NL8003832A - Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-broom-tetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-mercapto-tetrazolyl- -1-azijnzuur. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-broom-tetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-mercapto-tetrazolyl- -1-azijnzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003832A NL8003832A NL8003832A NL8003832A NL8003832A NL 8003832 A NL8003832 A NL 8003832A NL 8003832 A NL8003832 A NL 8003832A NL 8003832 A NL8003832 A NL 8003832A NL 8003832 A NL8003832 A NL 8003832A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acetic acid
- tetrazolyl
- bromotetrazolyl
- solution
- preparing
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 167
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 5-MERCAPTO-TETRAZOLYL Chemical class 0.000 title description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBYPPLWGIVLOC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-phenyltetrazole Chemical compound BrC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 OKBYPPLWGIVLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRULFISNEVBP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydropyrazole-3-thione Chemical compound CC1=CC(S)=NN1 XBWRULFISNEVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
f ï i VO 575
Titel: Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur; werkwijze voor - het bereiden van 5-brocm-tetrazolyl-l-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-mercapto-tetrazolyl-l-azijnzuur.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe chemische werkwijze voor de bereiding van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur dat als tussenprodukt bij de chemische bereiding van antibacteriële middelen, b.v. cefalosporinen zoals cefaranide wordt toegepast.
5 Het 7-(2-aminomethylfenylaceetamido)-3-(l-carboxymethyltetra- zol-5-ylthioiriethyl)-3-cefem-ij—carbon zuur is een sterk injecteerbaar cefalosporine met de algemene naam ceforanide; in de literatuur is het ook BL-S786 genoemd. Het is b.v. in het Amerikaanse octrooi-schrift h.100.316 beschreven.
10 Het 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur (1-carboxymethy1-5- mercaptotetrazool) is de 3-substituent in een paar actieve antibiotica van de cefalosporineklasse, b.v. ceforanide met formule 1 van het formuleblad.
Het 5-mercaptotetrasolyl-l-azijnzuur is volgens de volgende 15 methoden bereid: a) behandeling met butyllithium van l-methyl-5-raercaptotetrazool, gevolgd door reactie met kooldioxide en zure hydrolyse.(zae reactie schema A op het formuleblad) b) Het laten reageren van ethylglycinaat, koolstofdisulfide en na- 20 triumazide. ^ c) Het laten reageren van 2-carbcëthoxymethylisothiocyanaat en na-triumaside.
Al deze methoden worden nauwkeurig beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 1.100.316.
25 Door Stolle e.a. werd in J. Prakt. Chem. (2), 13l, 282-309 (1932) op blz, 295 de brcmering van 1-fenyl-tetrazool in koolstof-tetrachloride beschreven. Deze reactie wordt kennelijk niet genoemd in het overeenkomstige Chemical Abstracts 26, 5565 (1932), maar de bladzijde wordt als referentie 95 aangehaald op blz. lQ-12 van 30 Heterocyclic Compounds, Tol. 8, Tetrazoles, Tetrazines and Purines and Related Ring Systems, Edited by R.C. Elderfield, John Jiley and Sons, Inc. New York (196?).
y» W V vf V
« -2-
Een kort overzicht over de bereiding van isothiouroniumzouten uit verschillende halogeniden en hun omzetting in thionen wordt gegeven op blz. 186-191 van The Chemistry of the Thiol Group, Part 1, Edited by Saul Patai, John Wiley and Sons, New York (197*0· Op blz. 187 daarvan 5 verwijst de verwijzing 9*+ naar blz. 32-35 van E.E. Reid, Chemistry of Bivalent' Sulfur, Vol. 1, Chemical Publishing Co., New York (1958) in verband met hetzelfde onderwerp.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.^68.87** beschrijft de bereiding van tetrazolyl-l-azijnzuur in kolom 10 en van 5-brocm-l-tetrazolyl-10 azijnzuur in kolcm 16.
Het 5-mercapto~3-methyl-l,2,1-thiadiazool is bereid door de overeenkomstige 5-chloorverbinding te behandelen met thioureum (Amerikaans octrooischrift 3*757.012, kolommen 5-6) en het 2-mercapto-5-methyl-1,3j**-thiadiazool en het 2-mercapto-5-hydroxymethyl-l,3,**·-15 thiadiazool zijn bereid door de overeenkomstige 5-broamverbindingen met thioureum te behandelen (Amerikaanse octrooischrift 3.907*786, kolommen l6 en 23; andere bereidingsmethodieken worden voor andere thiolen beschreven).
De onderhavige aanvrage verschaft nu een werkwijze voer het 20 bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijn-zuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing van tetrazolyl-l-azijnzuur en broom of een functioneel equivalent daarvan als brcmeringsmiddel wordt verwarmd cm 5-broomtetra-zolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, 25 b) het 5-broomtetrazclyl-l-azijnzuur in een oplosmiddel daarvoor wordt verwarmd bij aanwezigheid van thioureum, en daarna c) het verkregen mengsel wordt gemengd met een sterke base cm een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
Voorts verschaft de onderhavige aanvrage een werkwijze voor het 30 bereiden van een basische oplossing van 5-niercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof, zoals chloroform of koolstoftetrachloride van tetrazolyl-l-azijnzuur (bij voorkeur met voldoende tcegevoegd zuur, bij voorkeur azijnzuur, om het tetrazclyl-35 1-azijnzuur in oplossing te brengen) en een molaire overmaat broom of 8003832 N.
-3- » een functioneel equivalent daarvan als brcmeringsaiddel, en bij voorkeur ongeveer twee keer zoveel molen broan. als tetrazoly1-1-azi jnzuur, wordt verwarmd, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 50 en 100°C, teneinde 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, 5 b) het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur als vaste stof wordt neergeslagen door toevoeging van een niet oplosmiddel daarvoor, zoals een vloeibaar alkaan of een mengsel van vloeibare alkanen, b.v. petroleumether of heptaan, c) het vaste 5-brocmtetrazolyl-1-azijnzuur wordt gewonnen en onder 10 terugvloeikoeling gekookt wordt in een oplossing daarvoor, b.v. een lage alifatische alcohol, bij voorkeur isopropylalcohol, methanol, ethanol, n-propvlalcohol of n-butylalcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thicureum, welke bij voorkeur ongeveer equimolair is met het 5-brocmtetrazoly1-1-azijnzuur, en daarna 15 d) met het verkregen mengsel verdund (bij voorkeur ongeveer 10$) waterig natriumhydroxide of kaliumhydroxide of een basisch equivalent daarvan wordt gemengd, bij voorkeur onder roeren bij ongeveer kamertemperatuur, teneinde een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur te verkrijgen.
20 Voorts verschaft de onderhavige aanvrage een werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) 5-broantetrazolyl-l-azijnzuur onder terugvloeikoeling gekookt wordt in een oplossing daarvoor bij aanwezigheid van thioureum, en 25 daarna b) met het verkregen mengsel een sterke base wordt gemengd om een basische oplossing van 5-mercaptotetrazoly1-1-azijnzuur te verkrijgen.
Voorts verschaft de onderhavige aanvrage een werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazoly1-1-azijn-30 zuur, waarbij achtereenvolgens a) 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur onder terugvloeikoeling gekookt wordt in een oplosmiddel daarvoor zoals een lage alifatische alcohol, bij voorkeur isopropylalcohol, methanol, ethanol, n-propylalcohol of n-butylalcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum, 35 welke bij voorkeur ongeveer equimolair is met het 5-brocmtetrazolyl- 8003832 i -k- -1-azijnzuur en daarna b) met het verkregen mengsel verdund (bij voorkeur ongeveer 10$) waterig natriumhydroxide of kaliumhydroxide of een basisch equivalent daarvan wordt gemengd, bij voorkeur onder roeren bij ongeveer kamer-5 temperatuur, teneinde een basische oplossing van 5-niercaptotetrazolyl-1-azijnzuur te verkrijgen.
Voorts verschaft de onderhavige aanvrage een werkwijze voer het be-, reiden van 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur waarbij een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof, zoals chlorofom of koolstoftetrachloride 10 van tetrazolyl-l-azijnzuur (bij voorkeur met voldoende toegevoegd zuur, bij voorkeur azijnzuur, cm het tetrazolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen) en een molaire overmaat broom of een functioneel equivalent daarvan als bromeringsmiddel, en bij voorkeur ongeveer twee keer zoveel molen broom als tetrazolyl-l-azi jnzuur, wordt verwarmd, 15 bij voorkeur bij een temperatuur tussen 50 en 100°C, teneinde 5-broom-tetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
Door Stolle et al. (J. prakt. Chem., (2) l3j+, 282-309 (1932), zie pag. Uo in Robert C. ZLderfield ''Heterocyclic Compounds'* vol. 8, Chapter 1, John Wiley & Son is de bromering van 1-fenyltstra-20 zool in koolstoftetrachloride teneinde 5-broom-l-fenyltetrazool te verkrijgen, beschreven. Bij gebruik van de daarin beschreven reactie-omstamdigheden, kon aanvankelijk tetrazolyl-l-azijnzuur niet worden ge-bromeerd, maar later gelukte de bromering van de overeenkomstige ethyl-ester. Dit verschil in.reactiviteit werd toegeschreven aan de oplos-25 baarheden. Thans is tetrazolyl-l-azijnzuur gebremeerd in chloroform (of koolstoftetrachloride) met toegevoegd azijnzuur om de reactie-ccmponent in oplossing te brengen.
De bromering wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen een temperatuur van 50 en 100°C en vond uitsluitend plaats op de 5-positie van het 30 tetrazool, hetgeen onverwacht is aangezien er ook twee reactieve methyleenprotonen in het molecuul zijn.
Het 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur wordt het beste omgezet in het 5-siercaptotetrazolyl-l-azijnzuur via het overeenkomstige isothiuro-niumzout in alcohol (b.v. methanol, ethanol, n-propylalcohol, iso-35 propylalcohol of n-butylalcchol).
8003832 -5-
Voorbeeld:
Het 5-Mercaptotetrazolylazijnzuur werd bereid door een combinatie van drie trappen. Het tetrazolyl-l-azijnzuur (.Amerikaans octrooischrift 3Λ68.87^) werd eerst met moleculair brocm (Br^) gebrcmeerd in een 5 chloroform en azïjnzuurmengsel bij refluxtemperatuur, -waarbij selectief het 5-Ï)^oomtetrazolyl-l-azijnzuur werd verkregen (Amerikaans octrooi- - schrift 3·^68.87^). Het ruwe tussenprodukt werd neergeslagen door te verdunnen met heptaan en vervolgens door filtratie verzameld; de koek werd met heptaan gewassen cm azijnzuur te verwijderen.
10 Het 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur werd vervolgens in reactie ge
bracht met thioureum in isopropylalcohol (IPA) bij refluxtemperatuur om het isothiuroniumzout te vormen. Hadat het merendeel van het IPA
> door destillatie was verwijderd, werd het isothiuroniumzout met verdund natriumhydroxide gehydrolyseerd. Ha aanzuren met verdund zwavelzuur 15 en koolstofbehandeling, werd het produkt, 5-mercaptotetrazolyl-l- azijnzuur, met ethylacetaat geëxtraheerd en als het dinatriumzout geïsoleerd door 2 equivalenten natrium-2-ethylhexanoaat (2-SEH) toe te voegen. Het ruwe produkt werd door filtratie verzameld en uit methanol-aceton herkristalliseerd.
20 Voor de chemie wordt verwezen naar het reactieschema B op het formuleblad.
Materialen
Hoeveelheid mol tetrazolyl-l-azijnzuur 38,1+ g 0,3 25 broom 98,0 g 0,o ijsazijn (AcOH) 231 ml chloroform 51+0 ml heptaan 1+00 ml aceton 150 ml 30 thioureum /SCiïïHgJg/ 22,8 g 0,3 isopropylalcohol (IPA) 600 ml natriumhydroxide (10% in water) 250 ml zwavelzuur (30% in water) naar behoefte actieve houtskool ("Darco KB" ) 1+ g 35 ethylacetaat (EtoAc) 1300 ml 8003332 ί -6- natrium-2-ethylhexancaat (2-SEH) 89»6^+ g 0,5^· natriumchicride naar behoefte diatomeeënaarde ("Cellte") naar behoefte watervri.j natriumsulfaat naar behoefte 5 Procedure: 1. Voorzie een 2 1 3-halskolf van een halsroerder, een druppel-trechter en een condensor.
2. Breng 38,^ g tetrazolyl-l-azijnzuur, 231 ml ijsazijn en 2+90 ml chloroform in de kolf en doet dit onder terugvloeikoeling koken.
10 3. Breng langzaam een oplossing van 96,0 g broom in 50 ml chloro form over een tijdsbestek van 10 min ^ in en kook gedurende 12 uren^^ onder terugvloeikoeling.
h. Koel het reactiemengsel af tot kamertemperatuur en voeg 50 ml (3) aceton toe.
15 5. Voeg 300 ml heptaan toe nadat zich een neerslag begint te vormen en koel cnder hevig roeren gedurende een half uur af tot 0°C.
6. Verzamel de verbinding door filtratie en was met 100 ml heptaan .
7. Breng de natte verbinding samen met 22,8 g thicureum en 60C ml 20 isopropylalcohol over in een 1 1 driehalskolf, die voorzien is van een condensor, een mechanische roerder en stikstofinlaat- en uitlaatbuizen.
8. Kook gedurende 2 uur ί^ onder terugvloeikoeling.
9. Concentreer het reactiemengsel tot een volume dat minimaal is om te kunnen roeren of totdat het te viskeus wordt om te roeren.
25 10. Voeg 250 ml 105-ig waterig natriumhydroxide oplossing ^ toe en roer gedurende een half uur bij kamertemperatuur.
11. Zuur aan met 305's zwavelzuur tot een pH van 1,0 en behandel met U g "Darco K3" gedurende 15 minuten.
12. Filtreer door een bed van "Celite" en was het filterbed met 30 50 ml water.
13. Verzadig het gecombineerde filtraat en waswater met natrium- (6) chloride en extraheer drie keer met ethylacetaat (van resp. 500» 300 en 200 ml).
lU. Droog de ethylacetaatfase boven watervrij natriumsulfaat en 35 concentreer tot de helft van het volume.
8003832 ' -7- 15. Yoeg de ethylacetaatoplossing druppelsgewijze toe aan een watervrije oplossing ran 89,6U g 2-ethylhexaanzuurnatriumzout in 300 ml ethylacetaat onder ijskoeling ^ en herig roeren en roer gedurende nog eens 2 uur hij kamertemperatuur.
5 16. Verzamel de koek door filtratie en was hem goed met 100 ml aceton. De opbrengst is 50,7 g (83$) ruw dinatriumzout ran 5-mercapto- f 8\ tetrazolyl-l-azijnzuur. Ha herkristallisatie ' uit methanol-aceton is de totale opbrengst ran het dinatriumzout ran tetrazolyl-l-azijnzuur 68-70$.
10 17· Controleer de zuirerheid met HPLC onder toepassing ran een interne standaard.
Opmerkingen: 1. Enigszins exotherm wanneer broom wordt toegeroegd.
2. Controleer de beëindiging ran de reactie met HMR (gebruik 15 dg aceton wanneer de oplosmiddelmethyleenprotonen rerschuiren ran 5,50 (S) naar 5,58 ppm en het proton bij 9>33 ppm (S) verdwijnt.
3. De broomkleur zal in 10-15 minuten na toeroegen ran aceton rerdwijnen, waarna binnen korte tijd na de ontkleuring precipi-tatie plaatsrindt.
20 1;. Precipitatie kan plaatsrinden en de reactie kan worden gerolgd met MR-spectroscopie. dg-aceton als oplosmiddel, rerdwijnen ran de piek bij 5>88 ppm.
5. Controleer de pH ran het reactiemengsel (dient 13 te bedragen) en roeg indien nodig meer base toe.
25 6. Zorg er roor, dat de pH voor de extractie 1,0 bedraagt.
7. Er kan zich gom rormen; deze zal echter geleidelijk rast worden. Dit probleem kan door langzaam toeroegen worden rerhinderd.
8. Eet ruwe zout kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit methanol-aceton op de volgende wijze: 30 Los het ruwe zout op in methanol (als 10$-ige oplossing) en fil treer door "Cellte" om troebele, onoplosbare materialen te verwijderen. Concentreer de nethanolcplossing totdat zich een neerslag vormt, en verdun vervolgens met aceton. Verzamel door filtratie nadat de kristallisatie voltooid is, en droog.
35 Werkwijze roor het bepalen van l-carboxymethyl-5-mercapto- tetrazool (CPD I) in reactiemengsels.
8003822 > -8-
De hoeveelheid CED I in ruwereactiemengsels wordt door HPLC vastgesteld. Kwantitatief wordt dit gedaan met behulp van een interne standaard (CFD II) en vergelijking met een CED I referentie-standaardoplos s ing.
5 Apparatuur en reagentia
Kolcm: Waters Micro Bondapack C^g kolom (30 cm x 3,9 cm I.D.).
Mobiele fase: 20# MeOH, 80# water plus 0,005 M Pica reagens.
Hoeveelheid: 60 ml/uur.
Detector: U.V. vaste golflengte 25^ mm Atc 0,l6.
10 Opname: 1 mu volle span. 0,5 cm/min.
Interne standaard: 1-methy1-5-mercaptotetrazool (CFD II).
Referentiestandaard: gezuiverd l-carboxymethyl-5-mercapto-tetrazool (CPD I).
Injector: Rheodyne kringloopinjector, monstergrootte 15 30 microliter.
Pcmp: Varian 8500.
Procedure:
Een interne standaard voorraadoplossing met een uiteindelijke concentratie van ^0 mg/l werd bereid door 1-methy1-5-mereapto-20 tetrazool te wegen en met mobiele fase tot het volume te verdunnen.
Het monster werd gewogen (ongeveer 5 mg) en verdund met een interne standaard-voorraadoplossing teneinde een uiteindelijke concentratie van 5 mg/50 ml te verkrijgen.
De verblijfstijden waren ongeveer (in minuten): 25 . 1-methy1-5-mercaptotetrazool: 8 minuten.
l-carboxymethyl-5-mercaptctetrazool: 11 minuten.
Berekeningen:
Percentages werden bepaald door de piekhoogte.
De uitvinding kan technisch worden toegepast.
8003832
Claims (13)
1. Werkwijze voer het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing ineen gechloreerde koolwaterstof van tetrazo-lyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur cm het tetrazolyl-1- 5 azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom wordt verwarmd teneinde 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, b) het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur als vaste stof wordt neergeslagen door een niet oplosmiddel daarvoor toe te voegen, c) het vaste 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur wordt gewonnen en 10 in een oplosmiddel daarvoor bij aanwezigheid van thioureum wordt , verwarmd en daarna d) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kaliumhydroxide wordt gemengd teneinde een basische oplossing van 5-mercaptotetrazclyl-1-azijnzuur te verkrijgen.
2. Werkwijze voor de bereiding van een basische oplossing van 5- mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetra-zolyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur om het tetrazolyl-1-azijnzuur in oplossing te brengen, en een molaire overmaat broom 20 wordt verwarmd op een temperatuur tussen 50 en 100°C cm 5-broomtetra-zolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, b) het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur als vaste stof wordt neergeslagen door een niet oplosmiddel daarvoor toe te voegen, c) het vaste 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur wordt gewonnen en 25 in een oplosmiddel daarvoor bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum, welke ‘ongeveer equimolair is met het 5-broomtetrazolyl-l-azijn-zuur, wordt verwarmd en daarna d) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kaliumhydroxide wordt gemengd teneinde een basische oplossing van 5-mercaptotetra- 30 zolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
3. Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetra-zolyl-l-azijnzuur met voldoende tcegevoegd zuur cm het tetrazolyl- 35 1-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom wordt 8003332 -10- vervarmd op een temperatuur tussen 50 en 100°C teneinde 5-broomtetra-zolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, b) het 5-brocmtetrazolyl-1-azijnzuur als vaste stof wordt· neergeslagen door een niet oplosmiddel daarvoor toe te voegen, 5 c) het vaste 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur wordt gewonnen en in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thio-ureum, welke ongeveer equimolair is met het 5-broomtetrazolyl-l-azi jnzuur, wordt verwarmd, en daarna d) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kaliumhydroxide 10 wordt gemengd teneinde een basische oplossing van 5-aiercaptotetrazolyl-1-azijnzuur te verkrijgen. U. Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetrazolyl-15 1-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur cm het tetrazolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen, en een molaire overmaat brocm, waarbij ongeveer twee keer zoveel molen broom als tetrazolyl-l-azijnzuur worden toegepast, wordt verwarmd bij een temperatuur tussen 50 en 100°C, om 5-broomtétrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, 20 b) het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur als vaste stof wordt neer geslagen door een niet oplosmiddel daarvoor toe te voegen, c) het vaste 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur wordt gewonnen en in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thio-ureum, welke ongeveer equimolair is met het 5-broomtetrazolyl-1-azijn- 25 zuur, wordt verwarmd, en daarna d) natriumhydroxide of kaliumhydroxide met het verkregen mengsel wordt gemengd om een basische oplossing van 5-&ercaptotetrazolyl-l-azijn-zuur te verkrijgen.
4 -9- COflCLUSIES:
5· Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-30 mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in chloroform of koolstoftetrachloride van tetrazolyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd azijnzuur om het tetrazolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom, welke ongeveer twee keer zo veel molen broom als tetrazolyl-35 1-azijnzuur omvat, op een temperatuur tussen 50 en 100°C wordt verwarmd 8003832 % -11- am 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, b) het 5-brcomtetrazolyl-l-azi jnzuur als vaste stof wordt neergeslagen door een niet oplosmiddel daarvoor toe te voegen, c) het vaste 5-brocm-tetrazolyl-l-azijnzuur wordt gewonnen en 5 onder terugvloeikoeling gekookt wordt in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thicureum, die ongeveer equimolair is met het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur, en daarna d) verdund, waterig natriumhydroxide of kaliumhydroxide met het verkregen mengsel wordt gemengd bij ongeveer kamertemperatuur om een 10 basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
6. Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) een oplossing in chloroform of koolstoftetrachloride van tetrazolyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd azijnzuur om het tetra- 15 zolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom, welke ongeveer twee keer zo veel molen broom als tetrazolyl-l-azi jnzuur omvat, bij een temperatuur tussen 50 en 100°C wordt verwarmd cm 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen, b) het 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur als vaste stof wordt neer-20 geslagen door toevoegen van een niet oplosmiddel daarvoor dat een vloeibare alkaan of een mengsel van vloeibare alkanen is, c) het vaste 5-brocmtetrazolyl-l-azi jnzuur wordt gewonnen en onder terugvloeikoelen gekookt wordt in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum die ongeveer equimolair 25 is met het 5-crocm-tetrazoly1-1-azijnzuur, en daarna d) met het verkregen mengsel verdund, waterig natriumhydroxide of kaliumhydroxide wordt gemengd onder roeren bij ongeveer kamertemperatuur cm een basische oplossing van 5-aercaptotetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen. 30
7, Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereénvolgens a) 5-brocmtetrazolyl-l-azijnzuur wordt verwarmd in een oplos-» middel daarvoor bij aanwezigheid van thioureum, en daarna b) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kaliumhydroxide 35 wordt gemengd cm een basische oplossing van S-siercaptotetrazolyl-l- azijnzuur te verkrijgen. 8003032 * -12-
8. Werkwijze voor het "bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazoly1-1-azijnzuur, -waarbij achtereenvolgens a) 5-broamtetrazolyl-l-azijnzuur in een oplosmiddel daarvoor wordt verwarmd bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum die 5 ongeveer eauimolair is met het 5-broomtetrazoly1-1-azijnzuur, en daarna b) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kaliumhydroxide wordt gemengd om een basische oplossing van 5-mercaptotetrazoly1-1-azi jnzuur te verkrijgen.
9. Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-10 mercaptotetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens a) 5-brocmtetrazoly1-1-azijnzuur wordt verwarmd in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum, die ongeveer equimolair is met het 5-broomtetrazoly1-1-azijnzuur, en daarna 15 b) met het verkregen mengsel natriumhydroxide of kalium- hydroxide wordt gemengd cm een basische oplossing van 5-mercapto-tetrazoly1-1-azijnzuur te verkrijgen.
10. Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazoly1-1-azijnzuur, waarbij achtereenvolgens 20 a) 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur onder terugvloeikoeling gekookt wordt in een lage alifatische alcohol bij aanwezigheid van een hoeveelheid thioureum die ongeveer equimolair is met het 5-broom-tetrazoly1-1-azijnzuur, en daarna b) met het verkregen mengsel verdund waterig natriumhydroxide 25 of kaliumhydroxide wordt gemengd om een basische oplossing van 5-mer- captotetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
11. Werkwijze voor het bereiden van 5-broomtetrazbly1-1-azijnzuur waarbij een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetrazolyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur om het tetra- 30 zoly1-1-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom wordt verwarmd om 5-broomtetrazoly1-1-azijnzuur te verkrijgen.
12. Werkwijze voorhet bereiden van 5-mercaptotetrazoly1-1- azi jnzuur, waarbij een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetrazoly1-1-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur cm het 35 tetrazolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat 8. u 3 8 3 2 -13- « broom op een temperatuur tussen 50 en 100°C wordt verwarmd cm 5-brocm-tetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen.
13. Werkwijze voor het bereiden van 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur waarbij een oplossing in een gechloreerde koolwaterstof van tetrazolyi-5 1-azijnzuur met voldoende toegevoegd zuur om het tetrazolyl-l-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom welke ongeveer twee keer zo veel molen broom als tetrazolyl-l-azijnzuur omvat, op een temperatuur tussen 50 en 1Q0°C wordt verwarmd cm 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen. 10 lU. Werkwijze voor de bereiding van 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur, waarbij een oplossing in chloroform of koolstoftetrachloride van tetrazolyl-l-azijnzuur met voldoende toegevoegd azijnzuur om het tetrazolyl-> 1-azijnzuur in oplossing te brengen en een molaire overmaat broom, waarbij ongeveer twee keer zoveel molen broom als tetrazolyl-l-azijnzuur 15 aanwezig zijn, op een temperatuur tussen 50 en 100°C wordt verwarmd om 5-broomtetrazolyl-l-azijnzuur te verkrijgen. 1303832 Μ • < 1 --C-NÏÏ—_^SS ΓλΥτ ¥~ν ( ) Ο ι—Ν ν<Α. S ί( C02H CH2C02H- . A Ν~Γ{ n-hutyl lithium ^ jjjT * Νχ COp N NM^ SH 11 'ΊΓ''· SLi ch3 N NSC02Li N SH C^COgLi CH2C02H B H—tN 3r2 v Η—N SC (HHg) 2 v CHCl^/AcOH CHgCOgH CHpCOoH *δ 5 Ί ι) oi? v. // ^ -1--7" ^nAs —<^T 2 .HBr 2) H,cH I ^"NH ^ k ch2co2h -J N-H 2-SEH v, J-N i \ StOAc -7 Jk CHgCO-H CH2C02Ha Bristol-Mysrs Company 8003832
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/054,743 US4374994A (en) | 1979-07-05 | 1979-07-05 | Process for preparation of 5-mercaptotetrazolyl-1-acetic acid |
| US5474379 | 1979-07-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003832A true NL8003832A (nl) | 1981-01-07 |
Family
ID=21993217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003832A NL8003832A (nl) | 1979-07-05 | 1980-07-02 | Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-broom-tetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-mercapto-tetrazolyl- -1-azijnzuur. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374994A (nl) |
| JP (1) | JPS5610178A (nl) |
| CA (1) | CA1145757A (nl) |
| CH (2) | CH644852A5 (nl) |
| DK (3) | DK157298C (nl) |
| FI (1) | FI66855C (nl) |
| GR (1) | GR69331B (nl) |
| IT (2) | IT1145662B (nl) |
| NL (1) | NL8003832A (nl) |
| SE (2) | SE448463B (nl) |
| YU (1) | YU42340B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627736B (zh) * | 2019-09-26 | 2020-11-06 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4297489A (en) * | 1974-09-03 | 1981-10-27 | Bristol-Myers Company | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1979
- 1979-07-05 US US06/054,743 patent/US4374994A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352344A patent/CA1145757A/en not_active Expired
- 1980-05-28 GR GR62070A patent/GR69331B/el unknown
- 1980-06-06 YU YU1513/80A patent/YU42340B/xx unknown
- 1980-06-26 JP JP8599580A patent/JPS5610178A/ja active Granted
- 1980-06-27 IT IT49101/80A patent/IT1145662B/it active
- 1980-06-27 IT IT49102/80A patent/IT1145663B/it active
