPH0485366A (ja) | ローダミン類の製造方法 | |
| JP4479863B2 (ja) | Ｎ−モノブロモイソシアヌル酸金属塩水和物及びその製造法 | |
| CN116410178B (zh) | 一种奥美拉唑硫醚的制备方法 | |
| WO2003057680A1 (en) | Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
| SU554813A3 (ru) | Способ получени производных тетразола или их солей | |
| JP2931393B2 (ja) | ２−アミノベンゼン−１，４−ジスルホン酸の製法 | |
| JPH01258649A (ja) | ２，４−ジクロロ−３−アルキル−６−ニトロフェノールの製造方法 | |
| JPH0489466A (ja) | Ｏ―メチルイソ尿素硫酸塩の製造方法 | |
| KR810000198B1 (ko) | 티크리나펜((ticrynafen))의 제조방법 | |
| JP3523661B2 (ja) | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 | |
| JPS6129944B2 (da) | ||
| SU454739A3 (ru) | Способ получени 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов | |
| JPH10237084A (ja) | 糖類のアセチル誘導体の製造方法 | |
| CH467245A (fr) | Procédé pour la préparation d'esters de la tétracycline, de la 7-chlorotétracycline et de la 5-hydroxytétracycline | |
| JPS5993059A (ja) | シトシン類の製法 | |
| KR940011152B1 (ko) | 고순도의 2,2'-디히드록시-4,4'-디메톡시-5,5'-디술포벤조페논염의 제조방법 | |
| JP2714868B2 (ja) | ２―メチルチオセミカルバジドの製造法 | |
| KR820001608B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0451550B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |