CH648026A5 - Verfahren zur herstellung von 5-bromtetrazolyl-1-essigsaeure. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure, die als Zwischenprodukt bei der chemischen Herstellung von antibakteriellen Mitteln, z.B. Cephalosporinen wie Cefo-ranid, verwendet wird.
7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3 -( 1 -carboxymethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist ein potentes injizierbares Cephalosporin, das den generischen
Namen Ceforanide hat. In der Literatur wurde es auch als BL-S786 bezeichnet. Es ist beispielsweise beschrieben in der is US-PS 4 100 346.
5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure(l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol), welche aus 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure durch Behandlung mit Thioharnstoff erhältlich ist, ist der 3-Substituent in einigen wenigen aktiven Antibiotika der 20 Cephalosporinklasse, z.B. Ceforanid.
0
1
C-NH-
NH.
C02H
n—1
-f \
\N
/
in
2C02H
5-Mercaptotetrazolyl-l-essigsäure wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
F-\
n v n-Butyllithium
SH
I
ch.
a) Umsetzung von l-Methyl-5-mercaptotetrazol mit Butyl-lithium und anschliessende Umsetzung mit CO2 und saurer Hydrolyse.
->
—N
CO2
n
\
A
SLi
CH2Li
//N
N
SC02Li ch2co2l i
n
\
n-^sh ch2CO2H
b) Umsetzen von Äthylglycinat, Schwefelkohlenstoff und Natriumazid.
c) Umsetzen von 2-Carboäthoxymethyl-isothiocyanat und "Natriumazid. Alle Verfahren sind im einzelnen in der US-PS 4 100 346 beschrieben.
Bromierung von 1-Phenyltetrazol in Tetrachlorkohlenstoff zur Herstellung von 5-Brom-1 -phenyltetrazol wurde beschrieben auf Seite 295 von Stolle et al, J. Prakt. Chem. (2) 134,282-309 (1932). Diese Reaktion wird anscheinend nicht erwähnt in der entsprechenden Stelle im Chemical Abstracts 26,5565 (1932), wird jedoch als Referenz 95 zitiert auf Seiten 40-42 in Heterocyclic Compounds, Bd. 8, Tetrazoles, Tetra-zines and Purines and Related Ring Systems, von R. C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967).
Eine kurze Rückschau auf die Herstellung von Isothiouro-niumsalzen aus verschiedenen Halogeniden und ihre Umsetzung zu Thiolen wird beschrieben auf den Seiten 186-191 in
The Chemistry of the Thiol Group, Teil 1, herausgegeben von Saul Patai, John Wiley and Sons, New York (1974). Hierin bezieht sich auf Seite 187 eine Referenz 94 auf Seiten 32-35 von E. E. Reid, Chemistry of Bivalent Sulfur, Bd. 1, ss Chemical Publishing Co., New York (1958) auf denselben Gegenstand.
US-PS 3 468 874 beschreibt die Herstellung von Tetrazolyl-
1-essigsäure in Kolonne 10 und 5-Brom-1-tetrazolyl-essig-säurein Kolonne 16.
60 5-Mercapto-3-methyl-l,2,4-thiadiazol wurde hergestellt durch Behandlung der entsprechenden 5-Chlorverbindung mit Thioharnstoff (US-PS 3 757 012, Kolonnen 5 und 6), und
2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol und 2-Mercapto-5-hydroxy-methyl-l,3,4-thiadiazol wurden hergestellt durch
65 Behandeln der entsprechenden 5-Bromverbindung mit Thioharnstoff (US-PS 3 907 786, Kolonnen 16 und 23, andere Herstellungen werden für andere Thiole angegeben). Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
3
648026
zur Herstellung von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure, das im Anspruch 1 definiert ist. Vorzugsweise wird die Lösung von Tetrazolyl-l-essigsäure in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff (vorzugsweise mit genügend Essigsäure, um die Tetrazolyl-l-essigsäure in Lösung zu bringen), und vorzugsweise etwa 2 mol Brom, bezogen auf Tetrazolyl-l-essigsäure, auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C erhitzt.
Die Bromierung von 1 -Phenyltetrazol in Tetrachlorkohlenstoff zur Herstellung von 5-Brom-l-phenyltetrazol wurde beschrieben von Stolle et al (J. Prakt. Chem., [2] 134, 282-309 (1932), siehe S. 40 in Robert C. Elderfield «Heterocyclic Compounds» Bd. 8, Kapitel 1, John Wiley & Son.) Bei Anwendung der dort beschriebenen Reaktionen war es uns nicht möglich, Tetrazolyl-l-essigsäure zunächst zu bro-mieren, jedoch konnte später der entsprechende Äthylester bromiert werden. Wir schreiben diesen Unterschied der Reaktivität der Löslichkeit zu. Wir haben nun Tetrazolyl-l-essigsäure in Chloroform (oder Tetrachlorkohlenstoff) mit Essigsäure, um den Reaktanten in Lösung zu bringen, bromiert.
Die Bromierung wird in der Regel zwischen 50-100°C durchgeführt und erfolgte ausschliesslich in der 5-Stellung des Tetrazols, was unerwartet ist, da zwei reaktive Methylenprotone im Molekül vorhanden sind.
s Die 5-Bromtetrazolyl-1 -essigsäure wird am besten umgewandelt in die 5-Mercaptotetrazolyl-1 -essigsäure über das entsprechende Isothiuroniumsalz in Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol odern-Butyl-alkohol).
io Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Beispiel
Tetrazolyl-l-essigsäure
(US-PS 3 468 874) wird zuerst bromiert mit molekularem is Brom (Bn) in einer Mischung von Chloroform und Essigsäure bei Rückflusstemperatur, wobei selektiv 5-Bromtetra-zolyl-1-essigsäure (US-PS 3 468 874) erhalten wird. Das rohe Zwischenprodukt wird ausgefällt durch Verdünnen mit Heptan und dann durch Filtration abgetrennt und der Filter-20 kuchen zur Entfernung der Essigsäure gewaschen.
Reaktionsschema n \
ch2c02h
Bn
CHCL/AcOH
ß—N
n ch2co2h
Verwendete Produkte
Gewicht oder Volumen mol
Tetrazolyl-l-essigsäure 38,4 g
Brom 96,0 g
Eisessig (AcO H) 231ml
Chloroform 540 ml
Heptan 400 ml
Aceton 50 ml
0,3 0,6
Verfahren
1. Apparatur: ein 2 Liter Dreihalsbehälter ausgestattet mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Kondensator.
2. Einführen von 38,4 g Tetrazolyl-l-essigsäure, 231 ml Eisessig und 490 ml Chloroform in den Behälter und am Rückfluss erhitzen.
3. Langsames Einführen einer Lösung von 96,0 g Brom in 50 ml Chloroform während 10 min"' und Rückfluss während 12h(2).
4. Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur und Zufügen von 50 ml Aceton'31.
5. Zufügen von 300 ml Heptan, nachdem die Ausfällung begonnen hat, und Abkühlen auf 0°C während einer halben 55 Stunde unter heftigem Rühren.
6. Abtrennen der Verbindung durch Filtration und Waschen mit 100 ml Heptan.
Bemerkungen:
1. Leicht exotherm, wenn Brom zugefügt wird.
2. Die Beendigung der Reaktion soll mittels NMR geprüft werden (unter Verwendung von dô-Aceton als Lösungsmittel verschoben sich die Methylenp'rotonen von 5,50 [S] nach 5,58 ppm und verschwand das Proton bei 9,33 ppm [S]).
3. Die Farbe des Broms verschwindet innerhalb von 10-15 min nach der Zugabe von Aceton, und die Ausfällung erfolgt kurz nach der Entfärbung.
45
50
B
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Bromtetrazolyl-l-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung von Tetrazolyl-l-essigsäure in einem chlorierten Kohlenwasserstoff mit genügend Säure, um die Tetrazolyl-l-essigsäure in Lösung zu bringen, und einem molaren Überschuss von Brom erhitzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Temperatur zwischen 50 und 100°C erhitzt wird.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass etwa 2 mol Brom, bezogen auf Tetrazolyl-l-essigsäure eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der chlorierte Kohlenwasserstoff Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff ist, als Säure Essigsäure verwendet wird und etwa 5 mol Brom, bezogen auf Tetrazolyl-l-essigsäure eingesetzt wird.
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