- 1980-07-02 NL NL8003832A patent/NL8003832A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-02 FI FI802127A patent/FI66855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 SE SE8004981A patent/SE448463B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DK DK291480A patent/DK157298C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CH CH517180A patent/CH644852A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 CH CH987/84A patent/CH648026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 SE SE8405750A patent/SE454694B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-10 DK DK011886A patent/DK160493C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DK DK011986A patent/DK160494C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK11986A (da) | 1986-01-10 |
| SE8405750L (sv) | 1984-11-16 |
| JPH0337550B2 (nl) | 1991-06-05 |
| CH644852A5 (de) | 1984-08-31 |
| CA1145757A (en) | 1983-05-03 |
| FI802127A7 (fi) | 1981-01-06 |
| SE8405750D0 (sv) | 1984-11-16 |
| CH648026A5 (de) | 1985-02-28 |
| DK160494C (da) | 1991-08-26 |
| SE8004981L (sv) | 1981-01-06 |
| SE454694B (sv) | 1988-05-24 |
| DK291480A (da) | 1981-01-06 |
| DK160494B (da) | 1991-03-18 |
| JPS5610178A (en) | 1981-02-02 |
| YU151380A (en) | 1983-02-28 |
| GR69331B (nl) | 1982-05-17 |
| DK157298C (da) | 1990-05-07 |
| DK157298B (da) | 1989-12-04 |
| IT1145663B (it) | 1986-11-05 |
| DK11886A (da) | 1986-01-10 |
| US4374994A (en) | 1983-02-22 |
| IT1145662B (it) | 1986-11-05 |
| IT8049101A0 (it) | 1980-06-27 |
| DK160493C (da) | 1991-08-26 |
| YU42340B (en) | 1988-08-31 |
| DK160493B (da) | 1991-03-18 |
| FI66855B (fi) | 1984-08-31 |
| DK11886D0 (da) | 1986-01-10 |
| SE448463B (sv) | 1987-02-23 |
| DK11986D0 (da) | 1986-01-10 |
| IT8049102A0 (it) | 1980-06-27 |
| FI66855C (fi) | 1984-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blicke et al. | Reactions of 1, 3-Dimethyl-5, 6-diaminouracil | |
| EP0354412A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochreinem Ebselen | |
| Roblin Jr et al. | Studies in Chemotherapy. IV. Sulfanilamidopyrimidines1 | |
| US3316266A (en) | 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation | |
| NL8003832A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een basische oplossing van 5-mercaptotetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-broom-tetrazolyl-1-azijnzuur; werkwijze voor het bereiden van 5-mercapto-tetrazolyl- -1-azijnzuur. | |
| KR0146349B1 (ko) | 5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-설폰아미드의 제조방법 | |
| JP2879164B2 (ja) | 置換２―シアノイミダゾール系化合物の製造方法 | |
| US3689502A (en) | Preparation of n-(2-alkylthioethyl) nitroimidazoles | |
| US3759950A (en) | 2-phenoxyalkanoic acid esters | |
| US3997537A (en) | Process of preparing 2-amino-4-hydroxy-5(and/or 6)-alkyl substituted pyrimidines | |
| US3197477A (en) | Allylhydantoins | |
| US2570392A (en) | Halogenation of substituted | |
| RU2067573C1 (ru) | 1,4-диароилтиосемикарбазиды, обладающие диуретической активностью | |
| JP2759087B2 (ja) | １，４―ジヒドロキシ―２―ナフトエ酸アリールエステルの精製方法 | |
| SU437764A1 (ru) | Способ получени 5 (4)-тиопроизводных имидазола | |
| Heath et al. | 491. 2-Mercaptoglyoxalines. Part IV. Bromination with N-bromosuccinimide. The Reimer–Tiemann reaction | |
| JP3006875B2 (ja) | ４―（イミダゾリル―２’）―イミダゾール化合物 | |
| US3048589A (en) | S-ukacilsulfonic acid derivatives | |
| US3063997A (en) | Process for preparing i | |
| KR810000982B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000198B1 (ko) | 티크리나펜((ticrynafen))의 제조방법 | |
| CS212286B2 (en) | Method of making the molecular compound of betha-diethylaminothylamide of the p- chlorphenoxyvinegar acid with the 4-n-butyl-3,5-diketo-1,2-diphenylpyrazolidine | |
| KR830002897B1 (ko) | 세펨계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| SU761465A1 (ru) | Способ получения производных 5-(|,2,4триазол ил-1 )-1,2,4-триазола | |
| JP3267745B2 (ja) | 新規イソインドレニン化合物およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |